Pharmacology curs 13

CURS 13

Substanele

autacoide

Substanele autacoide acioneaz n apropierea locului lor de formare i au diverse funcii fiziologice pe care i le exercit prin receptori specifici. Aceste substane sunt reprezentate de eicosanoide, care sunt de mai multe tipuri: - prostaglandine !"# - prostacicline !$# - tromboxani %x# - leucotriene &%# - factorul activator plac'etar Eicosanoidele sunt derivai ai acidului ara'idonic din care rezult o serie de substane, pe ( ci: ). $alea ciclooxigenazei se formeaz !", !$, %x (. $alea lipooxigenazei se formeaz &%.
*+S*+&,!,-. /./01A2A1.

*osfolipaza A(

A$,- A1A3,-+2,$

$iclooxigenaza &ipooxigenaza

!"-"( !"-3( &%-A4

&%-$4 &%-04

%x-A( !"-,( !$# !"-.( !"-*( &%--4

Pharmacology curs 13

.icosanoidele au numeroase roluri: ). /a5oritatea !" produc vasodilataie n multe teritorii6 !$ are aciune vasodilatatoare, iar %x are aciune vasoconstrictoare. &%-$4 i &%--4 scad tensiunea arterial, probabil prin deprimarea inimii i diminuarea volemiei prin favorizarea exudarii plasmatice#. (. ,ntervin n generarea senzaiei de durere i favorizeaz efectul algogen al altor substane tisular active, ca serotonina i 'istamina. 7. ,ntervin n generarea inflamaiei: au efect vasodilatator local, cresc permeabilitatea capilarelor, favoriz8nd exudaia i are efect c'emotactic pentru celulele proinflamatorii. 4. ,ntervin n producerea febrei. 9. ,ntervin n funcionalitatea tubului digestiv: constituie un factor normal de aprare a mucoasei gastroduodenale fa de diverse agresiuni, n special fa de 3$l din stomac, probabil prin creterea secreiei de mucus !"-. i !$#. :. ,ntervin n reglarea motilitii uterine: !"-*, !"-.( stimuleaz contracia uterin, at8t cea fazic, care a5ut la expulzia ftului n timpul travaliului, c8t i cea tonic. ;. ,ntervin n reglarea unor funcii sanguine: a. !"-,( se produce cu precdere la nivelul endoteliului vascular i are ca efect vasodilataia i scderea capacitii de agregare a trombocitelor. b. %x A( - se produce cu precdere la nivelul trombocitelor i are ca efect vasoconstricia i creterea capacitii de agregare a trombocitelor. -eci ntre !"-,( i %x A( se creeaz un ec'ilibru dinamic care asigur o agregabilitate normal a trombocitelor, contribuind la ec'ilibrul 'omeostaziei sanguine. <. !"-.( crete fluxul sanguin renal, marete sialureza i stimuleaz secreia de renin. =. !"-* contract musculatura neted bronic, iar !"-. i !$ o relaxeaz. .fectele eicosanoidelor se datoreaz activrii unor receptori specifici cuplai cu proteina ". ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE Antinflamatoarele nesteroidiene au 7 efecte ma5ore: ). Analgezic (. Antiinflamator 7. Antipiretic 1). ACIDUL ACETILSALICILIC (aspirina) - are aciune analgezic, antiinflamatoare i antipiretic, i acioneaz prin in'ibarea ciclooxigenazei, care determin in'ibarea sintezei de !". Efecte: - anal etic - difer de efectul analgetic al opioidelor, deoarece el acioneaz prin scderea pragului sensibilitii dureroase, i nu prin creterea suportabilitii. Actioneaz mai bine asupra durerii fazice dec8t asupra durerii tonice, i datorit faptului c are i efect antiinflamator, actioneaz n special asupra durerilor produse de inflamatie. !entru efectul analgetic este indicat n durerile din cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dismenoree. .fectul analgetic se manifest la doze de 9>>mg-)g? o dat. - actiunea antiin!la"atorie este evident n diferite boli reumatice: reumatismul poliarticular acut, poliartrita reumatoid i spondilita anc'ilopoietic. Actiunea antiinflamatoare se datoreaz deprimrii sintezei !"-.) i !"-.( ca urmare a in'ibrii !"-sintetazei. .fectul antiinflamator se manifest la doze de (-4g ? (4 ore. - actiune antipiretic# - prin impiedicarea dereglrii centrului termoreglator sub influenta pirogenilor.

Pharmacology curs 13

- intervine n modificarea a re abilit#tii plac'etare: - dozele mici vor in'iba cu precdere ciclooxigenaza de la nivelul trombocitelor i mai putin ciclooxigenaza de la nivelul celulelor endoteliale6 deci scderea sintezei de %x A( are efect antiagregant plac'etar. - dozele mari in'ib i ciclooxigenaza de la nivelul celulelor endoteliale ceea ce duce la scderea sintezei de !$ efectul antiagregant dispare pentru c !$-,( in'ib agregarea plac'etar. .fectul antiagregant se manifest la doze de )>>-7>> mg ? o dat. - e!ect tocolitic relaxeaz uterul# - este util n tratamentul dismenoreei6 se administreaz cu pruden pentru combaterea contraciilor la femeile gravide tratamentul trebuie ntrerupt naintea naterii datorit riscului de s8ngerare. $oncentraiile sanguine de salicilat rezultat prin 'idroliz sunt de circa :> g?ml pentru o doz terapuetic unic i de )9>-7>> g?ml pentru administrarea cronic de doze antiinflamatorii. *enomenele de salicilism pot aprea ncep8nd de la (>> g?ml, iar tulburrile metabolice grave apar la peste 49> g?ml. %@ este de circa (> min. pentru acidul acetisalicilic i de 7-7> ore pentru salicilat. .liminarea se face pe cale renal. Reacii adverse: $ efect iritant pe mucoasa gastroduodenal: poate agrava sau produce gastritele i ulcerele. - in'ibarea ciclooxigenazei deviaz metabolismul acidului ara'idonic spre sinteza de &% ceea ce poate duce la apariia astmului bronic sau la agravarea acestuia. - poate produce afectri paren'imatoase 'epatice i renale, reversibile. - poate provoca reactii alergice (A din cazuri#. - dozele mari provoac fenomene de salicilism: ameeli, cefalee, tinitus i..........., tulburri de vedere, grea, vom, somnolen sau excitaie cu stare convulsiv, 'ipertermie, erupii acneiforme. - la doze foarte mari produce intoxicaie acut: tulburrile neuropsi'ice se agraveaz, apar fenomene psi'otice i 'alucinatorii, convulsii, coma, colaps prin dilatare vascular direct i paralizie vasomotorie central6 bolnavul poate muri prin insuficien respiratorie. Indicaii: ). $a analgetic n diverse dureri: 9>>mg-)g ? o dat6 la copii se recomand )>-(> mg? Bg la : ore. (. $a antiagregant plac'etar, n doze de )>>-7>> mg pe cale oral. 7. $a antiinflamator: (-4 g ? (4 ore. Cn tratamentul reumatismului articular acut se dau 9-< g ? zi fracionat, c8te )g o dat6 n poliartrita reumatoid 7-9g?zi#. Contraindicaii: - insuficiena 'epatic i renal severe - la ulceroi - boli 'ematologice: 'ipoprotrombinemie, 'emofilie. - copii sub 9 ani. %). DERI&A'I DE (ARA$A)I*+$,E*+L a. ,enacetina - are aciune analgetic i antipiretic moderat i aciune antiinflamatorie slab, fiind utilizat mai ales n asociaii antinevralgice. !rin metabolizare se transform n paracetamol, care este mai bine suportat, ea mai form8nd i ali metabolii, care sunt toxici pentru rinic'i pot produce nefrita toxic#. Acioneaz i la nivelul S2$ unde in'ib ciclooxigenaza. Reacii adeverse: - erupii cutanate i leucopenie alergic - folosirea cronic duce la met'emoglobinemie i anemie 'emolitic. Se administreaz oral, 7>>-:>> mg ? o dat. b. (araceta"olul - are aceleai proprieti ca fenacetina, dar provoac mai puin met'emoglobinemie i nu favorizeaz 'emoliza. !oate produce ns trombocitopenie. Reacii adverse $ n doze mari produce o afectare toxic a ficatului.

Pharmacology curs 13

Se administreaz oral, 9>>mg o dat, maxim (,9g ? zi. Dn comprimat are 9>>mg. 3). DERI&A'I DE ,E*A-+*. a. A"ino!ena/ona ((ira"idon) $ are proprieti analgetice i antipiretice asemntoare acidului acetilsalicilic, dar efectele sale antiinflamatorii mai reduse dec8t la aspirin. Reacii adverse: - poate produce aplazie medular de natur alergic cu mortalitate mare - prezint risc cancerigen - erupii cutanate - edem angioneurotic Se administreaz oral c8te 7>>-:>> mg ? odat. b. )eta"i/olul sodic sau nora"ino!ena/ona (Al ocal"in0 *e1ral in) are toate proprietile aspirinei, efectul analgetic fiind mai intens dec8t cel antipiretic, iar efectul antiinflamator fiind slab. 2u prezint risc cancerigen, dar poate declana aplazia medular i agranulocitoza la bolnavii cu agranulocitoz la aminofenazon n antecedente. Dn avanta5 este faptul c fiind solubil n ap, poate fi administrat i parenteral. c. ,enilbuta/ona i +2i!enbuta/ona au aciune n principal antiinflamatorie antireumatic#. $almeaz durerea i scad fenomenele inflamatorii n poliartrita reumatoid, spondilita anc'ilopoietic, reumatism cronic, criza gutoas, tromboflebit. Se leag n proporie mare de proteinele plasmatice i poate deplasa de pe proteine alte medicamente: anticoagulantele orale, sulfamidele antidiabetice, sulfamidele antibacteriene - crora le crete, asftel, efectul. -in metabolizarea *enilbutazonei rezult +xifenbutazona cu proprieti antiinflamatoare i de retenie 'idrosalin# i -'idroxi-fenilbutazona cu proprieti uricozurice, util n tratamentul gutei#. Reacii adverse: $ iritaie gastric cu arsuri, dureri epigastrice, grea, vom. - activarea ulcerului gastroduodenal i favorizarea complicaiilor:............., melen, perforaii, penetraii. - retenie 'idrosalin edeme. - risc de agranulocitoz i aplazie medular. Contraindicaii: - la ulceroi - la cardiaci, 'ipertensivi - n boli renale sau 'epatice - n boli de s8nge i n alergii. Se administreaz oral, :>>mg?zi timp de ;-)> zile, n 7 prize, dup mese. Se poate administra i intramuscular i intrarectal. 3). I*D+)ETACI*A $ este un derivat de acid indolacetic, foarte activ ca antiinflamator. .ste cel mai puternic in'ibitor al sintezei de !", efectul antiinflamator fiind mai puternic dec8t cel antipiretic i cel analgetic. Indicaii: - spondilita anc'ilopoietic - coxartroz - crize de gut - dismenoree Reacii adverse: - anorexie, grea, epigastralgii, diaree, ulcer - icter - poteneaz efectul anticoagulantelor orale risc de s8ngerare - tulburri de vedere - neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastic foarte rar#

Pharmacology curs 13

- reacii alergice de tip anafilactic: erupii urticariene, crize de astm. Contraindicaii: - ulceroi - psi'otici, parEinsonieni, epileptici poate agrava boala#. Se administreaz oral, n doze de (9 mg de 7-4 ori ?zi, dup mese. 4). (IR+5ICA)UL - are toate proprietile antiinflamatoarelor nesteroidiene, dar durata efectului este lung, astfel nc8t se poate administra o dat?zi. -etermin o iritaie gastric puternic. 6). )EL+5ICA)UL - este nrudit cu !iroxicamul, are aceleai efecte, dar riscul de afectare digestiv este mult mai mic. -e asemenea, efectul antiagregant plac'etar este mai mic. Studierea acestui medicament a dus la concluzia c ciclooxigenaza este de ( tipuri: - $iclooxigenaza ) care produce n mod tonic !"-e care sunt implicate cu precdere n meninerea integritii mucoasei digestive i n meninerea normal a agregabilitii plac'etare. - $iclooxigenaza ( care actioneaz fazic produc8nd !"-e implicate n durere, febr i inflamaii. -eci, /eloxicamul in'ib mai mult ciclooxigenaza ( dec8t ciclooxigenaza ). Alte medicamente care in'ib selectiv ciclooxigenaza ( sunt: 1ofecoxitolul i $olecoxitolul care au efect antiinflamator, antipiretic i analgetic, fiind utile n tratamentul durerilor articulare cronice, n tratamentul dismenoreei, fr efecte pe mucoasa gastric. -eoarece nu in'ib ciclooxigenaza ), nu pot fi utilizate ca antiagregante plac'etare. 7). ...................(Sin ulair) - in'ib specific receptorii pentru &%-$4 i &%--4 av8nd efect antiasmatic, cu eficacitate maxim pe astmul provocat de antiinflamatoarele nesteroidiene n special astmul produs de aspirin#. 8). Alte antiinflamatoare sunt: F Ibopro!enul 0rufen# este un compus de sinteza cu structura aril-acetica, avand efecte asemanatoare cu acidul acetilsalicilic. Reacii adverse: - tulburri dispeptice, mai ales gastralgii. - 'emoragii digestive i ulcer foarte rar# - citoliz 'epatic - tulburri de vedere - tulburri 'ematologice Contraindicaii: - ulcerul i afeciunile 'epatice - tulburri 'ematologice. F 9etopro!enul i Diclo!enacul Goltaren# - sunt derivai aril-acetici cu proprieti similare ,buprofenului, dar mai activi ca acesta. Au n special efect antiinflamator.