TIPURI DE STUDII

Dr. Adina Ghemigian 2013

STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
A. Descriptive descrierea unui fenomen de sntate/boal n interiorul unei populaii analizeaz frecvena i evoluia unei boli elaboreaza modele de distribuie a bolii respective o ipoteza, pe care ns NU o verific si NU ncearc s analizeze legturile dintre expunere i efect B. Analitice incearca sa determine rolul posibil al unuia sau mai multor factori in etiologia si tratamentul unei boli compara ntre ele grupuri de persoane pentru a determina dac riscul de boal este diferit la persoanele expuse fa de cele neexpuse factorului de interes pornesc de la o ipoteza pe care ncearc s o verifice stabilind relaia de cauzalitate ntre factorul de interes i efect

Studii descriptive
Individuale 1. raportul de caz 2. seria de cazuri Colective 1. studii corelaionale (ecologice) 2. studii transversale (n seciuni, de prevalen)

Prezentarea de caz
cazuri particulare de boal cazuri neobinuite fara caz-control, fara comparatie cu alt grup de cazuri constituie punctul de plecare pentru studierea (descrierea) unei boli noi Se refer la: raportarea unui caz unic, sigur, nou (noutatea absolut); orice problem clinic, inclusiv rezultatele unui screening, tratament, istoria natural a bolii sau evenimente neobinuite cum ar fi reacii adverse la medicamente.

Seria de cazuri
Descrie un grup de cazuri similare, cazuri particulare de boal, fr a motiva ipoteza cauzal i fr a compara rezultatele cu cele obinute la alte grupuri similare Se refera la aceleai probleme ca i raportul de caz, dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne i simptome clinice) Dezavantaje: nu permit emiterea unor concluzii care s se poat generaliza; nu permit aprecierea frecvenei bolii; nu permit analiza statistic a datelor.

Exemple
Exemplu 1: investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata Exemplu 2 : investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata

Exemplu 3 : investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer

Serii de cazuri cu controale din literatura

Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele asteptate potrivit datelor din literatura (rezultate publicate, incidenta nationala/rata mortalitatii etc) Probleme: o Dificil de comparat o Confuzii o Greseli de natura subiectiva

Studii corelationale (ecologice)(1)

Compar frecvena unui factor de risc din interiorul unei populaii cu prevalena sau incidena unei boli secundare aciunii factorului de risc, plecnd de la date deja cunoscute Unitile de analiz sunt populaii sau grupuri de persoane Compararea se face: ntre populaii din diverse ri, la acelai interval de timp, chiar dac populaiile au caracteristici diferite; la populaia aceleai ri, la intervale de timp diferite, aceast modalitate de abordare permite s se evite unii factori de confuzie socioeconomici.

Studii corelationale (ecologice) (2)

Avantaje: ieftine uor de realizat pe un timp limitat se bazeaz pe date statistice descriptive deja existente Dezavantaje: validitate modest nu se poate controla factorul confuzie pot conduce la erori si interpretri hazardate nu pot realiza legtura individual ntre expunere i efect, asocierile care se observ ntre variabile la nivel de grup nu reflect n mod necesar asocierea care exist la nivel individual.

Studii transversale (1)

Msoara n acelai timp: - expunerea la factori de risc - efectul Realizeaz o seciune n morbiditatea sau mortalitatea unei populaii la un moment dat. Stabilesc pentru o anumita boala: - prevalena - distribuia geografic a bolii - repercusiunile sociale etc

Studii transversale (2)

Etapele unui studiu transversal:

1. Definirea problemei luat n studiu; ex: prevalena bolii X n populaia Y asocierea cu un factor Z 2. Stabilirea populaiei creia i se adreseaz = lot reprezentativ 3. Prelucrarea i analiza datelor permite aprecierea prevalenei bolii (numr de cazuri cu boal la 100.000 loc.) i a raportului prevalenelor (Rp) la expui i neexpui 4. Interpretarea datelor se face innd cont de posibile biasuri: de selecie, memorie, factori de confuzie.

Studii transversale (3)

Avantaje: permit aprecierea asocierii ntre o stare patologic i un factor de risc presupus, deoarece exist un grup de comparaie dar si asocierea simultana ntre mai multe stri patologice i mai muli factori de risc; genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice, cazmartor sau de cohort, fiind considerate chiar prima etap a unui studiu de cohort; necesit un timp scurt de efectuare; nu implic cheltuieli importante; factorii de confuzie pot fi controlai prin stratificarea subiecilor bolnavi i sntoi n funcie de elementul de confuzie; n caz de izbucniri epidemice de cauz necunoscut, un studiu transversal care msoar diferii factori de risc poteniali, este primul pas n cercetarea cauzelor epidemiei.

Studii transversale (4)

Dezavantaje: nu permit stabilirea secvenei temporale (deducerea relaiei cauz-efect) cu toate c pot stabili o asociere ntre starea patologic i un factor de risc presupus; pot induce erori; prevalena nu permite stabilirea incidenei; raportul prevalenelor (expui-neexpui) nu permite calcularea riscului relativ; pot conduce la interpretri abuzive; nu pot estima asocierea boal/factor de risc n boli rare, deoarece ar fi nevoie de un eantion foarte mare

Studii analitice
Caz-control
De cohorta

Clinice randomizate, controlate

Epidemiologice privind strategia de diagnostic

De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)

2 loturi: - lot de persoane care prezint boala ce intereseaz studiul - lot de control (persoane fr boal) Se cunoate efectul (boala) Se cauta factorii de risc posibili cauzatori, comparativ la cele 2 loturi Sunt studii: - longitudinale pentru c se refer la un timp mai ndelungat, nu doar la o secven n timp cum este cazul studiilor transversale - analitice pentru c se bazeaz pe ipoteze care se verific Datele se colecteaza: - retrospectiv - prospectiv (odat cu trecerea timpului) Se studiaza: o singur boal mai muli factori de risc posibili (ex: cancerul pulmonar cu fumatul, poluarea aerului, expunerile ocupaionale la factorii cancerigeni).

Studiul caz-control (2)

Tipuri de studii caz-control: Prospective cazuri noi care apar n perioada dup iniierea studiului; Retrospective toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor - se calculeaz ansa (odds sau cot) la expunere n trecut pentru bolnavi i pentru martori, apoi se calculeaz raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR), care indic de cte ori ansa de expunere este mai mare la bolnavi dect la martori - dac cot sau ansa de expunere la bolnavi se noteaz cu C1 i cota de expunere la martori cu C2, atunci OR = C1/C2

Studiul caz-control (3)

Avantaje:

- rapide - ieftine - uor de efectuat - necesit un numr relativ mic de persoane - investigheaz mai muli factori de risc (mai multe expuneri) - se pot folosi n boli rare (cu inciden sub 5%), cu perioada de laten lung i n programele screening - pot determina cauzalitatea, sunt utile prin definiie pentru o singur boal

Studiul caz-control (4)

Dezavantaje:

erori de informaie despre expunere (erori de memorie); erori de selecie nu pot permite calculul direct al incidenei; este dificil de analizat secvena temporal deoarece datele despre expunere i boal sunt colectate n acelai timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios); este dificil de apreciat validarea datelor; nu se pot folosi pentru expuneri rare; studiaz un singur efect;

Studiu de cohorta (de urmarire/de incidenta) (1)

Reprezint forma cea mai riguroas de studiu epidemiologic. Obiectiv: demonstrarea importanei unui factor n etiologia unei mbolnviri, prin stabilirea unor legturi semnificative bazate pe teste statistice. Design-ul studiului de cohort Studiul ncepe de la o cohort de persoane fr boal, populaie bine definit care se va stratifica ulterior n dou subgrupe similare: - cu expunere la factorul de risc - fr expunere la factorul de risc Studiu longitudinal: ambele subgrupuri vor fi urmrite n timp, ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boal, ulterior fcndu-se comparaia ntre cele dou loturi

Studiu de cohorta (de urmarire/de incidenta) (2)

Clasificare: prospectiv (cohorta este constituit la momentul prezent -data nceperii studiului - iar supravegherea se face n viitor) retrospectiv (cohorta se constituie n trecut pe baza nregistrrilor existente, iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul) ambidirecional Etapele studiului: Selectarea celor dou loturi: Expusi si Neexpusi la factorul de risc Trebuie asigurat potrivirea (matching) de selecie. Loturile se urmresc identic, au criterii de admitere identice, posibiliti de diagnostic identice pentru rezultat.

Studiu de cohorta (de urmarire/de incidenta) (3)

Analiza datelor: Se calculeaz incidena la expui i la neexpui (nr de cazuri nou diagnosticate intr-o perioada de timp/nr total populatie) Compararea incidenelor se poate face: - sub form de raport (riscul relativ) indica de cate ori este mai mare riscul la expusi fata de cei neexpusi - sub form de diferen (riscul atribuibil) indica cu cat este mai mare riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta (de urmarire/de incidenta) (4)

Avantaje: au validitate bun; ofer cele mai bune informaii despre cauzalitate constituie cea mai direct msurtoare a riscului (RR); permit obinerea ratelor de inciden; sunt eficiente n boli cu inciden mare (peste 20%); sunt bune n studii cu expuneri rare; pot urmrii direct modul de aciune al factorului de risc; sunt anse mai reduse de apariie a erorilor de selecie i verificare; pot urmri i efecte tardive ale bolii.

Studiu de cohorta (de urmarire/de incidenta) (5)

Dezavantaje: sunt costisitoare; nu se pot repeta; dei simple din punct de vedere conceptual, SC sunt complexe i necesit timp ndelungat, de asemenea un numr mare de subieci, motiv pentru care nu se aplic n boli rare (poate aprea imposibilitatea de a forma un grup de studiu suficient de mare); urmrirea pe termen lung este dificil n boli cu perioad de laten lung; urmrirea defectuoas poate genera pierderi de cazuri; statusul de expus se poate modifica n timpul studiului; produc erori, mai ales de selecie i de confuzie.

Studii clinice randomizate controlate (1)

Obiective: evaluarea eficacitii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin). evaluarea unor proceduri terapeutice. compararea unui medicament nou cu unul deja n uz sau cu un tratament placebo semnalarea i msurarea unor reacii adverse la produsele administrate, precum i semnalarea variaiilor acestora n rndul pacienilor. Se studiaza 2 variabile: variabila A - independent (tratamentul administrat de cercettor) variabila B - dependent (rspunsul), cea care se msoar si se analizeaz pentru a determina eficacitatea / eficiena tratamentului.

Studii clinice randomizate controlate (2)

Subiectii - pacienii care prezint boala n cauz - selectai prin randomizare n dou grupuri: tratat control = fr tratament/cu tratament placebo/cu tratament de referin cu eficacitate demonstrat. Randomizarea = repartiia aleatorie este modalitatea prin care se asigur posibilitatea de comparare a grupurilor i pentru c se efectueaz la nceputul studiului, orice diferene apar la analiza final sunt rezultatul ntmplrii, diferenele nefiind determinate de o eroare contient sau necontient a cercettorului. Criteriile de excludere= situaii impuse de etica medical sau n care riscul interfereaz calitatea datelor. Participanii la studiu vor fi informai despre scopurile studiului, procedurile care se vor folosi, posibilele riscuri, beneficiile. Participarea este voluntar necesitnd ns acceptul scris al fiecrei persoane.

Studii clinice randomizate controlate (3)

Modaliti de comparare: metoda mascat sau orb, adic necunoaterea modului de alocare a factorului de intervenie (expunerea): - simplu orb, cnd subiecii nu cunosc modul de alocare; - dublu orb, cnd subiecii i cercettorul nu cunosc modul de alocare; - triplu orb, cnd inclusiv evaluatorul se gsete n aceast situaie. Dac efectul poate fi nregistrat n mod obiectiv (modificarea traseului ECG, valorile glicemiei etc.) nu este nevoie de procedura mascat. Analiza rezultatelor: Intervenie eficient = rata de inciden a bolii la grupul control > dect la grupul tratat. Pentru analiza semnificatiei statistice se apeleaz la calculul lui chi2, i la regresie. Ct de puternic este efectul indus de intervenia respectiv? Calcularea riscului relativ (RR) = rata de inciden a bolii la grupul tratat/rata de inciden la grupul control.

Studii clinice randomizate controlate (4)

Avantaje: se consider un standard de aur datorit capacitii de a reduce la minimum factorul de confuzie i erorile de selecie; permit utilizarea mai multor metode statistice; fiind prospective nu produc erori de revenire; procedura dublu mascat reduce erorile produse de investigator; Limite: necesit perioade lungi de observaie; au costuri ridicate; au uneori complian mai redus; necesit participarea voluntar a subiecilor, n consecin nu ntotdeauna acetia sunt reprezentativi pentru populaia de interes pentru studiu; dac puterea statistic este mic, rezultatele ar putea fi neltoare.

Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)

I. Garantarea reproductibilitii testului utilizat II. Evaluarea performanelor testului: determinarea sensibilitii i specificitii (Se, Sp) III. Evaluarea n teren a performanelor unui test: aprecierea valorii predictiv pozitive (VPP) i a valorii predictiv negative (VPN). I. Garantarea reproductibilitii testului Reproductibilitate: inter-observaional = similitudinea interpretrii testului de ctre doi observatori diferii intra-observaional = similitudinea interpretrii testului de ctre acelai cercettor la intervale diferite de timp.

Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)

II. Performanele unui test diagnostic Sensibilitatea - capacitatea testului de a identifica persoanele cu boal - indic proporia de subieci cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor - probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv - raportul dintre bolnavi cu teste pozitive i total bolnavi: Sc = bolnavi cu teste +/total bolnavi Specificitatea - precizia cu care un test identific corect persoanele care nu au boal - indica proporia de subieci cu test negativ din totalul celor indemni de boal - raportul dintre persoanele sntoase cu teste negative i totalul persoanelor sntoase: Sp = persoane sntoase cu teste -/total persoane sntoase

Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitiv probabilitatea ca un sntos s aib test pozitiv raportul dintre numrul persoanelor fr boal cu teste pozitive i totalul persoanelor fr boal RFP = nr. persoane fr boal cu teste +/total persoane fr boal sau (1-Sp) Rata fals negativ probabilitatea ca bolnavul s aib test negativ raportul dintre numrul de bolnavi cu teste negative i numrul total de bolnavi RFN = nr. bolnavi cu teste -/nr. bolnavi sau (1-Sc) n cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativ (glicemie, colesterol, etc.) trebuie ales un cut-off = punct de demarcaie ntre normal i anormal, pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sntos. cu ct limita mai jos, cu att mai mare va fi numrul bolnavilor identificai, dar cu att mai mare va fi i numrul numrul fals pozitivilor; cu ct pragul este mai mare, cu att mai mare va fi numrul sntoilor identificai, dar i a numrului de fali negativi.

Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)

III. Evaluarea n teren a performanelor unui test Valoarea predictiva pozitiv probabilitatea de a fi bolnav un subiect al crui test este pozitiv indic proporia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitive exprim prin raportul dintre numrul de bolnavi cu teste pozitive i totalul persoanelor cu teste pozitive. VPP = nr. bolnavi cu teste +/total persoane cu teste + Valoarea predictiva negativ proporia persoanelor adevrat indemne de boal din totalul celor cu teste negative probabilitatea ca o persoan cu test negativ s fie indemn de boal raportul dintre numrul persoanelor fr boal cu teste negative i totalul persoanelor cu teste negative. VPN = nr. persoane fr boal cu teste -/total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc i Sp de 100% fiecare practic imposibil. Cu ct se tinde la creterea sensibilitii cu att scade specificitatea i invers. Relaia ntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigur o bun validitate a testului este: Sensibilitatea ridicat asociat cu VPP mare i RFN mic.

Specificitatea ridicat asociat cu VPN mare i RFP mic.

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Dou produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conin aceeai cantitate din aceeai substan activ, n aceeai form farmaceutic i cu aceleai modaliti de administrare. Dou produse echivalente terapeutic = dup administrarea n aceeai doz molar efectele lor sunt esenial aceleai. Pentru aprecierea echivalenei terapeutice se folosesc urmtoarele studii epidemiologice: De bioechivalen: produsul medicamentos produce concentraii msurabile ale principiului activ dintr-un lichid biologic accesibil; Studii farmacodinamice/clinice comparative: medicamentul nu produce concentraii msurabile ale principiului activ ntr-un lichid biologic accesibil. Scopul studiului de bioechivalen este de a compara performanele produsului multisurs (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referin (inovator - cu brevet), n vederea dovedirii c produsele multisurs prezint interschimbabilitate clinic cu produse echivalente existente pe pia. Tipul de studiu este SRC crossover (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiu: o tip ncruciat, cu repartiie aleatorie a voluntarilor o fiecare va primi ambele produse, medicamentul multisurs, deci medicamentul de studiat i produsul de referin (inovator), cte unul n fiecare perioad, ordinea de administrare supunndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip orb o ntre cele dou administrri se menine un timp liber (wash-out), timp cel puin egal cu de 5 ori timpul de njumtire a principiului activ o se pstreaz aceiai posologie a medicamentelor pentru toi subiecii o evaluarea bioechivalenei se bazeaz pe msurarea concentraiei principiului activ i a metabolitului su activ dac exist (determinani farmacocinetici), prin procedee analitice. Se va utiliza o metod analitic reproductibil, specific, suficient de sensibil, precis i adecvat pentru dozarea substanei active i / sau a metabolitului din plasm, ser, snge sau urin.

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creterea sau scderea concentraiei substanei active n funcie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaii despre modul n care substana activ este eliberat din produsul test i de referin, precum i despre modul n care sunt absorbite n organism Curbele concentraie timp a celor dou medicamente sunt comparate i folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici. Analiza statistic: parametrii primari: aria de sub curba / timp concentraia plasmatic maxim observat dup administrarea produsului parametrii secundari: tmax = timpul observat corespunztor concentraiei plasmatice maxime Evaluarea siguranei clinice a studiului se face prin monitorizarea i raportarea reaciilor adverse precum i prin analize de laborator (urinare, hematologice, biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permite: S se reduc variaia erorilor S fie nevoie de un lot de talie mic S se aplice calcul statistic S se menin starea de mascat Limite: Nu se cunoate ntotdeauna perioada wash out Nu se pot aplica pentru medicamente cu aciune permanent