Metabolismul proteinelor

Necesarul de protein n alimentaie

Sunt substane nutritive 1. 2.

deosebit de importante: sunt singura surs de N asimiabil de organism; sunt furnizatoare de AA eseniali Aportul zilnic exogen de proteine este: La un adult 100-120 g La un efort fizic 130-150 g La copii 55-75 g

Starea dinamic a proteinelor

Proteinele din organism se rennoiesc permanent. Pentru meninerea constant a proporiei lor n

esuturi, vitezele de sintez i de degradare a proteinelor trebuie s fie egale, ceea ce constituie o stare dinamic staionar.

 Vitezele de rennoire a proteinelor se exprim prin

timpul de njumtire (T1/2), ce difer n diferite organe. De exemplu: T1/2 Pr musculare = 30 zile; T1/2 Pr hepatice = 5-6 zile; T1/2 enzimelor = ore, minute.

Bilanul azotat- BA

Starea dinamic a proteinelor este reflectat de BA. BA al organismului - raportul dintre cantitatea de N ngerat i cantitatea de N excretat din organism (urin, fecale, saliv, gl.sudoripare) exprimat n g/24 ore. Deosebim 3 tipuri de BA: echilibrat - Nng = Nexcr; pozitiv cantitatea de N ngerat > N eliminat (specific pentru organisme n cretere, femeile n perioada de gestaie, lactaie); negativ cantitatea de N ingerat< N eliminat. BA negativ se ntlnete la persoanele de vrsta a treia i n patologii: cancerul, nsoit de caexie, tuberculoz, nefrite, combustii, naniie.

 Starea funcional normal a organismului depinde de

aportul de proteine (AA) din exterior. De menionat, c ea este influenat nu numai de cantitatea ei ci i de calitatea proteinelor alimentare, ce au valoarea biologic diferit.

Valoarea biologic a proteinelor

VB nalt posed proteinele ce au o componen structural mai apropiat de cea a proteinelor umane i care pot fi hidrolizate complet n TGI. VB a proteinelor alimentare este determinat de 2 factori: 1. AA ce ntr n componena lor - de cantitatea AA indispensabili - AA care nu se sintetizeaz n celulele organismului ( 8 AA: Val, Leu, Ile; Liz, Met, Tre, Tri, Fen i AA semidispensabili - Arg, His). 2. capacitatea organismului de a asimila AA proteinei date.

Valoarea biologic a proteinelor

Lipsa sau carena unui AA indispensabil din alimente duce la afectarea absorbiei celorlali AA. n aceste cazuri creterea, dezvoltarea i funcionarea organismelor vii e determinat de acea substana indispensabil, care e absorbit din alimente n cantitate cea mai mic (legitatea de minimum a lui Liebig).

Fondul metabolic comun (FMC) al AA

Spre deosebire de glucide, ce se acumuleaz n muchi i

ficat, sau lipide, ce se depun n esutul adipos, proteinele i AA nu depoziteaz. Unica rezerv a lor o prezint FMC al AA FMC- este totalitatea AA liberi n organism de origine att exogen (alimentele) ct i endogen (degradarea proteinelor) care sunt utilizai pentru sinteza proteinelor de ctre celule. Ei prezint circa 30g din totalitatea de 15kg de proteinele ale organismului. Cantitatea major o constituie AA sanguini (0,35-0,65g/l). n condiii extremale (nu este aport de AA din mediul ambiant) FMC este completat prin degradarea proteinelor plasmatice i ale ficatului.

Digestia proteinelor n TGI

1. 2. 3.

a.

b.

Digestia proteinelor are loc n stomac i intestinul subire sub aciunea E proteolitice (hidrolaze) din sucul gastric, pancreatic i intestinal. Toate aceste E catalizeaz hidroliza legturii peptidice ntre ele exist diferene de specificitate. sunt secretate de celulele productoare n forme inactive numite proenzime (zimogeni). Activarea are loc prin: proteoliz parial (detaarea unor oligopeptide de la capetele lor sau din interior, n urma creia are loc formarea conformaiei active a CA al E.) autocatalitic

E proteolitice
Se disting: endo- i exopeptidaze.

Endopeptidazele care asigur scindarea legturilor peptidice din interiorul lanurilor polipeptidice. Exopeptidazele E ce scindeaz legturile peptidice formate de AA terminali.

E proteolitice ale sucului gastric

Pepsina 2. gastrixina 3. renina (sugari).

1.

Pepsina
se sintetizeaz de celulele principale ale mucoasei stomacului sub form de pepsinogen. Pepsinogenul este activat la pepsina> 1. proteoliz parial (H+ (HCl)) 2. autocatalitic H+ Pepsinogen ------------- Pepsin -42 AA PH optim 1-1,5 este endopeptidaz, Specificitatea - atac legturile peptidice la care particip prin gruprile aminice AA aromatici i ntr-o mic msur - Met, Leu i AA dicarboxilici

 1.
2.

Gastrixina (pepsina C) un analog structural al pepsinei. pH-ul optim de aciune ~3, deaceia activitatea ei predomin la copii. Specificitatea de aciune se manifest asupra legturile peptidice din interiorul lanurilor proteice, formate de a/a dicarboxilici. Chimozina (renina) este prezent n sucul gastric al sugarilor. n prezena ionilor de Ca2+ chimozina transform cazeina laptelui n paracazein (hidrolizat apoi de pepsin). Punctul izoelectric al reninei 4,5. n stomac, ca urmare a aciunei hidrolitice specifice a pepsinei i gastrixinei, din proteine se obin polipeptide i eventual oligopeptide, nu ns AA liberi.

Rolul HCl
denaturarea parial a proteinelor alimentare i hidroliza

proteinelor compuse; activarea pepsinogenului; meninerea pH optim; aciune antimicrobian; particip la absorbia Fe2+ Stimuleaz secreia secretinei

Sinteza HCl n stomac

un proces complex asigurat de celulele secundare ale

mucoasei.

CA Sinteza acidului carbonic: CO2 + H2O --- H2CO3 disociaz + H2CO3 --------- HCO3 + H Protonii H+ sunt transportai n lumenului stomacului

printr-un mecanism asemntor cu transportarea protonilor dependent de ATP la funcionarea ATP-azei din membrana intern a MC. Ionii de Cl provin din NaCl sanguin. NaCl +H2CO3 NaHCO3 (n plasm) +HCl (se secreteaz)

Reglarea secreiei HCl

n reglarea secreiei HCl n mucoasa gastric un rol important i revine H- K- ATP-azei E e localizat n membrana apical a celulelor epiteliale din mucoas Este alctuit din 2 subuniti (funcie catalitic) i o subunitate (glicoproteid, ce determin localizarea E n membran i regleaz funcia ei de transport) Rolul: catalizeaz hidroliza ATP la ADP+P, cuplat cu sistemul de schimb al H intracelular pe K extracelulart

Secreia HCl din celule este activat de:

Gastrin, histamin, acetilcholin Histamina acioneaz nemijlocit, pe cnd

gastrinele prin mrirea cantitii de histamin activeaz adenilatciclaza, care la rndul ei prin intermediul AMPc i PK-aza activeaz carbanhidraza (e activ n form fosforilat). n rezultat crete cantitatea de H+ - ce se folosete la sinteza HCl. Secretina i somatostatina inhib secvena prin diminuarea formrii gastrinelor (4 polipeptide sintetizate n partea piloric a stomacului).

Schema influenei gastrinei la sinteza HCl

E proteolitice ale sucului pancreatic:

1. tripsina (endopeptidaza), 2. chimotripsina (endopeptidaza), 3. elastaza (endopeptidaza), 4. carboxipeptidaza (exopeptidaza).

Tripsina:

Endopeptidaz Se sintetizeaz sub form de tripsinogen este convertit n tripsin prin: 1.proteoliz limitat (ndeprtarea din captul N-terminal a unui hexapeptid) sub aciunea enterochinazei (E secretat de mucoasa intestinal) autocatalitic. Enterochinaza Tripsinogenul-----------------Tripsina Ca2+ Specificitatea: hidrolizeaz legturile peptidice cu participarea grupelor carboxil ale lizinei i argininei. Tripsina particip i la activarea altor E din lumenul intestinului.

Chimotripsina se sintetizeaz din chimotripsinogen:

sub aciunea tripsinei (prin ndeprtarea a dou

dipeptide) autocatalitic.

tripsinei Chimotripsinogen-------chimotripsina Ca2+ Deosebim cteva forme de chimotripsine , i p Specificitatea: hidrolizeaz legturile peptidice formate de grupa COOH a Phe, Tyr, Tri. scindeaz amide, esteri, derivai acil.

 Elastaza Se obine din proelastaz (sub aciunea tripsinei) Specificitatea: catalizeaz hidroliza legturile peptidice

formate de AA hidrofobi relativ mici: Gli, Ala, Ser. Carboxipeptidaza A: Este o exopeptidaz Este o metaloprotein (E ce conine Zn) Specificitatea: scindeaz legturile peptidice formate de AA aromatici Atunci cnd ionul de Zn =>Ca se declaneaz activitatea esterazic Carboxipeptidaza B: - acioneaz asupra legturile peptidice din captul C terminal, formate de Arg i Lyz

E sucului intestinal

Aminopeptidazele: exopeptidaze Ala aminopeptidaza specific numai pentru Ala Leu aminopeptidaza 1. conine Zn, pe care o poate activa Mn 2. e specific pentru toi AA N terminali Dipeptidazele: glicil-glicin; prolinaza (COOH), prolidaza (NH).

Sub aciunea tuturor acestor enzime are loc scindarea total a proteinei pn la AA liberi.

Reglarea proteazelor
Reglarea secreiei enzimatice se face cu participarea

urmtoarelor substane active: gastrina - stimuleaz secreia pepsinogenului i a HCl. Histamina - stimuleaz secreie HCl.

sinteza i secreia sucului pancreatic e reglat de: secretin i colecistokinin Secretina stimuleaz eliminarea unui suc pancreatic bogat n bicarbonai i srac n E, ce are menirea de a: 1. neutraliza HCl, ce ptrunde cu bolul alimentar din stomac 2. de a crea pH optim pentru acionarea E pancreatice 7,5-8,5. Sinteza secretinei n mucoasa duodenului este stimulat de HCl.
Colecistokinina - stimuleaz eliminarea unui suc

pancreatic bogat n E (stimuleaz contracia vezicii biliare) i srac n bicarbonai.

Absorbia
are loc la nivelul intestinului subire este un proces activ cu solicitare de energie, cuplat cu 1. 2. 3. 4. 5.

transportul ionilor de Na. Absorbia AA prin difuzie e limitat. Transportul n celulele epiteliale intestinale se efectueaz cu ajutorul unor proteine specializate, numite translocaze. Exist urmtoarele translocaze de grup: pentru AA neutri cu molecule mici pentru AA neutri cu molecule mari (a/a aromatici) pentru AA bazici i cistein pentru AA acizi pentru Pro i hidroxiprolin Dup alimentaie, concentraia max de AA n snge se nregistreaz la o or.

Putrefacia AA n intestin

1. 2.

O parte din AA alimentelor este scindat de E microflorei intestinale, ce catalizeaz reacii deosebite de cele din esuturi. Acest proces se numete putrefacie. La scindarea Cis, Met (conin sulf), n intestin se formeaz H2S, metilmercaptanul (CH3SH). Ornitina i Lys se decarboxileaz cu formarea aminelor - putrescina i cadaverina.

H3N CH2
CH2

CH2
CH2

CH2
CH2

CH2
NH

NH3+ CH2

putrescine
CH2 CH2 CH2 NH3+

H3N

spermidine

3. La o decarboxilare bacterian din Phe, Tyr, Trp se formeaz aminele biogene corespunztoare feniletilamina, tiramina, triptamina. 4. Degradarea catenelor laterale ale AA ciclici duc la formarea produselor toxice: a. din Tyr se formeaz crezol, fenol; b. din Trn scatol, indol.

Neutralizarea

Aceste produse toxice se absorb din intestin i snt

neutralizate n ficat. n ficat - n prealabil substanele toxice snt oxidate (scatol scatoxil, indol indoxil). Ficatul conine E specifice arilsulfotransferaza i UDP glucoroniltransferaza ce transfer resturile de acid (a sulfuric sau glucuronic) la substanele toxice, rezultnd compui conjugai netoxici, eliminai prin urin. Menionm c resturile de acid sunt n formele active: 1. A sulfuric PAPS - 3 fosfoadenozin 5fosfosulfat 2. A glucuronic - UDP-glucuronat scatoxil + UDP-glucuronat---scatoxilglucuronat + UDP indoxil + PAPS --- indoxilsulfat + PAP

 Sarea de potasiu a indoxilsulfatului se numete indican.

Cantitatea de indican din urin indic gradul de putrefacie n intestin i starea funcional a ficatului.

Proba Kwick
Metod de apreciere a funciei de detoxifiere a ficatului Se administreaz 4 g benzoat de Na, care conjungndu-se n

ficat cu glicin formeaz acid hipuric eliminat cu urina. Dac funcia de barier a ficatului este normal, peste 6 ore n urin se determin nu mai puin de 3,6 g acid hipuric

Soarta aminoacizilor absorbii. AA: Particip la formarea fondului metabolic comun al AA care
-

vor fi utilizai pentru: sinteza proteinelor sinteza glucidelor sinteza lipidelor sinteza hormonilor sinteza de baze azotate purinice, pirimidinice sinteza hemului Sinteza neurotranslatorilor Sinteza porfirinelor Sinteza anserinei, carnozinei Formarea aminelor biogene

Transportul aminoacizilor n celule.

Se realizeaz cu ajutorul:
Transportorilor membranari (reglai de insulin) ciclului Glutamil Transferazic (activ n intestin,

creier, rinichi, glande salivare) E- glutamiltransferaza Co - glutationul

Aminoacid n afara celulei Membrana citoplasmatic Translocaza Gama Glutamil Cisteinil Glicina Cisteinil Glicina Purttor Gama Glutamil AA Dipeptidaza Glutation sintetaza Gama- Glutamil Transferaza

-GlutamilcicloTrasferaza

Glicina

Gama Glutamil Cisteina Eliberarea AA AA n celul

Cisteina -Glutmil Cisteinil Sintetaza 5-Oxoprolina

5 oxoprolin

Glutamatul

Cile generale de catabolizare a AA

Ci generale i particulare de catabolizare a AA

cile de degradare, legate de transformarea gruprilor

NH2; decarboxilarea gr. COOH ale a/a cu formarea aminelor biogene. cile de degradare a scheletelor de atomi de carbon ale a/a;

Cile generale

1. 2. 3.

de catabolizare pot fi divizate n urmtoarele grupe: Dezaminarea. Transaminarea Decarboxilarea

Dezaminarea scindarea grupelor NH2 din poziia ale AA sub form de NH3

 Sunt posibile 4 tipuri de dezaminare:

reductiv
+2H

R-CH-COOH ----- R-CH2-COOH + NH3

NH2 hidrolitic
+H2O

R-CH-COOH ------ R-CH-COOH + NH3

NH2 OH intramolecular R-CH2-CH-COOH R-CH=CH-COOH + NH3

NH2
oxidativ

+1/2O2 R-CH-COOH ------- R-C-COOH + NH3

NH2

Dezaminarea oxidativ

Pentru majoritatea organismelor, inclusiv omul i animalele, este caracteristic DO 1. direct 2. indirect - transdezaminare a. transaminare b. Dezaminarea acidului glutamic

DO direct
E oxidazele Co -L-AA FMN i FAD;D-AA FAD

FADH2+O2--------FAD+H2O2 H2O2-----------H2O+1/2O2

DO a AA
n esuturi la pH fiziologic e activ numai oxidaza D-AA, pe cnd toi AA alimentari (esuturile org.)

=> L AA. pH optim pentru L oxidaze => pH=10,0 => n condiii fiziologice e activ numai L-enzima, ce catalizeaz dezaminarea oxidativ a a. glutamic => glutamatdehidrogenaza (enzima anaerob). Co - NADP+ , NAD+ GluDH =>compus din 6 subuniti Activatori: ADP, GDP inhibitori: ATP, GTP

 Oxidativ direct n organism sunt dezaminai 3 AA: Ser,

Tre (E- dehidrataze; Co- B6), Cis (E- desulfhidrataz)

Transaminarea
este transferul aminogrupei

de la orice AA la -cetoacid, cu formarea unui nou AA i nou cetoacid fr formarea de NH3. sunt reacii reversibile; E transaminaze (aminotransferaze); coenzime piridoxalfosfat (PALP) i piridoxaminfosfatul (PAMP); E manifest specificitate de grup (utiliznd n calitate de S civa AA) excepie => Liz i treonina.

H R1 C COO NH3
+ -

R2

C COO O

Transaminase H R1 C COO O
-

R2

C COO NH3
+

 n calitate de acceptor de gr.NH2 servesc 3 cetoacizi:

1. -cetoglutaratul => Glu 2. piruvat Ala; 3. OA Asp

 Alaninaminotransferaza (ALAT sau GPT- glutamic

piruvic transaminaz) Aspartataminotransferaza (ASAT sau GOT glutamicOA transaminaz) Creterea nivelului seric al lor este cauza leziunilor celulare la nivelul esutului afectat (sd de citoliz a esuturilor n care se afl aceste E) ALAT se afl n faza solubil a celulei i n C % mult mai mari n hepatocite (raportul nivelul hepatic/nivelul extrahepatic: 10/1) ASAT ficat, inim,muchii sceletici (raportul nivelul hepatic/nivelul extrahepatic: 1/1)

 ALAT:
hepatita infecioas; hepatite antiicterice - perioada de incubare; hepatopatie toxic; hepatita cronic. n ciroza ficatului i icterul mecanic cresc puin.

ASAT:
infarct miocardic n 95%; raportului DE RITTIS (GOT/GPT, norm 1,33) activ. sale apare peste 4-6 ore, manifestndu-se celor

24-36 ore; dup 3-7 zile => activitate atinge valori normale.

Mecanismul transaminrii
1. Legarea PALP de un

rest de Lys al E (compus de tip baz Schiff)

H C NH2

COO

Enz (CH2)4 N+

Amino acid
O P O O N H O HC H2 C

H O

CH3

Enzyme (Lys)-PLP Schiff base

 2. PALP reacioneaz cu

AA, formnd o baz Schiff, care se detaeaz de molecula E 3. deplasarea dublei legturi (aldemina cetimin), eliberarea alfacetoacidului i formarea intermediar a PAMP

EnzLysNH2

R HC

H C N+

COO H O

O P O

O O

H2 C N H

CH3

Amino acid-PLP Shiff base (aldimine)

Mecanismul transaminrii
Prima etap

Mecanismul transaminrii
A doua etap

Sensul biologic al reaciilor de transaminare

const n adunareasau colectarea gr.NH2 ale tuturor AA n structura moleculei de acid

glutamic. Glu => ptrunde n mitocondrii => dezaminarea propriu zis a acidului glutamic E glutamatdehidrogenaza (GluDH) Co - NADP+ , NAD+

H2 OOC C glutamate

H2 C

NH3+ C H O COO NAD(P)+ NAD(P)H COO + NH4+

H2 H2 OOC C C -ketoglutarate

Glutamate Dehydrogenase

Reacia de transdezaminare
n prima etap toi AA ntr ntr-o reacie de

transaminare cu -cetoglutaratul, rezultnd Glu - localizat n citoplasm. Glu este dezaminat cu participarea enzimei glutamatdehidrogenaza (GluDH) - mitocondrii

Amino acid

-ketoglutarate

NADH + NH4

-keto acid

glutamate

NAD + H2O

Transaminase

Glutamate Dehydrogenase

Soarta cetoacizilor rezultai din AA

Biosinteza AA dispensabili-transreaminare (sinteza AA

din cetoacizii corespunztori) Biosinteza Gl i glicogenului Biosinteza AG i lipidelor Ciclul Krebs pn la CO2 i H2O

Sinteza AA neeseniali din intermediarii de degradare a glucidelor:

1. 2. 3.

glutamat + piruvat------- -cetoglutarat + alanina 3-fosfoglicerat ----------- serina ---- glicin ribozo-5-fosfat fosforibozilpirofosfat--His din metaboliii ciclului Krebs prin transreaminare 1. cetoglutarat + NH3 ------ glutamat 2. glutamat + oxaloacetat----- -cetoglutarat + aspartat

din aminoacizi eseniali O2+ NADPH2 Phe----- --------- Tyr+ NADP+ H2O Met --------------- Cys

Proteinele celulare

Ficat

AA

Ceto acizii
Ala din muchi

Glu din muchi i alte esuturi

Decarboxilarea AA
scindarea CO2 de la gr. -carboxil a AA cu formarea de amine biogene.
E- decarboxilaza (Co- PALP)

Aminele biogene
Triptofan triptamin 5 oxotriptofan serotonin

3, 4 dioxifenilalanin dofamin
histidina histamin glutamatul aminobutirat

 GLU gamma-aminobutitar (GABA)

Rolul aminelor biogene

Serotonina mediator chimic, vasoconstrictor:

1. 2. 3. 4. 5. 6.

la reglarea TA t corpului Respiraiei filtraiei renale este mediator al SNC particip n dezvoltarea alergiei, toxicozei n timpul graviditii, diatezelor hemoragice.

Dofamina sinteza catecolaminelor Histamina: vazodilatator, secreia HCl, particip n reaciile de sensibilizare i desensibilizare a organismului. aminobutiratul efect inhibitor n substana cenuie a creierului. Se utilizeaz pentru tratarea afeciunilor sistemului nervos, provocate de excitaii excesive.
1. 2. 3.

Neutralizarea aminelor biogene E mono- sau diaminooxidazele

Proces ireversibil
2 etape:

R-CH2-NH2 + E-FAD+ H2O R-COH+ NH3 + E-

FADH2 E-FADH2 + O2 E-FAD + H2O2 2H2O2 H2O +O2

Soarta amoniacului
1. 2. 3. 4. 5.

NH3 se formeaz n urmtoarele procese: dezaminarea AA; detoxifierea aminelor biogene; degradarea BA purinice i pirimidinice; dezaminarea amidelor AA (Asn, Gln); Putrefacia AA n intestinul gros sub aciunea microflorei

 NH3 o combinaie toxic, ndeosebi pentru celulele nervoase. Efectul toxic se exprim prin C% mare de ioni de amoniu, ce dezechilibreaz reacia catalizat de GluDH, cu formarea Glu (o transformare excesiv). Aceast cauzeaz epuizarea -cetoglutaratului

(produs intermediar al ciclului Krebs) cu reducerea reaciilor de generare a ATP. Carena energetic conduce la micorarea sintezei mediatorilor nervoi i dereglarea transmiterii impulsului blocarea funciei SNC. -cetoglutarat + NH4 + NADPH + H+ glutamat +NADP

Cile de neutralizare a NH3

1.n esuturi(muchi, creier, glande): are loc sinteza glutaminei sub aciunea glutaminsintetazei citoplasmatice (ATP i Mg) Glu + NH3 + ATP Gln + ADP + Pa - proces ireversibil Gln snge ficat i rinichi c% Gln n snge - de 3-5 ori mai mare fa de ali AA

 2. n ficat i rinichi:Gln (sub aciunea glutaminazei

mitocondriale): Gln +H2O => Glu + NH3 proces ireversibil Aceste 2 etape mpreun - ciclul glutamin-glutamic n ficat - 80-90% din coninutul total de NH3 - sinteza ureei. n tubii renali NH3 este neutralizat cu formarea srurilor de amoniu. NH3 + H+ + Cl- NH4Cl

Ciclul Ala-Gl

n muchi: AA (prin dezaminare oxidativ)- NH3 NH3+alfa-cetoglutaratGlu (GDH) Glu+Piruvat alfa-cetoglutarat +Ala n snge: Ala n ficat n ficat: Ala + alfa-cetoglutarat Piruvat+Glu (GDHNH3uree) Piruvatul prin gluconeogenez --- Gl Gl n snge muchi piruvat

Sinteza ureei (Krebs-Henseleit) ciclul ornitinic sau ureogenetic

n mitocondrii: 1. Sinteza carbomoil fosfatului
E carbomoilfosfatsintetaz (E biotinic, modulat pozitiv de N-acetilglutamat)

HCO3 + NH3 + 2 ATP

O H2N C

Carbamoyl Phosphate Synthase

OPO32 + 2 ADP + Pi

carbamoyl phosphate

2. Transferul carbomoilfosfatului pe ornitin- citrulinei

E- ornitin-carbomoil-transferaz

n citozol: Condensarea citrulinei cu Asp

E- Arginaza: Activat- Co, Mn Inhibat- ornitin i Lyz

Ornitin Carbamoil Transferaza

Citrulin Ornitin ArgininoSuccinat Sintetaza Aspartat

Ureea

Arginaza

ATP

Arginina

Arginino Succinat Liaza

ArgininoSuccinat

Stoichiometria procesului

CO2+NH3+3ATP+Asp+2H2O Urea+2ADP+2Pi+AMP+PPi+fumarat Pentru sinteza ureei sunt necesare 4 legturi macroergice fosfat Ureea este netoxic se elimin prin urin (1530g/24 ore)- variaz proporional cu cantitatea de proteine ngerate

Relaia ciclul ornitinic- ciclul Krebs

Ciclul ornitinic e dependent energetic i metabolic de ciclul

Krebs: 1. Energetic sinteza ATP n ciclul Krebs i consumul lui n ciclul ornitinic 2. Metabolic fumarat (se include n ciclul Krebs) ----OA OA---prin transaminare --- Asp Asp---ureogenez

O OPO32

C NH CH2

NH2

Urea Cycle
Enzymes in mitochondri a: 1. Ornithine Transcarbamylase Enzymes in cytosol: 2. ArgininoSuccinate Synthase 3. Argininosuccinase 4. Arginase.
H2N

NH3+ CH2 CH2 CH2 HC NH3+

H2N

carbamoyl phosphate 1
Pi

CH2 CH2 HC

citrulline
COO CH2 HC NH2

COO

Urea Cycle
4

NH3+

COO

ornithine
O C NH2 H2N C NH CH2 H2O NH2+

ATP AMP + PPi

2
COO

COO

aspartate
C NH CH2 CH2 CH2 HC NH3+ NH2+

urea

CH2

3
COO HC CH NH3+ COO

HC

H N

COO

arginine

CH2 CH2 HC

argininosuccinate

COO

fumarate

COO

METABOLISMUL INTERMEDIAR AL UNOR AMINOACIZI

OBIECTIVELE
1. Metabolismul fenilalaninei, tirozinei i triptofanului. Rolul acestor aminoacizi n sinteza altor compui. 2. Metionina. S-Adenozilmetionina. Rolul acestui aminoacid n organism. Sinteza creatinei. 3. Acidul tetrahidrofolic. Rolul lui n sinteza serinei, metioninei, glicinei, timinei. 4. Metabolismul glicinei, serinei i cisteinei. 5. Metabolismul aminoacizilor dicarboxilici. 6. Glutamina i rolul ei n organism; glutaminaza rinichilor. 7. Patologia metabolismului proteic. Tulburrile congenitale ale metabolismului aminoacizilor.

Soarta scheletului de carbon

Utilizarea scheletului de carbon al AA

Scheletul de carbon al celor 20AA se modific n:

piruvat, acetil CoA; acetoacetil CoA; OA, alfacetoglutarat; succinil CoA; fumarat. AA glucoformatori: servesc pentru sinteza Gl AA cetoformatori: servesc pentru sinteza de lipide i corpi cetonici. Leu exclusiv cetogen AA gluco i cetoformatori: Phe, Tyr, Trp, Ile, Lys

Soarta scheletului de carbon

Fen AA esenial 2. Tyr AA neesenialse sintetizeaz din Fen

1.

Metabolismul Phe (Fen) i Tyr A. Sinteza

Lipsa fenilalaninhidroxilazei fenilcetonurie acumularea Phefenilpiruvat- fenillactat sau fenilacetat (eliminai prin urin). n ficat fenilacetat + GlnfenilacetilGln (urina) Fenilpiruvatul - substan toxic n special pentru SNC Retard mental Demielinizri ireversibile Diminuat sinteza DOPAmelaninei; serotoninei. Diet strict (pn la 6 ani)

B. Catabolismul Fen i Tyr

Pn la fumarat i

acetoacetat

Alcaptonuria - lipsa homogentizinatoxidazei: acumularea a.homogentizinic n esuturi i eliminarea lui cu urina (urina se coloreaz n albastru sau negru). Colorarea esuturilor (conjunctiv:cartilagiile nasului, urechile se ntunec). Tirozinemia de tip I- lipsa de fumarilacetoacetaza, maleilacetoacetaza: vom, diaree, deficiena de cretere (acut- exitus 6-8 luni, cronic moartea la 10 ani) Tirozinemia de tip II lipsa Tyr transaminazei ficatului mrirea c%Tyr, afeciuni a pielii i ochiului, retard mintal moderat, dereglarea coordonrii micrilor Tirozinemia neonatal- deficit de hidroxifenilpiruvathidroxilazamrirea c% de Fen i Tyr n snge; n urin: Tyr, tiramina, hidroxifenilacetat.

C. Reaciile metabolice Din Phe i Tyr se sintetizeaz:

dopamin 2. Adrenalina, noradrenalina (hormonii medulosuprarenali); 3. Iodtironinele (triiodtironina, tiroxina)hormonii tiroidei; 4. Melanina (pigmentul organismului); 5. biosinteza proteinelor, enzimelor, unor hormoni, peptidelor biologic active etc.
1.

Sinteza catecolaminelor

2. Sinteza melaninei

Albinismul

apare n rezultatul deficienei echipamentului enzimatic participant la biosinteza melaninei. Bolnavul este lipsit de pigment: alb absolut (pielea i prul se decoloreaz) dezvoltai mintal normal. Sunt afectai de razele solare directe (pielea se afecteaz, apare hiperemie, ulceraii etc.)

Metabolismul Trh

a. b.

A.Trh AA esenial, glucogen i cetogen B. Catabolismul Trh: acetoacetil CoAAcetil CoA n timpul catabolizrii produce: Ala - piruvat NAD i NADP (din hidroxiantranilat)

Maladia Hartnup
Insuficiena E implicate n catabolismul Trh (tiptofan

pirolaza) Uriticrie a pielii Retard mintal, ataxie cerebral Mtirea c% de Trh i indolacetic n urin n colon: sub influiena microflorei bacteriene Trh---indolilacetic

C. Reaciile metabolice:
1. sinteza serotoninei

2. sinteza triptaminei
3. sinteza Ala 4. Sinteza NAD

Metionina. S-Adenozilmetionina

A. Met AA esenial, glucogen S-adenozil metionina - donor de gruparea CH3

B. Catabolismul Met succinil CoA:

a.

Met---S-adenozilMet---S-adenozil-homocistein-homocistein+adenozin

b. Homocisteina+Ser--cistationina c. Cistationina---NH3, Cis, cetobutirat d. Cetobutiratul---propionil CoA----metilmalonil CoA---succinil CoA

C. Reaciile metabolice

a. b. c. d.

S-adenozil-Met particip la sinteza: Fosfatidilcolinei Adrenalinei Creatinei La metilarea BA purinice i pirimidinice: N1metiladenozin, metilguanozin (N2,N7)

 Creatinfosfatul singurul compus cu legturi

macroergice pe care organismul l poate depozita n muchi. La un efort fizic se elibereaz ATP mai rapid dect formarea lui pe seama glicolizei sau a LR Creatinina se elimin cu urina

Acidul tetrahidrofolic - THF

Derivat al AF AF+NADPH+H------dihidrofolat +NADP DHF +NADPH+H-----THF +NADP

Rolul
de transportator al unor fragmente cu un atom de carbon: -metil (-CH3), -metilen (CH2-), -metenil (-CH=), -formil (- CH=O) -oximetil (-CH2-OH) -formil amino (-CH=NH) THF particip ca coenzim n reaciile de biosintez a serinei, glicinei, metioninei, timinei.

La sinteza Gli (Ser)

Metabolismul glicinei, serinei i cisteinei Gli, Ser, Cis AA neeseniali, glucogeni

a. b. c. d.

A. Sinteza Gli: Tre Ser CO2+NH3+N5-N10-metilenTHF din etanolamina

A. Sinteza Ser: a. din Gli

b. din 3-fosfoglicerat c. din fosfatidilserina

Formation of Serine
CO 2 -

Glucose

Glycolysis
H C OH

Dehydrogenase

CO 2 C=O CH2OPO3-2

NAD+ NADH + H+ CH2 OPO3-2

3 Steps
Pyruvate

3-Phosphoglycerate

3-Phosphohydroxypyruvate

Inhibits
CO 2
-

Glutamate Transaminase -Ketoglutarate

CO 2 -

Phosphatase
H C NH3
+

H C NH3 + CH2 OPO3-2

CH2OH

Serine (Ser)

3-Phosphoserine

Sinteza Cis:
a. din Ser +homocistein
b. din cistin

B. Catabolismul
1. 2.

3. a. b.

Gli: Gli ---Ser----Piruvat Gli---a glioxilic (+NH3)----CO2+acid formic (captat de FH4) Gli---CO2+NH3+N5-N10-metilenTHF Ser:- piruvat: Serindehidratazei Prin transaminare cu piruvatul hidroxipiruvat 2fosfoglicerat---fosfoenolpiruvat---piruvat Cis:- piruvat +sulfit (sulfat)

Reaciile metabolice a Gli

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Gli particip la sinteza: Serinei Creatinei Hemului Glutationului AB conjugai Acidului hipuric purinelor Gli intr n componena colagenului Gli---glicinamida ( intr n componena oxitocinei, vasopresinei)

Reaciile metabolice a Ser

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Ser particip la sinteza: Cis Gli Sfingolipidelor (SM) Etanolaminei (la sinteza cholinei) Fosfatidilserinei Fosfatidiletanolaminei

Reaciile metabolice ale Cis

1. 2. 3.

Formarea legturilor disulfidice din proteine, E, Co La sinteza: glutationului taurinei (AB) fosfopanteteinei (grupare prostetic a PPA i grup funcional a HSCoA)

AA dicarboxilici Asp i Glu AA neeseniali, glucoformatori

1. 2.

Sinteza: prin reacii de transaminare Din alfa cetoglutarat (Glu) Catabolismul: Asp - OA Glu alfa - cetoglutarat

Reaciile metabolice
Glu particip la sinteza: 1. Gln 2. Pro 3. Arg 4. aminobutiratului 5. carboxiglutamatului 6. Glutationului 7. Este implicat n reaciile de DO; transaminare

Reaciile metabolice

1. 2. 3.

Asp particip la sinteza: Asn Ureei BA purinice i pirimidinice

METABOLISMUL NUCLEOPROTEINELOR

OBIECTIVELE

Digestia i absorbia acizilor nucleici. Biosinteza nucleotidelor purinice, reglarea. Biosinteza nucleotidelor pirimidinice, reglarea. Degradarea nucleotidelor purinice i pirimidinice n esuturi. Guta.

Digestia i absorbia NP
1. 2.

3.

4.

NP alimentare se supun n TGI urmtoarelor modificri: n stomac - denaturarea NP - separarea componentei nucleinice de protein. (P se diger dup mecanismul clasic) n intestin sub aciunea endonucleazelor (dribonucleazelor sau ribonucleazelor, E pancreatice) se scindeaz polinucleotidele pn la oligonucleotide Sub aciunea fosfodiesterazelor (pancreatice) se elibereaz 5-3 nucleotide, iar a nucleotidazelor (intestinale) are loc scindarea pn la nucleozide i P Nucleozidele sub aciunea nucleozidazelor sunt scindate pn la BA (purinice sau pirimidinice) i pentoz (R sau dR)

Absorbia
R sau dR i P se absorb prin difuzie
BA purinice n celulele mucoasei intestinale sunt transformate n acid uric, eliminat apoi din circulaie prin urin BA pirimidinice se transport cu ajutorul transportatorilor membranari O parte din produii de digestie a NP se absorb sub form de nucleozide

1.

2.
3. 4.

BA purinice i pirimidinice alimentare nu sunt utilizate la sinteza AN tisulari Fondul nucleotidelor n organism se realizeaz prin: Sinteza de novo Conversia parial a ribonucleotidelor n dribonucleotide Interconversia nucleotidelor Reutilizarea bazelor purinice

Biosinteza de novo a nucleotidelor purinice

1. Sinteza IMP
Are loc n citozol Succesiune de 10 reacii (Gli, Asp, Gln, CO2, FH4) Necesit Mg, K, ATP. Se consum 6 legturi ~P

(proces exergonic) ireversibil Predomin n ficat

2. Formarea 5-fosforibozil-aminei

Reglarea

La nivelul PRPP sintetazei: A: Pi I: AMP, GMP, ATP,GTP,NAD, FAD, CoA Gln amidotransferaza: A: Gln, PRPP I: AMP,GMP,IMP, azaserina, acivicina (anologii structurali ai Gln)

Glucoza-6-P Ciclul pentozofosfat

ATP Riboza-5-P

AMP

5-fosforibozil 1 pirofosfat (PRPP) PRPP sintetaza Gln PRPP AA: amidotransferasa Gli + Gln + Asp Glu
5-fosfo--ribozilamin Cofactori: N10-formil THF N5N10-metenil THF Se consum 6 leg P, Proces ireversibil

inozin monofosfat (IMP)

Sinteza inozin monofosfatului (IMP)

Precursorii nucleului purinic

Sursa de atomi pentru IMP

Biosinteza nucleotidelor cu legturi fosfat macroergice

Reglarea la nivelul AMP i GMP

Inhibiie feed-back de produi finali:
AMP-inhib Adenilosuccinat sintetaza GMP- inhib IMP DH Utilizarea ncruciat ca substrate ATP stimuleaz sinteza GMP GTP - stimuleaz sinteza AMP

PRPP sintetaza PRPP amidotransferaza

IMP

GMP

AMP

inhibiia alosteric

GDP

ADP

nhibiia alosteric a sintezei purinelor; ATP stimuleaz sinteza GMP; GTP stimuleaz sinteza AMP.

 La hidroliza AN, nucleozidelor se formeaz BA purinice

Interconversiunile i reutilizarea purinelor

libere 1. Nucleotidele +H2Onucleozid +Pi Pe acest cale se formeaz inozina i guanozina: IMP+H2O inozina +Pi GMP+H2O guanozina +Pi AMP+H2O adenozina +Pi Ultima reacie este nensemnat adenozina se formeaz prin scindarea S-adenozil-homocisteinei

 Nucleozidele sunt scindate la BA libere printr-o reacie fosforolitic, sub aciunea nucleozid fosforilazei: Nucleozid +Pi < purina+ R-1-P IMP (GMP) +Pi < hipoxantina (G) + R-1-P Adenina prin acest cale nu se elibereaz din adenozin. 2. dezaminarea (AMP-dezaminaza sau GMPdezaminaza) AMP+H20 IMP+NH3 GMP+H20 xantin +NH3

 Aceste mpreun cu BA sintetizate de novo alctuiesc

fondul metabolic comun accesibil tuturor celulelor

Reutilizarea bazelor purinice Purinele libere se reutilizeaz n nucleotide i sunt

utilizate din nou la sinteza AN. Se cunosc 2 ci de rencorporare a bazelor purinice n nucleozide (sau nucleotide)

I. Condensarea BA cu PRPP

1. Adenina + PRPP ---AMP +PP E adenilofosforiboziltransferaza 2. Guanina +PRPP GMP +PP 3. Hipoxantina +PRPP --- IMP +PP E hipoxantin guanilatfosforiboziltransferaza Sinteza din produse finite este mai econom pentru celule dect sinteza de novo.

II cale: ncorporarea purinei n nucleotid n dou etape (minor):

2a.ribozo-1-fosfat + purin <

nucleozid+H3PO4 E-nucleozidfosforilaza 2b. nucleozid + ATP nucleotid +ADP E- nucleozidkinaza

Biosinteza dezoxiribonucleotidelor
Reducerea de ribozil (n poziia 2) din nucleozid

difosfai n 2- dezoxiribozil 1. Echivalenii reductori de pe NADPH+H sunt transferai pe o protein mic tioredoxina , 2. sub aciunea tioredoxin reductazei tioredoxina se reduce. 3. sub aciunea ribonucleozid reductazei se reduce restul ribozil la dezoxiribozil

Catabolismul purinelor

 Acidul uric se formeaz din: Acidul uric

Nucleotide exogene (intestin) Din AMP i GMP rezultate din degradarea AN tisulari Din GMP i AMP sintetizai de novo Acidul uric compus greu solubil n H2O. n plasm i lichidele intersteiale se gsete ca sare monosodic- monourat de sodiu, fiind ceva mai solubil. Este un AO puternic Excreia de acid uric n 24 ore este de 400-600 mg.

Guta
Se caracterizeaz prin hiperuricemie.
Deosebim: Primar rezultat al erorilor nscute a

metabolismului Secundar cauzat de alte maladii (cancer, insuficien renal cronic, traumatisme, chimioterapii, infecii cronice, acidoza metabolic)

Guta
Dureri artritice episodice, cronice reacia inflamatorie declanat de cristalele de urat fagocitate de leucocite
Nefrolitiaz favorizat formarea calculilor de urat (n urinele mai acide i de acid uric) Depozite de acid uric n esuturi moi (tofi gutoi) creterea c% uratului n snge, depirea pragului de solubilitate, determin precipitarea uratului monosodic n jurul articulaiilor de la extremiti

Guta

Guta. Etiopatogeneza. PRPP, rezultatul unei sinteze crescute sau ncetinirii

Factorul decesiv al hiperuricemiei este creterea c% de

ritmului de utilizare. Deficitele enzimatice ce mresc nivelul de PRPP (acid uric) pot fi: PRPP-sintetaza activitate catalitic crescut (sensibilitate redus la I) Deficiena de hipoxantin-guanin- fosforibozil transferazei (HGPRT) -reutilizarea guaninei i hipoxantinei la sinteza de IMP i GMP Deficit de Gl-6 fosfotaz (Gl 6 P nu ia calea gluconeogenezei dar a ciclului pentozofosfat crete c% de R-5P crete C% i de PRPP.

Tratamentul gutei Administrare de alopurinol (analog structural al

hipoxantinei) inhib xantinoxidaza i mpedic transformarea hipoxantinei n xantin i n acid uric. Hipoxantina i xantina (sunt mai solubile( nu se depun n esuturi i sunt excretate ca produi finali ai purinelor.

Biosinteza de novo a nucleotidelor pirimidinice

Precursorii nucleului pirimidinic:

Biosinteza de novo a nucleotidelor pirimidinice 1. Formarea carbomoil fosfatului (citozolic)

Formarea de UTP i de CTP 1. UMP +ATP UDP+ADP

2. UDP +ATP UTP+ADP
CTP se formeaz din UTP sub aciunea CTP- sintetazei:

Sinteza CTP

Sinteza de d-TMP Se formeaz din

dUMP dUDPdUTPd UMP dTMP dCDPdCMPd UMP dTMP

INHIBITORS OF N5,N10 METHYLENETETRAHYDROFOLATE REGENERATION

dUMP dTMP

thymidylate synthase

N5,N10 METHYLENE-THF
X

DHF

GLYCINE
serine hydroxymethyl transferase

FdUMP

NADPH + H+
dihydrofolate reductase

NADP+
X

SERINE
THF

METHOTREXATE AMINOPTERIN TRIMETHOPRIM

Reglarea metabolismului pirimidinic

dATP inhib reducerea sa i stimuleaz reducerea

dUDP i dCTP TTP inhib reducerea pirimidinelor i stimuleaz reducerea purinelor.

Reutilizarea nucleotidelor pirimidinice

BA pirimidinice nu sunt reutilizate ci degradate (beta-

Ala, beta-aminoizobutiric +CO2 +NH3)

Catabolismul pirimidinelor

Catabolismul pirimidinelor

Catabolismul pirimidinelor

METABOLISMUL CROMOPROTEINELOR

Obiectivele
Structura chimic i rolul biologic al cromoproteinelor. Digestia i absorbia cromoproteinelor. Biosinteza hemului. Reglarea procesului. Catabolismul hemoglobinei n esuturi. Legtura dintre pigmenii sanguini, biliari, urinari i a maselor fecale. Importana determinrii lor n diagnosticul i diferenierea icterelor. Metabolismul fierului n organism.

Structura chimic i rolul biologic al CP

proteine conjugate: partea proteic+ partea neproteic: pigment (substan colorat). Reprezentanii: 1. clorofila, 2. hemoproteidele 3. Flavoproteidele

Rolul:
1. particip n fotosintez,
2. respiraia tisular, reaciile de oxido-reducere 3. transportul oxigenului i CO2 4. senzaiile de lumin i culoare

Hemoproteidele
substane complexe alctuite din proteine + hem

(heterocicluri tetrapirolice neproteice) i ioni ai metalelor Reprezentanii principali: hemoglobina mioglobina, citocromii, catalaza peroxidaza

Structura hemului 4 inele

pirolice +Fe +puni metinice (, , , ) 4 radicali metil 2 vinil 2 resturi de a propionic

Digestia hemoproteinelor
n tractul digestiv sub influena E - se scindeaz

n componenta proteic i hem. Proteina simpl degradeaz pn la AA dup mecanismul clasic Hemul - nu se supune transformrilor i este eliminat cu masele fecale.

Biosinteza Hemului

Succinil CoA + Glicina

-Aminolevulinat sintaza piridoxal fosfat dependent HEM

Fe2+
Protoporfirina IX

Ferrohelataza Coproporfirinogen III MITOCONDRIA

-Aminolevulinat

CITOPLASMA -Aminolevulinat (dou molecule) Aminolevulinat dehidrataza Enzima conine zinc

Porfobilinogen 4 molecule combinate Uroporfirinogen III Coproporfirinogen III

Biosinteza hemului

1. 2.

3.
4.

Substanele iniiale n sinteza hemului sunt Gli i succinil-CoA, Localizare: n toate esuturile, dar cu intensitate mai mare n celulele sistemului eritroformator din mduv, ficat i splin. Etapele: sinteza acidului aminolevulinic Formarea porfobilinogenului Formarea protoporfirinei IX Unirea protoporfirinei IX cu Fe2+

E- aminolevulinatsintaza (mitocondrial)

 ALS este o enzim:

1. 2.

mitocondrial piridoxal fosfat i Mg++ dependent masa molecular de 400000 D. Reglarea -ALA sintazei (alosteric): este inhibat de hem se regleaz prin inducie-represie (sinteza este indus prin scderea c% hemului; iar represia invers) Aciune inductoare o au: barbituricele, insecticidele, sulfamidele, h. estrogeni Aciune represoare: glucoza Hipoxia mrete activitatea E n esuturile eritropoietice, fr efect n ficat

Aminolevulinat dehidrataza

este o E citoplasmatic, 2. are ca cofactor ionul de Zn i PALP. 3. Este inhibat alosteric de hem i hemoproteine. 4. Activitatea sa este diminuat n saturnism (intoxicaie cu Plumb) i n alcoolism (acut sau cronic).
1.

Porphyrin from -aminolevulinate/heme (ferrochelatase)

 este prezent n citoplasma hepatocitelor. este termolabil (se denatureaz la 60C).

Patru molecule de porfobilinogen se condenseaz cu formare de uroporfirinogen III

E- porfobilinogendezaminaza+uroporfirinogencosintaza

Decarboxilarea uroporfirinogenului III Uroporfirinogen decarboxilaza - este o E

citoplasmatic (4 radicali de acid acetic metil).

 Coproporfirinogen oxidaza: - E mitocondrial Oxidarea Coproporfirinogenului III

(decarboxileaz i dehidrogeneaz oxidativ) ce transform doi radicali propionil n vinil.

Oxidarea protoporfirinogenului Protoporfirinogen oxidaza catalizeaz formarea

legturilor duble n inelul porfirin

Adiionarea Fe
Ferochelataza fixeaz atomul de Fer cu formare de

hem. Exist mai multe izoenzime a ferochelatazei n mitocondrii sau n citoplazm care conduc la sinteza de hemoglobin, citochromi.

Porfiriile
boli metabolice produse de defectele enzimatice

n procesul de biosintez a hemului Se caracterizeaz prin supraproducia, acumularea i eliminarea precursorilor de hem

Clasificarea porfiriilor 1. primare cauzate de defecte enzimatice ereditare

2. Secundare sunt consecutive altor afeciuni ( diabet, intoxicaie) Porfiriile primare dup localizare pot fi: - eritropoietice - hepatice - mixte

Porfiriile eritropoietice
1.
2.

Porfiria eritropoietic congenital (Gunther) Protoporfiria

Porfiriile hepatice
1.
2. 3. 4.

Porfiria acut intermitent Porfiria variegata Coproporfiria ereditar Porfiria cutanea tarda

Mitochondria

PORFIRIILE
ALA sintaza

GLICINa + SuccinilCoA -aminolevulinat(ALA) Porfobilinogen(PBG)

Agent Orange
Porfiria deficienei ALA-dehidratazei Porfiria Acut intermitent Porfiria eritropoietic congenital Porfiria cutanea tarda coproporfiria erediatar porfiria Variegat

3p21/Xp11.21 9q34

ALA dehidrataza PBG dezaminaza

11q23

hidroximetilbilan
uroporfirinogen III coproporfirinogen III

Uroporfirinogen III cosintaza 10q26 Uroporfirinogen decarboxilaza

1q34

Protoporfirinogen IX
protoporfrin IX Hem

Coproporfirinogen oxidaza 9

Protoporfirinogen oxidaza 1q14

Ferrohelataza
18q21.3

protoporfiria eritropoietic

Porfiria eritropoietic congenital - afeciune rar

1. 2.

3. 4. 5.

- autosomal recesiv Cauza: sinteza defectuoas a uroporfirinogen III cosintetazei Supraproducerea de uroporfirinogen I i coproporfirinogen I (elimin prin urin i masele fecale) urina e de culoare roie Eritrocitele se distrug prematur Clinic: Hepatomegalie Fotosensibilitate mare cu producerea de eriteme i vezicule ce las cicatrice Dinii roii Anemie hemolitic Setea de snge

Protoporfiria
este determinat de deficiena sintezei

ferochelatazei Eritrocitele, plasma i masele fecale conin n cantiti mari protoporfirina IX Reticulocitele i pielea prezint fluorescen roie Ciroz urticrie

Porfiria acut intermitent Activitatea sczut a uroporfirinogensintetazei

Cretereas c% de aminolevulinat i porfobilinogen (se

elimin cu urina, ei sunt incolori, dar n contact cu aerul i lumina se polimerizeaz nchid culoarea urinei) Simptome: Dureri abdominale Paralizii periferice Tulburri ale SNC

Porfiria cutanea tarda

Cea mai frecvent E cauzat de deficitul uroporfirinogen decarboxilaza se mrete c% uroporfirinogen I i III Manifestrile clinice: Fotosensibilitatea cutanat (eriteme, vezicule, cicatrice Tulburri abdominale Tulburri neurologice Fluorescena ficatului

Coproporfiria ereditar
Defect enzimatic n sinteza coproporfirinogenoxidaza (mitocondrial)
eliminarea renal i prin masele fecale a unor cantiti excesive de coproporfirinogen III (n contact cu aerul se oxideaz la coproporfirin III, care este colorat n rou) Clinic: simptomele porfiriei acute intermitente + fotosensibilitatea cutanat

Porfiria variegata
Micorarea sintezei protoporfirinogen oxidazei + ferochelatazei Mrirea c% de protoporfirin, coproporfirin, uroporfirin La debutul bolii se mrete aminolevulinatul i porfobilinogenul n urin Apare o porfirin atipic- X hidrofil, ce are ataat un rest peptidilic Simptomele clinice ca la coproporfiria eriditar

Catabolismul Hb
Zilnic se degradeaz 6 g Hb (300 mg de hem) Durata vieii eritrocitelor este de 120 zile Ruperea membranelor celulelor mbtrnite ale

eritrocitelor eliberarea Hb

1. Hb + haptoglobina se formeaz complexul

Hb-Haptoglobin, fagocitat de macrofagele sistemului RE (reticulului endotelial) n special al ficatului, splinei i ganglionilor limfatici

n RE al ficatului, splinei i ganglionilor limfatici

2.a. oxidarea microsomial a complexului sub

aciunea hemoxigenazei microsomiale - se obine un intermediar hidroxihemina (gr OH la C metinic i fierul n stare oxidat (Fe3+). 2b. scindarea punii metinice sub aciunea hemoxigenazei (monooxigenaz solicitant de O2 i NADPH, se elimin CO verdoglobina

 3. Verdoglobina pierde Fe i globina se

transform n biliverdin. Globina este hidrolizat la AA, iar Fe se leag de transferin (este reciclat sau depozitat n ficat) Biliverdina pigment biliar de culoare verde.

 4. reducerea

biliverdinei (NADPH+H) la nivelul punii metinice /biliverdinreductazei/ bilirubina (galbenportocalie)

 5. n snge: bilirubina se leag cu albumina i este

transportat la ficat Bilirubin liber indirect 75% din toat cantitatea (2,5-10 mg/l; 8,7-17 mol/L) Este toxic Nu trece prin filtrul renal Nu se elimin prin bil Reacie indirect cu diazoreactivul

 6. n ficat: sub aciunea bilirubin-UDP-

glucoronil-transferazei, bilirubina se conjug cu a glucuronic activat (UDP glucuronat) mono i diglucuronid (hidrosolubili) Bilirubina conjugat, direct Valoarea medie: 2,6 M/L Sub form de glucuronid se excret prin bil n intestinul subire (o cantitate f mic reabsorbit ficat), dar cea mai mare parte trece n intestinul gros

Eritrocit Hemoglobina Globin

Stercobilin excreted in feces

Excreia cu urina Urobilin

Heme

O2 Heme oxygenase CO

Urobilinogen formed by bacteria INTESTIN

RINICH Reabsorbia in I
snge

Biliverdina IX

Cu bila spre intestin

NADPH
Biliverdin reductaza NADP+ Bilirubina (insolubil n ap)

Bilirubin diglucuronat (solubil n ap)

Ficat

Prin snge spre ficat

2 UDP-glucuronat Bilirubin (insolubil n ap)

Catabolismul hemoglobinei

3 tipuri de icter

Prehepatic hemolitic Hepatic (hepatocelular) parenhimatos Posthepatic obstructiv

Tipuri de ictere
A. hemolitic B. Hepatic C. Obstructiv

Exces de hemoliz

bilirubina neconjugat (n snge) bilirubina conjugat (se elimin cu bila)

bilirubina neconjugat (n snge) bilirubina conjugat (n snge)

bilirubina neconjugat (n snge) bilirubina conjugat (n snge)