Romanian Journal of Cardiology | Vol.

23 | Supplement A, 2013

FIBRILAIA ATRIAL

Controlul anticoagulrii orale de la INR spre ali indici

. Blnescu
Rezumat: Anticoagulantele orale (ACO) cu efect anti-vitamina K i reducerea sintezei hepatice a factorilor complexului protrombinic (factorii coagulrii II, VII, IX i X) au reprezentat principala clas de medicamente utilizat pentru profilaxia evenimentelor tromboembolice arterio-venoase timp de 60 de ani. Evaluarea frecvent a eficienei anticoagulante prin determinarea INR sau a timpului Quick este necesar din cauza indicelui terapeutic redus al acestor medicamente, care fie cresc riscul hemoragic n caz de supradozare, fie pe cel embolic dac sunt administrate insuficient. Interferenele medicamentoase, influena alimentaiei i a consumului de alcool, factorii farmacogenetici, cu toii pot modifica marcat INR-ul, eficiena terapeutic i riscul hemoragic al ACO clasice. Noile anticoagulante orale (NACO) sunt medicamente de generaie nou care blocheaz selectiv fie trombina (dabigatranul), fie factorul Xa (rivaroxaban i apixaban). Ele au fost deja testate n studii mari randomizate de faz III care au demonstrat superioritatea sau echivalena cu ACO clasice drept comparator. Din cauza efectului selectiv al NACO, modificrile timpilor clasici de coagulare cu ajutorul crora se determin eficiena tratamentului ACO (de tipul INR sau aPTT) nu pot fi utilizate n cazul acestor noi clase de medicamente. Ele au i fost introduse n practic datorit avantajului unui efect farmacologic previzibil, a interaciunilor medicamentoase mult mai reduse i a lipsei necesarului de monitorizare a aciunii ACO. n acest articol voi trece n revist posibilitile de evaluare i de mbuntire a efectului ACO clasice i pe cele ale efectului terapeutic ale noilor molecule anticoagulante: dabigatran, rivaroxaban i apixaban.

PREMISE
De la introducerea n practic a warfarinei cu 60 de ani n urm una dintre principalele probleme ale tratamentului anticoagulant oral (ACO) a fost monitorizarea efectului cu scopul de a obine maximum de protecie antitrombotic cu minimum de reacii adverse hemoragice. ACO au indice terapeutic redus, reaciile adverse hemoragice sunt adesea fatale, iar acestea sunt potenate de numeroasele interaciuni cu alte medicamente sau cu alimentele. Ulterior a fost recunoscut influena factorilor genetici care pot influena metabolismul ACO i implicit efectul farmacologic. Din aceste motive, evaluarea frecvent a efectului ACO i meninerea anticoagulrii n limite stricte a devenit important pentru pacienii tratai cu aceast clas de medicamente1. n ultimii 2 ani au intrat n practic noi medicamente anticoagulante (NACO) care au efecte farmacologice diferite de cele ale anti-vitaminelor K i care, pe lng efectul antiembolic asemntor sau superior warfarinei, nu necesit determinarea efectului anticoagulant datorit aciunii constante i previzibile la doze fixe.

Scopul editorialului de fa este acela de a aduce la zi tot ceea ce tim despre limitele controlului anticoagulrii cu ACO clasice i posibilitile de evaluare ale efectului terapeutic ale noilor molecule anticoagulante introduse n practic recent. Monitorizarea ACO clasice: timpul de protrombin i INR Timpul de protrombin (PT) a fost introdus de Quick n 1935 i a fost principala modalitate de apreciere a efectului ACO pentru cteva decenii2. Timpul de protrombin se obine prin adugarea unui amestec de ioni de calciu i tromboplastin la plasma recoltat pe citrat. PT depinde de 3 din cei 4 factori ai complexului protrombinic sintetizat n ficat sub aciunea vitaminei K (II, VII i X). Acest test de coagulare este uor de efectuat, dar este foarte variabil n raport cu efectul tromboplastinelor asupra concentraiei factorilor II, VII i X din plasm. PT depinde de sensibilitatea tromboplastinei utilizate pentru efectuarea testului i poate duce astfel la rezultate variabile n funcie de laborator. International Normalized Ratio (INR) a fost introdus de ctre OMS pentru standardizarea raportrii PT. INR

eful Seciei de Cardiologie Intervenional Spitalul Monza Centru Cardiovascular, Bucureti.

Contact address: Conf. Dr. erban Blnescu, Secia de Cardiologie Intervenional, Spitalul Monza Centrul Cardiovascular, Strada Tony Bulandra nr. 27, sector 2, 021967, Bucureti. Tel: +40-31-2252500. E-mail: serban.balanescu@ spitalulmonza.ro

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23 Supplement A, 2013

. Blnescu Controlul anticoagulrii orale de la INR spre ali indici

standardizeaz PT prin calibrarea fiecrei tromboplastine fa de o tromboplastin de referin3. Formula de calcul a INR este: (PT-pacient / PT mediu)ISI. ISI sau International Sensitivity Index msoar reactivitatea tromboplastinei utilizate fa de cea a preparatului de referin OMS. Tromboplastinele cu valori ISI sczute au o corelaie strns cu cea a preparatului OMS i permit o monitorizare mai strns a efectului ACO. n prezent, majoritatea laboratoarelor trebuie s utilizeze tromboplastine cu ISI <24,5. Dispozitivele Point Of Care (POC) pentru determinarea PT - INR Clasic determinrile de PT sau de INR se efectueaz din snge venos recoltat prin puncie direct. Aceast modalitate de determinare a efectului ACO este destul de laborioas, ntrzie decizia ajustrii dozei de ACO i duce la complian redus a pacientului datorit necesarului de puncie venoas frecvent. n ultimii 20 de ani au devenit disponibile dispozitive portabile de testare a coagulrii (point of care POC) care au urmtoarele avantaje: Permit recoltarea rapid a probei pentru test din sngele capilar, evitnd puncia venoas; Pot fi utilizate n mai multe modaliti: de ctre pacient la domiciliu, n spital la patul bolnavului sau n cabinetele medicale de ambulator; Cresc nivelul de contientizare al pacientului fa de efectul ACO; Elimin necesarul de deplasare la uniti medicale (clinici de anticoagulare, spital, etc); Scad durata de efectuare a testului i permit rapiditatea ajustrii dozelor de medicaie ACO. Aceste dispozitive apreciaz timpul de coagulare mediat de tromboplastin i calculeaz PT echivalent pe care l exprim fie ca PT sau ca INR (Tabelul 1). n prezent, se gsete n utilizare clinic a cincea generaie de dispozitive POC pentru determinarea PT INR. Acestea includ dispozitivele Harmony (Lifescan Inc/ Johnson&Johnson) i INRatio (Hemosense Inc). Indi-

cii de corelaie cu valorile de referin ale unui laborator central sunt foarte buni (r=0,98) cu coeficieni de variaie foarte sczui (6%) n raport cu testele efectuate cu tromboplastina OMS de referin6. n prezent, exist suficient experien clinic pentru a susine utilizarea acestor dispozitive cu scopul autocontrolului anticoagulrii de ctre pacient: efectuarea frecvent a testelor, ameliorarea timpilor decizionali i implicarea pacientului ar conduce la complian mai bun la ACO i la reducerea riscului hemoragic7. Autotestarea pentru valori optime ale INR necesit ns resurse financiare i un nivel nalt de educaie medical a pacientului, ceea ce limiteaz marcat utilitatea practic a dispozitivelor POC. Ct de frecvent trebuie determinat INR sub ACO clasice? Din cauza acestor dificulti, ghidurile medicale n vigoare recomand n prezent determinarea frecvent a INR din snge venos ntr-un laborator standardizat8. Dei intervalele la care trebuie determinat INR difer ntre diversele ghiduri americane, britanice i europene n prezent exist consens cu privire la urmtoarele9: Pentru majoritatea condiiilor clinice ce necesit ACO, INR terapeutic se gsete ntre 2 i 3 cu inta 2.5. Pacienii cu INR stabil, aflat n limite terapeutice la dozri succesive i care se gsesc peste 70% din timp la INR terapeutic (Time in Therapeutic Range - TTR) pot s i determine INR la 12 sptmni, fa de recomandarea clasic la 4 sptmni10. La pacienii cu INR stabil la care se identific ocazional o valoare mai redus de 1,5 sau peste 3,5 se recomand continuarea aceleiai doze i repetarea INR dup 1-2 sptmni. Pacienii cu INR stabil care au ocazional valori sub 2,0 nu trebuie s primeasc heparin, ci se ajusteaz doza de ACO.

Tabelul 1. Caracteristicile principalelor dispozitive Point Of Care (POC) pentru determinarea rapid a PT-INR utilizate n clinic. Proba se poate obine din snge capilar sau venos (modicat dup5. (ISI International Sensitivity Index)).
Dispozitivul ProTime CoaguCheck CoaguCheckS RapidPointCoag Hemochron 401 INRatio Harmony Generaia prima A 2-a A 2-a A 2-a A 3-a A 5-a A 5-a Limitele INR-ului determinat 0,8-9,9 0,5-8,0 0,8-8,0 1-10,0 0,8-10,0 0,7-7,5 0,8-8,0 Durata de efectuare (min.) 5-6 3 1 1-5 3-5 <2 1,5 ISI 1,0 2,0 2,0 1,0-1,6 1,0 1,2 1,5 Corelaia cu laboratorul central 0,92 0,9 0,9 0,96 0,88 0,95 0,96

. Blnescu Controlul anticoagulrii orale de la INR spre ali indici

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23 Supplement A, 2013

Aceleai ghiduri nu recomand testarea farmacogenetic de rutin pentru pacienii anticoagulai cu scopul ajustrii dozelor de ACO clasice9. Condiiile tehnice necesare efecturii unui INR abil n condiii clinice INR fals crescut sau fals sczut poate determina erori de tratament cu ACO clasice, fie prin subdozarea sau oprirea tratamentului, fie prin administrarea unei doze prea mari. INR fals crescut este de departe situaia cel mai frecvent ntlnit i a fost raportat la cca 7% din pacienii care au INR >611. n practic, apare uneori situaia n care pacienii anticoagulai oral, care nu au niciun semn hemoragic au INR foarte mare, peste 6. Dac n situaia unui INR mic, subterapeutic, creterea dozei de ACO este uor de decis, prezena unui INR mare induce anxietate medicului i pacientului n egal msur datorit riscului hemoragic dovedit atunci cnd INR este mai mare dect 3. Modalitatea de recoltare (cea traumatic crete riscul de obinere a unui INR fals mare), cantitatea de snge recoltat sau intervalul de timp scurs ntre recoltare i determinarea propriu-zis (nu trebuie s depeasc o or) reprezint numai cteva din condiiile minime pentru obinerea unui INR fiabil. ntr-unul din studiile care a verificat procentul de INR-uri fals crescute se exemplific modalitatea standardizat de efectuare a acestei probe de coagulare11. Tromboplastina utilizat trebuie s fie standardizat cu index internaional de sensibilitate cunoscut. Tuburile de recoltare trebuie umplute standardizat cu 3 ml de snge pentru a fi amestecate cu 3,2% citrat. Umplerea insuficient cu snge a tubului vidat de recoltare va duce la o proporie mai mare de citrat, ceea ce va determina obinerea unui INR fals crescut; din acest motiv, numai tuburile care conin peste 90% din volumul necesar de 3 ml ar trebui introduse n lucru (mai mult de 2,7 ml). Tuburile se omogenizeaz cu citratul imediat dup recoltare i trebuie lucrate n maximum o or de la prelevare.

Dup cum se poate lesne constata, majoritatea factorilor care influeneaz determinarea INR sunt dependeni de modalitatea de recoltare (Tabelul 2). n cazul n care INR este ntr-adevr peste 6 i pacientul sngereaz standardul de tratament este oprirea ACO, administrarea de vitamin K 10 mg IV i de concentrat de complex protrombinic (Prothrombin Concentrate Complex - PCC) care conine un amestec de factor II, IX i X12. Principala modalitate de evitare a erorilor de anticoagulare oral este utilizarea judicioas a NACO, pe lng determinarea fiabil a INR. Conceptul Time in Therapeutic Range (TTR) Avnd n vedere indexul terapeutic sczut al ACO, monitorizarea frecvent a efectului permite evitarea reaciilor adverse hemoragice sau a complicaiilor tromboembolice. Un INR mai mic de 2 predispune risc tromboembolic, n timp ce un INR mai mare de 3 crete riscul hemoragic. Cel mai important parametru de apreciere a tratamentului ACO este procentul de timp n care pacientul are INR cuprins ntre 2 i 3. Acest parametru numit timp de eficien terapeutic sau TTR (Time in Therapeutic Range) este exprimat procentual i reprezint o estimare a perioadei n care se presupune c pacientul are INR terapeutic cuprins ntre 2 i 3 ntre dou dozri succesive13. Metoda de calcul a TTR a fost elaborat de Rosendaal i col14. S-a constatat c pentru a reduce eficient riscul tromboembolic fr creterea excesiv a riscului hemoragic TTR trebuie s fie mai mare de 70%, considerat ideal15. Estimarea cea mai fiabil a TTR se face astfel prin determinarea frecvent a INR. n scop practic sunt acceptate ns determinrile lunare. Un pacient poate avea TTR >70% sub ACO n unele perioade de timp, dar ulterior TTR se poate reduce, fie prin creterea fie prin scderea INR. Pacienii cu TTR sczut, fie cu valori ale PT-INR mai mari de 3 fie cu valori mai mici dect 2, au risc crescut de AVC sau de deces16. ntr-un studiu epidemiologic pe 6108 pacieni cu fibrilaie atrial non-valvular cei care

Tabelul 2. Factorii pre-test care determin erorile de apreciere a INR. Factorii care determin obinerea unui INR fals crescut sunt mult mai numeroi dect cei care pot duce la obinerea unui INR fals redus.
INR fals crescut Tub vidat insuficient umplut (<90%) Recoltarea traumatic la puncia venoas Neomogenizarea sngelui cu citrat dup recoltare Prezena trombului Contaminarea cu heparin sau alte ACO Diluarea sngelui cu soluii macromoleculare de administrare IV Durata de la recoltare la efectuarea probei >6h INR fals redus Tub vidat umplut n exces (rar)

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23 Supplement A, 2013

. Blnescu Controlul anticoagulrii orale de la INR spre ali indici

au avut un TTR de peste 70% au avut riscul cel mai sczut de AVC16. Chiar i n condiiile studiilor randomizate nivelul TTR nu depete media de 60-65%: n RE-LY TTR a variat ntre 44% n Taiwan i 77% n Suedia, cu o medie de 64%15, n timp ce n ROCKET-AF TTR mediu n braul tratat cu warfarin a fost de 57%17, iar n ARISTOTLE a fost de 62,2%18 (Tabelul 3). TTR al pacienilor din registre este ns mult mai redus dect cel al pacienilor nrolai n studiile clinice i nu depete 30-40%19. Beneficiul clinic al NACO n comparaie cu cel al ACO clasice depinde de efectul acestora din urm asupra TTR. Analiza post-hoc a datelor studiului RE-LY a demonstrat c dabigatran 150 mg x 2 pe zi nu este superior din punct de vedere al efectului antiembolic warfarinei dac TTR este mai mare de 65,5%15. Rezultatele favorabile ale dabigatranului din punct de vedere al scopului anti-embolic provin astfel din superioritatea acestuia la pacienii insuficient controlai cu warfarin i care au avut un TTR mai mic de 65,5%. O parte din pacienii cu TTR redus sunt cei care au comorbiditi i au scor CHADS2 nalt, ceea ce face clinicianul s fie extrem de precaut cu administrarea ACO clasice; aceast categorie de pacieni are i riscul hemoragic i pe cel de AVC cel mai mare20. Strategiile de cretere a TTR la peste 70% la pacienii care vor rmne sub ACO clasice i dup intrarea n uz a NACO sunt urmtoarele21: Utilizarea testelor POC, pentru pacienii care i pot permite i au un nivel ridicat de educaie medical; Utilizarea de algoritme (inclusiv) computerizate i/sau farmacogenetice de stabilire individual a dozelor de ACO; Precauia la administrarea medicaiei asociate, la diet i la consumul de alcool; Trecerea de la warfarin la tecarfarin, un nou medicament cu efect anti-vitamina K la care interaciunile medicamentoase i alimentare sunt mult mai reduse dect la warfarin22.

Testele de coagulare ce pot utilizate n condiiile NACO Spre deosebire de ACO clasice noile anticoagulante orale (NACO) au avantajul administrrii cu un efect terapeutic previzibil i cu mai puine interaciuni medicamentoase, alimentare sau farmacogenetice. Astfel, NACO au fost introduse n practic i pentru avantajul de a nu necesita evaluarea periodic a anticoagulrii. Cu toate acestea, inclusiv n studiile randomizate care au susinut introducerea n clinic a NACO, incidena reaciilor hemoragice a fost de 2-3% pe an i n mod surprinztor, loturile tratate cu dabigatran, rivaroxaban sau apixaban nu au avut per protocol nicio metod de evaluare a intensitii anticoagulrii17,18,23. Studii epidemiologice de cohort au demonstrat recent c rata reaciilor hemoragice majore sub ACO ajunge pn la 11,8% pe an i crete pn la 16,7% pe an la cei cu scor CHADS2 mai mare de 4; reaciile hemoragice au fost mai frecvente n primele 30 de zile de la debutul tratamentului i au fost foarte frecvent fatale24. n aceste condiii, mai ales la pacienii cu risc hemoragic crescut, se ridic problema evalurii intensitii anticoagulrii i sub aceste clase noi de medicamente. Cu alte cuvinte se ridic problema testelor de coagulare ce pot fi solicitate la nevoie, fie n caz de apariie a reaciilor hemoragice, fie pentru aprecierea riscului de supradozare cu NACO. Trei medicamente sunt n prezent acceptate n profilaxia pe termen lung a bolii trombo-embolice venoase precum i pentru profilaxia cardioemboliilor n fibrilaia atrial de cauz non-valvular: dabigatran, rivaroxaban i apixaban (Tabelul 4). Din cauza mecanismului diferit de aciune modalitile de evaluarea a efectului anticoagulant ale NACO vor fi tratate separat. Testele utilizate pentru vericarea anticoagulrii cu dabigatran Dabigatranul este un antitrombinic direct de utilizare oral i poate afecta testele de coagulare global, care se bazeaz pe generarea trombinei i pe formarea fi-

Tabelul 3. Caracteristicile de baz ale loturilor de studiu n principalele studii randomizate de faz III efectuate cu NACO vs warfarin n brilaia atrial non-valvular prin prisma riscului cardio-embolic i a ecienei anticoagulrii exprimat prin TTR (modicat dup38).
Studiul RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE Medicament Dabigatran 150 mg x 2/zi Warfarina Rivaroxaban 20 mg/zi Warfarina Apixaban 5 mg x 2 /zi Warfarina Utilizarea AVK nainte de randomizare 50,2% 48,6% 62,3% 62,5% 57,1% 57,2% TTR mediu --64% --55% --62,2% Scor CHADS2 mediu (+/- SD) 2,2+/-1,2 2,1+/-1,1 3,48+/-0,94 3,46+/-0,95 2,1+/-1,1 2,1+/-1,1

. Blnescu Controlul anticoagulrii orale de la INR spre ali indici

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23 Supplement A, 2013

brinei, cum sunt timpul de protrombin (PT) i timpul de tromboplastin parial activat (aPTT). PT i aPTT cresc direct proporional cu doza de dabigatran administrat25. Cele dou teste au ns comportament diferit: PT crete linear cu doza de dabigatran, dar creterea este lent, la doze progresiv mai mari; aPTT crete precoce la doze mai mici, dar creterea nu este linear25. Astfel, dintre cele dou teste, n prezent, se apreciaz c aPTT este mai sensibil pentru evaluarea efectului anticoagulant al dabigatranului26, PT-INR nefiind recomandat din cauza modificrii la doze progresiv mai mari. Astfel, se consider c INR este insensibil i nu este indicat a fi utilizat pentru evaluarea tratamentului cu dabigatran27. Efectul dabigatranului asupra aPTT este foarte variabil. ntr-un studiu recent, dabigatranul administrat la doze terapeutice de 110 mg x 2 pe zi sau 150 mg x 2 pe zi a determinat valori ale aPTT cuprinse ntre 36,3 i 52,6 sec, variaiile cele mai mari fiind observate la cei tratai cu doza mai mic28. Experiena clinic actual nu permite recomandarea utilizrii aPTT sub dabigatran nici pentru evaluarea efectului anti-coagulant, nici pentru evaluarea riscului de sngerare. Din aceste motive, timpul de coagulare sub ecarin (ECT Ecarin Clotting Time) i timpul de coagulare sub trombin (TCT Thrombin Clotting Time) sunt cele mai bune pentru determinarea efectului anticoagulant al dabigatranului. ECT demonstreaz raportul doz-efect cel mai bun, n timp ce TCT, dei are raport doz-efect foarte bun este prea sensibil i poate crete de pn la 15 ori fa de valoarea de baz dup o singur doz de dabigatran. Din acest motiv, a fost necesar modificarea metodologiei de determinare a TCT, transformnd testul n linear i sensibil deopotriv (Hemoclot Thrombin Inhibitor Assay Hyphen BioMed29). Dac TCT este normal, nivelul de dabigatran din ser este sczut, iar riscul hemoragic al pacientului este redus27. n prezent, pentru evaluarea efectului anticoagulant al dabigatranului sunt recomandate ECT i TCT mo-

dificat26. Din pcate, nici ECT, nici TCT nu sunt disponibile n practic pentru evaluarea pe scar larg a efectului anticoagulant al dabigatranului, evaluarea mult mai aproximativ cu ajutorul aPTT fiind de fapt cea mai accesibil. Testele de coagulare ce se pot utiliza la rivaroxaban Rivaroxaban este un inhibitor direct al factorului Xa30: testele de coagulare care evalueaz activitatea rezidual a factorului Xa, cum sunt PT i aPTT sunt prelungite sensibil i n raport direct proporional cu doza de rivaroxaban31. Alte teste ce se pot utiliza sunt testul Russel la venin de viper diluat (dilute Russel Viper Venom Test dRVVT) sau HepTest, dar n cazul acestora relaia doz-efect nu este linear. Pentru standardizarea PT i a aPTT la efectul anticoagulant al rivaroxabanului sunt necesare pentru calibrare concentrate liofilizate de plasm cu cantiti progresiv crescnde de rivaroxaban ce se folosesc ca referin. Acestea servesc n transformarea PT sau aPTT obinut din serul pacientului n concentraii relative ale medicamentului n plasm32. n prezent, pentru evaluarea efectului anticoagulant al rivaroxabanului se recomand utilizarea activitii anti-factor Xa. Testele ce se pot utiliza la apixaban Apixabanul este un inhibitor al factorului Xa, ca i rivaroxabanul. Apixabanul prelungete minimal aPTT33, iar PT-INR nu poate fi utilizat pentru evaluarea efectului34. Exist o puternic relaie ntre concentraia plasmatic de apixaban i aciunea anti-factor Xa, astfel nct se presupune c testele ce se utilizeaz pentru rivaroxaban pot fi utilizate i pentru apixaban34. Cu toate acestea, experiena clinic cu aceste teste n cazul acestei molecule este limitat n prezent. n concluzie, pentru evaluarea efectului anticoagulant al NACO sunt necesare teste de coagulare specifice pentru fiecare clas n parte, care deocamdat nu sunt larg disponibile n practic. Dei PT-INR sau aPTT nu dau informaii precise despre nivelul anticoagulrii sub NACO, ele sunt probabil utile ca teste calitative ale

Tabelul 4. Noile anticoagulante acceptate n practic pentru tratamentul prolactic al bolii trombo-embolice venoase i al cardio-emboliilor sistemice n brilaia atrial non-valvular (modicat dup39).
Dabigatran Efect Biodisponibilitate Timp scurs pentru efect maxim (ore) T Excreie renal (%) Doza terapeutic Anti-trombinic direct 6,5% 2-3 12-14 80 150 mg x 2/zi Rivaroxaban Anti-factor Xa 80-100% 2,5 - 4 5-9 66 20 mg/zi Apixaban Anti-factor Xa 66% 1-3 8-15 25 5 mg x2/zi

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23 Supplement A, 2013

. Blnescu Controlul anticoagulrii orale de la INR spre ali indici

prezenei medicamentului: un PT sau un aPTT normal sugereaz c funcia hemostatic nu este influenat major de ctre medicamentul administrat. n present, sunt n curs de evaluare teste care s evalueze direct concentraia de NACO n ser35,36. Care sunt pacienii care necesit evaluarea anticoagulrii sub NACO? Dei NACO au fost introduse n practic i pentru avantajul de a nu necesita ajustarea dozelor n raport cu testele de laborator i pentru relaia doz efect previzibil, urmtoarele categorii de pacieni pot s necesite evaluarea efectului anticoagulant26: 1. Pacienii cu evenimente trombotice sau hemoragice sub tratament anticoagulant, fr a avea date despre tipul de medicaie pe care o iau (ex. pacienii comatoi). 2. Pacienii la care este necesar reversia urgent a anticoagulrii fie pentru evenimente hemoragice, fie pentru intervenii chirugicale neprogramate. n cazul NACO, n lipsa antidotului specific, concentratele de complex protrombinic sau factorul VIIa recombinant sunt principalele metode terapeutice utilizate, iar efectul acestora trebuie evaluat o dat cu normalizarea ECT sau a TCT modificat. 3. Pacienii cu disfuncie hepatic sau moderat la care efectul NACO poate fi exagerat. 4. Evaluarea interaciunilor medicamentoase, care dei mult mai reduse dect n cazul ACO clasice pot pune probleme n clinic. 5. Pacienii la care riscul hemoragic este apreciat drept excesiv, prin vrsta naintat, masa corporal sczut, sexul feminin, la care efectul dozelor terapeutice recomandate este apreciat ca greu previzibil. Din cauza timpilor de njumtire scuri, timpul optim de efectuare a testului de coagulare ales pentru evaluarea NACO este de asemenea disputat. Efectul maxim al NACO apare la cca 2 ore de la ingestie i descrete ulterior progresiv. Din acest motiv, testul de coagulare ales trebuie efectuat fie la maximum de efect (~2 ore de la administrare), fie nainte de urmtoarea doz necesar37.

Din acest motiv laboratoarele de analize din centre specializate trebuie s fie dotate pentru a putea determina unele teste de coagulare care nu sunt larg disponibile n prezent. Medicii specialiti care prescriu NACO vor putea recomanda aceste medicamente unor categorii mai largi de pacieni, dac aceste teste vor fi disponibile la nevoie. Avantajul administrrii NACO, fiecare cu proprieti farmacologice distincte, pot face ca alegerea individualizat a unuia dintre aceste medicamente n viitor s poat fi fcut fr a necesita de loc evaluarea intensitii anticoagulrii. Conflict de interese: Autorul declar c n legtur cu articolul de fa are urmtoarele conflicte de interes poteniale: a primit onorarii de prezentator de lucrri tiinifice de la Boehringer Ingelheim i onorarii de prezentator i granturi pentru deplasri la congrese naionale i internaionale de la Pfizer Romania. Bibliograe
1. 2. 3. 4. Ansell J, Hirsh J, Dalen J, et al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest 2001;119(suppl): 22S-38S. Quick A. The prothrombin in hemophilia and in obstructive jaundice. J Biol Chem 1935; 9:73-4. WHO Expert Committee on Biological Standardization. 28th report. World Health Organ Tech Rep Ser 1977; 610:14-16, 45-51. Hirsh J, Poller L. The international normalized ratio. A guide to understanding and correcting its problems. Arch Intern Med 1994; 154:282-8. Spinler S, Nutescu E, Smythe M, et al. Anticoagulation monitoring part 1: warfarin and parenteral direct thrombin inhibitors. Ann Pharmacother 2005; 39:1049-55. Earp B, Hambleton J, Spencer F, Jacobson A. Accuracy and precision of the LifeScan INR monitor in anticoagulation clinics (abstract). J Thromb Thrombolysis 2001; 12:109. Ansell J. Empowering patients to monitor and manage oral anticoagulation therapy. JAMA 1999; 281:182-3. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. American College of Chest Physicians. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:160S-198S. Holbrook A, Schulman S, Witt D, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2)(Suppl): e152Se184S. Schulman S, Parpia S, Stewart C, et al. Warfarin Dose assessment every 4 weeks versus every 12 weeks in patients with stable International Normalized Ratios. A randomized trial. Ann Intern Med 2011; 155:653-9. Froom P, Barak M. Falsely elevated prothrombin international normalized ratio values. Am J Clin Pathol 2010; 134:86-89. Barillari G, Pasca S, Barillari A, et al. Emergency reversal of anticoagulation: from theory to real use of prothrombin complex concentrates. A retrospective Italian experience. Blood Transfus 2012; 10:87-94. Melamed O, Horowitz G, Elhayany A, et al. Quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation. Am J Manag Care 2011; 17:232-237. Rosendaal F, Cannegieter S, van der Meer F, Brit E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993; 69:236-9.

5.

6.

7. 8.

9.

10.

11.

CONCLUZII
Dei NACO s-au dovedit a fi eficace i relativ sigure atunci cnd sunt administrate la doze fixe fr a necesita evaluarea de rutin a efectului anticoagulant n studii clinice randomizate cu ACO clasice drept comparator, testele de laborator care s poat evalua aciunea anticoagulant pot fi necesare n cazuri clinice selecionate.

12.

13.

14.

. Blnescu Controlul anticoagulrii orale de la INR spre ali indici 15. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz M, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376(9745):975-983. 16. Morgan C, McEwan P, Tukiendorf A, et al. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thromb Res 2009; 124:37-41. 17. Patel M, Mahaffey K, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891. 18. Granger C, Alexander J, McMurray J, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992. 19. Sarawate C, Sikirica M, Willey V, et al. Monitoring anticoagulation in atrial fibrillation. J Thromb Thrombolysis 2006; 21:191-8. 20. Jones M, McEwan P, Morgan C, et al. Evaluation of the pattern of treatment, level of anticoagulation control, and outcome of treatment with warfarin in patients with non-valvar atrial fi brillation: a record linkage study ina large British population. Heart 2005; 91:472-77. 21. Lader E, Martin N, Cohen G, et al. Warfarin therapeutic monitoring: is 70% time in the therapeutic range the best we can do? J Clin Pharm Ther 2012; 37:375-377. 22. Ellis D, Usman M, Milner P, et al. The first evaluation of a novel vitamin K antagonist, tecarfarin (ATI-5923), in patients with atrial fibrillation. Circulation 2009; 120:1029-1035. 23. Connolly S, Ezekowitz M, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. 24. Gomes T, Mamdani M, Holbrook A, et al. Rates of hemorrhage during warfarin therapy for atrial fibrillation. CMAJ 2012; Epub ahead of print:DOI:10.1503/cmaj.121218. 25. Stangier J, Rathgen K, Staehle H, et al.The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292-303. 26. Tripodi A, Di Iorio G, Lippi G, et al. Position paper on laboratory testing for patients taking new oral anticoagulants. Consensus document of FCSA, SIMeL, SIBioC and CISMEL. Clin Chem Lab Med 2012; [Epub ahead of print]:DOI 10.1515/cclm-2012-0327. 27. Schulman S, Crowther M. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood 2012; 119:3016-3023.

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23 Supplement A, 2013

28. Suzuki S, Otsuka T, Sagara K, et al. Dabigatran in clinical practice for atrial fibrillation with special reference to activated partial thromboplastin time. Circ J 2012; 76:755-757. 29. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate - a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103:1116-27. 30. Funatsu T, Yamashita A, Kaku S, et al. Plasma factor Xa inhibition can predict antithrombotic effects of oral direct factor Xa inhibitors in rabbit atherothrombosis models. Thromb Haemost 2012; 108:896-902. 31. Samama M, Amiral J, Guinet C, et al. An optimised, rapid chromogenic assay, specific for measuring direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban) in plasma. Thromb Haemost 2010; 104:1078-9. 32. Molenaar P, Dinkelaar J, Leyte A. Measuring Rivaroxaban in a clinical laboratory setting, using common coagulation assays, Xa inhibition and thrombin generation. Clin Chem Lab Med 2012; 50:1799-807. 33. Wong P, Crain E, Xin B, et al. Apixaban, an oral, direct and highly selective factor Xa inhibitor: in vitro, antithrombotic and antihemostatic studies. J Thromb Haemost 2008; 6:820-829. 34. Barrett Y, Wang Z, Frost C, et al. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost 2010;104:1263-71. 35. Asmis L, Alberio L, Angelillo-Scherrer A, et al. Rivaroxaban: quantification by anti-FXa assay and influence on coagulation tests: a study in 9 Swiss laboratories. Thromb Res 2012; 129:492-8. 36. Aniara. Dabigatran (Pradaxa) Plasma Calibrator 4x3 vials (1 ml). http://www.aniara.com/PROD/A222801.html 2012; Accessed online Dec. 3, 2012. 37. Douxfils J, Mullier F, Robert S, et al. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2012;107:985-97. 38. Baker W, Phung O. Systematic review and adjusted indirect comparison meta-analysis of oral anticoagulants in atrial fibrillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012; 5:711-719. 39. DeLoughery T. Practical aspects of the oral new anticoagulants. Am J Hematol 2011; 86:586-590.