- Biologie celular -

Antigenele de histocompatibilitate

Sasu Maria-Iulia Biologie, An II, Sgr. 4

Antigenele de histocompatibilitate
Antigenul sau imunogenul (gr. anti=contra, genos=a na te, a genera! e repre"entat de orice substan strin care poate induce declanarea unor reacii imunologice i care poate reaciona speci#ic cu e#ectorii imunitari. Aceste substane pot #i de origine e$ogen sau endogen. %roprietile importante ale antigenului sunt& imunogenitatea i speci#icitatea. Imunogenitatea este capacitatea unei substane de a induce un rspuns imun, ast#el termenul corect pentru antigen e sinonim cu imunogen. Specificitatea se re#er la un anumit tip de rspuns imun indus (caracteristic pentru #iecare antigen, pentru #iecare epitop! 1 epitop repre"int situsul antigenului ce interacionea" cu o molecul de anticorp, acesta imprim speci#icitatea imunologic prin structura sa (proteic sau poli"aharid! 1 epitop e alctuit din c'i(a aminoaci"i sau c'te(a poli"aharide i repre"int imunogenul la scar molecular. Imunogenitatea e condiionat de mai muli #actori, unul dintre acetia este #actorul #ilogenetic: substana e cu at't mai imunogen, cu c't e mai )ndeprtat din punct de (edere #ilogenetic. *ondiia e )ndeplinit de antigenele bacteriene, (irale, para"itare, micotice, etc. *onstituenii proprii organismului pot de(eni strini dac su#er modi#icri induse (iral, bacterian, tumoral, to$ic, etc. *aracterul de nonsel# e dat adesea de modi#icri minime, traduse prin pre"ena unui aminoacid sau mono"aharid di#erit. +eaciile care apar )n gre#ele de esuturi i organe (e$ogene! au atras atenia asupra e$istenei pe supra#aa celulelor respecti(e a unor antigene care induc rspuns imun din partea receptorului, urmate de respingerea gre#ei. +espingerea gre#ei este de natur imunitar, sistemul imunitar al receptorului de gre# recunoate ca nonsel# anumite molecule ale celulelor gre#ei i se acti(ea", moleculele de supra#a a celulelor gre#ate, recunoscute ca nonsel#, sunt denumite antigene de histocompatibilitate. Acestea con#er indi(idualitate biochimic #iecrui indi(id. Antigenele de histocompatibilitate se de#inesc ca molecule ale supra#e-ei celulare, care datorit di#eren-elor biochimice indi(iduale sunt recunoscute de sistemul imunitar al unul organism cu un alotip di#erit (o alt combina-ie de gene alele la situsul codi#icator!.

/atorit comportamentului ca antigene ma0ore )n organismul receptor de gre#, antigenele complexului major de histocompatibilitate (*M1! se numesc i antigene de transplantare. 2a ni(elul indi(idual al acestor molecule, di(ersitatea biochimic st la ba"a unicitii biochimice a #iecrui indi(id i e determinat de o di(ersitate genetic corespun"toare. Sistemul 12A (1uman 2eucoc3tar Antigens! de la om corespunde sistemului 1-. de la oarece. /enumirea 12A semni#ic #aptul c moleculele sistemului au #ost detectate iniial de 4. /ausset )n 1567, pe supra#aa leucocitelor. Antigenele comple$elor 1-. i 12A au o (arietate antigenic8 indi(idual8 i de aceea natura lor chimic8 se poate studia numai )n popula-ii genetic pure (inbreed! de oarece, ob-inute prin )mperecheri multiple )ntre indi(i"ii aceleia i descenden-e.

9n #uncie de capacitatea de a stimula rspunsul imun de respingere a gre#ei, antigenele *M1 sunt tari i slabe. Antigenele *M1 tari sunt principala barier )n calea transplantului de esuturi i organe. /up :-1; "ile -esutul transplantat se in#lamea" i cur'nd gre#a este respins. Antigenele tari aparin claselor I si II. Antigenele slabe sau uoare sunt codi#icate de sistemul minor de histocompatibilitate, acestea determin'nd respingerea lent a gre#ei )n apro$imati( .;; de "ile (la oarece 1-1, 1-<, 1-4!. *omple$ul ma0or de histocompatibilitate la om (12A! a #ost locali"at pe cromo"omul =. 9n pre"ent se cunosc mai mult de 1.; de gene di#erite ale sistemului 12A. Acesta posed < regiuni genetice& o *lasa I o *lasa a II-a o *lasa a III-a > acestea codi#ic antigenele sistemului 12A i componente ale complementului. *omplementul (*?! este sistemul biologic de ampli#icare a rspunsului imun. @ste constituit din 5 #raciuni *1-*5 i 11 proteine globulare distincte, *1 (cu rol )n neutrali"area (iral! e alctuit din sub#raciunile *1A, *1r, *1s (rol )n iniierea li"ei (irusurilor i precipitarea comple$elor imune!.
<

B alt clasi#icare, dupa natura imunogenului organismului, antigenele se clasi#ic )n& Antigene HLA clasa I Antigene HLA clasa aII-a Antigene eritrocitare& sistemul ABB, +h, MC.

1. Antigenele HLA
Antigenele HLA clasa I D sunt pre"ente pe supra#aa tuturor celulelor nucleate din organism i repre"int ade(rate carnete de identitate biochimic i genetic pentru #iecare indi(id )n parte, con#erind noiunea de sel#. Sunt clasate )n < grupe& A, B, *. %entru ca un antigen s #ie recunoscut ca un lim#ocit E citoto$ic (*/7! e necesar restricia *M1. Aceste molecule sunt importante )n < situaii& respingerea esuturilor i organelor incompatibile (recunoscute ca nonsel#! c'nd supra#aa celulelor proprii e modi#icat prin antigene (irale, tumorale etc c'nd moleculele 12A su#er procese de Fu"urG sau mutaii, de(in autointe i (or #i eliminate.

Antigenele HLA clasa a II-a D au distribuie celular mai limitat, )n special pe supra#aa celulelor imunocompetente (lim#ocit E, lim#ocit B, monocit, macro#ag!. Acestea au rol esenial )n declanarea reaciilor imunitare, prin interaciuni i cooperri celulare, recunosc'nd structurile strine organismului. Sunt reparti"ate )n < grupe& /+, /H, /%. +eceptorii pentru antigen (E*+ > FE cell receptorG! de pe supra#aa lim#ocitelor E posed speci#icitate dubl, at't pentru antigene, c't i pentru o molecul 12A de pe supra#aa celulelor cu care interacionea".

/in punct de (edere al naturii chimice, antigenele sunt substane organice macromoleculare
Proteinele& cele cu greutare molecular mare sunt #oarte bune imunogene, mult mai e#iciente dec't celelalte. Polizaharidele& mai puin imunogene dec't proteinele Lipidele, acizii nucleici& slab imunogene, dar imunogreutatea lor crete )n substane comple$e (lipoproteine, nucleoproteine!

Strunctura antigenelor HLA

Clasa I Antigenele *M1 sunt glicoproteine membranare integrate. Sunt alctuite din& 1 caten grea I (similar imunoglabulinelor! < domenii e$tracelulare > a('nd 5; de aminoaci"i #iecare 1 domeniu transmembranar 1 domeniu transcitoplasmatic. *atena I are un domeniu situat animoterminal (I.! )n care e$ist situsurile recunoscute de celulele sistemului imunitar. +estul moleculei aparine unor regiuni ct. *atena I se acocia" neco(alent cu o caten uoar, J. microglobulina, care are . molecule asociate care #ac parte din #amilia imunoglobulinelor. Se presupune c cele . molecule asociate ale microglobulinei J. acionea" )n recunoaterea antigenului. Acest sistem e$ist numai )n moleculele *M1 clasa I. Clasa a II-a Moleculele 12A clasa AII-a sunt dimeri& catena I e catena FgreaG (KM& <6LM! i are domeniile AI, @I, catena J e catena FuoarG (KM& .7LM! (structur Ig > liMe! i are domeniile AJ, @J. Niecare domeniu posed 5; aminoaci"i. %e domeniile I1, J1, J. se structurea" situsurile )n care (or ptrunde antigenle pentru care e$ist speci#icitate. %olimor#ismul e$traordinar al antigenelor 12A e asigurat prin reasortri genetice ale genelor de (ariabilitare (O!, di(ersitate (/!, de legtur F0oiningG (4!, constante (*!.

Rolurile imunologice ale antigenelor HLA

Clasa I Antigenele pre"ente pe supra#aa tuturor celulelor nucleate din organism, #ac di#erenierea )ntre sel# i non-sel# i de(in inta sistemului imunitar )n situaii precum& respingerea de transplante de tesuturi i organe incompatibile (nonsel#!, c'nd supra#aa celulelor e modi#icat prin antigene (irale, tumorale sau substane chimice, c'nd moleculele 12A su#er modi#icri prin FmutaieG, de(in autointe care (or #i eliminate. Clasa a II-a Moleculele 12A au rol esenial )n declanarea reaciilor imunitare, prin interaciuni i cooperri celulare, #uncion'nd ca un FdicionarG de recunoatere a structurilor strine (nonsel#! organismului. Acestea sunt distribuite la ni(el celular mai limitat, )n special pe supra#aa celulelor imunocompetente& lim#ocit E, lim#ocit B, macro#ag, monocit. 9n ca"ul )n care celulele nu e$prim )n mod normal pe supra#aa lor molecule 12A, pot e$prima condiii necunoscute, spre e$emplu celulele endoteliale sau tiroidiene. @$primarea anormal e un element important pentru asocierea sistemului 12A cu di#erite boli (e$. 2upus eritematos sistemic, Boala 1odgMin, Boala Addison, dermatita herpe#orm, Artrita reumatoid, etc! 2im#ocitele E au receptori (E*+! cu speci#icitate dubl, pentru antigene dar i pentru o molecul *M1 de pe supra#aa celulelor cu care interacionea". %entru acti(area lim#ocitelor E, macro#agul pre"int pe supra#aa sa, at't antigenul, c't i o molecul 12A clasa a II-a (molecula Ia!. Buss S. spune )n 157: c Fgenele care codi#ic antigene Ia sunt gene Ir, dar nu toate genele Ir codi#ic antigene IaG. Antigenele Ia au rol important )n generarea unei deci"ii a organismului (declanea" sau nu rspunsul imun!. *elula E acti(at trimite semnale stimulatoare (helper! unei celule B. 2im#ocitele supuse restriciei *M1 sunt denumite lim#ocite E-*M1. @$ist )ns i lim#ocite care #uncionea" i #r restricie *M1, numite lim#ocite E1-Ig.

2. Antigenele eritrocitare
@ritrocitele au o structur chimic deosebit de comple$ )n care intr un numr mare de #ragmente moleculare care dein reacti(itate antigenic speci#ic. Studiul caracterelor de speci#icitatea antigenic a acestor substane a dus la identi#icarea unui mare numr de tipuri eritrocitare di#erite. @$ist peste .;; de antigene eritrocitare, cele mai cunoscute #iind sistemul ABB si +h. Antigenele eritrocitare sunt antigenele speci#ice de grup sanguin. Acestea stabilesc reguli trans#u"ionale, #iind #oarte importante )n ca"ul trans#u"iilor. @$ista < tipuri de antigene eritrocitare& Sistemul ABB Sistemul +1 Sistemul MC

Sistemul ABO
Parl 2andsteiner a descoperit )n 15;1 c reacia de coagulare a s'ngelui e determinat de o reacie imunologic prin care anticorpii primitorului aglutinea" eritrocitele donatorului. Sistemul ABB este sistemul de grup sanguin. Eipul de antigene determin tipul de grup sanguin. Indi(i"ii umani sunt )mprii dup grupul sanguin )n 4 categorii principale& A, B, AB, B. rupa sanguin! Krupa I Krupa II Krupa III Krupa IO "ip antigenic al hematiei ; ("ero! A B AB "ip de aglutinine din ser I (anti-A!, J (anti-B! J (anti-B! I (anti-A! >

Eabelul nr. 1 Structura celor 4 grupe sanguine principale Sub aspect practic Krupa ; pare lipsit de orice antigen sanguin, deoarece hematiile de la indi(i"ii grupei nu sunt aglutinate de niciunul din serurile celorlalte grupe. 9n pre"ent se tie c eritrocitele de grup ; conin antigene 1. Morgan i QalMins au de#init antigenul F;G ca antigen F1G. Speci#icitatea grupelor sanguine este transmisibil ereditar. %rinii transmit descendenilor numai anumite grupe sanguine, cu e$cepia combinaiei AB care pot transmite oricare din cele 4 grupe. @$ist trei tipuri de gene alelomor#e > A, B, B > care se pot combina dou c'te dou, re"ult'nd teoretic = combinaii& BB, AA, AB, BB, BB, AB. /ar practic e$ist .1 de posibiliti de combinare )ntre genotipurile de grup sanguin, datorit #aptului c e$ist i c'te(a subgrupe sanguine . #ombinatia Parinti AA$AA A A A AA AA A AA AA 1;;R A AA$AO A B A AA AB A AA AB 1;;R A AO$BO B B A AB AB B BB BB AB$OO B B A AB BB B AB BB

.6R A 6;R A .6R B 6;R B .6R AB .6R B Eabelul nr. . %osibilitati de combinare ale #actorilor A care determina grupele sanguine

%escendenti

1;

%ersoane cu grupa sanguin B sunt considerai Fdonori uni(ersaliG, iar cei de grup AB Fprimitori uni(ersaliG. /in punct de (edere genetic, locusul genic al sistemului ABB este pe braul lung al cromo"omului 5. @$ist < alele ce pot genera = tipuri (combinaii!. Alelele pentru antigenele A si B sunt codominante i se e$prim dominant #a de alela pentru grupa sanguin B. enotipuri &enotipuri IAIA A IAIB AB IAi A IBIB B IBi B ii ; Eabelul nr. 4 Antigenele au #ost semnalate adesea nu numai pe eritrocite, ci i )n ma0oritatea esuturilor i umorilor organismului (cu e$cepia sistemului ner(os central!. /in punct de (edere chimic, aceste antigene sunt sub . #orme& a. solubile )n ap b. solubile )n sol(eni lipidici (amestec de alcool-eter i cloro#orm!. *ercetrile soilor Bo3d arat c toi indi(i"ii conin )n esuturi i umori Atg grupului lor sanguin sub #orm solubil )n sol(eni organici. Norma hidrosolubil e )nt'lnit la o proporie de :6-76R din indi(i"i. Aceste persoane sunt cunoscute sub numele de FsecretoriiG, iar cei care nu posed #orma hidrosolubil > FnesecretoriG. Sali(a tututor secretorilor (precum i sucul gastric, lichidele chistice! conin Atg corespun"toare grupului sanguin di#erit.

11

Sistemul Rh
9n 154;, P. 2andsteiner i A.S. Qeiner, utili"'nd seruri de iepuri imuni"ai cu Atg eritrocitare de Macacus +hesus, constat ca unele eritrocite umane sunt aglutinate de aceste seruri, ast#el se stabilete e$istena unui antigen comun la eritrocitele acestei maimue i la cele ale unor indi(i"i umani. Acest antigen +h e transmisibil ereditar, ast#el se e$plic mecanismele patologice )n eritroblasto"a #etal. /ac mama +h-negati( poart #t +h-po"iti( (caracter motenit de la tat!, eritrocitele #tului induc la mam #ormarea de anti+h, care ulterior produce aglutinarea eritrocitelor #tului. Anticorpii materni tra(ersea" placenta i distrug eritrocitele #etale. Sechestrarea eritrocitelor de ctre macro#age )n splina #tului i distrucia lor determin anemia hemolitica a noului nscut. Boala poate duce la )mboln(ire, le"iuni ale creirului i chiar moarte. Sistemul +h e compus din < antigene& cel mai important e antigenul /. %ersoanele +hS pre"int pe hematii antigenul /, cele +h- nu au acest antigen pe supra#aa hematiei. 9n procent de 76R din populaie este +h po"iti( (S!, restul #iind +h negati( (-!. %ersoanele +h negati(e nu au )n ser anticorpi anti-/. Antigenul / e codi#icat de alela dominant /, pre"ent )n genotip )n stare homo"igotic (//! sau hetero"igotic (/d!. Absena antigenului / la indi(i"ii +h negati(i semni#ic pre"ena unui genotip a alelei recesice d )n stare homo"igotic (dd!. rupa sanguin! +h po"iti( +h negati( enotip // /d dd "ipuri de alele / / sau d d

Incompatibilitatea n sistemul Rh - /ac mama este +h negati(Lgr. ; i #tul este +h po"iti(Lgrupa A, B, AB, el este relati( prote0at #a de incompatibilitatea din sistemul +h - Anticorpii materni anti-A i anti-B distrug eritrocitele #etale care au ptruns )n circulaia matern )nainte de apariia rspunsului imun anti-/. Importana cunoaterii factorului Rh - %re(enirea )n sarcina a distrugerii globulelor rosii ale #tului i producerea unei anemii sau chiar moarte - 9n tran#u"ii de s'nge.

1.

Sistemul '(S
Sitemul e #ormat din antigenii M, C, S, s, T. Anticorpii anti-M i anti-C apar )n mod natural i nu au semni#icaie clinic. Anticorpii anti-S, anti-s i anti-T pot declana cri"e hemolitice.

1<

9n conclu"ie
Antigenele 12A clasa I inter(in )n prezentarea antigenelor endogene c!tre lim)ocitele " citoto*ice, )n timp ce antigenele 12A clasa a II-a se asocia" cu antigenele e$ogene pe care le pre"int lim#ocitului E helper (*/4!. +ecunoaterea asociat a antigenului i a produilor *M1 #uncionea" ca un sistem cu dou! +chei,& pe de-o parte limitea" potenialul distructi( al lim#ocitelor, pe de alta asigur e#iciena rspunsului imun. Sistemul imunitar a e(oluat ast#el )nc't amble tipuri de HLA ser(esc ca i +indicatori, rutieri pentru celulele ", ghid'ndu-le spre antigen. Antigenele *M1 sunt cele mai importante -n transplanturi. Niecare indi(id posed di#erite grupe 12A. %rinii transmit #iecruia dintre copiii lor o 0umtate din genele lor. 9n interiorul unei #amilii, copiii pot s moteneasc grupe identice )n totalitate (12A identici!, 0umtate din gene (12A semiidentici, sau pot s nu aib nici un grup )n comun (12A di#erii!. %entru . subieci re)nrudii, probabilitatea de a a(ea comune toate grupele 12A e #oarte mic. Succcesul unei grele se ba"ea" pe sistemul de histocompatibilitate. *u c't di#erenele 12A sunt mai mari, cu at't reaciile de respingere sunt mai intense. %re"ena unor ast#el de anticorpi #ace mai di#icil reali"area unei gre#e. Iar atunci c'nd un subiect a #ost )n contact cu antigenele de histocompatibilitate pe care nu le posed (de e$emplu )n ca"ul unei tran#u"ii sanguine, al unei gre#e anterioare sau a unei sarcini!, poate de"(olta anticorpi numii lim#oto$ici, )ndreptai )mpotri(a antigenelor strine. 9n acest ca" e important o imuni"are anti-12A. 9n trans#u"ii, e important cunoaterea grupei sanguine i a #actorului +h, adic a antigenelor eritrocitare, pentru a e(ita unele bolii (e$emplu anemia hemolitic a noului nscut! i chiar moartea ()n ca"ul trans#u"iilor de sange dintr-o grupa incompatibil!.

14

Bibliogra#ie
Imunologie, Morariu I., @d. Medical, Bucureti, 1574 Imunologie i imunopatologie, Mesrobeanu I., Bercenu St., @d Medical, Bucureti, 15=7 Imunologie, Mihalache M., @d. *one$iuni, Sibiu, 1551 #oncepte de baz! -n imunologie, /obreanu M., 2itogra#ia T.M.N., E'rgu-Mure .;;= Imunologie, Blinescu A., @d. /idactic i pedagogic, Bucureti, 1556 Imunologie medical!, %opescu 2.M., @d. Tni(ersitar F*arol /a(ilaG, Bucureti, 1557

Biologia i patologia imunit!ii, Berceanu St., %unescu @., @d. Academia +epublicii Socialiste +om'nia, Bucureti, 1571

16