CANCERUL LA COPIL

Desi reprezinta doar 2% din toate cancerele: Impact emotional urias Ilustreaza conceptul cancerul este curabil (doar in tarile dezvoltate ) Supravietuirea copiilor cu cancer 197 ! 2""# (UICC- SIOP 2006) $ata %lobala: &1' % 79' Supravietuirea in cancer la copil in Romania INCIDENTA ()S (2""#) Nu e!i"ta Re#i"tru National $e Cancer %%% * + 1& cazuri noi , 1"" """ copii Romania: &00 $e ca'uri noi(an Supravietuitorii unui cancer in copilarie )**0 ) )000 oameni 2000 ) *00 oameni 20)0 ) 2&0 oameni CANCERU+ +A COPI+ ,S- ADU+T .DI/ERENTE COPI+ (ri%ine -istolo%ica D%/ in stadii pre!mali%ne )ezenc-imala,neurala (sarcoame) Imposibil ADU+T .piteliala (carcinoame) 0osibil le%ata de 1actori de mediu Impact ma2or )ica

.tiolo%ie, 1actori de risc ne!le%ata de 1actori de mediu 0reventie,screenin% $ata de vindecare Impact minor )are

Di"tri0utia cancerelor la copii 3ipul de cancer 6eucemie acute 3umori S74 6im1oame 7euroblastom 3umora 9ilms Sarcoama de tesuturi moi (S : sarcoame .;in% $etinoblastom (t-ers

4opii 2*% 21% 11% 7' % &% &% % #% 12' %

5dulti 2'#% 1'&% 8'#% " " "' % "' % " <9"%

$ata de vindecare in cancer depinde de %radul de e=tensie al bolii > Stadiile localizate (I!II), incipiente 1

? $ata mare de vindecare > Stadiile avansate Supravietuire pe termen limitat @indecarea este posibila uneori cu tratamente eroice care a1ecteaza calitatea vietii supravietuitorului

CANCERE+E COPI+U+UI I ! Aemopatii mali%ne: leucemii si lim1oame ! 3umori cerebrale II ! 3umori speci1ice copilului 7e1roblastomul (3umora 9ilms) 7euroblastomul $etinoblastomul III/Sarcoame osoase: ! osteosarcomul ! sarcomul .;in% I@/Sarcoame ale tesuturilor moi @/5ltele

SINDROA1E EREDITARE SD/ 7.B$(4B35753. .$.DI35$.: ! 7euro1ibromatoza: 3/ cerebrale' neuroblastom' ne1roblastom ! Scleroza tuberoasa Courneville: 3/cerebrale C(6I D.7.3I4.: ! =eroderma pi%mentosum: melanom ! Sd/CecE;it-! 9iedemann (microce1alie' macro%losie' -ernie ombilicala) ( 4r/ 11): ne1roblastom ! Sd/ Do;n: leucemii' lim1oame ! Sd/ 1#F : retinoblastom SD/D. I)B7(D.GI4I.735 .$.DI35$5: ! 5!%ama%lobulinemia: lim1oame' leucemii ! Sd/ 9iscott!5ldric-: lim1oame SD/ I73.S3I756.: polipoza colica' Sd/ Dardner + cancere colo!rectale

A/ECTIUNI PREDISPO2ANTE PENTRU CANCER 1al3ormatii con#enitale ! 4riptor-idia ! cancere testiculare ! Aemi-ipertro1ia ! tumora 9ilms ! 5niridie ! tumora 9ilms

CANCERE 4ENETICE CARACTERISTICI Debut precoce 2

 6eziuni multi1ocale in or%anul a1ectat 51ectare bilaterala in cazul or%anelor perec-e 4ancere primitive multiple PRINCIPII DE DIA4NOSTIC IN CANCERE+E COPI+U+UI Dia%nostic precoce: tratament comple=' multidisciplinar' cu viza curativH 3ipul de cancer Dradul de e=tensie al bolii Dia%nosticul de certitudine: ! microscopie opticH ! microscopie electronicH ! imuno-istoc-imie(d%/di1/ intre tumorile cu Icelule mici rotunde: neuroblastom' lim1om' sarcom .;in%) ! cito%eneticH' %enetica molecularH SE1NE SI SI1PTO1E 5DE A+AR1A6 IN CANCERE+E COPI+U+UI 3umora vizibilH , palpabilH 5denome%alia Aepato, splenome%alia 4e1aleea Semne neurolo%ice Dureri osoase Sindrom -emora%ipar Semne %enerale de boala: paloare' astenie' 1ebra CE/A+EEA $arH 4ea mai 1recventH cauzH: tulburari de vedere 4auza tumoralH : Tumori cere0rale (1osa posterioara) Sindromul de -ipertensiune intracranianH : ce1alee : vHrsHturi :,! semne neurolo%ice de 1ocar (pareze, paralizii de nervi cranieni' tulburHri de ec-ilibru) laterocolis ' strabism conver%ent (@I) 4e1alee ! caracteristici clinice: ! recurenta matinalH ! intensitate mare ! calmata de vHrsHturi > S-untul ventriculo!peritoneal: sistem de tuburi (cu valva cu un sens) care dreneaza 64$ din @8 in cavitatea peritoneala ADENOPATIA )- Tumori mali#ne meta"ta'ate #an#lionar( neuroblastom' t/ de cavum' sarcoame ) 2- 7oli $e "i"tem leucemii8 lim3oame 0atolo%ic: J K 1" mm DeneralizatH , izolatH :,! -epatosplenome%alie 4aracteristici clinice: dure' 1erme' elastice IndicaLiile biopsiei %an%lionare: ! adenome%alie care se menLine, creMte 12 sHptHmNni 3

! asociere cu 1ebrH Mi,sau -epatosplenome%alie ! asociere cu anomalii $=/ de mediastin DUREREA OSOASA )- 4ancere osoase: Sarcomul E9in#8 o"teo"arcom :*"%) ! intermitentH' creste in intensitate cu timpul ! cedeazH la antal%ice uzuale ( in 1azele precoce) ! : 3/ osoasH O impotenLa 1uncLionalH O 1enomene in1lamatorii 2- Artrita leucemica: !#"% din cazuri ! aspecte radiolo%ice neconcludente : anomalii -ematolo%ice ;- 1eta"ta'e o"oa"e ! neuroblastom' ne1roblastom' retinoblastom ! rabdomiosarcom TU1ORI A7DO1INA+E P 1" ani: ne1roblastom' neuroblastom < 1" ani: lim1om abdominal' leucemii Structuri anatomice palpabile la copil: splina' rinic-ii' si%moidul' coloana 4aracteristici clinice: !3/ intraperitoneale: se misca sub apasare manuala' Qsi modi1icH pozitia ! 3/ retroperitoneale: 1i=ate pro1und' au contact lombar' nu Qsi modi1icH pozitia 3/9ilms: contur re%ulat' mobilH' nu depHMeMte linia medianH 7euroblastomul abdominal: contur nodular' 1i=at' depHMeMte linia medianH TU1ORI 1EDIASTINA+E )ediastin: ! anterior: 3/ lim1oide' tiroidiene ! mi2lociu: adenopatii! lim1oame ! posterior: 3/ neuro%ene 5simptomatice + descoperire radiolo%ica intNmplatoare Simptomatolo%ie data de compresiune de vecinatate: tuse' stridor' -emoptizie' sd/ de vena cava superioara' sd/ recurential 6im1om Aod%Ein: adenopatiile mediastinale (asimptomatice) au 1ost descoperite cu ocazia investi%atiilor pentru o adenopatie laterocervicala 2oasa Anomalii <ematolo#ice 0ancitopenie ? AbR:6R:3rR: ! debut in leucemii acute ! prin inlocuirea maduvei cu celule mali%ne 5nemie: cronica' autoimuna ! in lim1oame Aod%Ein' non!Aod%Ein 3rombopenie: ! 03I ! lim1om ! 4ID + rabdomiosarcom %i%ant' t/ cerebrale 6eucocitoza: ! leucemii S reactii leucemoide (in1ectii' parazitoze'aler%ii) In$icatiile me$ulo#ramei: ! celule blastice anormale pe 1rotiul de san%e peri1eric 4

! depresia semni1icativa a unei linii celulare ! asocierea cu -epatosplenome%alie !absenta cauzei in1ectioase demonstrate STADIA+I2AREA TN1 DE/INI=IE Sistemul 37) reprezintH e=presia e=tensiei anatomice a bolii neoplazice Mi se bazeazH pe de1inirea a # componente: T + e=tensia tumorii primareT N + absenLa sau prezenLa invaziei %an%lionilor lim1atici re%ionaliT 1 + absenLa sau prezenLa metastazelor la distanLH/ 4ENERA+IT>=I $ealizatH de 5U44 + 3-e 5merican Uoint 4ommittee on 4ancer/ IdenticH cu cea datH de BI44 + International Bnion 5%ainst 4ancer/ 4lasi1icarea 37) se bazeazH pe premisa cH neoplasmele cu aceeaMi localizare anatomicH Mi aceeaMi -istolo%ie au acela?i mo$el $e cre?tere ?i acela?i pro#no"ticVn viitor + se vor include Qn clasi1icarea cancerelor mar@erii 0iolo#ici Mi mutaAiile #eneticeT Qn prezent acestea sunt considerate elemente adiLionale (suplimentare) Mi nu Qn mod necesar componente ale stadializHrii 37)/ O7IECTI,E+E STADIA+I2>RII TN1 Selectarea tratamentului adecvat (primar Mi ad2uvant)/ .stimarea pro%nosticului/ .valuarea rHspunsului la tratament/ GaciliteazH sc-imburile de in1ormaLii Qntre diverse centre de tratament/ 4ontribuLie Qn cercetarea neoplaziilor umane/ RE4U+I 4ENERA+E DE C+ASI/ICARE 3oate cazurile trebuie con1irmate -istopatolo%ic pentru a 1i stadializate 37)/ Vn cazul Qn care nu e=istH biopsie sau citolo%ie' tumora poate 1i stadializatH' dar trebuie analizatH separat Mi nu trebuie inclusH Qn analizele statistice de supravietuire/ Se descriu 8 clasi1icHri: ClinicB . cTN1 ( TN1 Patolo#icB . pTN1 Cn ca'ul reci$ivei . rTN1 +a autop"ie - aTN1 C+ASI/ICAREA C+INIC> . cTN1 ( TN1 Se bazeazH pe date obLinute Qnaintea Qnceperii tratamentului/ 7u se limiteazH la e=amenul clinicT utilizeazH Mi metode paraclinice (e=/ ima%isticH' endoscopie' biopsie' e=plorare c-irur%icalH)/ Stadiul clinic se desemneazH Qnaintea Qnceperii oricHrui tatament speci1ic Mi nu se va modi1ica ulterior/ .ste esenLial Qn selectarea Mi evaluarea terapiei primare/ Se Qnc-eie dacH se decide sH nu se e1ectueze nici un tratament/

C+ASI/ICAREA PATO+O4IC> - pTN1 BtilizeazH in1ormaLii obLinute Qnainte de tratament Mi suplimentate sau modi1icate de datele ac-iziLionate Qn timpul intervenLiei c-irur%icale Mi Qn mod deosebit de in1ormaLiile date de e=aminarea -istopatolo%icH/ GurnizeazH in1ormaLii suplimentare utile pentru estimarea pro%nosticului/ .=tensia patolo%icH a tumorii primare :pT) necesitH o rezecLie lar%H' ast1el QncNt sH poatH 1i apreciatH cea mai mare cate%orie de p3/ ( evaluare completH Mi adecvatH a e=tensiei Qn %an%lionii lim1atici re%ionali :pN) + necesitH QnlHturarea unui numHr su1icient de mare de %an%lioni pentru a aprecia cea mai mare cate%orie de p7/ E!epAie + te-nica %an%lionului santinelH/ DacH analiza -istopatolo%icH a %an%lionilor e=cizaLi nu deceleazH invazie neoplazicH' dar numHrul %an%lionilor este mai mic decNt cel su%erat util pentru disecLia %an%lionarH (pentru 1iecare localizare Qn parte) + se considerH a 1i p7"/ Celulele tumorale i'olate :ITC . i"olate$ tumor cell") + sunt celule sin%ure sau con%lomerate de cNteva celule cu diametrul ma=im de "'2 mm detectate de obicei prin imuno-istoc-imie/ 0rezenLa I34 Qn %an%lionii lim1atici re%ionali sau la distanLH + clasi1icatH ca pN0' respectiv p10Depistarea de celule tumorale izolate sau componente celulare neoplazice prin te<nici non-mor3olo#ice (e=/ 1lo;!citometria' 04$) + pN08 p10/ 5ceste cazuri trebuie analizate separat Mi trebuie sH aibH re%uli speciale de Qnre%istrare Qn 1uncLie de localizarea anatomicH/ 4lasi1icarea patolo%icH a meta"ta'elor la $i"tanAB poate 1i clinicH sau patolo%icH' cNnd cate%oria de 3 Mi,sau 7 QntruneMte criteriile pentru stadializarea patolo%icH/ C+ASI/ICAREA CN CA2U+ RECIDI,EI - rTN1 $ealizatH atunci cNnd e necesarH continuarea sau reluarea tratamentului pentru o tumorH care a recidivat dupH o perioadH liberH de boalH/ Ciopsia de con1irmare a recurenLei este utilH' Qn mHsura Qn care este clinic posibilH' dar nu indispensabilH/

C+ASI/ICAREA +A AUTOPSIE - aTN1 Se realizeazH dupH moartea pacientului' Qn situaLia Qn care neoplazia nu era evidentH Qnaintea morLii/ 4uprinde toate in1ormaLiile patolo%ice obLinute la momentul morLii/ DE/INIREA T8 N8 1 TU1ORA PRI1AR> - T T! + tumora primarH nu poate 1i evaluatH/ T0 + 1HrH evidenLa tumorii primare/ Ti" + carcinom in situ/ T)828;8D + creMterea mHrimii Mi,sau invaziei locale a tumorii primare/ 4AN4+IONII +I1/ATICI RE4IONA+I - N N! + %an%lionii lim1atici re%ionali nu pot 1i evaluaLi N0 + 1HrH invazie Qn %an%lionii re%ionali/ N)828; + a1ectarea pro%resivH a %an%lionilor lim1atici/ NotB + e=tensia directH a tumorii primare Qntr!un %an%lion lim1atic + este clasi1icatH ca metastazH lim1aticH/ ! invazia neoplazicH a oricHrui alt %an%lion lim1atic decNt cei re%ionali + se considerH metastazH la distanLH/ 1ETASTA2E +A DISTAN=> - 1 1! + metastazele la distanLH nu pot 1i evaluate 6

 10 + 1HrH metastaze la distanLH/ 1) + cu metastaze la distanLH/ NotB + pentru stadializarea patolo%icH + dacH s!a obLinut su1icient Lesut pentru a evalua cea mai mare cate%orie de 3' 7! )1 poate 1i stabilit clinic (c)1)/ 4ate%oria )1 este ulterior speci1icatH Qn 1uncLie de or%anul a1ectat + e=/ 0B6' (SS' A.0' C$5' 6W)' )5$' 06.' 5D$' SXI' (3A/

TIPU+ EISTOPATO+O4IC $eprezintH o descriere calitativH a tumorii Qn 1uncLie de Lesutul normal sau tipul celular cu care se aseamHnH cel mai mult (e=/ carcinom scuamos' osteosarcom' colan%iocarcinom etc/)/ Vn %eneral + utilH + clasi1icarea -istolo%icH a tumorilor realizatH de 9A( (9orld Aealt- (r%anisation)/ 4RADU+ EISTO+O4IC .ste o apreciere calitativB a #ra$ului $e $i3erenAiere a tumorii e=primatH ca 1iind proporLia Qn care o tumorH seamHnH cu Lesutul normal de ori%ine/ .ste e=primat numeric + D1 Y D8 (D1 + bine di1erenLiat' D8 + nedi1erenLiat)/ Btilizat Mi Qn cazul altor parametrii predictori le%aLi de Lesut + %radul nuclear' indicele mitotic/ 4! + %radul de di1erenLiere nu poate 1i apreciat/ 4) + bine di1erenLiat/ 42 + moderat di1erenLiat/ 4; + slab di1erenLiat/ 4D + nedi1erenLiat/ Sisteme de %radare -istolo%icH care sH includH #ra$ul nuclear celular Mi activitatea mitoticB + Qn curs de evaluare/ DacH Qntr!o tumorH e=istH mai multe %rade de di1erenLiere + cel mai puAin $i3erenAiat este considerat ca 1iind %radul -istolo%ic al tumorii respective/ 7B se aplicH pentru: carcinoamele tiroidiene carcinoamele pleoapei retinoblastoame tumori testiculare mali%ne melanoame cutanate/ Bnele tipuri -istopatolo%ice + prin de1iniLie D8: carcinoame cu celulH micH (indi1erent de localizare) carcinom bron-opulmonar cu celulH mare sarcom .;in% rabdomiosarcoame ale Lesuturilor moi/ E+E1ENTE DE DESCRIERE A STADII+OR TN1 Su3i!ul m Pre3i!ele F8 r8 a Inva'ia va"cularB lim3aticB :+) Inva'ia venoa"B :,) Tumora re'i$ualB :R) Su3i!ul m 7

IndicH prezenLa de tumori multiple primare Qntr!un sin%ur or%an/ .ste notat Qntre paranteze + T:m)N1 + e=/ 32(m) sau 32( )/ Vn cazul tumorilor multiple' simultane Qntr!un or%an + tumora cu cea mai mare cate#orie $e T este cea selectatH pentru clasi1icare Mi stadializare/ Tumori "imultane 0ilaterale Gn or#ane perec<e + se clasi1icH separat ca tumori in$epen$ente Qn or%ane di1erite/ Vn unele situaLii (e=/ neoplasm tiroidian' ovarian' -epatic) + multiplicitatea e"te un criteriu $e cla"i3icare TPre3i!ul F IndicH acele situaLii Qn care clasi1icarea s!a realizat Qn timpul sau dupH un tratament multimodal speci1ic iniLial/ Se adau%H pre1i=ul F la prescurtarea c37) sau p37) + Zc37)' Zp37)/ $eprezintH e=tensia tumorii la momentul e=aminHrii/ 7B este o estimare a e=tensiei bolii Qnaintea Qnceperii tratamentului/ Pre3i!ul r IndicH o tumorH recurentH' dupH un interval liber de boalH/ Se prescurteazH r37)/ Pre3i!ul a Se 1oloseMte atunci cNnd stadializarea 37) s!a realizat la autopsie/ Inva'ia va"cularB lim3aticB :+) +! + invazia vascularH lim1aticH nu poate 1i apreciatH/ +0 + 1HrH invazie vascularH lim1aticH/ +) + cu invazie vascularH lim1aticH/ Inva'ia venoa"B :,) ,! + invazia venoasH nu poate 1i apreciatH ,0 + 1HrH invazie venoasH ,) + cu invazie venoasH microscopicH ,2 + cu invazie venoasH macroscopicH/ Tumora re'i$ualB :R) IndicH prezenLa sau absenLa tumorii reziduale dupH terminarea tratamentului/ $e1lectH e1ectele tratamentului/ In1luenLeazH modalitatea terapeuticH ulterioarH aleasH/ .ste un puternic 1actor pro%nostic/ R! + prezenLa tumorii reziduale nu poate 1i apreciatH/ R0 + 1HrH tumorH rezidualH/ R) + tumorH rezidualH microscopicH/ R2 + tumorH rezidualH macroscopicH/ 4RUPAREA PE STADII DupH stabilirea cate%oriilor c3' c7' c) Mi,sau p3' p7' p) + acestea pot 1i %rupate Qn stadii/ 5tNt clasi1icarea 37)' cNt Mi stadiul odatH stabilite' nu se modi1icH/ Stadiile adoptate + sunt pe cNt posibil omo%ene Qn ceea ce priveMte supravieLuirea/ 8

DacH e=istH dubiu Qn ceea ce priveMte cate%oria de 3' 7 sau ) + se ia Qn considerare cate%oria cea mai micH (mai puLin avansatH)T acelaMi principiu se aplicH Mi pentru %ruparea pe stadii/ .=cepLie + 4IS (carcinom in situ) + prin de1iniLie el nu invadeazH nici o structurH a or%anului care sH permitH celulelor neoplazice sH disemineze Qn %an%lionii lim1atici re%ionali sau la distanLH + se noteazH p3is c7" c)" + stadiul "/

SU7STADII TN1 4ate%oriile 37) Mi stadiile pot 1i divizate Qn subseturi Qn scop de cercetare' atNta timp cNt de1iniLiile iniLiale nu s!au modi1icat/ .=/ + orice clasi1icare 3' 7' ) poate 1i QmpHrLitH Qn sub%rupuri pentru studiere + dacH sunt validate' acestea vor putea 1i supuse spre aprobare 5U44 sau 4omitetului 37) al BI44/ EHE1P+I/ICARE . NEOP+AS1U+ CO+O-RECTA+ Cla"i3icarea clinicB + se bazeazH pe: istoric' e=amen clinic' colonoscopie cu biopsieT pentru evidenLierea metastazelor la distanLH + investi%aLii suplimentare: radio%ra1ie pulmonarH' 43 abdominal' eco%ra1ie abdominalH' 0.3/ Cla"i3icarea patolo#icB + dupH intervenLia c-irur%icalH Mi analiza anatomopatolo%icH a piesei rezecate/ EHE1P+I/ICARE . NEOP+AS1U+ CO+O-RECTA+ Cate#oria T T! + tumora primarH nu poate 1i evaluatH/ T0 + 1HrH evidenLa tumorii primare/ Ti" + carcinom in situ: intraepitelial sau cu invazia laminei propria/ T) + tumora invadeazH submucoasa/ T2 + tumora invadeazH musculara proprie/ T; + tumora invadeazH subseroasa sau Lesuturile pericolice sau perirectale neacoperite de peritoneu/ TD + tumora invadeazH direct alte or%ane sau structuri Mi,sau per1oreazH peritoneul visceral/ Cate#oria N N! + invazia %an%lionilor lim1atici re%ionali nu poate 1i apreciatH/ N0 + 1HrH a1ectarea %an%lionilor lim1atici re%ionali/ N) + metastaze Qn 1!# %%l/ lim1atici re%ionali/ N2 + metastaze Qn K8 %%l/ lim1atici re%ionali/ Cate#oria 1 1! + metastazele la distanLH nu pot 1i evaluate 10 + 1HrH metastaze la distanLH/ 1) + cu metastaze la distanLH/ Cla"i3icare pe "ta$ii Stadiu " + 3is 7" )" Stadiul I + 31 7" )" 32 7" )" Stadiul II5 + 3# 7" )" Stadiul IIC + 38 7" )" Stadiul III5 + 31!32 71 )" Stadiul IIIC + 3#!38 71 )" 9

Stadiul III4 + orice3 72 )" Stadiul I@ + orice3orice7 )1 Tipul <i"topatolo#ic ! pentru carcinoame (nu se aplicH sarcoamelor' lim1oamelor sau tumorilor carcinoide): 5denocarcinom in situ 5denocarcinom 4arcinom medular 4arcinom mucinos (tipul coloid) 4arcinom cu celule Qn inel de pecete 4arcinom epidermoid 4arcinom adenoscuamos 4arcinom cu celulH micH 4arcinom nedi1erenLiat/ 4ra$ul <i"tolo#ic 4! + %radul de di1erenLiere nu poate 1i apreciat/ 4) + bine di1erenLiat/ 42 + moderat di1erenLiat/ 4; + slab di1erenLiat/ 4D + nedi1erenLiat/ Tumora re'i$ualB R0 + rezecLie completH' mar%ini ne%ative' 1HrH tumorH rezidualH dupH rezecLie/ R) + rezecLie incompletH' mar%ini pozitive' tumorH microscopicH rezidualH dupH rezecLia tumorii macroscopice/ R2 + rezecLie incompletH' mar%ini pozitive sau tumorH rezidualH macroscopicH dupH rezecLie/

PRE,ENTIE SI DEPISTARE IN CANCER

4ancerul ! perspectiva %lobala > 1 din * decese se datoreaza cancerului > In intervalul 2"" ! 2"1 numarul de decese estimat: *8 milioane > 5!2!a cauza de deces in tarile dezvoltate > Decese prin cancer < 3C4: SID5 : malarie In 2""9 :! 12'9 milioane cazuri noi In 2"2":! 1&'* milioane de cazuri noi In 2"#":! 27 milioane de cazuri noi ! 17 milioane de decese prin cancer 0ot 1i salvate : ! 2 milioane de vieti in 2"2" ! &' milioane de vieti in 2"8" > 8"% dintre cancere pot 1i prevenite [[[ > 4ancerul este cea mai importanta cauza de deces in lume Realitati $e"pre cancer In ultimii #" de ani incidenta cazurilor noi si nr/ deceselor prin cancer s!au dublat 10

4osturile asociate cazurilor noi de cancer in 2""9 < 2*& bilioane \ 4osturi pentru cercetare in cancer: 19 bilioane \ +upta impotriva cancerului "e $e"3a"oara la $oua nivele > Impotriva dobandirii cancerului (preventie) > Impotriva decesului prin cancer

NI,E+URI+E DE PRE,ENTIE IN CANCER > 0reventia primara consta in controlul cauzelor si 1actorilor de risc (e=punerea la carcino%enii cunoscuti ) avand ca scop scaderea incidentei cancerelor/ > 0reventia secundara consta in tratamentul starilor precanceroase' identi1icate prin actiuni de depistare sau prin dia%nostic precoce/ > 0reventia tertiara este preventia sec-elelor terapeutice' reinsertia sociala si pro1esionala a bolnavilor tratati/

DEPISTAREA I DIA4NOSTIC PRECOCE Depi"tarea este descoperirea unui cancer inainte de aparitia semnelor clinice ale bolii/ 11

! 5nticipeaza dia%nosticul obisnuit printr!un test care separa persoanele aparent sanatoase de cele care pot su1eri de boala/ Dia#no"ticul precoce este identi1icarea primelor semne clinice de boala prin autoe=amen sau e=amen medical PRE,ENTIA PRI1ARA $ecomandarile %rupurilor de e=perti cancerolo%i Good' 7utrition and t-e 0revention o1 4ancer: 5 Dlobal 0erspective94$G: 3-e 9orld 4ancer $eseaec- Gund : 5I4$: 5merican Institute 1or 4ancer $esearcDescura2area productiei'promovarii si utilizarii tutunului 4onsum moderat de alcool/ .vitarea e=punerii e=cesive la soare/ $espectarea masurilor de protectie a muncii in activitatea pro1esionala/ $ecomandari le%ate de dieta si stil de viata: ! 5limentatie variata' bazata pe 1ructe si ve%etale' ! )entinerea %reutatii normale ! 5ctivitate 1izica ! $e%im alimentar ] anticanceros ^ /umatul "i cancerul > 4resterea consumului de tutun din anii _*" este cauza care a %enerat cea mai mare rata de cresterea a nr/ de cazuri noi si decese prin cancer in intrea%a lume > 4C0 cauzeaza cele mai multe decese prin cancer / > 4resterea consumului de tutun se re1lecta in statisticile epidemiolo%ice in 8" de ani 7umarul de decese datorate 1umatului va creste in continuare > In 2"2" unul din trei decese la adultii din intrea%a lume este de asteptat sa 1i 1ost produs de 1umat/ > Gumatul de ti%ari se a1la in relatie cu decesele prin cancer cu localizare la nivelul cavitatii 0ucale8 e"o3a#ului8 3arin#elui8 larin#elui8 plamanului8 pancrea"ulu "i ve'icii 0iliareG434: 3-e 9A( Grame;orE 4onvention on 3obacco 4ontrol4onventia! cadru privind controlul 1umatului )ai 2""#: 192 tari aproba te=tul primului tratat mondial al sanatatii 8" tari au rati1icat tratatul 3ratatul a devenit' 1ormal' o le%e internationala 3ratatul moduleaza doar relatiile dintre tarile care l!au rati1icat/ A+I1ENTATIA Substante carcino%ene din alimente > Aidrocarburi aromatice policiclice in alimentele a1umate sau arseT > 51lato=ine in alune > 4ompusii 7!nitrozo 1ormati din nitriti' in carne si le%ume > 5cetalde-ida in bauturile alcoolice > 5crilamida in alimentele bo%ate in carbo-idrati pra2ite sau coapte In realitate boala nu este produsa e=clusiv de carcino%eni' ci mai ales de dietele occidentale moderne consistente' dar sarace in 1ructe si le%ume/ Alimentatia "i cancerul > 4ancerul poate 1i prevenit in ma2oritatea cazurilor/ > 4auzele principale ale cancerului sunt 1umatul si dieta inadecvata/ 12

Intre #"!8"% din totalul cazurilor de cancer pot 1i prevenite printr!o dieta adecvata' prin activitate 1izica si prin mentinerea unei %reutati corporale optime/ > $aportat la incidenta actuala' o dieta adecvata poate preveni anual #!8 milioane de cazuri de cancer/ > $e%imurile care contin cantitati mari de le%ume si 1ructe pot preveni K 2"% din totalul cazurilor de cancer/ 1o$alitati $e re$ucere a inci$entei cancerului prin $ieta "i "til $e viata 0romovate de Societatea 5mericana de 4ancer si BI44: > 6e%ume si 1ructe: se vor consuma le%ume si 1ructe 8""!*"" %,zi in sau mai multe portii,zi' tot timpul anului/ > )entinerea %reutatii corporale: se va evita atat subponderalitatea cat si supraponderalitateaT se va limita cresterea in %reutate la maturitate la ma=im E%/ > 5ctivitate 1izica zilnica moderata: K#" minute zile,saptamana pentru adulti K &" minute zile ,saptamana pentru copii si adolescenti)/ Re'umatul recoman$arilor $ietetice > 5lte alimente ve%etale: se vor consuma di1erite cereale' le%uminoase' radacinoase' &""!*"" % in 7 sau mai multe portii,zi/ 5limentele vor su1eri o prelucrare termica minima/ Se va limita consumul de za-ar ra1inat/ > Cauturile alcoolice: consumul de alcool nu este recomandatT daca totusi se consuma se va limita la ma=im doua bauturi,zi pentru barbati si una pentru 1emei (o bautura? 2 " ml bere' 1"" ml vin' 2 ml bautura tare) > Sarea: se va limita consumul alimentelor sarate si 1olosirea sarii la %atit/ Se vor 1olosi plante aromate si mirodenii/ > 4onservarea: re1ri%erarea pentru pastrarea alimentelor perisabile/ > 5ditivi si reziduuri: cand nivelul aditivilor' impuritatilor si a altor reziduuri este a2ustat corect' prezenta acestora in alimente si bauturi nu este periculoasa/ Btilizarea lor necorespunzatoare poate dauna sanatati (aceasta se aplica mai ales in tarile in curs de dezvoltare)/ > 0repararea: pentru carne si peste se va evita pra2irea/ Brmatoarele produse se vor consuma doar ocazional: carne si peste preparate la %ratar direct in 1oc' carne conservata si a1umata/ ACTI,ITATE /I2ICA 2I+NICA > Include activitatea 1izica in activitatea ta zilnica ori de cate ori este posibil/ > Incearca sa mer%i pe 2os sau pe bicicleta pana la serviciu sau pana la ma%azin dacat sa iei autobuzul sau masina/ > Brca si coboara pe scari in loc sa 1olosesti li1tul/ > 0limba cainele > 5ctivitatile %ospodaresti precum aran2atul patului' curatatul si spalatul reprezinta activitati 1izice zilnice bene1ice/ A+COO+U+ SI CANCERU+ > 6e%atura demonstrata dintre consumul de alcool si cancerele tractului di%estiv superior ( cavitate 0ucala8 3arin#e8 larin#e8 e"o3a#) > .=ista dovezi privind relatia dintre consumul de alcool si cancerul -apatic/ > 6e%atura probabila lintre alcool si cancerul mamar si rectal/ > 7u e=ista dovezi convin%atoare privind relatia dintre consumul de alcool si alte cancere/

>

13

PRINCIPII SI STRATE4II DE DEPISTARE CE ESTE DEPISTAREA ? > Depistare ? screenin% ? tria2 Tipuri de depistare: Depistare in masa ? act de sanatate publica Se aplica populatiei dintr!o anumita arie %eo%ra1ica Scop: Qmpartirea populatiei Qn 2 %rupe! Drupa cu testul (!) ! Drupa cu testul (:): necesita alte investi%atii pentru a1irmarea sau in1irmarea d%/ de cancer Depistare individuala :6oportuni"taJ)- orientata de 1actori de risc ! se limiteaza la pacientii care se adreseaza medicului pentru alt motiv' ! este recomandata de medicul specialist Criterii de indeplinit pentru instituirea unui program de depistare: > Boala ! %rava dar curabila > 0revalenta inalta in stadiu preclinic > Istoria naturala a bolii este cunoscuta > 0erioada de timp indelun%ata intre primele semne de boala si boala declarata > Testul de diagnostic: ! sensibil si speci1ic ! simplu si ie1tin ! lipsit de risc ! si%ur (1iabil) > Diagnostic si tratament: ! Sa e=iste tratament e1icient' acceptabil si lipsit de riscuri ! 3ratamentul precoce trebuie sa 1ie mai e1icient in reducerea mortalitatii sau morbiditatii decat tratamentul inceput dupa mani1estarea evidenta a bolii PRINCIPA+E+E 1ETODE DE DEPISTARE Clini e: autoe=amen T e=amenul clinic medical (: d%/precoce) .=/: autoe=amenul si e=/ clinic al sanului' tuseul rectal pentru cancerul de prostata' inspectia leziunilor cutanate Radiologi e: mamo%ra1ia !etode endos opi e : e1icacitate mareT acceptabilitate mica !etodele "iologi e! interes public mareT interes medical redus Markerii biologici + nu au nivele crescute paralel cu stadiul evolutiv al bolii E#amenele itologi e:! au permis realizarea celui mai 1iabil test de depistare: e=/citolo%ic cervico!va%inal Qn depistarea cancerului de col uterin ! citolo%ia e=1oliativa + c/ bronsic' vezical' .@56B5$.5 (.4(7()I45) 5 543IB7II D. D.0IS35$. > Di1icil de 1acut un raport cost, e1icienta > )amo%ra1ia a redus cu #7% mortalitatea prin cancer mamar > 4itolo%ia cervico!va%inala a redus cu 9"% mortalitatea prin cancer de col uterin 14

53I3BDI7I 0$543I4. D. 0$.@.73I. SI D.0IS35$. I7 0$I74I056.6. 6(456I`5$I 56. 4574.$.6($ > Screenin% ! pentru care cancerea > .1icienta screenin%!ului pentru cancerul mamar'col uterin si colo!rectal este bine documentata/ > 7u e=ista nici o dovada ca screenin%!ul pentru cancer de prostata' cap si %at sau melanom cutanat ar reduce numarul deceselor produse prin cancere cu aceste localizari/ > 7u e=ista dovezi ca screenin%!ul pentru cancerul pulmonar este e1icientT preventia primara (5 7B GB)5) poate reduce incidenta cu pana la 9"%/ Cancerul mamar 7u este clara posibilitatea preventiei primare/ Screenin% )amo%ra1ie .=amen clinic mamar (e=ecutat de medic) 5uto!e=aminarea sanului 1amo#ra3ia -e1ectuata la 1emei 1ara simptomatolo%ie de cancer mamar ! este cel mai bun instrument de detectie precoce ! trebuie e1ectuata numai de specialisti pre%atiti corespunzator poate arata ! tumora mamara' inainte de a 1i simptomatica sau palpabila ! mici depozite da calciu la nivelul sanului In$icatii Gemei de <8" ani la intervale de 1!2 ani/ $educe mortalitatea cu #"!# % > > E!amenul clinic al "anului (e1ectuat de catre medic): ! reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 2"!2 % ! 1ace parte din e=amenul medical de rutina ! nu inlocuieste mamo%ra1ia periodica (dupa 8" ani) ! caracteristicile anatomice ale %l/ mamare se sc-imba in 1unctie de varsta' ciclului menstrual' sarcini' alaptare' menopauza' medicatie (anticonceptionala sau alti -ormoni)/ Auto-e!aminarea ! reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 1"!1 % ! 1emeia trebuie sa anunte medicul in le%atura cu orice modi1icare aparuta la nivelul sanilor ! nu inlocuieste mamo%ra1ia periodica (dupa 8" ani) Cancerul $e col uterin 4auze si preventie primara: !activitate se=uala precoce ! parteneri se=uali multipli ( creste riscul de in1ectie cu virusuri cu transmitere se=uala) ! virusuri cu transmitere se=uala (A0@! -uman papillomaviruses' virusul -erpetic %enital pot cauza cresterea anormala a celulelor din endocervi=T actioneaza impreuna cu alti 1actori) In prezent: depistarea precoce si tratamentul leziunilor precanceroase ramane cel mai e1icient mod de prevenire a cancerului cervical/ 15

3estul 0apanicolaou ( 0ap smears): ! test simplu' nedureros care detecteaza celulele anormale de la nivelul colului si endocolului uterin !cu niste periute 1ine se recolteaza celule de la nivelul colului si 1undurilor de sac ! se intind 1rotiuri care sunt colorate si e=aminate la microscop pentru detectarea modi1icarilor celulare Senzitivitate: 51% Specificitate: 9 % Re$ucerea mortalitatii prin cancer $e col uterin cu *0K 4lasi1icarea 0apanicolaou ori%inala 4lasa Descriere I II III I@ @ Gara celule anormale 4itolo%ie atipica ' dar 1ara caractere de mali%nitate 4itolo%ie su%estiva ' dar nu concludenta pentru mali%niatate 4itolo%ie su%estiva pentru mali%nitate 4itolo%ie concludenta pentru mali%nitate

0apanicolaou' 19 8 4omparatie intre 4lasi1icari utilizate in 4/ 4ol uterin 0apanicolaou class sZstem 9orld Aealt- (r%anization 4I7 4lass I 4lass II 4lass III Displazie usoara Displazie moderata Displazie severa 4I7 1 4I7 2 4I7 # 4lass I@ 4lass @ 4arcinom in situ Carcinom microinva'iv Carcinoma inva'iv 4I7 # 4arcinom invaziv 4arcinom invaziv Cet-esda SZstem In limite normale )odi1icari celulere beni%neT 5S4 SI6 de %rad scazut

SI6 de %rad inalt

A00reviation" CIN Cervical intraepit<elial neopla"iaL ASC AtFpical "Muamou" cell"L SI+ SMuamou" intraepit<elial le"ion" /rom Papanicolau :)*&D)8 Riotton et al- :)*N;)8 Ric<art :)*6O8 )*N;)8 Solomon et al :2002) Daca toate 1emeile ar e1ectua re%ulat teste Cabes!0apanicolaou si control clinic %enital ' cele mai multe stari premali%ne ar putea 1i depistate precoce si vindecate conservatorT Intervalul de screenin% este de # ani Intervalul de varsta: intervalul de viata se=uala activa 6imita superioara: pre1erabil nu sub &" de ani/ Cancerul colo-rectal 3estul san%erarilor oculte in scaun > Screenin% in masa bine or%anizat > 6a 1iecare 2 ani in populatia asimptomatica peste " de ani ' 1ara risc 1amilial 16

> Indepartarea polipilor identi1icati cu ocazia screenin%ului previne cancerul colorectal Gactori de risc pentru cancer colo!rectal @arsta < " ani 0olipi colonici 4olita ulcerativa Dieta bo%ata in %rasimi si carne' saraca in le%ume si 1ructe Dieta saraca in ve%etale si alimente bo%ate in 1ibre Gumatul Istoric 1amilial de cancer colo!rectal 0reventia cancerului colo!rectal > 4ancerul colo!rectal este cancerul care poate 1i prevenit in cea mai mare masura prin dieta si stil de viata/ > &&%!7 % din cazuri pot 1i evitate prin dieta si stilul de viata recomandat

Epidemiologia cancerului

Epidemiologia cancerului se ocupa cu studiul imbolnavirilor prin cancer, studiul dinamicii imbolnavirilor de cancer raportate la populatia unei tari / regiuni !nclude si studiul "actorilor de risc Etapele diagnosticului sunt# $ suspiciunea % punerea in evidenta a "actorilor de risc $ con"irmarea $ certitudinea

E&ista 3 subdivi'iuni# $ epidemiologia descriptiva % se ocupa de studiul prognosticului si al deceselor $ analitica % studiul unor loturi din populatie $ e&perimentala % studiul e"ectelor "actorilor de risc !ndicatorii sunt# extensivi % de greutate speci"ica, descriu structura "enomenului

intensivi % indici de "recventa sau de intensitate Indicatorii intensivi: 1 2 Incidenta % numarul de ca'uri noi de cancer intr$o perioada de timp, intr$o comunitate, intr$o tara raportat la 100 000 de locuitori Prevalenta % numarul de ca'uri noi si vec(i de cancer care e&ista la un moment dat intr$o populatie, raportat la 100 000 de locuitori 17

3 4

Mortalitatea % numarul de decese prin cancer intr$o populatie pe an raportat la 100 000 de locuitori Fatalitatea % procentul deceselor prin cancer din populatia cu cancer

Sursele acestor indicatori: ! ! ! ! carnetele de sanatate ale bolnavilor registrele intraspitalicesti )egistrul *ational de +ancer +erti"icatele de deces

)*+ e alimentat de "isa ,nc 1 -nume, prenume, ocupatie, data nasterii si diagnosticul clinic. /isa ,nc 2 este "isa de consultatie 1980 % "isele ,nc !n"iintarea sistemului de declarare obligatorie a cancerului Obiectivele RNC: ! ! ! incidenta si locali'area tendintele de evolutie determinarea supravieturii prospective % determina cat cancer apare intr$o populatie cu "actori de risc retrospective % reevaluarea ca'urilor de1a diagnosticate 2roblema "actorilor de risc# ! ! ! etiologie multi"actoriala etape de initiere % aceeasi celula suporta o modi"icare, de promotie % pacientul si amploarea "enomenului factorii de risc $ e&ogeni "i'ici c(imici alimentari virali $ endogeni genetici imunologici (ormonali 18

0nc(etele

stressul constitutionali

Factorii exogeni: ! fi"ici % radiatii ioni'ante, 34, microtraumatismele, campul electromagnetic Radiatiile ionizante % de tip electromagnetic# "otonii de tip corpuscular# electronii, "otonii, particule 5, nucleii grei 2roduc ioni'ari in materia vie 2acientele cu 67+ pulmonar, care sunt e&puse in mod repetat la radiogra"ii, "ac mai mult cancer decat populatia nee&pusa

Radiatiile UV

0 7 % produc cancere de piele

0ceste cancere apar mai ales in tari cu e&punere crescuta la soare, la populatia ce isi des"asoara activitatea in aer liber# pescari, marinari 0par pe 'onele mai "recvent e&puse la soare 8eroderma pigmentosum creste riscul aparitiei cancerului de piele Traumatismele % mici si repetate 9e e&emplu# nevii pigmentari Campul electromagnetic % de$a lungul liniilor de inalta tensiune #! c$imici % industriali organici (idrocarburi aromatice, policiclice amine aromate (idra'ide pesticide -: ierbicide ; cancer (epatic. insecticide anorganici cromul si nic(el % cancer al cavitatii bucale, na'ale, cancere pulmonare 19

arsenic % cancere pulmonare, (epatice a'best % me'otelioame medicamente $ citostatice -ciclo"os"amida % acroleina -produs de metabolism. dau cancer de ve'ica urinara. $ cloram"enicolul % (emopatii maligne $ "enacetina % cancer renal $ (ormonii dietilsilbestrol etinilestradiol % cancer mamar si de col testosteron % cancer de prostata $ derivati de re'erpina % cancer mamar alte substante# tuburile de plastic uleiuri minerale alcool "umatul micoto&inele % produsi c(imici, metaboliti ai unor mucegaiuri

-al"ato&inele. ce contaminea'a "aina de ara(ide % cancere (epatice

%! factori alimentari:

& regimuri alimentare bogate in grasimi alimentare si dulciuri % cancer mamar $ proteine si dulciuri % cancer de colon $ nitro'amide % conservarea me'elurilor

'! factori virali % virusuri cu 09* si cu 0)* !ntegrarea 09*$ului liral in celula ga'da E&emplu# cancerul de col uterin % v (erpes simple& /enomenul se transmite genetic Factori endogeni 20

! genetici % sunt citate doua "eluri de cancere care au un motiv genetic# tumora renala bilaterala <ilms la copilul mic si retinobrastomul bilateral =e pot transmite a"ectiuni cu caracter crescut de maligni'are# $ polipo'a rectocolonica "amiliala $ neuro"ibromato'a $ sindromul de instabilitate cromo'omiala #! imunologici $ (iperpla'ii $ displa'ii $ tumori benigne %! factori constitutionali: se&ul si varsta 2este 80 de ani % cancer prostatic, e aproape regula 30$39 % seminom +ancerul osos la adolescen este primar, la o persoana in varsta este metasta'a stari precursoare

C$imioterapia

Este o modalitate de a trata cancerul

Scopul c$imioterapiei % combate macro sau micrometasta'ele 1 paliativ in cancerele diseminante cand e&ista un bene"iciu biologic % o imbunatatire a calitatii vietii

2 3

de reconvertire la operabilitate % trebuie sa "ie redusa tumora -e&tinsa local. pentru a "i operabila c(imioterapie ad1uvanta sau de consolidare a re'ultatului obtinut in operatie dupa e&tirpare *u orice cancer operat se pretea'a in acest scop =e "ace cand e&ista mar>eri (istopatologici po'itivi -inva'ia intralim"atica si intravasculara. 9e e&emplu# ! pentru o tumora de colon se "ace c(imioterapie doar postoperator, se observa daca a strapuns seroasa 21

! 4

cancer mamar

c(imioterapie neoad1uvanta % in cancerul aparent initial neoperabile? se "ace in cancerele agresive -evaluate dupa timpul de dublare. +ancerul mamar -determinarea catepsinei 9 % cantitate crescuta e semn de agresivitate. % std 1 si 2 15@ din pacienti mor dupa primul an de la operatie si acestea se pretea'a la +A62 neoad1uvanta

c(imioterapia curativa % cancere per"ect controlabile prin citostatice, acestea raspund "oarte bine la radioterapie +ancerele care cedea'ala c(imioterapie, cedea'a si la radioterapie si la tratamentul c(irurgical E&emplu# seminom testicular, coriocarcinom placentar

6rebuie "olosite substante care nu induc alt cancer

Modalitati de raspuns

a b

durata de supravietuire "ara semne de boala ! daca a1unge sa depaseasca 10 ani de la controlul tumoral obtinem o BvindecareC iar riscul de a "ace cancer este egal cu cel al populatiei generale masurarea dimensiunilor tumorale % 2 diametre perpendiculare timpul cat se mentin acele diametre ale tumorii E&ista trepte ! tumora ideala $ remisiunea completa % pana la cel putin 4 saptamani ! remisiunea partiala % scadere la cel putin 50@ ale tumorii ! stabili'are % scaderea cu minim 25@ cresterea tumorii sub tratament

+riterii subiective de urmarire a tratamentului# starea biologica a bolnavului -nevoia de repaus a bolnavului, durere, numarul de ore de somn. ! cand a aparut clinic primul semn/simptom ! varsta bolnavului =e "olosesc niste parametrii pentru starea biologica a bolnavului# ! ! scara ,D= treapta v $ ideal -sanatos. treapta ii $ imobili'at la pat treapta i $ coma treapta 0 $ e&itus scara Earno"s>F % 100 puncte 100 per"ect 40 imobili'at nu pre'inta durere are aceeasi activitate are aceleasi ore de somn isi "ace singur toaleta

22

 20 coma super"iciala 10 coma pro"unda 0 deces 6umorile la sanul contralateral evoluea'a mai prost decat la sanul tratat initial

(a"ele teoretice ale c$imioterapiei 6o&icitatea relativ selectiva % se adresea'a cu precadere tesutului malign *u e&ista tratament citostatic "ara to&icitate, cel potin la nivel gastric 2arametrii ce in"luentea'a to&icitateaa "armacologici b biologici

a/ /armacologici ! ! ! ! calea de administrare a citostaticului poate "i intraarteriala -cel mai bine dar nu se mai practica. si venos 0dministrarea orala pentru substatele usor absorbabile, conditia este ca ele sa nu "ie eliminate prin bile decat dupa ce si$au "acut e"ectul antitumoral transportul % proteine plasmatice metaboli'area citostaticului, cardul, eliminarea "unctionala to&icitatea intrinseca a tuturos substantelor imediata 0ctionea'a asupra tesuturilor cu rata rapida de multiplicare E&emplu# epiteliul "olic pilor % alopecie, dupa intreruperea tratamentului creste la loc epiteliul digestiv % to&icitate digestiva % se tratea'a greata, anore&ia, varsaturile incoercibile, per"oratiile gastrointestinale % tratament antiemetic central sau peri"eric tardiva 9e e&emplu antraciclinele antitumorale -do&orubicina, "armorubicina. dau to&icitate cardiaca -!+ ireversibila. *u apare imediat ci la o do'a cumulata ,rice substanta "olosita in tratamentul cancerului poate produce un al doilea cancer to&icitatea (ematologica se monitori'ea'a la 2 saptamani de la administrare dearece atunci mani"estarea to&ica asupra maduvei se mani"esta peri"eric# *umarul de leucocite -3000., trombocite -100 000., (emoglobina 12g sub aceste valori nu se "ac tratamente obisnuite =e poate interveni cu sange sau cu componente ale sangelui# masa trombocitara, eritrocitara, "actori de cresteri -eritropoietina., stimulare a granulocitelor -macro"age., megacariocitului 6ratamentul se "ace secvential % serii la 3$4 saptamani -pentru ca la 2 saptamani cade maduva, o saptamana se re"ace.

b/ /actori biologici ! inomogenitatea tumorala# celule active, celule dormande, detritus, celule de sustinere, celule in divi'iune ceea ce determina o crestere inegala a tumorii 23

! ! ! ! !

Dodalitatea de crestere a tumorii# cancerele (ematologice au o crestere lineara iar cele solide 6umora ideala este aceea la care toate celulele se divid 109 celule ; 1 cm 105 celule $ tumora in situ 1012 celule ; 1 >g tumora % ga'da moare

!n portiunea in"raclinica, raspunsul la tratament e mai bun 9istructia tumorala sub c(imioterapie % distrugerea unui procent din celula +iclu celular# !mpartirea citostaticelor in "unctie de cum actionea'a pe "a'ele ciclului celular# =peci"ice de "a'a E&# metrotre&atul# activ pe "a'a =, de sinte'a a aci'ilor nucleici =peci"ice de ciclu, nespeci"ice de "a'a -sa "ie celula in divi'iune, in orice "a'a. E&# antibioticele *especi"ice de "a'a, nespeci"ice de ciclu# pot "i active in G0 sunt mai to&ice decat altele si sunt "oarte putine E&# derivatii din nitro'uree -trec bariera (emato$ ence"alica avand structura (idro si lipo"ila. si sunt "olositi pentru tumorile cerebrale 3ltima celula nu poate "i distrusa crin +A62H 3ltima celula e distrusa de organism ! ! ! !n tratamentul cu citostatice e necesara mentinerea "unctiei imune intacte

/ACTORI DE PRO4NOSTIC De1initii 3actor pro#no"tic variabila clinica' biolo%ica sau terapeutica e=istenta la momentul dia%nosticului sau a tratamentului initial' care este asociata cu o in1luenta semni1icativa statistic asupra supravietuirii %enerale sau a supravietuirii 1ara semne de boala 3actor pre$ictiv variabila asociata cu raspunsul sau absenta raspunsului dupa o anumita terapie Rolul 3actorilor pro#no"tici in oncolo#ie stabilirea unei pro%noze de supravietuire a pacientilor si de predictie a raspunsului la tratament stabilirea conduitei terapeutice' identi1icarea unor sub%rupe de pacienti (%rupe de risc) cu evolutie particulara care sa bene1icieze de o anumita terapie (individualizarea tratamentului) interpretarea studiilor clinice prin identi1icarea unor 1actori ce pot in1luenta rezultatele 1inale (limba2 comun intre di1eritele centre) )inimalizarea e1ectelor secundare ale terapiei' prin aplicarea unor tratamente mai putin a%resive la cei cu 1actori pro%nostici 1avorabili 24

/actori $e pro#no"tic- Caracteri"tici sa 1ie semni1icativ: valoare predictiva independenta' validata de teste clinice si biolo%ice sa 1ie usor de determinat si reproductibil sa 1ie usor de interpretat sa a2ute la indicatia terapeutica /ACTORI DE PRO4NOSTIC Din punct de vedere didactic 1actorii de pro%nostic pot 1i impartiti in: Gactori le%ati de boala (tumora) Gactori le%ati de %azda (bolnavul) Gactori le%ati de tratament (medicul) /ACTORI DE PRO4NOSTIC +E4ATI DE TU1ORA Gactori anatomopatolo%ici stadiul -istopatolo%ic tipul -istolo%ic %radul de invazie %radul de di1erentiere Gactori clinici stadiu clinic (e=tensie locore%ionala' sediu initial' e=tensie %an%lionara' e=tensie la distanta) evolutia preterapeutica semne si simptome asociate Gactori biolo%ici ! marEeri tumorali

/actori anatomopatolo#ici-5preciaza e=tensia reala anatomica a bolii si a%resivitatea tumorii "ta$iul anatomopatolo#ic ! apreciaza e=tensia anatomopatolo%ica a bolii' respectand in %eneral aceleasi criterii ca si la stadializarea clinica dimensiunile tumorii ! diametru' nivel de invazie in pro1unzime Status!ul %an%lionilor re%ionali ! numarul si dimensiunile %an%lionilor invadati diseminarea la distanta ! tipul si localizarea metastazelor tipul <i"tolo#ic ! unul din cei mai importanti 1actori pro%nostici alaturi de stadializare pentru aceeasi localizare pro%nosticul di1era in 1unctie de tipul -istolo%icT #ra$ul $e inva'ie ! in1iltratrea tumorii in tesuturile adiacente ? 1actor pro%nostic semni1icativ Criteriu pentru unele sisteme de stadializare -istolo%ica (DuEes (colon)' 4larE' Creslo;(melanom)) in1iltrarea tumorii in tesuturile vecine invazia intralim1atica si intravasculara invazia neurala in1iltrarea lim1ocitara peritumorala (considerata de unii marEer de aparare a or%anismului %azda) ruperea capsulei %an%lionare 4ra$ul $e $i3erentiere :4) reprezinta pentru unele localizari element pro%nostic principal' mai important c-iar decat tipul -istolo%ic' 1iind un 1actor de a%resivitate a tumorii 25

In unele localizari 1ace parte din stadializare se apreciaza in 1unctie de aspectul celulelor tumorale' indice mitotic' prezenta atipiilor D1 ? bine di1erentiat' D2 ? moderat di1erentiat' D# ? slab di1erentiat' D8 ? nedi1erentiatT pro%nosticul este cu atat mai ne1avorabil cu cat tumora este mai slab di1erentiata /ACTORI DE PRO4NOSTIC +E4ATI DE TU1ORA /actori clinici Se obtin din: ! anamneza' ! e=amen clinic' !.=/ paraclinice' ima%istice Sta$iu clinic ! e=tensia bolii Se apreciaza in sistem international 3 (tumora) 7 (adenopatii) ) (metastaze) reprezinta cel mai 1recvent 1olosit 1actor pro%nostic si cel mai important Evolutia preterapeutica - poate su%era si evolutia ulterioara durata istoriei naturale a bolii in absenta tratamentului (intervalul dintre aparitia primului semn sau simptom si momentul dia%nosticului si tratamentului) modul de evolutie in timp (timpul de dublare a volumului tumoral) Semne "i "imptome a"ociate semnele C (1ebra' transpiratii' scadere ponderala) in lim1oame' scaderea ponderala' 1ebra reprezinta 1actori de pro%nostic si in alte localizari (stomac' rinic-i' plaman) de asemenea pot su%era a1ectarea altor or%ane' pot limita aplicarea unor tratamente /actori 0iolo#ici Gactori de pro%nostic de linia a II!a' sunt utili pentru aprecierea a%resivitatii tumorale 0rincipalii 3actori 0iolo#ici de pro%nostic sunt: marEerii tumorali receptorii -ormonali indici de proli1erare enzime onco%ene' antionco%ene' produsii acestora mar@erii tumorali ! principalii marEeri tumorali cu valoare pro%nostica sunt: imuno#lo0ulinele monoclonale ! in mielomul multiplu anti#ene onco3etale > anti%en carcinoembrionic (4.5) in cancere di%estive > al1a 1etoproteina (5G0)! in -epatoame' tumori disembrioplazice alte anti#ene "peci3ice tumorale > 45 1 !# in cancerul mamar > 0S5 in cancerul prostatei en'ime "erice > 6DA' si corelarea acesteia cu 5G0 si A4D ! in cancere testiculare > %ama D3 ! in localizari -epatice <ormoni > A4D in coriocarcinom > tiro%lobulina ! in cancere tiroidiene > catecolamine ! in tumori suprarenaliene > serotonina ! in carcinoide > substante -ormon!liEe ! in sindroame paraneoplazice dozarea receptorilor <ormonali

26

dozarea receptorilor estro%enici' pro%esteronici' andro%enici ! caracterul -ormonorezistent (absenta receptorilor -ormonali) reprezinta un 1actor de pro%nostic ne%ative

citometria $e 3lu! ! pentru aprecierea capacitatii proli1erative a tumorii evaluand procentul de celule a1late in 1aza S si continutul celular de 5D7 (ploidia) aneuploidia si procentul crescut de celule a1late in 1aza S reprezinta 1actori de pro%nostic ne%ativ de asemena sunt importante timpul de dublare al tumorii si durata ciclului celular dozarea unor en'ime tumorale catepsina D ! in cancerul mamar' orienteaza asupra capacitatii invazive activator de plasmino%en!uroEinaza ! de asemenea marEer de invazivitate aprecierea calitativa a modi1carilor de e=presie a unor onco#ene (erbC' mZc' ras' -er2neu' C$45)' antionco#ene (p #' $C) sau a pro$u"ilor ace"tora (receptorii 1actorilor epidermali de crestere' etc/) /ACTORI DE PRO4NOSTIC +E4ATI DE 4A2DA:7O+NA,U+------) 7u e=ista boli' ci bolnavi 0rincipalii 1actori pro%nostici le%ati de pacient sunt: varsta se=ul sarcina starea biolo%ica 1actori psi-olo%ici 1actori socioeconomic ,ar"ta in unele cancere varsta in1luenteaza evolutia ulterioara leucemiile acute sunt mai %rave la varstnici lim1oamele au evolutie mai severa la varstnici cancerele mamare au evolutie mai severa la tinere de asemenea varsta in1luenteaza statusul biolo%ic si starea or%anismului' in1luentand ast1el posibilitatile terapeutice si in consecinta evolutia Se!ul are un rol pro%nostic mai redus' dar sunt unele 1orme de cancere in care pro%nosticul depinde de se= ( melanomul mali%n' unele -emopatii mali%ne au evolutie mai buna la 1emei Sarcina prin deprimarea imunitatii si limitarea posibilitatilor terapeutice sarcina este un 1actor de pro%nostic ne%ativ 1actor de pro%nostic ne%ativ in melanoame' cancere mamare sau de col uterin se recomanda evitarea sarcinii in primii 2 ! # ani de la inc-eierea tratamentului /actori p"i<olo#ici in1luenteaza acceptarea tratamentelor de asemenea in1luenteaza calitatea relatiei medic,pacient Nivel "ocio-economic in1luenteaza de asemenea acceptarea tratamentului' prezentarea la medic (educatie sanitara) si starea %enerala a or%anismului (nutritie' i%iena) Starea 0iolo#ica se apreciaza dupa criteriul Xarno1sEZ sau dupa scala ()S (.4(D) in1luenteaza semni1icativ pro%nosticul in unele localizari ca de e=emplu in cancerele %astrice' lim1oame' cancer pulmonar starea de nutritie este un 1actor %eneral de pro%nostic tarele de etilism sau taba%ism in1luenteaza semni1icativ evolutia unor tumori (cancerele s1erei ($6) starea 1unctionala a or%anismului in1luenteaza posibilitatea aplicarii anumitor tratamente si deci pro%nosticul bolii 27

/ACTORI DE PRO4NOSTIC +E4ATI DE TRATA1ENT:1EDICU+) 0rincipalii 1actori iatro%eni care in1luenteaza pro%nosticul sunt: precocitatea dia%nosticului corectitudinea tratamentului initial si tratamentul pluridisciplinar e=perienta personalului institutia de tratament calitatea relatiei medic ! pacient posibilitatile de control si urmarire postterapeutica Precocitatea $ia#no"ticului rapiditatea cu care se stabileste dia%nosticul (din momentul prezentarii la medic) in1luenteaza evolutia ulterioara posibila in cazul tumorilor cu evolutie mai lenta corectitu$inea tratamentului initial "i tratamentul pluri$i"ciplinar tratamentul oncolo%ic este o munca de ec-ipa pentru 1iecare localizare si stadiu e=ista o anumita secventialitate a modalitatilor terapeutice (c-irur%ie' radioterapie' c-imioterapie) care in1luenteaza esential evolutia ulterioara (doze' durata' amploarea interventiei) primul tratament aplicat in1luenteaza -otarator evolutia ulterioara e!perienta per"onalului e=perienta intre%ii ec-ipe in1luenteaza evolutia (inclusiv e=perienta asistentelor) + .=/ supraspecializarile medicale in"titutia $e tratament in1luenteaza pro%nosticul prin posibilitatile te-nice disponibile dar si prin e=perienta personalului' rapiditatea secventelor terapeutice' conditii de tratament' medicamente disponibile calitatea relatiei me$ic - pacient poate in1luenta acceptarea de catre pacient a di1eritelor tratamente po"i0ilitatile $e control "i urmarire po"tterapeutica in1luenteaza evolutia prin depistarea precoce a unor eventuale recidive sau metastaze' sau a e1ectelor secundare tratamentelor PRINCIPII SI 1ETODE DE DIA4NOSTIC IN CANCER Dia%nosticul in boala canceroasa reprezinta procesul prin care se urmareste stabilirea certitudinii prezentei bolii si stabilirea cat mai e=acta a e=tensiei bolii 5namneza' e=aminarea clinica' 1ormularea ipotezelor' e=amenele de laborator' paraclinice si ima%istice' dia%nosticul patolo%ic' stadializarea si evaluarea 1actorilor pro%nostici reprezinta pasii procesului dia%nostic in oncolo%ie In oncolo%ie dia%nosticul trebuie sa indeplineasca urmatoarele principii: certitudinea dia%nosticului de cancer precocitatea dia%nosticului 1ormularea completa a dia%nosticului Certitu$inea $ia#no"ticului Dia%nosticul de cancer este "u#erat de anamnezH + precizeazH 1actorii de risc Mi mani1estHrile clinice "u"Ainut de e=amenul clinic complet (%eneral Mi locore%ional) Mi de e=plorHrile paraclinice Mi de laborator este con3irmat de e=amenul -istolo%ic sau citolo%ic/ 28

Dia%nosticul de cancer :$e certitu$ine) se stabileste cu a2utorul e=amenului -istopatolo%ic' mali%nitatea a1irmandu!se pe baza modi1icarii mor1olo%iei celulare si a ar-itecturii tisulareT este esentiala obtinerea corecta a materialului biolo%ic uneori dia%nosticul microscopic este di1icil' 1iind necesare e=amene suplimentare (imuno-istoc-imice) 7u este permisa inceperea nici unui tratament speci1ic bolii canceroase 1ara un dia%nostic de certitudine Precocitatea $ia#no"ticului 0recocitatea dia%nosticului are repercursiuni asupra evolutiei ulterioare (supravietuire' eventuale -andicapuri) In clinica se intele%e prin dia%nostic precoce stabilirea certitudinii de cancer in stadiile curabile ale acestuia Dia%nosticul precoce poate 1i in1raclinic' putand 1i pus numai prin metode paraclinice si de laborator' de cele mai multe ori descoperire intamplatoare ! stadiul " sau in situ clinic ! cuprinzand in %eneral stadiile I si II de boala 0rincipalii 1actori implicati in dia%nosticul precoce sunt: 0olnavul ! conteaza adresarea precoce la medic' eventual in absenta simptomatolo%iei (controale periodice)T educatia sanitara are un rol important me$icul - la e=aminarea unui pacient trebuie avuta in vedere si posibilitatea e=istentei unui cancerT mani1estarile precoce trebuie recunoscuteT trebuie e1ectuat e=amenul clinic corect si complet /ormularea completa a $ia#no"ticului Dia%nosticul in oncolo%ie parcur%e aceleasi etape ca si in alte specialitati: dia%nosticul clinic dia%nosticul ima%istic dia%nosticul biolo%ic Dia#no"ticul clinic 4uprinde anamneza' e=amenul 1izic al aparatelor si sistemelor si e=amenul locore%ional 4orect e1ectuat trebuie sa ridice suspiciunea' sa sustina prezenta bolii si sa determine care or%an este a1ectat/ 3rebuie sa rezulte 1actorii de risc' semnele si simptomele care su%ereaza dia%nosticul' data debutului' data primului e=amen medical Bn e=amen clinic corect orienteaza asupra tipului de investi%atii de laborator si ima%istice necesare si stabileste ordinea e1ectuarii lor 4aracter limitat ! nu poate preciza dia%nosticul in 1azele in1racliniceT nu poate stabili dia%nosticul cert si complet Semne $irecte $e cancer prezenta unei 3ormatiuni tumorale - aceasta poate 1i tumora primara - in ca'ul or#anelor acce"i0ile palparii "au in "ta$ii avan"ate tumora meta"tatica a$enopatie - cel mai 3recvent :in 60 - N0K $in ca'uri) ulceratia Semne in$irecte $e cancer 29

scur%eri anormale (seroase' san%uinolente' purulente) semne de compresiune e=trinseca la nivel pelvi!abdominal ! tulburari de tranzit' icter' dispnee' polaEiurie' nicturie la nivel mediastinal ! dis1a%ie' dispnee' tuse' su%-it' sindrom de vena cava superioara la nivel medular ! semne neurolo%ice semne de stenoze sau obstructii (intrinseci) sindroame paraneoplazice mani1estari %enerale: pierdere ponderala' prurit' 1ebra' apetit selectiv' alterarea starii %enerale

Societatea americana de cancer a elaborat o lista de N mani3e"tari precoce "au 6$e alarmaJ 1) 2) #) 8) ) &) 7) modi1icarea tranzitului intestinal' tulburari 1unctionale di%estive sau urinare modi1icari aparente ale leziunilor cutanate con%enitale pla%a care nu se vindeca' tume1actie care nu dispare -emora%ii (di%estive' urinare' -emoptizii' metrora%ii) nodul palpabil sau induratie (san' parti moi) tulburari permanente de de%lutitie persistenta dis1oniei' tuse iritativa' modi1icarea caracterului tusei E!amenul locore#ional pentru 1iecare localizare sunt re%uli precise de e=aminare care trebuie sa precizeze sediul leziunii' numarul leziunilor din acelasi or%an' 1orma' dimensiunile e=acte' consistenta' limitele' sensibilitatea' raporturile cu structurile vecine/ Se e=amineaza obli%atoriu ariile %an%lionare

Ca"eta oncolo#ica obli%atorie pentru toti pacientii cuprinde e=amenul clinic oncolo%ic al cavitatii bucale' te%umentelor' %an%lionilor lim1atici' sanilor' tuseul rectal cu e=amenul prostatei la barbatii peste 8" ani si e=amen %enital cu citolo%ie 0apanicolau la toate 1emeile Dia#no"ticul ima#i"tic "i paraclinic 7ici un e=amen ima%istic nu permite decat interpretarea unor ima%ini' 1ara sa inlocuiasca e=amenul anatomopatolo%ic (data dia%nosticul con1irmat ima%istica 2oaca un rol 1oarte important in stabilirea e=tensiei bolii )etode invazive T metode neinvazive 5le%erea mi2loacelor ima%istice di1era in 1unctie de or%an' tipul de tumora' e=tensia clinica 0rin metode ima%istice se pot depista stadii in1raclinice in unele localizari e!amen ra$iolo#ic radio%ra1ii sau radioscopii simple' cu sau 1ara substanta de contrast (radio%ra1ie pulmonara' mamo%ra1ie' radio%ra1ii de oase' tranzit baritat' iri%o%ra1ie' uro%ra1ie' an%io%ra1ii' etc/) radio%ra1ii marite radio%ra1ie di%itala radio%ra1ie stereota=ica (apreciere tridimensionala) tomo%ra1ie 354 tomo%ra1ie cu emisie de pozitroni (metabolism tumoral) meto$e ra$ioi'otopice 30

scinti%ra1ie (osoasa' -epatica' tiroidiana' lim1atica' renala) scinti%ra1ie computerizata scinti%ra1ie cu anticorpi monoclonali le%ati de izotopi radioactivi eco#ra3ie eco%ra1ie e=terna (mamara' abdominala' pelvina) sau endocavitara (transrectala' transva%inala' transeso1a%iana) cu sau 1ara doppler re'onanta ma#netica nucleara meto$e en$o"copice permit e=plorarea directa' recoltarea de material pentru e=amen -istopatolo%ic sau citolo%ic se pot 1olosi endoscoape ri%ide sau 1le=ibile cistoscopie' 1ibro%astroscopie' bron-oscopie' rectoscopie' laparoscopie' mediastinoscopie laparotomia "i toracotomia cand alte metode nu pot con1irma dia%nosticul iar suspiciunea de cancer nu poate 1i in1irmata Dia#no"ticul 0iolo#ic

$eterminari <ematolo#ice - -emoleuco%rama' @SA $eterminari en'imatice ! pot o1eri date despre a%resivitatea tumorala' sunt marEeri pro%nostici in anumite cazuri $eterminari anti#enice ! anti%ene onco1etale sau anti%ene tumorale' mai importanti pentru urmarirea postterapeutica (5G0' 4.5' 0S5' 45 1 !#' 45 12 ' 45 19!9) $eterminari <ormonale - A4D' tiro%lobulina' catecolamine' serotonina' -ormoni ectopici proteine "erice "au urinare mo$i3icate ! proteina Cence!Uo-nes' raport -idro=iprolina,creatinina mo$i3icari $e e!pre"ie a unor onco#ene "au antionco#ene ! -er2neu' p #' C$45 $eterminari imunolo#ice 1eto$e $e la0orator care certi3ica $ia#no"ticul $e mali#nitate E!-citolo#ic citolo%ie e=1oliativa ! 0apanicolau' secretii (suc %astric' secretie bronsica' urina)' lic-id pleural' ascita amprenta tumorala citolo%ie prin punctie aspirativa cu ac 1in din tumori solide 7iop"ia punctie cu ac %ros biopsie incizionala biopsie e=cizionala E!amenul anatomopatolo#ic

SUPRA,E4EEREA 7O+NA,U+UI ONCO+O4IC Scop depistarea si tratarea recidivelor locale sau metastazelor la distanta descoperirea si tratarea e1ectelor adverse ale tratamentului Perioa$e perioada imediat postterapeuti a ! din prima zi de tratament' pana la doua luni dupa tratamentT se urmaresc reactiile adverse acute ale tratamentului' recuperarea or%anismului dupa tratament perioada de ris ! cuprinsa intre doua luni si cinci ani de la terminarea tratamentuluiT reprezinta intervalul in care 1recventa recidivelor si metastazelor este ma=imaT tot in aceasta perioada are loc recuperarea si reinte%rarea sociala 31

 perioada de se uritate relativa ! dupa cinci ani de la inc-eierea tratamentuluiT riscul de deces prin cancer
se reduce pro%resiv Ritmicitate In primii trei ani + control la trei luni Brmatorii doi ani + control la sase luni 5poi control anual

CUANTI/ICAREA RASPUNSU+UI TU1ORA+ ,INDECAREA statisti + supravietuirea %rupului tratat devine identica cu supravietuirea populatiei din care a 1ost selectat lini + risc de deces prin tipul de cancer de care a 1ost tratat este identic cu acela al unei persoane de aceeasi varsta si se= din populatia %enerala individual + probabilitatea ca decesul sa se produca prin alta cauza decat cancerul ESECU+ TERAPEUTIC: Ese tumoral + evolutia tumorii primare + se datoreaza ine1icientei tratamentului locore%ional Ese ganglionar + evolutia adenopatiei re%ionale + se asociaza de obicei cu persistenta tumorii primare' dar si independent Ese metastati + evolutie la distanta + reprezinta principala cauza de esec RASPUNSU+ +A TRATA1ENT Ra"pun" o0iectiv Remisiune ompleta + disparitia completa a tuturor leziunilor observate' mentinuta cel putin 8 saptamani Remisiune partiala + diminuarea cu < sau cel putin "% a leziunilor observate (timp de celputin 8 saptamani)' 1ara aparitia altor leziuni $oala stationara + reducerea cu mai putin de "% a leziunilor e=istente' sau cresterea cu mai putin de 2 % a acestora'1ara aparitia de noi leziuni $oala evolutiva + cresterea cu cel putin 2 % a leziunilor e=istente sau aparitia de leziuni noi Ra"pun" "u0iectiv "e aprecia'a cu aPutorul: Indi e de per%ormanta + evolutia 1avorabila a I0 1ata de evaluarea precedenta indica raspuns

pozitiv

Cur"a ponderala + ascendenta e=prima de asemenea evolutie 1avorabila Complianta sau a epta"ilitatea tratamentului + proportia de bolnavi care au e1ectuat tratamentul con1orm planului initial Calitatea vietii + se apreciaza 1izic' psi-olo%ic' spiritual si social Criteriu economic .valuarea raportului cost!bene1iciu )R*EN+E ONCO,O*ICE

)rgente determinate de le"iuni -ocupatoare de spatiu )rgente determinate de anomalii ale sangelui si vaselor de sange )rgente metabolice 32

)rgente determinate de le"iuni -ocupatoare de spatiu

=indromul de vena cava superioara =d de compresie spinala =d de (ipertensiune intracraniana

)rgente determinate de anomalii ale sangelui si vaselor de sange $Aiperleucocito'a

)rgente metabolice

Ieucopenia +oagulopatii 0nemia 0ccidente cerebrovasculare

=d de li'a tumorala Aipercalcemia Sindromul de vena cava superioara obstructia 4+= in traseul sau prin mediastinul superior $4+=$locali'are$dreapta liniei mediane anterior de bron(ia primara dreapta, responsabila de drena1ul venos al capului gatului si bratelor $obstructia se datorea'a compresiei, inva'iei, trombo'ei

C.)/E &M.,I*NE &cancere primare$-pulmonare, lim"oame, timoame, tumori cu celule germinale. sau metasta'e lim"atice mediastinale$-cancere mamare, testicul, pulmonare.? $utili'area cateterelor centrale la bolnavii neopla'ici cancerele pulmonare$microcelular si epidermoid$J85@din ca'urile de sdr 4+= &NEM.,I*NE $)0)E$gusa retrosternala, sarcoido'a,67+, "ibro'a mediastinala postiradiere +.(,O) C,INIC &edem progresiv al gatului, ulterior al capului, bratelor, si portiunii superioare a trunc(iului cu aparitia circulatiei colaterale $"acies pletoric edemul "etei si al gatului, distensia venelor 1ugulare, puls parado&al, modi"icari ale tensiunii arteriale, paloare $dispnee, tuse, K(ee'ing %in ca' de compresie tra(eala $modi"icari ale tensiunii arteriale$A60 0I.*NOS+IC 33

&radiografia toracica &RMN1C+ &bron$oscopia &toracotomia minima sau toracoscopia 0I.*NOS+IC 0IFEREN+I., &insuficienta cardiaca congestiva 9iagnosticul trebuie stabilit cu metode cat mai putin inva'ive ? colapsul circulator si respirator pot apare in ca'ul unai aneste'ii generale 7iopsie medulara, biopsie ganglionara - cu aneste'ie locala., pleuro/pericardocente'a 9aca pacientul nu poate tolera aneste'ia generala se aplica tratament empiric +ratament: $=+,2 20I!06!4 $radioterapia$in tumorile radiosensibile $standard in cancerele pulmonare nonmicrocelulare $c(imioterapia$in tumorile c(imiosensibile $cancere pulmonare microcelulare-in asociere cu radioterapia. $lim"oame mediastinale $tumori mediastinale cu celule germinale $corticosteroi'ii$de&ameta'ona, AA+ $diureticele$"urosemid $terapia antitrombotica$strepto>ina'a, uro>ina'a $terapia anticoagulanta$(eparina,Kar"arina $=+,2 +3)06!4 $radioterapia$seminoame mediastinale, lim"oame $c(imioterapia$tumori cu celule germinale nonseminomatoase, seminoame, lim"oame Sindrom de compresiune medulara $apare la 1$5 @ dintre pacientii oncologici $este o reala urgenta$intar'ierea terapiei poate duce la instalarea ireversibila a parali'iei $se datorea'a in 95@ din ca'uri metasta'elor e&tradurale care invadea'a coloana vertebrala &locali"are&70@$toracica , $10@ cervicala 10$40@$multi"ocala $20@$lombosacrata

34

&cancerul mamar2 pulmonar2 prostata2 renal2limfoame2 melanoame2 &meta osoase cu punct de plecare nepreci"at +.(,O) C,INIC &semne precoce&durere la nivelul coloanei vertebrale $90@ -accentuata de miscare, tuse, stranut., poate precede cu luni de 'ile instalarea simptomelor neurologice &semne intermediare$tulburari sen'oriale &semne tardive&deficit motor&tulburari de mers $parali'ie de"initiva$in cateva ore pana la 'ile $glob ve'ical $tonus rectal diminuat &obiectiv$spasticitate, re"le&e osteotendinoase modi"icate,tulburari sen'oriale, motorii in aval de nivelul compresiunii medulare 0I.*NOS+IC &radiogra"ia vertebrala $consult neurologic $+6/)D* +R.+.MEN+ $radioterapia$tratamentul standard $tratamentul corticoid$de&ameta'ona $c(irurgia$re'ectia corpului vertebral pentru tumorile situate anterior de canalul medular $laminectomie posterioara pentru tumorile locali'ate posterior de canalul medular -indicatie$pacientii cu tumori radiore'istente si cu de"icite neurologice severe. $c(imioterapia$tumori c(imiosensibile -in asociere cu radioterapia.

3ipertensiunea intracraniana

Cau"a# $ =e datorea'a tumorilor cerebrale, metasta'elor cerebrale -cancere pulmonare, mamare, colorectale, melanom, renale,etc 35

Clinic : $ce"alee, varsaturi, tulburari ale statusului mental, tulburari "ocale motorii sau sen'oriale, tulburari de ec(ilibru, dis"unctii respiratorii $(ernierea cerebrala -bulb ra(idian si amigdale cerebrale.

=ugar# $ cresterea perimetrului cranian, modi"icarea comportamentului, pierderea ac(i'itiilor neurologice anterioare, convulsii, letargie

coma

+opilul mare $ ce"alee, varsaturi, :/$ sd *eurologic -diplopie, ata&ie, (emipare'a, tulburari de vorbire, letargie,

9!0G*,=6!+ $+6/)D* cerebral $consult neurologic Punctia lombara in pre'enta A6!+ nu se efectuea"a!

9!0G*,=6!+ 9!/E)E*6!0I $cau'e nemaligne de A6!+ %abcese cerebrale, (ematoame subdurale

+ratament - 3IC &simptomatic&corticoterapia$de&ameta'ona -e"ect in(ibitor asupra unor "actori din celula tumorala responsabili pt vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare si edem cerebral? e"ect de stabili'are asupra capilarelor cerebrale. $depletive cerebrale$manitol -cu monitori'area "unctiei renale.

$intubarea in ca'uri severe pt a permite (iperventilatia mecanica si a reduce presiunea +,2 si consecutiv de a scadea presiunea intracraniana &radioterapia$metasta'e multiple, tumori cerebrale primitive &c$irurgia&metasta'e unice, tumori cerebrale primitive &c$irurgia 4 radioterapia

0port (idric redus - 75@ .,9e&amet(asone# 0,5$ 1 mg/>g,9iuretic# mannitol 20@# 1$2g/>g 36

0ceta'olamida# 5 mg/>g % reduce producerea I+),6ratament anticonvulsivant,E&ci'ia c(irurgicala a tumorii )R*EN+E ME+.(O,ICE

3ipercalcemia Sindromul de li"a tumorala 5secundar tratamentelor oncologice6 &(iper>aliemia $(iperuricemia $(iper"os"atemia

3ipercalcemia

0sociata metasta'elor osoase -cancerele mamare, prostata,pulmonare, colorectale, renale,etc.$prin li'a osoasa 0sociata secretiei inadecvate de catre celulele tumorale a unor substante peptidice de tip 26A li>e$ cancerele pulmonare -carcinoame epidermoide, mai rar$cancerele s"erei ,)I,col uterin. $activarea osteoclastelor $activarea cito>inelor cu activitate osteolitica $activarea prostaglandinelor Sdr!paraneopla"ic +.(,O) C,INIC $astenie, apatie, anore&ie, poliuria, polidipsie, constipatie $greata, varsaturi, ileus $Jdes(idratare, colaps cardiovascular $"enomene neurologice$de"icite motorii, ata&ie, modi"icari ale dispo'itiei, coma $insu"icienta renala acuta $aritmie cardiaca 0I.*NOS+IC $simptomatologie corelata cu a"ectiunea oncologica $date de laborator -(ipercalcemie. 0I.*NOS+IC 0IFEREN+I., $(iperparatiroidismul primar +R.+.MEN+ 37

$re(idratarea si diure'a salina$=/ $ 4$6 l in primele 24(, apoi 2$3 l/24( $diuretice$"urosemid 20 mg iv/la 4 ore $bi"os"onatii$in(iba activitatea osteoclastica -clodronat,pamidronat, acid 'oledronic. $calcitonina $"os"atul , in(ibitori prostaglandinici Sdr! de li"a tumorala $tumori cu ritm rapid de crestere -inalt proli"erative., tumori voluminoase, c(imio sau radiosensibile -leucemii, lim"oame, carcinoame pulmonare microcelulare, tumori cu celule germinale. $secundar necro'ei celulelor tumorale sub tratament 3iperuricemie 3iper7aliemie 3iperfosfatemie 3ipocalcemie !nsu" renala acuta 0ritmii cardiace$"ibrilatia ventriculara PRE8EN+IE $allopurinol 600 mg/po/'i in 'ilele 1,2 de tratament citostatic sau 300 mg po cu 24 de ( inaintea initierii 2+6 $alcalini'are$bicarbonat de *a$44,6mEL/l $"urosemid$20 mg i v $ aceta'olamida 250 mg&2/'i +R.+.MEN+ $(iperE: $ $+a gluconic %sol 10@$10$30 ml iv $"urosemid 20$40 mg iv/4 ( $agonist M2 adrenergic$albuterol $alcalini'are cu bicarbont de *a $rasini c(elatoare de potasiu $(iperuricemia$allopurinol $(iper"os"atemia$(idro&id de aluminiu po 38

$(ipocalcemia$+a gluconic $(emodiali'a )rgente datorate tratamentelor oncologice &(ematologice$neutropenia "ebrila, trombopenia $sdr de li'a tumorala $insu" renala postc(imioterapie $trombo'a 4+= la pacientii cu catetere centrale

)rgente determinate de anomalii ale sangelui si vaselor de sange 3iperleucocito"a +linic mani"esta la # J 200 000/mm3 in 0II? J 300 000/mm3 in I0D? J 600 000/mm3 in IG+ I agrega si "ormea'a trombi in venele mici # $cerebrale# ce"alee, convulsii, edem papilar $ pulmonare# dispnee, (ipo&emie, !49 $ 0ltele# insu"icienta renala, priapism +ratament Aidratare 0lcalini'are Ieuca"ere'a , 6ratament speci"ic antileucemic Coagulopatii Ieucemii, lim"oame, +!9$ sd paraneopla'ic

interne

6rombocitopenia # =d (emoragic# petesii, ec(imo'e, (ematoame, epista&is, (emoragii

+onsumul sau alterarea producerii "actorilor de coagulare# sangerari la locurile de punctie , accidente cerebrovasculare Aipercoagulabilitate# trombo'e venoase pro"unde si accidente vasculare cerebrale 6ratament#

6rans"u'ii trombocite : tratamentul cau'ei 2lasma, crioprecipitat -"ibrinogen.,vit E, +oncentrat plac(etar, (eparina PRINCIPII+E RADIOTERAPIEI

DE/INI=IE8 SCOP 39

$adioterapia este specialitatea clinica ce se ocupa cu tratamentul cancerului (si nu numai) 1olosind e1ectul citoto=ic relativ selectiv al radiatiilor ionizante/ Scopul tratamentului este distru%erea celulelor tumorale prin administrarea in volumul tinta de1init a unei doze e1iciente de radiatii cu asi%urarea unor e1ecte ne%ative minime pentru tesuturile sanatoase din 2ur/ 1cm# de 3 contine 1" milioane de celule viabile/ 0t distru%erea 3 (sterilizarea 3) 1iecare celula trebuie sa devina incapabila de reproducere

SCOPU+ RADIOTERAPIEI $3 poate asi%ura eradicarea tumorii' cresterea supravietuirii in conditiile unei bune calitati a vieLiiT $3 poate 1i un tratament paliativ e1icient prin oprirea sau incetinirea evolutiei locale' prin e1ectul asupra simptomatolo%iei dureroase sau compresive/ Scop curativ!cand e=ista probabilitatea unei supravietuiri indelun%ate dupa terminarea tratamentului/.1t scd ale terapiei trebuie sa 1ie acceptabile/ Scop paliativ! cand speranta de viata este redusa: se utilizeaza in scopul ameliorarii simptomatolo%iei si imbunatatirii calitatii vietii/Se 1olosesc doze mari care sa poata asi%ura controlul bolii pe perioada de supravietuire/ &"% din pts oncolo%ici bene1iciaza de tratament $3 in cursul evolutiei boliiT "% scop curativ (ca met unica sau asociata celorlalte)' "% in scop paliativ/ ISTORIC 0rima aplicatie terapeutica a radiatiilor ionizanteT 29 ianuarie 1*9&' la &" de zile de la comunicarea descoperirii de catre $oent%en/ C+ASI/ICARE $5DI(3.$50I. .b3.$7c (3.6.I$5DI.$. sau 3.6.$5DI(3.$50I.) + sursa de radiatii este e=terioara corpuluiT iradiere transcutanata/ C$5AI3.$50I. (4B$I.3.$50I.) + sursa radioactivH vine Qn contact direct cu Lesutul/ I$5DI.$. ).35C(6I45 (in2ectare subst radioactive cu tropism pt/ an/ tesuturiT e= iod rad/ pt tum tiroidiene radiocaptante)

TEENICI SPECIA+E DE IRADIERE 1ODA+ITATI DE TRATA1ENT UTI+I2ATE UNUI NU1AR 1AI 1IC DE PACIENTI8 /IE PRIN INDICATIE RESTRANSA /IE PRIN EHISTENTA UNUI NU1AR REDUS DE INSTA+ATII NECESARE SAU DE PERSONA+ CA+I/ICAT DISPONI7I+COST RIDICAT + IRADIERI+E CORPOREA+E TOTA+E + IRADIEREA CUTANATA TOTA+A + IRADIEREA EE1ICORPOREA+A + IRADIEREA INTRAOPERATORIE + IRADIEREA STEREOTAHICA + RADIOTERAPIA CON/OR1ATIONA+A + IRADIEREA EE1ICORPOREA+A + IRADIEREA PRIN /ASCICU+E DE NEUTRONI + PROTONTERAPIA + EADRONTERAPIA-IONI USORI + EIPERTER1IA + IRADIEREA CORPOREA+A TOTA+A 40

SCOP DIS3$BD.$.5 4.6B6.6($ )56ID7.!I75I73.5 D$.G.I ).DB65$. I7 6.B4.)II' 3B)($I S(6ID. DIS3$BD.$.5 4.6B6.6($ SBS5 SI 5 4.6B6.6($ I)B7(4()0.3.73. 0.73$B 5 0.$)I3. 56(D$.G5 D(`5!1"DW 5S(4I.$.!4AI)I(3.$50I. 5D$.SI@5 IRADIEREA CUTANATA TOTA+A )W4(SIS GB7D(ID.ST I7DI4535 I7 6.`IB7I6. SB0.$GI4I56. 45)0 573.$I($ SI 0(S3.$I($' 4B B3I6I`5$.5 D. 0654I 0.$S(756I`53. G(6(SI3. I7 S4(0B6 4$.5$II D. @5$I53II D. .7.$DI. 5 .6.43$(7I6($/ 0$(3.43II (4B65$. D(`5 #"DW IRADIEREA INTRAOPERATORIE .6IC.$5$.5 B7.I D(`. B7I4. D. $5DI53II 0. B7 @(6B) 3I735 .@ID.73I53 0$I7 543B6 (0.$53($!.6.43$(7I &!1&).@ S. I$5DI5`5 GI. $.6I4@53B6 3B)($56 )I4$( S5B )54$(S4(0I4 GI. 053B6 3B)($56/ D(`5 1"!2" DW' GB743I. D. 3I0B6 I73.$@.73I.I SI S3$B43B$I6. @5S4B6(!7.$@(5S. DI7 UB$/ 0$(C6.).T C6(4 (0.$53($ I7 4.73$B6 D. I$5DI.$.' 4I$4BI3B6 D. )5bI)5 SIDB$5735 56 054I.73B6BI' 4(7DI3II D. 5S.0SI.T I$5DI.$.5 S. G54. SBC 57.S3.`I. D.7.$565 RADIOCEIRUR4IE STEREOTAHICA- SE /O+OSESC DO2E 1ARI -ACCE+ERATOR +INIAR-IRADIEREA CU 1INI /ASCICU+E DE /OTONI DE INA+TA ENER4IE8 CO+I1ATI- CON,ER4AND IN ,O+U1U+ TINTA -4A11A QNI/E-CO7A+T 60

-IRADIEREA CU PARTICU+E 4RE+E-PROTONI8 IONI DE EE+IU > RADIOTERAPIA STEREOTAHICA-/O+OSESTE /RACTII 1U+TIP+E8 DO2E 1ICI> 1E+ANOA1E+E OCEIU+UI8 SARCOA1E+E DE 7A2A DE CRANIU SAU A+E CANA+U+UI 1EDU+AR > TEENICA DI/ICI+A8 COSTISITOARE .CIC+OTRON > DISTRI7UTIE OPTI1A IN PRO/UN2I1E8 E/ECTE 1INI1E IN TESUTURI+E STRA7ATUTE PANA +A ,O+U1U+ TINTA > EIPERTER1IA-RADACINI IN E4IPT-PAPIRUS 1ARTURIE > RIDICAREA RE+ATI, 1ODERATA- A TE1PERATURII INTR-O PORTIUNE A OR4ANIS1U+UI > SENSI7I+E CE+U+E+E A/+ATE IN /A2A S A CIC+U+UI CE+U+AR8 REPUTATE RADIORE2ISTENTE- RADIOTER1IA-ASOCIATA IRADIERII > EIPERTER1IA +OCA+I2ATA-PRODUSA PRIN UNDE E+ECTRO1A4NETICE SI CURENT DE INA+TA /REC,ENTA SAU PRIN U+TRASUNETEE+E1ENTE DE /I2ICA RADIA=II+OR $adiaLii + 1enomenele sau a%enLii 1izici care transportH ener%ie dintr!o re%iune a spaLiului Qn altaT Qn conLinutul acestei noLiuni sunt cuprinse atNt radiaLiile electroma%netice' cNt Mi cele corpusculare/ 41

4on1orm modelului 1izic actual + ener%ia este cuanti1icatH + alcHtuitH din cuante sau particule Qn miMcare: pentru radiatiile electroma%netice + 1otoni T pentru radiaLiile corpusculare + neutroni' protoni' electroni sau 1ra%mente nucleare diverse: particule d' mezoni e' neutroni etc/ $adiaLiile electroma#netice + cuprind: unde radio' radiaLia vizibilH' radiaLiile calorice' microundele' radiaLii ultraviolete' radiaLii b Mi f/ Vn tratamentul antitumoral intereseazH numai radiaLiile b Mi f/ $adiaLiile corpu"culare . Btilizate in mod curent + 1asciculele cu electroni/ 0rotonii Mi neutronii +1olosiLi in centre cu resurse 1inanciare corespunzatoare/ 0articulele d' mezonii e Mi ionii %rei (produMi Mi studiaLi doar Qn cNteva centre din SB5' .uropa'Uaponia)/ INTERAC=IA RADIA=II+OR E+ECTRO1A4NETICE CU 1ATERIA InteracLii la nivel 1izic InteracLii la nivel c-imic InteracLii la nivel celular/ InteracLii la nivel tisular/ INTERAC=II +A NI,E+ /I2IC Gotonii b Mi f + radiaLii indirect ionizanteT nu produc prin ele Qnsele leziuni c-imice sau biolo%iceT1enomenul 1undamental + interacLia cu electronii orbitali + pe care ii mobilizeaza e=pulzandu!i de pe orbitalul ener%etic (ionizare) sau trimitandu!I pe niveluri ener%etice superioare din interiorul atomului sau moleculei/(e=citare)/

INTERAC=II +A NI,E+ CEI1IC .tapa c-imica consta din totalitatea e1ectelor c-imice'1izico!c-imice produse prin coliziunile dintre particulele incarcate si moleculele din mediu/ )oleculele din mediul traversat' ionizate sau e=citate au un surplus de ener%ie care poate 1i e=pulzat prin ruperea le%aturilor covalente din molecule si 1ormarea de radicali liberi/ (e1ectul direct al rad/ Incidente) .1ectul indirect este al radicalilor liberi/ Se produce radioliza apei' radioliza macromoleculelor intracelulare' radioliza membranelor celulare/5pare cresterea activitatii proteinEinazei 4 membranare' cu activarea unor %ene implicate in declansarea apoptozei/

$adioliza 5D7 6eziuni 5D7: $uptura unuia sau ambelor lanLuri ce alcHtuiesc dublul -eli=/ 5lterHri ale bazelor/ Distru%eri ale dezo=iribozelor/ Gormarea de dimeri/ 4elula este prevHzutH cu sisteme enzimatice e=trem de e1icace de reparare a leziunilor 5D7/ 4apacitatea de reparare a 5D7!ului este mai marcatH la celulele normale decNt cele tumorale' de unde Mi e1ectele di1erentiate pe care radiaLiile ionizante le au asupra acestora/ $adioliza cromozomilor 5lterHri cromozomiale: DeleLii 42

3ranslocaLii Inversie Gormarea de cromozomi inelari Gormarea de cromozomi dicentrici/ 7umHrul de anomalii cromozomiale + proporLional cu doza primitHT sunt necesari "' !2DZ (Qn 1uncLie de tipul celular) pentru a apare Qn medie o aberaLie cromozomialH , celulH/ INTERAC=II +A NI,E+ CE+U+AR Iradierea poate 1i urmatH' cNteva ore mai tNrziu' de moartea celulei a1ectate + moarte imediatH + (nu se produce de obicei decNt la doze e=trem de mari' superioare celor utilizate Qn $3)/ celulH lezatH prin iradiere QMi pierde inte%ritatea reproductivH + Vn timpul diviziunii celula lezatH poate urma mai multe cHi: !0oate muri Qn timpul QncercHrilor de diviziune/ ! 0oate produce 1orme neobiMnuite' ca rezultat al QncercHrilor aberante de divizare/ ! 0oate rHmNne aMa cum este' incapabilH de diviziune' dar 1uncLionalH (din punct de vedere 1iziolo%ic) pentru o perioadH lun%H de timp/ ! Se poate divide' dNnd naMtere uneia sau mai multor %eneraLii de celule 1iice' Qnainte ca unele sau c-iar toate sH devinH sterile/ ! 5lterHri minore/ Vn mod obiMnuit o anumitH QntNrziere Qn diviziune se poate produce Mi la celulele care nu sunt lezate letal/ Se poate de1ini moartea celularB GntRr'iatB ca 1iind pierderea capacitHLii de multiplicare cvasinede1initH Mi are mai multe consecinLe clinice: -,ite'a $e re#re"ie (a unei tumori dupH iradiere) reprezintH durata necesarH pentru atin%erea morLii e1ective a descendenLilor celulariT este Qn mod esenLial le%atH de activitatea mitoticH a tumorii/ -Pentru Ae"uturile "BnBtoa"e + 1aptul cH dispariLia celularH este QntNrziatH prin moarte tardivH evitH o depleLie celularH bruscH/ Se considerH supravieLuitoare + celulele iradiate a cHror descendenLH a depHMit net a cincea %eneraLie (ceea ce nu e=clude prezenLa anomaliilor cromozomiale compatibile cu supravieLuirea)/ Ra$io"en"i0ilitatea tumoralB + este de1initH ca 1iind susceptibilitatea celulelor la acLiunea letalH a radiaLiilor/ Iradierea aceloraMi celule Qn condiLii di1erite a prezentat unele deosebiri' ceea ce a dus la apariLia a douH noLiuni: !$adiosensibilitatea inerentH (esenLialH)' intrinseca !$adiosensibilitatea aparentH (condiLionatH)' e=trinseca -Ra$io"en"i0ilitatea inerentB :e"enAialB) + acea radiosensibilitate determinatH de constituLia celularH' respectiv de conLinutul Qn 5D7T este practic identicH pentru toate celulele mami1ere' indi1erent dacH sunt tumorale sau normaleT variazH cu 1azele ciclului celular/ -Ra$io"en"i0ilitatea aparentB :con$iAionatB) + determinatH de condiLiile Qn care se e1ectueazH iradierea (concentraLia de o=i%en' calitatea radiaLiei' 1actori radiosensibilzatori)/ $adiosensibilitatea!susceptibilitatea celulelor la actiunea letala a radiatiilor/ $Hspunsul la iradiere + reprezintH aparenLa clinicH de re%resie tumoralH dupH o anumitH dozH de radiaLii/ $adiocurabilitatea + se re1erH la controlul local al tumorii prin iradiere' indi1erent de ritmul ei de re%resie/

/enomene care in3luenAea'B ra$io"en"i0ilitatea tumorii . Scei D R ai ra$ioterapiei6 $epararea $edistribuLia 43

 $epopularea $eo=i%enarea/

E+E1ENTE DE DO2I1ETRIE TI UNIT>=I DE 1>SUR> Doza absorbitH (D) + este o mHsurH a cantitatii de ener%ie trans1erata unitatii de masa a substantei iradiate si care este responsabila de e1ectele semni1icative din punct de vedere biolo%ic produse de cHtre radiaLia ionizantH/ Bnitatea vec-e de mHsurH + $ad (radiation absorbed dose) + reprezintH absorbLia unei ener%ii de 1"" er% per %ram de material absorbant/ 1$ad ? 1""er%,% ? 1"!2 U,E%/ Bnitatea de mHsurH actualH Qn S/I/ + DZ (DraZ)/ 1DZ ? 1U,E%?1"" $ad (1recvent 1olositH + centiDraZ (cDZ): 1cDZ? 1$ad/) I1P+ICA=II C+INICE A+E RADIO7IO+O4IEI $Hspunsul unei tumori la acLiunea radiaLiilor ionizante este rezultatul interacLiunii unui comple= de 1actori care aparLin or%anismului' tumorii Mi te-nicii de iradiere/ Gactorii care Lin de te-nica de iradiere: Doza absorbita'timpul de iradiere' volumul iradiat/ 3oLi acLioneazH Qn strNnsH interdependenLH + cunoscuLi Qn mod obiMnuit ca raport dozH!timp!volum/ 7A2E+E PENTRU PRESCRIEREA RADIOTERAPIEI .valuarea e=tensiei tumorale (stadializare) 4unoaMterea caracteristicilor patolo%ice ale tumorii/ De1inirea scopului tratamentului (curativ sau paliativ)/ Selectarea modalitHLilor de tratament optime (iradiere sin%urH sau combinatH cu c-imioterapia Mi,sau c-irur%ia)/ Determinarea dozei optime de iradiere Mi a volumului de tratat' Qn concordanLH cu localizarea anatomicH' tipul -istopatolo%ic' stadiul' invazia %an%lionilor lim1atici re%ionali' alte caracteristici tumorale' Lesuturile normale Qnvecinate/ .valuarea statusului de per1ormanLH al pacientului la Qnceputul tratamentului Mi controale periodice pe parcursul iradierii (aprecierea toleranLei tratamentului' apariLia e1ectelor secundare pe Lesuturile normale' rHspunsului tumoral)/ REA+I2AREA P+ANU+UI DE TRATA1ENT .tape: 0oziLionarea bolnavului (: realizarea ima%inilor 43 + Qn prezent' utilizNnd te-nicile moderne' cu reconstrucLie #D) Delimitarea tumorii' volumului LintH Mi structurilor critice/ Stabilirea dozei/ Stabilirea 1ascicolelor' 1ormelor Mi dimensiunilor cNmpurilor/ 4alcularea dozei/ (ptimizarea planului Mi evaluarea lui/ @eri1icare/ 44

DE+I1ITAREA TU1ORII8 ,O+U1U+UI =INT> TI STRUCTURI+OR CRITICE @olumul LintH este QmpHrLit Qn # componente: ,olumul tumoral primar (gross tumor volume! + D3@) + masa tumoralH' determinatH prin palpare sau te-nici ima%istice/ Se 1olosesc noLiunile de D3@ primar Mi D3@ %an%lionar/ ,olumul tumoral clinic (clinical tumor volume+ 43@) + volumul tisular ce conLine D3@ Mi,sau 1ormaLiuni mali%ne microscopice subclinice/ Vn speci1icarea 43@' radioterapeutul trebuie sH aibH Qn vedere e=tensia microscopicH Qn vecinHtatea tumorii Mi cHile naturale de e=tensie/ ,olumul tumoral $e plan :6planning tumor volume! + 03@) + se speci1icH mar%inile care trebuie adHu%ate Qn 2urul volumului LintH clinic pentru a compensa miMcHrile inerente ale pacientului' ale or%anelor Mi tumorii ASOCIERI TERAPEUTICE RADIOTERAPIA PREOPERATORIE Scop + eliminH boala microscopicH de la mar%inile tumorii' scade potenLialul de diseminare Qn momentul intervenLiei c-irur%icale' diminuH volumul tumoral + ratH mai mare de rezecabilitate/ De'avantaPe + poate inter1era cu procesele normale de vindecare Mi cicatrizare postoperatorii/ RADIOTERAPIA POSTOPERATORIE Scop + eliminH tumora rezidualH' distru%e 1ocarele subclinice/ De'avantaPe + QntNrziere Qn inceperea iradierii pNnH la vindecarea completH postoperatorieT modi1icHri vasculare postoperatorii pot in1luenLa e1ectul iradierii/ RADIOTERAPIA TI CEI1IOTERAPIA Vnaintea iradierii + reduce volumul tumoral/ 4oncomitent cu iradierea + inter1erH cu tratamentul local + e1ect aditiv Mi c-iar supraaditiv : cu e1ect pe boala subclinicH metastaticH/

TERAPIA 7IO+O4ICA IN CANCER De3initie Btilizarea unor materiale biolo%ice' celule sau produsi celulari care actioneaza direct asupra proli1erarii sau di1erentierii celulelor mali%ne sau modi1ica raspunsul or%anismului 1ata de tumora/ )etoda ce 1oloseste produsi cu e1ecte antiblastice 0oate avea e1ecte citoto=ice sau citostatice sau poate stimula sau creste numarul celulelor e1ectoare ale or%anismului ,ariante Imunoterapia activa speci1ica nespeci1ica (locala sau sistemica) pa"iva anticorpi celule e1ectoare in$irecta Terapia #enica 45

I1UNOTERAPIA $aspunsul imun 4omponenta a1erenta o lim1ocitele 3 si C care recunosc anumite anti%ene caracteristice celulelor mali%ne 4entrul imun o or%anele lim1oide 4omponenta e1erenta o celule e1ectoare: lim1ocite 3 -elper' 3 citoto=ice' celule 7X' lim1ocite Eiller activate' lim1ocite in1iltrative tumorale' macro1a%e o anticorpi produsi de lim1ocitele C o citoEine sintetizate de lim1ocite si monocite Imunoterapia activa Se re1era la imunizarea or%anismului a1ectat de boala mali%na determinand in 1inal o reactie imuna capabila sa elimine sau sa incetineasca cresterea tumorii rezultatele depind de volumul si imuno%enitatea tumorii si de imunocompetenta %azdei Imunoterapia activa ne"peci3ica +ocala o urmareste inducerea unui raspuns imun celular imediat sub actiunea unor substante diverse o cel mai 1recvent utilizate sunt bacteriile si produsii bacterieni numiti ad2uvanti imuni care sunt mai e1icienti in contact direct cu tumora (C4D' 4/ parvum) o alti modi1icatori ai raspunsului biolo%ic utilizati sunt citoEinele "i"temica o stimulari sistemice cu ad2uvanti imuni Imunoterapia activa "peci3ica @accinuri preparate din celule tumorale autolo%e sau -eterolo%e asociate de obicei cu ad2uvanti imuni cu rolul de a creste capacitatea macro1a%elor de a recunoaste anti%enele tumorale si de a declansa raspunsul imun 5nti%enicitatea celulelor tumorale este 1oarte importanta pentru acest tip de imunoterapie 0rimele e=perimente in cazul cancerelor cu etiopato%enie virala Imunoterapia pa"iva 5dministrare de anticorpi sau celule cu actiune antitumorala 5dministrarea de celule imunocompetente capabile sa medieze un raspuns antitumoral se mai numeste si imunoterapie adoptiva Imunoterapia pa"iva - anticorpi Se 1olosesc anticorpi monoclonali sau policlonali $eprezinta o modalitate de terapie tintita 4elulele tumorale cuplate cu anticorpi sunt distruse apoi prin sistemul complementului sau prin citoto=icitate celulara anticorp!dependenta 5nticorpii pot 1i cuplati cu citostatice' to=ine sau radioizotopi Imunoterapia celulara a$optiva Se 1olosesc celule e1ectoare Initial s!au utilizat lim1ocite Eiller activate' recoltate de la pacient prin a1ereza' crescute in culturi stimulate cu interleuEine si apoi reintroduse pacientului 46

In prezent sunt studii si cu lim1ocite in1iltrative tumorale' care ar 1i atrase speci1ic de catre celulele tumorale Imunoterapia in$irecta 4resterea %radului de imunocompetenta prin indepartarea 1actorilor supresori Cito@inele 0roteine de re%lare produse de celulele normale 3ipuri o interleuEine se 1oloseste interleuEina 2 in cancerul renal' melanom' alte tumori (lim1oame' sarcoame' 7S464' colorectal) inter1eroni se 1oloseste inter1eron al1a in cancer renal' melanom' leucemii (A46' 6)4)' lim1oame' carcinoid' Xaposi 1actori de necroza tumorala se 1olosesc in melanoame' sarcoame 1actori de crestere se 1oloseste eritropoietina' 1actori de stimulare a coloniilor %ranulocitare' %ranulocitar! macro1a%ice sau macro1a%ice' trombopoetina

o o

5nticorpii monoclonali Se lea%a de anti%enele tumorale de supra1ata si pot duce la distru%erea celulelor tumorale 0ot 1i 1olositi ca vectori directionanti spre tinta a radioizotopilor' to=inelor' citostaticelor (to=icitate sistemica redusa) Se 1olosesc: 3rastuzumab (cancer mamar -er2neu:)' $itu=imab (lim1oame 4D2":)' Cevacizumab (cancer colorectal) (bstacole: o anti%enicitate tumorala -etero%ena o le%are redusa de tumora (incapacitatea de a penetra tumori mari) o le%are de anti%ene circulante o dezvoltare de anticorpi impotriva lor TERAPIA 4ENICA De1initie 3e-nica de tratament in care o %ena 1unctionala este inserata in %enomul unui pacient modi1icand %enomul celulelor neoplazice pentru a corecta o eroare %enetica implicata in carcino%eneza )odalitati de realizare 5ctivarea selectiva a prodro%urilor prin inserarea in celulele tumorale a unor %ene sensibile la respectivul medicament' numite %ene suicidare trans1erul unor %ene supresoare tumorale sau inactivarea onco%enelor prin mecanisme antisens trans1erul unor %ene raspunzatoare de producerea de citoEine anularea e=presiei unor %ene prin intermediul ribozomilor Stu$ii clinice "i evaluarea re'ultatelor terapeutice in oncolo#ie 47

"tape ale procesului de elaborare a unui medicament in oncologie Identi1icarea produsului Screenin% .valuare preclinica 0roducere 3o=icolo%ie Garmacolo%ie Cioc-imie 3rialuri clinice de 1aza I' II' III' I@ 0ractica medicala %enerala 4eneralitati - "tu$ii clinice Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si e1icienta unei terapii medicale/ 0rimele trialuri clinice incepute in anii "' la copii cu leucemie acuta/ 0rocesul de validare pentru introducerea in practica a unui produs medicamentos dureaza in medie 1"!1 ani apro=imativ din """ de produse 1inalizeaza acest proces De3initia trialului clinic 4on1orm 5%entiei 7ationale a )edicamentului termenul de trial clinic' sinonim cu cel de studiu clinic' de1ineste orice investi%atie 1acuta asupra unui subiect uman cu intentia de a descoperi sau veri1ica e1ectele clinice' 1armacolo%ice si,sau 1armacodinamice ale unui produs de investi%at si,sau de a constata reactiile adverse ale unui ast1el de produs si,sau de a studia absorbtia' distributia' metabolismul si e=cretia produsului de investi%at cu scopul constatarii si%urantei si,sau e1icacitatii acestuia/ Trialuri $e 3a'a I > (biectivul principal este de a determina doza ma=ima tolerata + )3D si,sau doza minima e1icientaT se studiaza pro1ilul 1armacolo%ic al produsului (absorbtia' distributia' metabolizarea' e=cretia si durata de actiune)/ > Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat' pe loturi mici de pacienti (de obicei sub 1")' pana cand to=icitatea a2un%e la un nivel predeterminat sau pana cand apare to=icitate neasteptata/ > 3ipuri di1erite de tumori > 0arametrii c-eie ai unui trial de 1aza I: ^ 4riteriile de includere ^ Doza de start si sc-ema de crestere a dozei ^ )arimea loturilor la 1iecare nivel de doza ^ 3o=icitatea estimata la care se considera )3D Trialuri $e 3a'a II > Des1asurate pe cateva sute de subiecti ( "!2"") > Scopul principal este de a determina e1icienta produsului (rata de raspuns a unei anumite conditii patolo%ice la adminstrarea terapiei citostatice' a radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a depista e1ectele adverse/ > 3ipuri tumorale mai omo%ene > (biectivele 1inale pot include: raspunsul tumoral' durata raspunsului' controlul loco!re%ional si to=icitatea/ > Supravietuirea este un obiectiv secundar/ Trialuri $e 3a'a III > un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau mii de subiecti)' ce isi propune sa evalueze o interventie e=perimentala in comparatie cu una standard sau de control' sau sa compare doua sau mai multe tratamente e=istente/ > criterii de includere ceva mai la=e' pentru a se apropia de practica curenta (de populatia %enerala de bolnavi) > con1irma e1icienta si monitorizeaza e1ectele adverse (inclusiv cele tardive) > obiective principale: supravietuirea 1ara semne de boala si supravietuirea %lobala 48

doua sau mai multe brate sau loturi de tratament' pacientii 1iind repartizati in loturi in mod randomizat (aleator ! de catre computer' nu la ale%erea acestora sau a investi%atorului)/ Trialuri $e 3a'a I, :po"t-mar@etin#) > Inte%rarea e=perientei din studiile clinice in practica %enerala > 6oturi mari (sute' mii) > 6oturi reprezentative pentru populatia %enerala > )onitorizeaza pro1ilul de si%uranta dupa aprobarea unui medicament +imitele "tu$iilor clinice > de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa aiba boli coe=istente sau tratamente concomitenteT > studiile evalueaza unul sau doua produseT > sunt realizate pe o perioada limitata de timpT > ma2oritatea nu sunt evaluate la varstniciT > complianta la tratament este mai bine controlata in trialuriT > se des1asoara pe un numar mic de pacienti si in consecinta nu sunt detectate e1ecte adverse rareT > In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri similare (cu aceleasi obiective ) De"i#nul "tu$iilor $e 3a'a III Sa de1ineasca populatia tinta Sa de1ineasca metoda terapeutica in mod neec-ivoc Sa distribuie corect subiectii in loturile de studiu Sa masoare raspunsul si sa asi%ure uni1ormitatea masuratorilor la toti pacientii Sa minimizeze numarul subiectilor pierduti din urmarire si sa imbunatateasca complianta la tratament/ Protocolul "tu$iului > 4el mai important document al unui trial/ > 4ontine motivatia' obiectivul si lo%istica studiului/ > $eprezinta un acord scris intre investi%atori' pacient si cercul stiinti1icT realizeaza le%atura intre di1eritii investi%atori/ > De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu/ > Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este multidisciplinara' la elaborarea protocolului trebuie sa participe: c-irur%i' oncolo%i medicali' radioterapeuti' radiolo%i' anatomo!patolo%iT stastiticieni medicali si in1ormaticieni/ O0iectivele trialurilor - e!emple > 7io"tati"tic #ariabile masurabile: de laborator' dimensiuni 1izice masurabile #ariabile dic$otome: cu doua valori posibile (de e= prezent,absent) Timpul pana la eveniment (unde eveniment poate 1i decesul' recidiva' e=ternarea din spital' etc) %ltele: numararea (de e=emplu numarul de unitati de san%e necesare//)' %rade (de e=emplu %radele de to=icitate la tratament) > Calitatea vietii Scale analo% vizuale 4onsumul de anal%ezice O0iective $e e3icienta > $ata de raspuns > Supravietuire > Supravietuire 1ara semne de boala > 3impul pana la pro%resia bolii > Durata raspunsului > 4alitatea vietii > Garmaco!economie (cost!e1icienta) 49

>

O0iective $e "i#uranta terapeutica > 3o=icitati + .1ecte adverse + 7ecesitatea modi1icarii dozelor sau orarului de administrare + Intreruperea tratamentului in perioada studiului Ran$omi'area > $epartizarea pe loturi de studiu aleator' computerizat' ast1el incat 1actori subiectivi sa nu in1luenteze rezultatele studiului/ > Din punct de vedere al randomizarii putem avea: "&periment desc$is + atat subiectul cat si investi%atorul cunosc ce tratament se administreaza 1iecarui subiect "&periment simplu'orb + unul din participanti (de obicei subiectul) nu cunoaste produsul administrat "&periment dublu'orb + doi participanti (subiectul si observatorul) nu cunosc produsul administrat "&periment triplu'orb + subiectul' observatorul si persoana responsabila de administrarea produsului nu cunosc produsul administrat 5vanta2ele trialurilor randomizate: > $andomizarea %aranteaza ca tratamentul este aplicat pacientiilor independent de 1actorii de pro%nostic/ > $epartizarea in loturi de studiu se 1ace in 1unctie de mai multi 1actori care ar putea in1luenta rezultatele: varsta' status de per1ormanta' %radin% tumoral' stadiul bolii/ > Determina omo%enitatea bratelor studiului/ > Gaciltate Principii etice > 0rincipiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile biomedicale sau comportamentale pe subiecti umani sunt: Respe tul persoanei + respect pentru autonomia pacientului si asi%urarea protectiei persoanelor cu autonomie diminuata $ene%i ienta . asi%urarea binelui persoanei' 1ara sa 1aci rau' ma=imizand posibilele bene1icii si minimizand posibilele inconveniente &ustitia + corectitudine in distribuirea bene1iciilor sau inconvenientelor in randul subiectilor inclusi in studiu/ > Drepturile pacientului sunt prote2ate prin doua prevederi importante/ + In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea unui 4omitet Institutional de .tica' + In al doilea rand subiectul participant la studiu trebuie sa isi dea acordul prin semnarea consimtamantului in1ormat Comitetul In"titutional $e Etica > 4riteriile esentiale pe baza carora comitetul institutional de etica aproba des1asurarea studiilor clinice au la baza principiile etice: $isc minim pentru subiectii studiului $isc acceptabil in comparatie cu posibilele bene1icii Selectie ec-itabila Semnarea consimtamantului in1ormat de catre subiectii studiului sau de catre reprezentantii lor le%al autorizati )onitorizare pentru asi%urarea con1identialitatii datelor' si%uranta subiectilor' protectia drepturilor pacientilor' mai ales in cazul cate%oriilor vulnerabile AvantaPele participarii la "tu$ii clinice Colnavul bene1iciazH de competenLa unui %rup de e=perLi care asi%urH un standard ridicat al bilanLului preterapeutic Mi urmHririi/ 50

)edicul este obli%at sH creascH acurateLea investi%aLiilor dia%nostice Mi terapeutice Qn cadrul standardului impus de e=perLii care au iniLiat Mi conduc trialul/ $aLionalizarea procesului de decizie terapeuticH' decizie care se bazeazH pe date concrete/ 5cces la un tratament potential mai e1icient decat cele disponibile curent In%i2ire medicala de calitate o1erita de medici de var1 Suprave%-ere atenta pentru e1ectele adverse Bneori tratamente la preturi mai mici sau %ratuite 52utor pentru noi cercetari din care pot rezulta pro%rese medicale semni1icative 0entru cei inclusi in %rupul de control' ei primesc cel putin tratamentul optim la momentul respectiv

De'avantaPele participarii la "tu$ii clinice 0acientii pot sa nu primeasca tratamentul investi%at (in unele cazuri primesc in sc-imb placebo) 7oul tratament poate sa nu 1ie mai e1icient decat cel standard .1ectele adverse pot 1i neasteptate (risc mai mic in trialurile de 1aza III' mai mare in trialurile de 1aza I) 7oul tratament poate sa aiba e1ecte adverse severe imprevizibile sau poate sa 1ie mai putin e1icient decat cel standard > 4ompaniile de asi%urari se poate sa nu acopere toate c-eltuielile Evaluarea ra"pun"ului la tratament:$e"ene pe calc) Remisiune omplete' Disparitia tuturor semnelor clinice, imagistice si biologice de boala Remisiune partial' Reducere cu cel putin 50% a dimensiunilor (produsul diametrelor Progresie' Crestere cu cel putin !5% a dimensiunilor (produsul diametrelor $oala sta"ili(ata > 7u indeplineste criteriile nici de raspuns partial nici de pro%resia bolii > reducere a dimensiunilor cu mai putin de "% > crestere a dimensiunilor cu mai putin de 2 % > 1ara aparitia de noi leziuni NOTIUNI DE IN4RIUIRE PA+IATI,A IN4RIUIREA PA+IATI,A . DE/INITII SI DE+I1ITARI !una din cele mai vec-i 1orme de in%ri2ire medicala !in anii &" recunoscuta o1icial disciplina de in%ri2iri paliative' care readuce in atentie latura psi-o! emotionala si spirituala pe lan%a aspectele 1izice' ca parte inte%ranta a tratamentului/ ()S In%ri2irea activa si totala a pacientilor a caror boala nu mai raspunde la tratament curativ/ 4ontolul durerii si al simptomelor' asistenta psi-olo%ica' sociala si spirituala sunt esentiale/ Scopul in%ri2irii paliative este asi%urarea calitatii vietii pacientului si 1amiliei acestuia 5dulti cancer in 1aze avansate unele boli neurolo%ice SID5 insu1iciente de or%an %eriatrie 4opii cancer mal1ormatii con%enitale 51

distro1ii neuromusculare pro%resive insu1iciente de or%an SID5 1ibroza c-istica alinarea su1erintei 1izice' psi-ice si spirituale/ inlaturarea durerii/ imbunatatirea calitatii vietii bolnavului terminal/ suportul acordat 1amiliei inainte si dupa decesul celui dra%/

PRINCIPII DE IN4RIUIRE PA+IATI,A 3ratament paliativ! cat mai devreme !atitudini !in%ri2iri 0acientul in centrul atentiei 4alitatea vietii Gamilia ca unitate de in%ri2ire 0arteneriat in in%ri2ire In%ri2ire interdisciplinara' consecventa' coordonata' continua

PRINCIPII 0acientul in centrul atentiei respect individual pentru 1iecare pacient consideratii culturale' etnice respectarea dorintei pacientului in%ri2ire pe cat posibil acolo unde bolnavul isi doreste 4alitatea vietii satis1actia subiectiva resimtita sau e=primata de individ ec-ilibru intre asteptari si realitate ECEIPA 0acientul si 1amilia )edicul 5sistentul medical In1irmiera,in%ri2itorul de domiciliu 5sistentul social 0si-olo%ul 0reotul Gizioterapeutul' terapistul ocupational' terapistul prin 2oc Dieteticianul Garmacistul @oluntarul 52

DUREREA #" + 8"% la pacientii cu cancer la dia%nostic & + * % la cei cu boala avansata Bnul din cele mai 1recvente si de temut simptome De1initie ? e=perienta senzoriala si emotionala neplacuta insotita de leziuni tisulare actuale , potentiale sau descrisa in ast1el de termeni/ International association 1or t-e StudZ o1 0ain' 1992 .ste prin de1initie "u0iectiva/ .ste 6ceea ce pacientul "pune ca e"teJDurere totala simptome 1izice : psi-olo%ic!emotionale : social : cultural : spiritual/ Durerea in cancer - Etiolo#ie Invazie tumorala (7"%) Invazie osoasa (bstructii de or%an sau ducte Blceratii ale mucoaselor (bstructie sau invazie vasculara invazie sau compresie neurala 5sociata tratamentului (2"%) 0roceduri de dia%nostic si stadializare 4-irur%ie $adioterapie (mucozita' enterita' nevrita) 4-imioterapie (mucozita' nevrita) Sindroame datorate cancerului (P1"%) Debilitate (constipatie' tenesme rectale sau vezicale) 7ele%ate de boala sau tratament (P1"%) Durerea in cancer - caracter temporal 5cuta 4ronica Debut bine de1init insidios 4auza determinabila indeterminabila )ana%ement tratament preventie 5dministrare parenterala oral,transdermal .1ecte adverse acceptabile inacceptabile Durerea in cancer - /i'iopatolo#ie Durere nociceptiva: e=citarea nociceptorilor Durere somatica Durere viscerala Durere neuropatica: lezarea tesutului nervos DUREREA - Evaluare 6a s1arsitul evaluarii trebuie sa se poata preciza: 53

 Daca este cauzata de cancer sau de o alta patolo%ie 4onstituie un sindrom neoplazic speci1ic .ste nociceptiva' neuropatica sau mi=ta .ste sau nu insotita de elemente de su1erinta psi-olo%ica 5re impact ne%ativ asupra apartinatorilor 0rincipii de evaluare: 0acientul trebuie crezut intotdeauna Daca sunt mai multe 1ocare 1iecare durere se evalueza separat 3rebuie incura2ata discutia despre durerea luiT daca pacientul nu poate discuta ne orientam dupa elemente a2utatoare: observatiile apartinatorilor' semne verbale (%emete' suspine)' e=presii 1aciale sau posturi' modi1icarea unor valori 1iziolo%ice (35)' raspunsul la o doza test de anal%etic 5namneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (0g$S3): 5namneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (0g$S3): Gactori care calmeaza sau accentueaza durerea' inclusiv antial%ice utilizate 4aracteristica durerii' cum e resimtita Iradierea Severitatea' intensitatea @ariatii temporale (constanta, intermitenta) si evolutia ei in timp Durerea unui pacient se masoara subiectiv' conventional' 1olosind scale/ Scala trebuie 1olosita de catre bolnav nu de catre apartinator/ Scalele pot 1i unidimensionale (scara verbala' numerica' analo% vizuala' scale 1aciale pentru copii sub * ani) sau multidimensionale (care evalueaza si calitatea durerii)/ $eevaluarea este absolut necesara' cu atat mai des cu cat durerea este mai severa/ 0robabilitatea ca tratamentul initial sa 1ie neadecvat creste cu intensitatea durerii/ " + 8 ? durere usoara 8 + 7 ? durere medie 7 + 1" ? durere severa DUREREA - Principii $e a0or$are plan multidisciplinar (durerea totala) tratament adecvat stadiului bolii consecventa in tratament toate modalitatile de tratament potrivite trebuie luate in discutie (tratamente anticanceroase' tratamente locale' 1izioterapie' psi-oterapie) tratamentul durerii trebuie 1acut si in timp ce se 1ac investi%atiile obiective realiste (primul ? pe timpul noptiiT al doilea ? si in timpul zilei in repausT al treilea ? si in timpul miscarii' al activitatii) reevaluare 1recventa Durerea nociceptiva - Tratament .tiolo%ic 4-irur%ie $adioterapie 4-imioterapie Simptomatic )edicamentos: 5nal%etic 54

ad2uvante anal%etice (coanal%etice) 3e-nici neurodistructive Gizioterapie, rela=are DUREREA -Principii $e tratament per os de cate ori este posibil la intervale re%ulate (le%ate de durata de actiune a medicamentului 1olosit) pentru prevenirea reaparitiei durerii respectand scara ()S doze individualizate' adecvate cu atentie la detalii (instructiuni clare' prevederea acutizarilor + breaE trou%-) sc-ema trebuie sa 1ie cat mai simpla si claraT pacientul si 1amilia trebuie preveniti asupra e1ectelor adverse probabile DUREREA- Scara O1S $e terapia $urerii treapta I + pana la @5S 8 + durere usoaraT tratament cu aspirina' paracetamol' 5I7ST :,! ad2uvante treapta II + pana la @5S 7 + durere moderataT se poate adau%a la tratamentul de treapta IT opioid minor: codeina' di-idrocodeina' tramadolulT :,! ad2uvante treapta III + peste @5S 7 + durere severaT se inlocuieste opioidul de treapta IIT opioid ma2or: mor1ina' -idromor1on' metadona' 1entanZlT :,! ad2uvante Durerea nociceptiva - Anal#etice 7on!opioide: 0aracetamol 5cid acetil!salicilic (pioide minore: 4odeina 3ramadol (pioide ma2ore: )or1ina )et-adona GentanZl Anal#etice non-opioi$e Pro$u" Cale $e a$m Paracetamol Aci$ acetil-"alicilic O(I,(R O(I,

Do'a ma!:m#) D000 D000

Durata:ore) D D

E3ecte a$ver"e rare SalicFli"m "an#erare 4I ulceratii 4I

Opioi$e minore Pro$u" Codeina SR codeine Trama$ol

Cale $e a$m O/IV O O(I,(R

Do'a ma!:m#) 600 600 D00 55

Durata:ore) 4-6 12 D-6

E3ecte a$ver"e Constipatie ,G/V Constipatie ,G/V Con"tipatie 4

Opioi$e maPore Produs &or'ina cale O/R, sc, i(, topic O(R O I, TD O Do aec!ianal"etica #$"% )0-60 10 ;0-60 2" 1" 0-) 0-O Durata#ore% 4-6 4-6 24 O-)2 8!& 8!& N2 2

SR mor3ina 1et<a$one /entanFl

Durerea nociceptiva -E3ecte a$ver"e opioi'i /recvente constipatia %reata si varsaturile sedarea si ameteala Oca'ionale sindrom con1uzional mioclonii =erostoma colici biliare retentie acuta de urina transpiratii prurit depresie respiratorie/ Strate%ii de reducere a e1ectelor adverse: suprave%-ere pana la aparitia tolerantei la e1ectul secundar respectiv tratarea e1ectelor secundare sc-imbarea cu alt opioid reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicatii sau tratament non!1armacolo%ic Depen$enta 3i'ica ? aparitia sindromului de sevra2 la reducerea brusca a dozei sau la administrarea unui anta%onist/ 4linic debuteaza cu an=ietate' iritabilitate' 1risoane alternand cu bu1euri' -ipersecretie lacrimala' salivara' sudoralaT simtomele apar la & + 12 ore de la intreruperea medicatiei sau mai repede la administrarea unui anta%onist/ 56

 6a apo%eu apar %returi' varsaturi' crampe abdominale' insomnii' la 28 + 72 ore de la intrerupere/ Depen$enta p"i<olo#ica ? sindrom psi-olo%ic si comportamental caracterizat prin dorinta necontrolata de a avea un opioid pentru inducerea unui e1ect psi-ic cum este cel eu1orizant cat si comportamentul aberant le%at de medicament: cautarea nestapanita a acestuia' utilizarea necontrolata' utilizarea lui in ciuda unor e1ecte ne%ative/ Toleranta ? pierderea e1ectului 1armacolo%ic in utilizare indelun%ata (cresterea pro%resiva a dozelor pentru obtinerea aceluiasi e1ect)/ In cancer dozele de mor1ina cresc de obicei datorita pro%resiei bolii/ 0oate 1i un e1ect pozitiv de adaptare la e1ectele adverse/ Opioi$e maPore )ituri: Depresia respiratorie 5ddictie 3oleranta )oarte

Coanal#e'ice ? medicamente cu alta indicatie primara decat tratamentul durerii dar care in anumite situatii au e1ect anal%eticT la pacientii la care se asociaza cu un opioid pentru anal%ezie mai buna sau pentru reducerea dozei (e1ectelor secundare) de opioid/ antidepresive' anticonvulsivante' corticosteroizi' anestezice locale' rela=ante musculare' neuroleptice' psi-ostimulante' antibiotice' anal%ezice topice' bi1os1onati' etc/ Cortico"teroi'i 5ctiune: In-ibarea prosta%landinelor (edem) Indicatii: 7eurolo%ic: -ipertensiune intracraniana' compresie medulara sau nervoasa )etastaze osoase 4ompresie capsulara: metastaze -epatice' viscerale In1iltrarea tesuturilor moi (bstructii vasculare: sindrom de vena cava )edicamente: De=amet-azona )etilprednisolon .1ecte adverse: Denerale: 1acies cus-inoid' obezitate tronculara' pierdere musculara Dastrointestinale: san%erari )etabolice: -iper%licemie' diabet' retentie -idro!salina' -ipoadrenalism In1ectii: candidoza orala 57

 Dermatolo%ice: atro1ie cutanata' ec-imoze' cicatrizare vicioasa 0si-olo%ice: eu1orie' a%itatie' dis1orie' depresie' psi-oze AINS 5ctiune: In-ibarea sintezei de prosta%landine Indicatii: Durere osoasa si de parti moi Gebra de boala )edicamente: in-ibitori de co= 1 h 2: acetati' propionati' o=icami in-ibitori de co=!2: celeco=ib' ro1eco=ib .1ecte adverse: Dastrointestinale: iritatii de tract di%estiv superior: dispepsie' san%erare' eroziuni Aemostaza: In-ibita 1unctiilor plac-etare $enale: retentie de 1luide' insu1icienta renala' ne1rita Aipersensitivitate: reactii aler%ice 4utanate: $as Aematolo%ice: 3rombocitopenia' a%ranulocitoza' aplazie Durerea nociceptiva !te-nici neurodistructive Cloc neurolitic: 0eri1eric 0le= )aduva 4erebral Durerea neuropatica!/i'iopatolo#ie 5cumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi lezati 5ctivare spontana datorita -ipere=citabilitatii .=presia receptorilor adrener%ici pe neuronii lezati Sensibilitate la catecolaminele circulante Aipertro1ia a=onilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din %an%lionul dorsal neuronilor descendenti in-ibitori Senzatie de durere in loc de atin%ere Durerea neuropatica!Tratament .tiolo%ic 4-irur%ie $adioterapie 4-imioterapie 58

In-ibarea

 Simptomatic Tratament "imptomatic 5nal%etice 4o!anal%etice: 5nticonvulsante 5ntidepresive triciclice Stabilizatori de membrane Anticonvul"ante 5ctiune: In-iba descarcarile neuronale spontane si -ipere=citabilitatea neuronala Indicatii: Durerea neuropatica cu caracter lancinat )edicamente: 4arbamazepina valproat de sodiu 4lonazepam Dabapentin .1ecte adverse: Dreata si varsaturi Sedare 5ta=ie si con1uzie Anti$epre"ive 5ctiune: Clocarea recaptarii serotoninei si noradrenalinei Indicatii: Durerea neuropatica cu caracter de arsura )edicamente: 5ntidepresive triciclice: amitriptilina .1ecte adverse: Sedare' somnolenta .1ecte anticoliner%ice Aipotensiune ortostatica 5meteli 5ta=ie Durerea in cancer conclu'ii Durerea poate 1i tratata in *"% din cazuri con1orm treptelor ()S Durerea trebuie tratata in ec-ipa multidisciplinara CONC+U2II Sa nu "pui nicio$ata 6nu mai e nimic $e 3acutJ pentru ca INTOTDEAUNA SE 1AI POATE /ACE CE,A Sa trate'i 0olnavul ASA CU1 AI ,REA SA /II TRATAT TU INSUTI 59

 Daca 3iecare me$ic "i a"i"tenta me$icala ar aplica principiile in#riPirii paliative nu ar mai 3i nevoie $e "erviciile paliative "peciali'ate VVV Celula canceroa"a8 carcino#ene'a I/ 4elula neoplazica II/ Gactori care determina cresterea tumorilor umane III/ .volutia locala I@/ )etastazarea @/ 4arcino%eneza CE+U+A CANCEROASA :1A+I4NA) Ori#inea "i "electia clonala .volutia celulelor stem (suse) din tesuturile or%anismului are in mod obisnuit # etape: o Di1erentierea la 1orme mature o 5utoreplicarea o )oartea Datorita unor mutatii %enetice' din celulele suse rezulta celule cu 1orme si proprietati deosebite de cele normale ? celule tran"3ormate' sau celule mali#ne 4ancerele apar ca urmare a alterarilor 1unctiilor de baza intr!o sin%ura celula' care prin replicare da nastere unui clon celular' clon mali%n ? teorie monoclonala/ 5cestea sunt cele mai multe dintre cancere/ In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule trans1ormate simultan' care produc mai multe clonuri ? policlonalT unii autori sustin ca acestea ar 1i cancerele de natura virala/ (data cu dezvoltarea cancerului se produc mutatii aditionale in celulele 1iice' cu aparitia de sub%rupuri de celule mali%ne dominante' ce supravietuiesc' sunt 1oarte a%resive' au cel mai mare potential de metastazare' rezistenta la tratament/5lte sub%rupuri au a%resivitate redusa' iar altele vor muri/ 4elulele 1iice ale unor clonuri celulare isi pot sc-imba %radul de di1erentiere 1ODI/ICARI+E CE+U+EI 1A+I4NE IN RAPORT CU CE+U+A NOR1A+A 4elula canceroasa + caracteristici %enerale o Aipercromatism o )odi1icari de 1orma si volum ale diverselor componente celulare o )ai multe mitoze' indici mitotici anormali o Independenta 1ata de 1actorii de crestere' cu proli1erare anar-ica o Di1erentiere mai slaba' c-iar lipsa di1erentierii o Aetero%enitate celulara' datorata instabilitatii %enomului cu diviziune asimetrica (permite selectia clonelor celor mai a%resive) o 4apacitatea de a invada tesuturile din 2ur' de a mi%ra in lun%ul vaselor lim1atice si in cavitati naturale si de a metastaza la distanta 4elula normala se inmulteste ca urmare a unor 1actori ai proli1erarii' unii stimulatori (e= 1actor de crestere trans1ormat tip al1a 3DG!al1a)' altii in-ibitori (3DG!beta)' a1lati in ec-ilibru: De tip endocrin (emitere la distanta) De tip paracrin (emitere in 2urul celulelor secretante) De tip autocrin (emitere in propria celula) 60

CARACTERISTICI SI 1ODI/ICARI A+E CE+U+EI CANCEROASE 1/ 3rans1ormarea 2/ 5lterarea in-ibitiei de contact #/ )odi1icari ale membranelor celulare 8/ )odi1icari anti%enice / )odi1icari %enice &/ )odi1icari cromozomiale 7/ )odi1icari bioc-imice

)- TRANS/OR1AREA 1o$i3icare 3enotipica celulara obli%atorie' tran"mi"i0ila celulelor descendente (pro%eni)' tradusa prin modi1icari mor1olo%ice si capacitatea de a produce noi tumori daca celulele respective sunt transplantate la un primitor sin%enic/

2- A+TERAREA INEI7ITIEI DE CONTACT Alterarea in<i0itiei $e contact a mi"carii + celulele canceroase nu se opresc la contactul cu alte celule si ast1el nu mai au o orientare precisa si se suprapun/ Alterarea in<i0itiei $e contact a $ivi'iunii + la celulele normale diviziunea se opreste cand se a2un%e la o anumita densitate celulara' la cele canceroase cresterea este nelimitataT 4elulele normale cresc numai in mediu solid' cele canceroase si in mediu lic-id/ ;- 1ODI/ICARI A+E 1E17RANE+OR CE+U+ARE 4ancerul considerat boala a membranelor celulare o modi1icari 1unctionale o alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar o alterarile 2onctiunilor intercelulare o alterarea sarcinilor electrice ale supra1etei celulare o alterari ale enzimelor de supra1ata o alterari in compozitia membranelor D- 1ODI/ICARI ANTI4ENICE Bn cancer poate declansa un raspuns imun' e=primand anti%ene: Anti#ene "peci3ice tumorale care nu se %asesc asociate pe celulele normale Anti#ene a"ociate tumorilor care se %asesc si pe celulele normale dar cu e=presie redusa Anti#ene onco3etale' care in mod obisnuit se %asesc in viata embrionara' dupa nastere e=primarea lor 1iind represata de anumite %ene (al3a3etoproteina8 anti#enul carcinoem0rionic ) Anti#ene virale' cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri /1ODI/ICARI 4ENICE Genotipul mali%n este consecinta unei mutatii %enetice (o %ena normala' protoonco#ena' se trans1orma intr!o onco#ena' care poate declansa trans1ormarea mali%na a celulelor suse) Denele implicate intr!o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei cate%orii: 61

o o o

#ene $e reparare a ADN-ului #ene propriu'i"e ale cancerului + onco#ene #ene implicate in meta0oli"mul carcino#enilor e!o#eni

6- 1ODI/ICARI CRO1O2O1IA+E 4elulele somatice umane contin 8& cromozomi' adica 2# perec-i' adica un numar $iploi$ de cromozomi (27)/ Euploi$ia' adica prezenta unui numar multiplu de 7 (numarul de cromozomi ai unui %amet)' caracterizeaza celulele normale/ Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor 1orme speci1ice de cancer/ 4elula canceroasa poate prezenta o 5nomalii cromozomiale de numar si,sau o 5nomalii cromozomiale de structura 1o$i3icari cromo'omiale $e numar 4elula canceroasa poate 1i diploida (numar normal de cromozomi) sau aneuploi$a (numar di1erit de cromozomi care nu este multiplu de 7)T aneuploidia apare 1recvent in celulele mali%ne dar nu este obli%atorie' putand 1i intalnita si in alte boli sau sindroame (sindrom Da;n' sindrom 3urner)/ 1o$i3icari cromo'omiale $e "tructura 0ot implica unul sau mai multi cromozomi/ 4ele mai 1recvente alterari structurale sunt: Deletia Aparitia cromo'omilor inelari Inver"iile Ampli3icarea #enica Tran"locatiile + implica participarea a doi cromozomi neomolo%i' pot 1i + tran"locatii reciproce + tran"locatii nereciproce N- 1ODI/ICARI 7IOCEI1ICE 0erturbarile bioc-imice vizeaza in proportii variabile metabolismul %lucidelor' proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lic-idelor si lipidelor/ 4elulele mali%ne au un meta0oli"m #licolitic "i anaero0 (cresterea %licolizei este consecinta cresterii ratei diviziunii celulare)/ .=ista in celula canceroasa o rata cre"cuta a "inte'ei $e proteine8 $e ADN "i ARN / / De asemenea e=ista un cata0oli"m viciat al ARN' cu eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul e=tracelular/ In mod normal pielea' 1icatul' rinic-iul si alte tesuturi contin substante c-imice speci1ice numite c<alone care opresc cresterea acestor or%ane/ 4elulele canceroase 1ie nu mai au capacitatea de a produce c-alone' 1ie nu mai raspund la semnalele induse de acestea/ 1ODI/ICARI 1OR/O+O4ICE A+E CE+U+EI - Nucleul 1o$i3icari $e 3orma sunt totdeauna prezente' produse mai ales prin alterarea con1i%uratieie membranei nucleareT cea mai importanta este protru'ia nuclearaT mai apare lo0ulare si 'imtuire/ 1o$i3icarile $imen"iunii + in celulele canceroase de obicei volumul este crescutT cariome#alia este cel mai important criteriu de mali%nitateT poate apare si in re%enerarile -epatice' dupa iradiere' dupa c-imioterapie' dupa cauterizare 62

Anomalii $e $i"tri0utie a cromatinei :<eterocromatina) "i <ipercroma'ia nucleara + de re%ula creste -eterocromatina' dispusa in apropierea membranei nucleare sub 1orma de %ranule' interpretate ca cromocentri anormali/ Eipercroma'ia' o coloratie mai intensa decat normal a nucleilor' re1lecta cantitatea de 5D7 din nucleu si starea 1izica a acestuia/ 1o$i3icarile $e numar multinucleerea este prezenta in unele cancereT anomaliile de numar sunt mai 1recvente in cancerele anaplazice' cu un pro%nostic de1avorabil/

NUC+EO+U+ 1o$i3icari $e 3orma cea mai su%estiva caracteristica a celulei canceroase' prezentandu!se sub aspectul nere%ularitatiiT corelata cu rata de crestere a tumorilorT celulele cu nucleol in inel au crestere mai redusa' cele cu nucleoli densi au crestere mai rapida/ 1o$i3icari $e $imen"iuni + dimensiuni crescute' corelat cu %radul de anaplazie si cu pro%nostic de1avorabil 1o$i3icari $e $imen"iuni + dimensiuni crescute' corelat cu %radul de anaplazie si cu pro%nostic de1avorabilT apare si in anumite procese in1lamatorii/ 1o$i3icari $e "tructura + vacuolizarea centrala a nucleolului 1o$i3icari $e numar + numarul nucleolilor creste' corelat cu %radul de anaplazie si cu pro%nosticul de1avorabil/ 1E17RANA CE+U+ARA 0rezinta unele nere%ularitati si uneori lipsuri' cu pierderea unor parti din citoplasma ? 3ra#ilitate celularaCITOP+AS1A 1o$i3icari $e $imen"iuni dimensiunea citoplasmei determina de 1apt dimensiunea celuleiT celulele canceroase prezinta di1erite %rade de ani'ocito'a (polimor1ism marcat)/ 1o$i3icari $e 3orma + 1orma citoplasmei poate 1i 1oarte variata (celula 1uzi1orma' celula 1us' celula mormoloc' celula pseudo1us' celula paroasa)' ca urmare a unor deviatii ale procesului de maturare celulara si a a%lomerarii celulelorT cresterea celulelor este determinata de 1orma lor si de aportul san%uinT celulele tumorale elibereaza un 1actor an%io%enetic ce stimuleaza 1ormarea de neocapilare/ 1o$i3icari 3unctionale . cu con"ecinta a"upra 3ormei o eliberarea unor produse: Eeratina' mucus' pi%ment melanic o 1a%ocitoza + in%lobarea unei celule mali%ne in citoplasma alteia (canibalism celular) 1o$i3icari 0ioc<imice + sinteza sporita de proteine' intr!un ritm mai rapidT de%radare proteica scazutaT modi1icari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala/ RAPORTU+ NUC+EU(CITOP+AS1A In celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitarT in celulele canceroase acest raport este crescut' corelat cu %radul de anaplazie celulara/ CARACTERISTICI+E CE+U+EI CANCEROASE . CONC+U2II $emanieri %enomice (pierderi de alele' modi1icari ale -artii cromozomiale) 5ctivarea unor onco%ene si represarea unor antionco%ene Instabilitate cariotipica' %enomica si 1enotipica 0roli1erare necontrolata 4apacitate metastatica cu ac-izitionarea unor 1enotipuri noi (pierderea adeziunii' ac-izitionarea de rezistente noi) E,O+UTIA NATURA+A A CANCERU+UI In %eneral comuna mai multor cancere 63

Determinata de: o Gactori carcino%enici o 0osibilitati de aparare ale %azdei o .ntitati morbide coe=istente o 4elulele si tesutul de ori%ine o Gactori imunolo%ici o Gactori %enetici CRESTEREA CE+U+ARA NOR1A+A 4resterea celulelor poate 1i: o 7umerica (cand este in e=ces ? -iperplazie) o In dimensiuni (cand este in e=ces ? -ipertro1ie) o 4ombinarea celor doua Bn adult mediu ca varsta si %reutate are apro=imativ 1" celule/ 7umarul total de celule la maturitate este apro=imativ constant/ 4elulele din tractul intestinal' maduva osoasa' piele sunt inlocuite permanent 4elulele din musculatura neteda' tesutul con2unctiv' endoteliul capilar' parenc-imul -epatic su1era un proces de inlocuire mai redus )usc-ii striati si neuronii nu mai proli1ereaza CIC+U+ CE+U+AR -3a'ele ciclului 4) + de presintezaT durata variabilaT se sintetizeaza 5$7 si enzime necesare sintezei 5D7T sub actiunea unui stimul (-ormon sau 1actor de crestere) se trece de punctul de restrictie in 1aza S S + de sinteza a 5D7T dureaza *!#" ore atat pentru celulele normale cat si pentru cele neoplazice 42 + sinteza 5D7 se opreste dar sinteza de 5$7 si proteine continuaT dureaza apro=imativ o ora 1 + 1aza de mitoza' dureaza #"!9" minute/ Daca nu acumuleaza su1icient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in elemente nutritive esentiale' privatie de ioni de calciu' in-ibitia transcriptiei si,sau translatiei) ea nu se va mai replica/ Se de%radeaza elementele acumulate si ramane in a1ara ciclului celular' in 1aza 40 (dormanta)T poate ramane in aceasta 1aza c-iar zeci de aniT prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular Giecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii: 4elule a1late in ciclul celular (in replicare sau reinnoire) 4elule care a2un% la di1erentiere si maturitate si apoi mor 4elule in compartimentul nonproli1erativ D"' care pot reintra in ciclul celular 4iclul celular este caracterizat prin timpul $e $u0lare8 bine re%lat in celulele normale' variabil si relativ autonom in celulele canceroase (pro%ene sau metastaze) 3impul de dublare determina a%resivitatea tumoriiT cele cu 3d 1oarte mic (12!28 ore) au evolutie 1oarte rapida' unele reprezinta adevarate ur%ente oncolo%iceT altele au 3d lun% (17 zile + sarcom .;in%' &"" zile ! adenocarcinoame colorectale) 7u e=ista paralelism per1ect intre 3d si indicele de proli1erare (e=ista pierderi celulare + unele celule mor 1ara a se divide' altele dau nastere la pro%ene neviabile) E,O+UTIA TE1PORA+A A CANCERE+OR Initierea + determina modi1icari ireversibile in celulele normale' de obicei in celulele stem 0romotia + determina trans1ormarea celului normale in celula mali%na 0roli1erarea (pro%resia) + da nastere unui anumit tip de cancer 64

 Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau pro%resia biolo%ica a cancerului /a'a preclinica + perioada de latenta sau de inductie tumorala + au loc 1enomene moleculare si celulare intr!o ordine determinataT nu e=ista mani1estari clinice si nici ima%isticeT 7 % din durata de evolutie a cancerului/ /a'a clinica + 2 % din durataT cancer clinic mani1est' ce poate 1i detectat prin metode speci1ice/ 0ana la carcinomul in situ (1" celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau celulare su%estive de cancerT sunt necesare apro=imativ #" dedublari 6a 1"9 celule (1cm#) pot apare simptome clinice si se poate evidentia ima%istic/ Incepand de la 1" celule anumite cancere mai a%resive pot produce micrometastaze E,O+UTIA NATURA+A A CANCERU+UI - ETAPE 4ancerul este o a1ectiune multistadiala' in evolutia sa distin%andu!se mai multe stadii de dezvoltare determinate de modi1icari %enetice si epi%enetice: o 1 Initierea o 2 4resterea o # 0romotia (promovarea) o 8 4onversia (presc-imbarea) o 0ropa%area o & 0ro%resia Invazie )etastazare

) INITIEREA .veniment pur %enetic )utatii care apar de obicei in celulele stem dupa e=punere la un a%ent carcino%en incomplet (initiator): 1izic' c-imic' viral De re%ula se modi1ica 5D7!ul nuclear si modi1icarile sunt ireversibile Se produce rapid si este memorizata ca stare premali%na (se transmite celulelor 1iice) Bnii autori considera ca ar putea 1i reversibila prin repararea 5D7 (e=cizia si reinlocuirea nucleotidelor alterate) Se incearca blocarea initierii cu a2utorul unor antiinitiatori 2 CRESTEREA )ai putin studiata' in1ormatii limitate .=pansiune clonala selectiva a celulelor initiate' 1avorizata de a%enti 1izici' c-imici' microbieni' virali ; PRO1OTIA 5pare ca urmare a actiunii unui a%ent promotor asupra celulei initiate 5%entul promotor nu este carcino%en pentru celula neinitiata .ste un 1enomen epi%enetic Implica alterari ale e=presiei %enice' 1ara modi1icari ale 5D7!ului' cu proli1erarea celulelor initiate si selectarea clonala a acestora 0romotia nu este aditiva' poate 1i reversibila 5re evolutie lun%a' poate evolua in trepte Depinde de doza pra% a a%entului promotor $ezultatul este vizibil' trans1ormarea celulei normale in celula mali%na D CON,ERSIA In1ormatii limitate 65

Se presupune ca e=ista 1" + 1""" celule mali%ne care ar putea avea o evolutie reversibilaT prin 1actori ce tin de %azda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer mani1est/ 7u se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa .ste putin dependenta de 1actori e=terni & PROPA4AREA SAU DE2,O+TAREA ETAPA DE CARCINO1 IN SITU 4reste numarul de celule canceroase in tesutul de ori%ine Gactorii e=terni au o in1luenta mica .ste conditionata de 1actori interni (e=/ Aormonali + san' prostata) Durata variabila de la cateva luni la !1" ani 7umarul celulelor creste de la 1"# la 1" Gara semne sau simptome de boala 3umora este ava"culara' nu este depasita membrana bazala 4elulele tumorale se -ranesc prin imbibitie si di1uziune :tumora al0a) 6a 1" celule sunt su1iciente elemente pentru dia%nosticul microscopic 6 PRO4RESIA )odi1icari masurabile ale cariotipului' care concura la: o Dezvoltarea masei celulare neoplazice o 4resterea autonomiei celulare o 4resterea capacitatii invazive si de metastazare 3recerea dintre etapa oculta si cea clinica Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic mani1est e=ista 1aza de microcancer + cu dia%nostic de certitudine numai -istolo%ic (de la 1" la 1"9 celule) 4uprinde: o Invazia locala o metastazarea IN,A2IA +OCA+A DepHMirea de cHtre celulele mali%ne a mebranei bazale 5re loc multiplicarea celulelor mali%ne' in1iltrarea Mi distrucLia Lesutului normal' 1enomene datorate e=tensiei locale din aproape Qn aproape (conti%uitate) prin permeaLie Mi embolizare/ 3umora poate Qnlocui or%anul Qn totalitate Mi se poate e=tinde Qn Lesuturile vecine prin acelaMi mecanism/ Dezvoltarea localH depinde de: o 3impul de dublare caracteristic tumorii o 5%resivitatea celularH o 4apacitatea de apHrare a %azdei o 4ompartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule Qn repaus D"' celule Qn diviziune D1' S' D2' ) Mi celule care mor + datoritH ine%alitHLii de vascularizaLie)/ Etapele inva'iei locale ScHderea adezivitHLii celulelor mali%ne 5taMarea (ancorarea) celulelor mali%ne la membrana bazalH Mi de%radarea acesteia 6ocomoLia celulelor mali%ne 66

InteracLia dintre celulele mali%ne Mi Lesutul %azdH/ Dezvoltarea localH a tumorii ! 1actor an%io%enic (35G) @olEman care stimuleazH neoan%io%eneza tumoralH/

ComplicaAii ale evoluAiei locale ComplicaAii $irecte o Aemora%ia o (bstrucLia o Gistulizare o 4ompresiune de vecinHtate ComplicaAii in$irecte o In1ecLii o )odi1icHri de coa%ulabilitate o 0araneoplazii

1ETASTA2AREA 0rocesul de rHspNndire (diseminare) a celulelor mali%ne din tumora primarH Qn alte compartimente (or%ane' Lesuturi' umori) ale or%anismului sau trans1erul bolii mali%ne de la un or%an la alt or%an sau Lesut cu care nu este Qn raport anatomic/ $eprezintH mi%rarea celulelor mali%ne de la nivelul tumorii primare la distanLH unde se 1izeazH Mi se dezvoltH pe cont propriu/

Etape ale meta"ta'Brii Desprinderea celulelor mali%ne din masa tumoralH primarH 0Htrunderea Qn vase san%uine sau,Mi lim1atice @e-icularea Qn torentul circulator (prirea Qn microcirculaLia or%anelor sau Lesuturilor .=travazarea din microcirculaLie 7idarea,1i=area celulelor mali%ne Qn Lesutul sau or%anul respectiv Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale Qn noua locaLie

CBi $e meta"ta'are 4alea vascularH 4alea lim1aticH 4alea peritonealH 4alea tubarH 4alea bron-o%enH 4alea lic-idului ce1alo!ra-idian .=tensia de!a lun%ul tecii nervilor Mi a rHdHcinilor nervoase 67

1omentul apariAiei meta"ta'elor 0oate 1i: o In timpul prezentei tumorii o Dupa indepartarea ei De obicei metastazarea apare dupH o perioadH de evoluLie localH' dupH ce tumora a a2uns la un anumit volum Sunt situaLii cNnd apar precoce' QncNt constituie primul semn al uni cancer Bneori tumora primarH nu se poate determina nici la necropsie/ DupH tratamentul local Mi re%ional al tumorii primare se admite cH e=istH o perioadH criticH de apro=imativ ani cNnd riscul de metastazare este ma=im/ De aici necesitatea controalelor periodice/ 7oala minimB re'i$ualB Sunt situaLii cNnd QndepHrtarea tumorii primitive are intenLie de radicalitate' dar pot e=ista micrometastaze care nu pot 1i decelate cu metodele ima%istice 0rezenLa lor poate 1i suspicionatH pe baza unor 1actori pro%nostici de a%resivitateT de aici necesitatea tratamentului ad2uvant/ /ACTORI 4ENETICI AI CARCINO4ENE2EI Importanta pro0lemei > In urma cu apro= 1"" de ani cand a 1ost descrisa polipoza colica 1amiliala se credea ca neoplaziile ereditare sunt 1oarte rare/ > De atunci au 1ost descrise 1orme ereditare sau cu determinism %enetic in tot mai multe localizari/ > Denomul uman a inceput sa devina cunoscut/ 5plicarea in practica a cunostintelor %eneticii va duce la reducerea semni1icativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer/ > S1atul %enetic se impune in situatiile cu a%re%are 1amiliala cu scopul de a estima riscul individual de cancer si a propune eventuale masuri preventive 4enotip W totalitatea materialului %eneticT reprezinta 1ormula ereditara stabilita in momentul 1ecundatiei /enotip W rezultatul interactiunii dintre un %enotip si 1actorii de mediu Alelele reprezinta 1orme alternative ale aceleiasi %ene dintr!un locus datT daca ambele alele de la nivelul locusului sunt identice individul este numit <omo'i#ot pentru acel locusT daca alelele sunt di1erite' individul este numit <etero'i#ot/ Cancere cu $eterminare #enetica Grecventa cancerelor umane cu determinare %enetica este apreciata intre ! 1"% > In cadrul cancerelor determinate %enetic se deosebesc 1orme ereditare si 1orme cu predispozitie 1amilialaT cancerele ereditare propriuzise reprezinta doar 1 ! 2% din totalitatea cancerelor/ > 4aracteristicile principale ale cancerelor cu determinism %enetic sunt: + 1recventa crescuta in cadrul aceleiasi 1amilii + aparitia la varste tinere + caracterul multi1ocal sau bilateral > 0rocentul tinde sa creasca pe masura ce stiinta avanseaza' %asind un anume %rad de implicare a 1actorilor %enetici in tot mai multe cancere (in prezent se considera ca e=ista un risc sau susceptibuilitate %enetica in apro= #"% din cancere) 1ormele ereditare sunt cele mostenite sau cu transmitere directa 0ana in prezent se cunosc peste " de 1orme de cancer ereditar 68

> >

> >

.ste 1oarte probabil ca pentru 1iecare localizare sau tip -istolo%ic sa e=iste un mic sub%rup de cancere ereditare c-iar daca nu au 1ost inca identi1icate leziuni cromozomiale speci1ice )ai sunt inca doua caracteristici ale cancerelor ereditare si anume > aparitia anumitor cancere in cadrul unor sindroame neoplazice cunoscute (neoplazii endocrine multiple) > evidentierea transmiterii autosomal dominante a susceptibilitatii de neoplazie

Cancere ere$itare > In cadrul cancerelor ereditare deosebim: + transmiterea directa a procesului mali%n (retinoblastom' ne1roblastom' neuroblastom) + transmiterea unei %ene modi1icate (C$451' C$452) + transmiterea ereditara a unei a1ectiuni cu potential ridicat de mali%nizare + transmiterea de neoplazii endocrine multiple > Sunt cunoscute la om peste 2"" de mutatii ce predispun la cancerT localizarea cromozomiala e=acta si caracteristicile %enei implicate sunt insa cunoscute in putine cazuri Denele C$451 si C$452 sunt implicate in cancere mamare' ovariene' pancreatice .=emple de a1ectiuni cu potential crescut de mali%nizare: > polipoza adenomatoasa 1amiliala ! cancer colorectal dar si tumori %astrice' duodenale > neuro1ibromatoza ! neuro1irosarcoame' tumori cerebrale' leucemie acuta mieloblastica > sindroame -amartomatoase ! e=ostoza multipla' sindromul 0eutz Ue%ers > %enodermatoze ! =eroderma pi%mentosum' albinism ! predispozitie pentru melanom > sindroame de instabilitate cromozomiala ! predispozitie pentru leucemii ! sindrom Cloom' Ganconi > sindroame de imunode1icienta ! predispozitie la lim1oame ! sindromul ata=ie ! telean%iectazie' sindrom @iscott ! 5ldric5ceste sindroame au ca trasatura comuna incapacitatea de reparare a leziunilor 5D7 survenite in urma actiunii unor 1actori de mediu In %eneral are loc modi1icarea unei %ene 1unctionale (protoonco%ena) care devine onco%ena (mai ales sub actiunea 1actorilor de risc e=o%eni) )odi1icarile cromozomiale survenite pot 1i deletii' cromozomi inelari' inversii' translocatii' care preced si predispun la aparitia unor 1orme de cancer Sunt posibile doua situatii: cand %ena cauzala este dominanta (este su1icient ca una din cele doua alele sa 1ie modi1icata)T e=ista o agregare %amiliala neobisnuit de mare cu acelasi tip de cancer sau un numar restrans de tipuri de cancer 4and %ena cauzala este re esiva (ambele alele trebuie sa 1ie modi1icate pentru a determina boala) caracterul 1amilial al bolii este di1icil de detectat deoarece -eterozi%otii nu 1ac boalaT ris ul este mai degra"a individual prin suprapunerea altor %a tori are nu au determinism ereditar /ACTORI 4ENETICI AI CARCINO4ENE2EI 4574.$. G5)I6I56. .$.DI35$. 4574.$. D. D$B0 G5)I6I56 0$.DIS0(`I3I. I7DI@IDB565 (anomalii constitutionale si,sau cito%enetice) SIS3.). D.7I4.

CANCERE /A1I+IA+E EREDITARE 69

Caracteri"tici > Incidenta anormal de mare a cancerului' de re%ula cu acelasi tip -istopatolo%ic si cu aceeasi localizare primitiva > varsta mica la momentul dia%nosticului > 1recvent dar nu obli%atoriu prezenta unei stari precanceroase Entitati > cancere colonice 1amiliale > melanom multiplu atipic 1amilial > cancer de san ereditar > sindroame 1amiliale de tumori endocrine multiple > cancere 1amiliale pediatrice + retinoblastomul ereditar + ne1roblastomul ereditar > neuro1ibromatoza Cancere colonice 3amiliale > $eprezinta apro= % din totalul cancerelor colonice > 0rincipalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal sunt: + polipoza adenomatoasa 1amiliala + cancerul colorectal ereditar non!polipomatozic (sindrom 6Znc-) + polipoza colica 1amiliala 2uvenila + sindromul 0eutz!Ue%ers Polipo'a a$enomatoa"a 3amiliala transmitere autosomal dominanta %ena responsabila este localizata pe cromozomul F se caracterizeaza prin aparitia adenomatozei colice la tineri (de obicei intre 1 si 2 de aniT 9 % apar inaintea varstei de # ani) riscul de aparitie a adenocarcinomului colic este de "% la 8" ani si a2un%e la 1""% la &" ani e=ista o 1orma atenuata in care numarul de adenoame este mai redus' acestea aparand la varste mai mari (# ! 8" ani)' cu mali%nizare mai intarziata ( ani) Cancerul colorectal ere$itar non-polipomato'ic :"in$rom +Fnc<) transmitere autosomal dominanta sunt a1ectate %ene responsabile de repararea 5D7 a1ecteaza in principal colonul pro=imalT pot 1i cancere colonice sincrone sau metacroneT au supravietuire mai bunaT tip -istolo%ic mucinos mai 1recvent varsta medie la momentul dia%nosticului este de 8 ani asociaza 1recvent cancere e=tracolonice: endometru' stomac' ovar' ureter,bazinet' creier' intestin subtire' tract -epatobiliar' pancreas' piele (tumori sebacee) Polipo'a colica 3amiliala Puvenila polipi -amartomatosi %astrointestinali (9*% colorectali' 18% %astrici' 2% duodenali' 7% pe intestinul subtire)' cu risc crescut de mali%nizare (in special cancer colorectal sau %astric) " ! % risc de mali%nizare in cursul vietii dia%nostic de e=cludere a altor sindroame care asociaza polipoza 2uvenila cu alte tumori beni%ne sau mali%ne (e=/ sindromul 4o;den care asociaza polipoza colica cu tumori tiroidiene' mamare' uterine si cutanate Sin$romul Peut'-Ue#er" transmitere autosomal dominanta 70

%ena responsabila este localizata pe cromozomul 19p sunt prezenti polipi -amartomatosi pe intre% tractul %astrointestinal' in special la nivelul intestinului subtire dar si la nivel %astric' colonic si rareori la nivel eso1a%ianT pot 1i prezenti polipi la nivelul cailor aeriene sau urinare prezinta -iperpi%mentare caracteristica periorala' a mucoasei bucale' a buzelor si a de%etelor se asociaza cu cancer colorectal dar si cu alte cancere: intestin subtire' pancreas' stomac' plaman' ovar' san' uter 1elanom multiplu atipic 3amilial > Se transmite autosomal dominant > 5%re%are 1amiliala de melanom mali%n si nevi displazici > In aceleasi 1amilii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si a neoplaziilor in %eneral > reprezinta ! 1"% din totalul melanoamelor Cancer mamar ere$itar 4aracterul 1amilial al cancerului mamar recunoaste cel putin trei situatii distincte: cancerul mamar ereditar cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor 1amiliale multiple a%re%area 1amiliala a cancerului mamar 4ancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si reprezinta adenocarcinoamele mamare 5pare inainte de 8 ani si este bilateral (simultan sau secvential)

! 1"% din

Sin$roame 3amiliale $e neopla'ii en$ocrine multiple :1EN) > 4aracteristici: + prezenta de tumori endocrine mali%ne sau beni%ne simultane la acelasi individ + tumorile sunt -ipersecretante + prezenta sindromului la mai multi membrii ai 1amiliei + transmitere autosomal dominanta Cancere 3amiliale pe$iatrice Retino0la"tomul ere$itar > tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale > 2" % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale > transmiterea este autosomal dominanta > %ena responsabila' $b1' este situata pe cromozomul 1#FT in 3orma 3amiliala una $in alele "e tran"mite tuturor celulelor8 3iin$ nece"ara o "in#ura mutatie "omatica :la nivelul retino0la"telor)L in 3orma "pora$ica "unt nece"are mutatii "omatice ale am0elor alele > copiii au risc ulterior de mali%nitate' in special osteosarcoame si melanoame dar si alte sarcoame' lim1oame' leucemii' tumori cerebrale > s!a semnalat incidenta crescuta a cancerului mamar la mamele acestor copii > 0entru retinoblastom e=ista test %enetic si este cost!e1icient > Ne3ro0la"tomul ere$itar > incidenta e%ala a 1ormei ereditare si a celei sporadice > 1orma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom mal1ormativ particular' sindromul 95D$: ne1roblastom : aniridie : anomalii %enitourinare : retard mentalT 71

> > > >

sunt implicate mai multe %ene situate pe cromozomul 11p copii au risc crescut de aparitie a celui de!al doilea cancer' in special leucemii sau lim1oame in rare cazuri apare in sindromul 6i!Graumeni Inca nu e=ista test %enetic

Neuro3i0romato'a Neuro3i0romato'a tip I "au 0oala von Rec@lin#<au"en este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neuro1ibroame multiple' pete ca1i au lait %ena responsabila' 7G1' este situata pe cromozomul 17F o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate din creasta neurala si o a doua la nivel somatic' asemanator cu retinoblastomul 1" ! #" % dezvolta neuro1ibroame mali%ne si mai rar 1eocromocitom sau cancere cutanate E&ista test genetic disponibil pentru aceasta boala Neuro3i0romato'a tip II maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurinom de acustic bilateral si menin%ioame %ena responsabila 7G2 se a1la pe cromozomul 22F e=ista doua subtipuri' unul sever (9is-art)' cu aparitie inainte de 2 de ani si deces inainte de " ani si unul moderat (Dardner)' ce apare mai tarziu si are supravietuire mai lun%a pacientii prezinta risc de tumori ale S74

Sin$roame $e cancere 3amilial Sin$romul +i-/raumeni transmitere autosomal dominanta apro=imativ 7"% prezinta mutatii ale %enei p #' situata pe cromozomul 17p asociaza sarcom' cancer mamar' tumori cerebrale' leucemii' lim1oame' cancer larin%ian' cancer pulmonar si cancer suprarenalianT mai rar apar melanoame' cancere cu celule %erminale' cancer pancreatic' prostatic Sin$romul Co9$en ! asociaza -amartoame cutanate cu cancer mamar (#" ! "% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene 5socierea 1amiliala de cancer mamar si ovarian CANCERE DE 4RUP /A1I+IA+ Caracteri"tici > Incidenta mai mare decat in populatia %enerala a unui tip de cancer in cadrul unui %rup 1amilial > riscul ar putea 1i transmis autosomal dominant > varsta precoce la momentul dia%nosticului > nu se poate elimina cu certitudine e=punerea comuna la anumiti carcino%eni e=o%eni 4ancere colonice + caracterul 1amilial nu este sinonim cu predispozitia %enetica' dar poate la 1el de bine sa 1ie determinat de 1actori e=o%eni + riscul relativ 1ata de normal este 2 ! 8 5denocarcinom mamar + riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in 1amilie este de 2 ! 8 72

+ in aceste 1amilii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian (se dubleaza) 5lte adenocarcinoame cu a%re%are 1amiliala + adenocarcinoame ovariene' %astrice' uterine + adenocarcinoame mamare' colice' ovariene si uterine PREDISPO2ITIE INDI,IDUA+A :ANO1A+II CONSTITUTIONA+E SI(SAU CITO4ENETICE) PREDISPO2ITIE INDI,IDUA+A > 5numite anomalii constitutionale si,sau cito%enetice si metabolice se asociaza cu risc crescut de cancer' in special in copilarie dar si la varsta adulta > 7u se asociaza cu cresterea riscului %eneral de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a anumitor cancere > 4ele mai multe presupun un 1actor %enetic recesiv de predispozitie la cancer > Anomalii $e em0rio#ene'a > 4eno$ermato'e + neuro1ibromatoza von $ecElin%-ausen + boala von Aippel!6indau > A0eratii cromo'omiale con"titutionale + 3risomia 21 (risc crescut de leucemii) + Sindromul Xline1elter (risc crescut de cancer mamar si de disembrioame mediastinale) > Sin$roame $e in"ta0ilitate cromo'omiala > 4omporta un risc crescut de cancer > 5u transmitere autosomal recesiva > Instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul lim1ocitelor sau 1ibroblastelor > Se caracterizeaza prin cresterea numarului de anomalii cromozomiale in timp' eventual 1avorizata de e=punerea la anumiti 1actori e=o%eni

Sindromul Cloom + retard mental' telean%iectazie 1aciala' imunode1icientaT 2"% risc de leucemie acutaT risc de lim1oame' cancere larin%iene' pulmonare' colonice' eso1a%iene' mamare' cervicale > 5nemia Ganconi + risc de leucemie acuta mieloida' cancere epidermoide' ale 2onctiunilor cutaneo!mucoase > 5ta=ie + telean%iectazie + risc crescut de -emopatii mali%ne dar si de cancer %astric' meduloblastoame' %lioameT 1emeile -eterozi%ote au risc crescut de cancer mamar > beroderma pi%mentosum + risc crescut de cancere cutanate' deseori multi1ocale SISTE1E 4ENICE > Genotipul mali%n este consecinta unei mutatii %enetice (o %ena normala' protoonco#ena' se trans1orma intr!o onco#ena' care poate declansa trans1ormarea mali%na a celulelor suse) > )utatiile %enetice pot produce %enotipuri caracteristice $ominante (-eterozi%otii prezinta 1enotip mani1est) sau rece"ive (numai -omozi%otii prezinta 1enotipul mani1est) > Se cunosc in prezent peste 1"" de onco%eneT de obicei pentru aparitia unui 1enotip tumoral este nevoie de interventia mai multor onco%ene' dar uneori o sin%ura onco%ena este su1icienta pentru a declansa evenimentele ce duc la 1ormarea tumorii/ Denele implicate intr!o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer sunt + (nco%ene + 5ntionco%ene + 5lte sisteme %enice 73

>

> >

sisteme de reparare a leziunilor 5D7 %ene ale metabolismului carcino%enilor e=o%eni

Onco#ene > (nco%enele au in %eneral caracter dominant 1avorizand proli1erarea celulara/ Sunt 1orme aberante structural sau 1unctional ale proto!onco%enelor/ > 5u rol nu numai in aparitia celulei canceroase' ci si in evolutia locala si la distanta si concura la aparitia rezistentei la citostatice/ > 0roto!onco%enele sunt %ene normale care codi1ica proteine cu rol in cresterea' proli1erarea si di1erentierea celulara normala/ > Sunt necesare mai multe mutatii (& ! 7 evenimente %enice) pentru aparitia 1enotipului canceros > De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai mute onco%ene > 0roto!onco%enele pot deveni onco%ene prin: + )utatie puncti1orma (1recvent in 1amilia %enelor ras) + 3ranslocatie + 5mpli1icare %enica (mai ales in 1amilia %enelor mZc) + $earan2are %enica (mai ales in -emopatii mali%ne) (e= cromozomul 0-iladelp-ia din leucemia mieloida cronica + 1uziunea onco%enei bcr cu onco%ena c!abl) + Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto!onco%ene' activand!o) Onco#ene ce concura la aparitia unor cancere + c!abl + leucemie mieloida cronica + c!erb C1 + cancer epidermoid si %lioblastoame + c!erb C2 (neu) + adenocarcinom mamar' ovar' stomac + c!%ip + cancer ovarian si corticosuprarenalian + c!%sp ! adenom -ipo1izar' cancer tiroidian + c!mZc + cancer pulmonar' san' col uterin + c!6!mZc + cancer pulmonar + c!7!mZc + cancer pulmonar' neuroblastom + c!Aa!ras + cancer de vezica urinara' melanom + c!Xi!ras + cancer pancreatic' colon' pulmon + c!7!ras + leucemie acuta' cancer tiroidian + c!ret ! cancer tiroidian + c!ros ! %lioame + c!X!sam + cancer %astric + c!sis ! %lioame + c!src + cancer colonic + c!trE ! cancer tiroidian 4ene "upre"oare tumorale :antionco#ene) > 0rincipala lor 1unctie este in-ibarea proli1erarii celulare > 5u in %eneral caracter recesiv > 0ot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate/ Perec<ile $e #ene "upre"oare pot 3i inactivate prin 2 mecani"me o alela inactiva poate 1i prezenta in linia %erminala si este trecuta descendentilorT risc crescut pentru cancer mostenit deoarece este su1icienta o sin%ura mutatie pentru a inactiva a doua alela supresoare

74

inactivarea ambelor alele intr!o celula somatica (inactivarea prin mutatie a unei alele' pierderea alelei normale de pe celalalt cromozom omolo% si replicarea cromozomului ce contine alela modi1icata)/

>

0rincipalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie %enele supresoare: + cancer pulmonar cu celule mici + %ena p # + polipoza colica 1amiliala + %ena G50 + neuro1ibromatoza tip II + %ena 7G2 + tumori endocrine multiple tip I + %ena ).7 I + ne1roblastomul ereditar + %ena 931 + cancer colorectal + %enele )44 (G50) si (44 + retinoblastom + %ena $C + sindrom 6i!Graumeni + %ena p # + cancer mamar + %ena p #

4ena "upre"oare implicata in retino0la"tom R7 ) > 5 1ost evidentiata la nivelul cromozomului 1#F18/ > )odi1icari ale %enei $C1 au 1ost intalnite in: retinoblastom (8"% se transmite ereditar recesiv) osteosarcom alte tumori: sarcoame de tesuturi moi' unele cancere pulmonare cu celule mici' un numar redus de cancere mamare si cancere %enitourinare 4ena p&; > $eprezinta pa'nicul #enomului> .ste situata pe cromozomul 17p1#/ > 4odi1ica o proteina care impiedica celulele sa intre in 1aza S a ciclului' intervine in re%larea transcriptiei dar are si alte 1unctii: controlul sintezei de 5D7 in 1aza D1,S si controlul apoptozei/ > Gactorii de mediu (virali' 1um de ti%ara' raze B@' a1lato=ine) produc mutatii ale %enei p #' cu inactivarea ei si aparitia unor cancere (colorectal' pulmonar' scuamoase' -epatic' de col uterin)/ Si"teme $e reparare a le'iunilor ADN > De1icienta sistemelor de reparare a leziunilor 5D7 este la ori%inea unui numar de boli asociate cu risc crescut de cancer (sindroamele de instabilitate cromozomiala) > Daca sistemele de reparare sunt de1icitare anomaliile %enetice se vor acumula rapid' crescand probabilitatea activarii unei proto!onco%ene' care devine onco%ena' sau inactivarii unei %ene supresoare + deci probabilitate mai mare de a 1ace cancer > 0rincipalele sisteme de reparare a leziunilor 5D7 sunt: + sisteme de e=cizie!reparare a leziunilor produse de a%enti alc-ilanti + sisteme de reparare a leziunilor induse de raze b + reparare con1ormationala a 5D7' in care intervin topoizomerazele 4ene ale meta0oli"mului carcino#enilor e!o#eni > 4arcino%enii c-imici su1era in or%anism un metabolism comple=' cu o 1aza de activare (o=idare prin citocrom p8 "' care duce la 1ormarea carcino%enului activ) urmata de o 1aza de con2u%are (sul1ocon2u%are sau %lucozocon2u%are) sub control enzimatic (trans1eraze)' ceea ce 1aciliteaza eliminarea metabolitilorT > 4and aceste mecanisme sunt insu1iciente' metabolitii substantelor c-imice pot trans1orma celula/ 75

>

5cesti 1actori pot contribui la aparitia unor cancere (de e=emplu cancerul pulmonar mai 1recvent la cei cu metabolizare rapida a debrisoFuinei)

Conclu'ii #"% din cancerele umane apar la subiectii cu risc %enetic )ai multe sisteme %enice predispozante se asociaza la acelasi individ 5plicatii in preventie: ! eradicarea leziunilor precanceroase ! prote2area de e=punere la 1actorii de risc a indivizilor cu susceptibilitate %enetica ! tratament paliativ medicamentos in de1icitele %enetice predispozante la cancere

APOPTO2A Definitie 5poptoza (apoptosis + caderea petalelor 1lorilor sau a 1runzelor din pom) sau moartea celulara pro%ramata reprezinta un element central de mentinere a ec-ilibrului intre %enerarea si moartea celulelor/ 5003 apare intr!o varietate de procese biolo%ice: di1erentiere' dezvoltare' maturizare celulara si in timpul mani1estarii proceselor imunolo%ice/

(storic 4arl @o%t descrie principiul mortii celulare in 1*82/ Xerr' in 1972' publica primul articol in care sunt recunoscute di1erentele dintre apoptoza si moartea celulara traumatica' necroza/ Diferente intre apoptoza si necroza Necro'a este o 1orma patolo%ica de moartea celulara aparuta ca urmare a unei lezari celulare acute (distru%eri mecanice' -ipo=ie' liza celulare mediata de complement sau actiunea unui a%ent to=ic 1oarte puternic)/ ! este asociata initial cu o pierdere a inte%ritatii membranei celulare' urmata de o pierdere a continutului celular si aparitia unui proces in1lamator + eliminarea celulelor necrotice este e1ectuata e=clusiv de celulele sistemului mononuclear 1a%ocitic/ APPT a1ecteaza o sin%ura celula sau %rupuri mici de celule izolate si este un proces asincron/ 76

! moartea celulelor prin apoptoza este caracterizata printr!un proces de autodi%estie controlata a celulelor + isi mentin inte%ritatea membranei plasmatice/ ! in 1aza 1inala se separa in 1ra%mente mici' delimitatea de membrane' denumite corpi apoptotici si care sunt ulterior 1a%ocitate de macro1a%e' 1ara inducerea unui raspuns in1lamator/ )eneralitati 5003 apare: ! in timpul embrio%enezei (e=/ involutia canalelor 9ol11 si )uller)' ! in timpul or%ano%enezei' ! in timpul turnover!ului tisular normal' ! in cazul absentei actiunii unui -ormon tro1ic asupra tesutului sau tinta' ! la indepartarea timocitelor imature care au su1erit o selectie ne%ativa in timus (nu au 1enotipul corespunzator) 5003 celulelor somatice adulte include: ! eliminarea celulelor din timpul re1acerii tesutului epitelial si a 1ormarii Eeratinocitelor' ! atro1ia prostatei si a corte=ului adrenal a ca urmare a reducerii stimulului -ormonului tro1ic' ! atro1ia 1iziolo%ica a %landei mamare postlactatie' ! eliminarea lim1ocitelor C sau 3 dupa indepartarea actiunii stimulante a citoEinelor tro1ice la s1arsitul reactiilor imunolo%ice' ! indepartea 0)7 dupa e=travazarea lor in tesuturile in1lamate/ "!7" miliarde celule mor in 1iecare zi' in corpul uman' ca rezultat al apoptozei/ Declansarea 5003 prin actiunea unor 1actori este speci1ica tipului celular' acelasi 1actor putand induce sau nu acest proces' in 1unctie de celulele asupra carora actioneaza/ (e=/ radiatiile ionizante determina aparitia 5003 in celulele -ematopoietice' dar nu au acelasi e1ect si asupra 1ibroblastilor sau celulelor de ori%ine epiteliala)/ 5003 este re%lata prin cai de traducere ale semnalelor imlicate si in alte raspunsuri celulare speci1ice: modi1icarea calciului intracelular' activarea protein Einazelor si a 1os1atazelor' modi1icari ale p-!ului si stressul o=idativ Se caracterizeaza printr!o cascada de modi1icari mor1olo%ice si bioc-imice distincte/ Stimuli care induc %**T ! semnale 1iziolo%ice normale' cum ar 1i -ormonii care produc eliminarea celulelor in timpul di1erentierii sau involutiei tesuturilor si or%anelor ! eliminarea 1actorilor care in-iba 5003 sau a unor componenti e=tracelulari importanti' e=/ 1actorii de crestere/ ! actiunea unor stimuli to=ici in doze mici: medicamente citoto=ice' -ipertermia' -ipo=ia in %rad redus/ "tapele apoptozei In urma stimulului apoptotic' celula va su1eri o de%radare controlata a or%anitelor celulare prin activarea caspazelor proteolitice/ )odi1icarile mor1olo%ice sunt: )icsorarea celulei datorita dezinte%rarii citosc-eletului proteic de catre caspaze/ 4itoplasma apare densa si or%anitele strans compactate/ 4ondensarea cromatinei de!a lun%ul membranei nucleare (picnoza) )embrana nucleara se intrerupe si 5D7!ul se 1ra%menteaza intr!un proces numit Eariorr-e=is/ 7ucleul se imparte in mase %ranulare acestei de%radari/ )embrana celulara prezinta um1laturi nere%ulate/ 4elula se 1ra%menteaza in vezicule denumite corpi apoptotici' care sunt apoi 1a%ocitati/ 77

5poptoza pro%reseaza rapid si in timpul Eariorr-e=is!ului' activarea endonucleazelor produce 1ra%mente scurte de 5D7' de marimi e%ale/ 5cestea prezinta un aspect caracteristic de scara (5D7 ladder) in %elul de a%ar dupa electro1oreza in laborator/ @izualizarea acestui 1enomen di1erentiaza apoptoza de moartea celulara isc-emica sau to=ica/

Modificarile nucleare Gazele initiale sunt caracterizate prin condensarea materialului nuclear (picnoza)' urmata de o mar%inalizare marcata a cromatinei de!a lun%ul membranei nucleare/ )icroscopic' apar ca %ranule 1ine' impac-etate strans/ )odi1icarile cromatinei sunt deseori insotite de convolutii ale membranei nucleare/ ( caracteristica este prezenta unor mase %ranulare rotunde sau ovalare provenite din centrul nucleolar 1ibrilar situatie in stransa apozitie cu cromatina condensata/ 7ucleul se rupe prin inmu%urire in 1ra%mente discrete care sunt inca mar%inite de o membrana dubla/ Modificarile membranei celulare 6a nivelul membranei celulare' 5003 este caracterizata initial prin pierderea structurilor membranare specializate' cum ar 1i microvilii si re%iunile de contact reprezentate de desmozomi/ In aceasta 1aza se produc modi1icari bioc-imice discrete ale structurii membranei celulare' in special e=ternalizarea 1os1atidil serinei/ .tapa um1laturilor citoplasmatice apare simultan cu primele evenimente nucleare si reprezinta un proces de condensare al citoplasmei care duce la compactizarea or%anitelor celulare/ Doar relativa condensare a citoplasmei in absenta modi1icarilor tipice 7B reprezinta un semn distinctiv al procesului apoptotic' densitatea citoplasmei variind considerabil de la o celula la alta' in multe tesuturi normale/ +ragmentarea celulei si fagocitoza 4elulele se 1ra%menteaza si 1ormeaza corpi apoptotici' delimitati de membrane care contin material nuclear' or%anite intacte si citoplasma condensata/ (nainte de descrierea amanuntita a modificarilor morfologice care au loc in timpul procesului apoptotic, aparitia unor inmugururi citoplasmatice in culturile celulare de celule leucemice era descrisa in lucrarile de specialitate ca posibilitatea e&istentei unor inmultiri prin inmugurire 4ei mai multi corpi apoptotici sunt 1a%ocitati rapid de catre macro1a%ele rezidente sau de catre alte celule din vecinatate cum ar 1i celulele epiteliale si celulele musculare netede vasculare/ In interiorul 1a%ozomilor corpii apoptotici su1era modi1icari de%enerative si in 1inal sunt de%radati de catre enzimele lizozomale (1oto)/ 78

Ga%ocitoza este o componenta normala a procesului de 5003' celulele apoptotice e=primand pe supra1ata lor marEeri care determina captarea!li%anzi pentru receporii macro1a%elor (e=/ 1os1atidil serina pentru receptorii 1os1atidil serinei' trombospondina pentru receptorii trombospondinei si lanturi %lucidice pentru lectine)/ )enele apoptozei 4unostintele actuale au 1ost obtinute prin studii pe un nematod transparent' 4aenor-abditis elae%ans' la care au 1ost identi1icate # %ene care codi1ica proteine implicate in initierea si des1asurarea 5003: ced!#' ced!8' ced!9/ 4aenor-abditis ele%ans 4ed!# 4ed!8 4ed!9 )ami1ere .nzima de conversie a interleuEinei 1j (I4.)' caspaza 1 Gactorul de activare al proteazei implicate in apoptoza (5pa1 1) Ccl!2' Ccl!b6 Gunctie .1ector al 5003 5ctivarea caspazei # (400#2' apopaina) 5ntiapoptotica' antio=idanta

%ctivarea caspazelor in timpul apoptozei .adiatii ionizante Soc termic ./S p50 +as 2ipsa fact de crestere

Bcl'1

caspaze

apoptoza

%poptoza in patogeneza si tratamentul cancerului 5003 reprezinta o metoda e1icienta de prevenire a trans1ormarilor mali%ne deoarece elimina celulele cu leziuni %enetice/ 5003 de1ectuoasa poate promova aparitia mali%nitatii permitand acumularea de celule capabile sa se divida si obstructionand e=cluderea variantelor %enetice cu potential mali%n crescut/ 5D7!ul onco%enelor virale sta la baza unui numar 1oarte redus de neoplasme umane/ 0entru restul bolilor mali%ne' onco%enele celulare nevirale si netransmisibile stau la baza aparitiei mutatiilor in %enele celulor normale/ 4arcino%enii c-imici sau radiatiile ionizante pot produce mutatii ale protoonco%enelor/ p # 6ezarea 5D7 determina o blocare a celulei in 1aza D1 a ciclului celular mediata de p #' %ena apoptotica' in cazul in care leziunea nu poate 1i reparata / Supresia mortii celulare prin p # mutante poate duce la cancer/ 0roteina p # mutanta nu mai are capactatea de a se le%a de nucleu si de a bloca celulele in D1 in cazul aparitiei de 5D7 lezat si permite replicarea 5D7!ului cu leziuni/ 0ierderea 1unctiei p # apare in 7"% din cancerele colo!rectale' in "% din cancerele pulmonare si in 8"% din cancerele de san/5paritia proteinelor p # mutante in apro=imativ "% din totalitatea neoplasmelor umane reprezinta una din cele mai comune caracteristici ale mali%nitatii/ 79

 Incapacitatea celulelor cu p # mutant de a intra in 5003' ca raspuns la lezarea 5D7' e=plica rezistenta la a%entii c-imioterapici sau la radiatii ionizante a celulelor tumorale cu p # mutant' nivelul acestuia constituind un criteriu in aprecierea raspunsului la c-imioterapie/

p7# Dena este localizata in re%iunea cromozomiala implicata in pato%eneza neuroblastoamelor/ .a mimeaza o serie de activitati ale p # de promovare a procesului apoptotic/ Ccl!2 5sociata membranei mitocondriale in-iba 5003 la cel putin # nivele: ! controlul potentialului de membrana prin tiolii mitocondriali ! re%larea permeabilitatii de membrana pentru moleculele mici pro apoptotice ! ancorarea de membrana mitocondriala a proteinelor proapoptotice 0roteina bcl!2 a 1ost izolata in 7"% din cancerele umane de san' #"!&"% din cele de prostata si 9"% din cele colo rectale/ .ste asociata cu pro%nostic prost in leucemii' cancer prostatic' cancer de colon si neuroblastom/ .=primarea in e=ces a bcl!2 in unele linii tumorale con1era celulelor rezistenta la a%entii c-imioterapici cum ar 1i citozinarabinoza' metotre=at' vincristina si cisplatin/

80

c!mZc 4odi1ica o proteina cu viata scurta (apro=imativ 2" de minute) care se lea%a speci1ic de5D7/ 0roteina c!mZc este un 1actor de transcriptie care supreseaza blocarea cresterii sipromoveaza proli1erarea prin modularea unor %ene tinta/ In cazul e=istentei unui nivel scazut de 1actor de crestere sau al leziunilor %enomului' proteina c! mZc este un inductorpotent al 5003/ 0are a 1i activata in toate tumorile/ G5S,5po!1 .ste o proteina de membrana care apartine 1amiliei de receptori 37G,7DG/ Dena G5S,5po!1 poate 1i considerata o %ena supresoare a tumorilor datorita rolului eipozitiv in inducerea 5003 si de asemenea G5S,5po!1 ne1unctionala reprezinta un promotor al onco%enezei datorita incapacitatii de inducere a procesului apoptotic/ G5S6 0roteina care se lea%a de receptorul G5S si 2oaca un rol important in scaparea desub controlul sistemului imun al tumorilor mali%ne/ G5S6 este e=primata in unelelim1oame si leucemii lim1ocitare 3 si in cancerele de colon/ 0otentialul a%resiv si metastatic al unor tumori solide precum cancerul de colon poate 1i datorat 1aptuluica e=primarea G5S6 de catre celula mali%na duce la semnalizarea 5003 in celulele 3 activate in1iltrate/4elula tumorala nu e=prima receptori G5S si e=primarea G5S6 marc-eaza celula mali%na ca tinta pentru distru%ere prin activarea unui raspuns in1lamator/ D50!Einaza (deat- associated protein) 81

.ste o Einaza 4a, calmodulin dependenta care 1os1orileaza resturi de serina si treonina dinproteine/ Initial a 1ost descrisa ca mediator pozitiv al procesului apoptitic indus de inter1eronul f/5bsenta e=primarii D50! Einazei suprima procesul apoptotic si promoveaza 1ormarea metastazelor/.=primarea ei este 1recvent pierduta in carcinoamele umane si in leucemia cu celule C .=primarea D50 este absenta la celulele cu potential de metastazare ridicat si prezenta lacelelalte/ 4aspazele 4ercetarile e1ectuate aupra in-ibitorilor caspazelor au aratat ca in-ibitorii speci1ici ambelor cai de activare ale caspazelor (prin participarea mitocondriilor sau prin calea de semnalizare a receptorilor tanato%eni) sunt e=primati in e=ces in tesuturile tumorale/ .=primarea in e=ces a proteinei G6I0' in-ibitor al caspazelor' care bloc-eaza transmiterea proceselor apoptotice de la receptorii Gas si 37G$ a 1ost demonstrata in melanoamele mali%ne/ Deoarece in-ibitia caspazelor poate 1i %enerala in trans1ormarea neoplazica si,sau pro%resia tumorilor este tentanta speculatia con1orm careia %enele caspazelor ca si %ena p # ar putea 1unctiona ca supresori tumorali si prin mutatii somatice sau pe linia %erminala sa con1ere tumorilor rezistenta la 5003/ Aplicatii clinice potentiale Denele Ccl!2 si p # sunt doua tinte potentiale ale terapiei moleculare in cancer/ S!au studiat metode de crestere a e=primarii %enelor care induc 5003 (p #) si de blocare a e1ectelor %enelor antiapoptotice (Ccl!2)/ Do;nre%larea Ccl!2 prin nucleotide antisens a dus la cresterea susceptibilitatii celulelor la e1ectele citoto=ice ale 1!#!d! arabino1uranozilcitozinei (5ra 4) ! citarabina/ 5cidul all!trans retinoic (53$5) creste sensibilitatea blastilor din leucemiile acute mieloide (5)6) la e1ectele citoto=ice ale 5ra 4 si daunorubicinei/ 53$5 1ace parte dintr!un %rup de compusi cunoscuti sub numele de retinoizi care au e1ect antiproli1erativ si sunt capabili sa induca di1erentierea in linia celulara promielocitara A6!&"/ ( parte a acestui e1ect se datoreaza do;n re%larii bcl!2 si este de asemenea responsabila pt cresterea c-imiosensibilitatii dupa tratamentul cu 53$5/ Studiile indica prezenta bcl!2 in mitocondriile promielocitelor leucemice si este absenta in mitocondriile celulelor care s!au di1erentiat in urma tratamentului cu 53$5/ 5ceste rezultate su%ereaza ca 53$5 poate reduce e=primarea bcl!2 in celulele blastice din 5)6 in vivo si creste sensibilitatea celulelor la 5003 indusa de medicamentele citostatice/ %poptoza in patogeneza si tratamentul cancerului

5plicatii clinice potentiale Inducerea mortii celulelor canceroase prin 1os1orilarea proteinei bcl!2 produsa de medicamentele care a1ecteaza inte%ritatea microtubulilor o1era posibilitatea unei sc-eme terapeutice tintite/ 5nti%enul de supra1ata al celulelor C' 4D!2" este o tinta e1icace pentru imunoterapia bolilor mali%ne cu celule C deoarece le%area in vivo a anticorpilor anti 4D!2" in prezenta celulelor care e=prima receptori Gc duce la cresterea 4a si la 5003 celulelor mali%ne/ ( directie posibila in lupta impotriva cancerului se bazeaza pe inducerea procesului apoptotic prin inlocuirea %enelor a1ectate sau absente/ Inducerea p # in celulele tumorale p # ne%ative in-iba proli1erarea prin blocarea ciclului celular in D1 si in viitor tratamentul cancerului -epatic ar putea 1i posibil prin in2ectarea locala a unui virus ino1ensiv cu rol de vector a %enei p # intacte/
1 2reventie si depistare a )ealitati despre cancer

82

b c d e " g ( i 1 > l

Iupta impotriva cancerului *ivelurile de preventive in cancer # preventia primara, secundara, tertiara 9epistare si diagnostic precoce 2reventie primara /umatul si cancerul 0limentatia Dodalitati de reducere a incidentei cancerului prin dieta si stil deviate )e'umatul recomandarilor dietetic 0ctivitatea "i'ica 'ilnica 0lcoolul si cancerul 2rincipia si strategii de depistare

m +e este depistarea n o p L r s Detode de depistare 0titudini practice preventive +ancerul mamar screening +ancerul de col uterin screening +lasi"icarea papanicolau +ancerul colo$rectal

Epidemiologia cancerului a b c d e 9e"initie Etapele diagnosticului 6ipuri de epidemiologii !ndicatori intensivi /actori de risc

+(imioterapia 0 7 + =cop 6ipuri Dodalitati de raspuns

83

9 E / G 4

2arametri pentru starea biologica a bolnavului # =cara ,D= si =cara Earno"sF 7a'ele teoretice 2arametri to&icitate c(imioterapice # "armacologici, biologici !mpartire in "unctie de ciclu cellular

+ancer la copil a b c d e " g ( i 1 > l +ancer copil versus adult # di"erente 9istributia cancerului la copil +ancerele copilului # impartire =indroame ereditare # neurocutanate, boli genetice, imunode"icienta, intestinale 0"ectiuni predispo'ante pentru cancer # mal"ormatii congenital +ancerele genetice # caracteristici 2rincipii de diagnostic in cancerele copilului =emne si simptome de alarma in +ancerele +opilului +e"aleea 0denopatia 9urerea osoasa 6umori abdominale

m 6umori mediastinale n o 5 6*D a b c d e " g ( 9e"initie ,biectivele stadiali'arii 6*D )eguli +lasi"icare +lasi"icarea +linica, 2atologica, a recidivelor, la autopsie 9e"inirea tnm 6ipul (istopatologic si gradul (istologic Elemente de descriere a stadiilor tnm # su""i& m, pre"i&ele F$r$a, !nva'ie vasculara Gruparea pe stadia 0nomalii (ematologice !ndicatiile medulogramei

84

i 1 6

=ubstadii E&empli"icare neoplasm colorectal, clasi"icare tnm

/actori de prognostic a b c d e " g ( i 1 9e"initie ),lul "actorilor +aracteristici 9idactic /actori legati de boala sau tumora /actori anatomopatologici /actori clinici /actori biologici /actori legati de ga'da# varsta, se& /actori legati de tratament# precocitate, corectitudine tratament

2rincipii si metode de diagnostic a b c d e " g ( i 1 > l 9e"initie +ertitudinea diagnosticului 2recocitatea diagnosticului /ormularea complete a diagnosticului Etape in diagnostic 9iagnostic clinic =emne directe de cancer =emne indirect de cancer E&amen loco$regional +aseta oncologica 9iagnosticul imagistic si paraclinic 9iagnostic biologic # antigenic, (ematologic

m Detode de laborator care certi"ica malignitatea n o =upraveg(erea bolnavului oncologic # scop, 2erioade # imediat post t(erapeutic, de risc, de securitate relativa, ritmicitate

85

p L r s

+uanti"icarea raspunsului tumoral 4indecare Esec t(erapeutic )aspunsul la tratament # obiectiv- remisie complete sau partial, boala stationara, evolutiva. si subiectiv-indice de per"ormanta, curba ponderala, complianta sau acceptabilitatea tratamentului calitatea vietii, criteriul economic.

7a'ele tratamentului radiologic a b c d e " g ( i 1 > l 9e"initie =cop +lasi"icare Elemente de "i'ica a radiatiilor !nteractia radiatiilor cu materia # "i'ic, c(imic, cellular Doartea celulara intar'iata )adiosensibilitatea tumorala )adiosensibilitatea inerenta /enomene care in"luientea'a radiosensibilitatea tumorii # 4r ai terapiei Elemente de do'imetrie si unitati de masura !mplicatii clinice ale radiobiologiei 7a'ele pentru prescrierea radioterapiei

m )eali'area planului de tratament n o 9 a b c d e " g 9elimitarea tumorii, volumului tinta si structurilor critice 0socieri terapeutice# r& preoperator, postoperator si asocierea r& cu c(imioterapie

6erapia biologica in cancer 9e"initie 4ariante Donoterapia # component !munoterapia activa !munoterapia activa nespeci"ica !munoterapia active speci"ica !munoterapia pasiva

86

( i 1 > l

!munoterapia pasiva cu anticorpi !munoterapia pasiva celulara adoptive !munoterapia indirect 0nticorpi monoclonali 6erapia genica

10 =tudii clinice a b c d e " g ( i 1 > l Etape Generalitati 9e"initie trial clinic 6rial de "a'a 1, 2, 3,4 post mar>eting Iimitele studiilor clinice 9esign studiilor de "a'a 3 2rotocolul studiului ,biectivele trialurilor ,biective de e"icienta ,biective de siguranta terapeutica )andomi'area 2rincipii etice

m +omitetul institutional n o p L 0vanta1ele participarii la studii clinice 9e'avanta1ele participarii la studii clinice Evaluarea raspunsului la tratament 7oala stabili'ata

11 +arcinogene'a a b c d e +elula canceroasa maligna, originea si selectia clonara modi"icarile celulei maligne in raport cu celula normal +aracteristici si modi"icari ale celulei canceroase 6rans"ormarea cel canceroase 0lterarea in(ibitiei de contact

87

" g ( i 1 >

Dodi"icari ale membranelor celulare Dodi"icari antigenice Dodi"icari genice Dodi"icari cromo'omiale Dodi"icari bioc(imice Dodi"icari mor"ologice ale celulei # nucleul, nucleolul, membrane celulara, citoplasma, raportul nucleu/citoplasma Evolutia naturala a cancerului

m +resterea celulara normal n o p +iclul cellular Evolutia temporal a cancerelor # "a'a preclinical, "a'a clinica Evolutia naturala a cancerului etape# initiererea,cresterea,promotia,conversia,propagarea sau de'voltarea$ Etapa de carcinom in situ,progresia, inva'ia locala,metasta'area +omplicatii ale evolutiei locale Etape ale metasta'arii, cai,momentul aparitiei metasta'elor 7oala minima re'iduala

L r s

11 6ratamentul paliativ a b c d e " g ( i 1 > l 9e"initie 2rincipii de ingri1ire paliativa 2rincipii Ec(ipa 9urerea 9urerea totala 9urerea in cancer$etiologie 9urerea in cancer c(aracter tempora /i'iopatologie Evaluarea durerii 2rincipia de abordare 9urerea nocioceptiva$ tratament

m 6ratament sFmptomatic in durerea nociceptiva

88

n o p L r s t u v K & F '

2rincipii de tratament =cara ,D= de terapie a durerii 9urerea nociceptiva$ analgetice E"ecte adverse opioi'i 9ependent "i'ica 9ependent psi(ologica 6oleranta coanalge'ice corticosteroi'i ains te(nici neurodistructive in durerea nociceptiva durerea neuropatica # tratament, "i'iopatologie, sFmptomatic, anticonvulsante, antidepresive conclu'ii

12 /actori genetici ai carcinogene'ei a b c d e " g ( i 1 > l cancere "amiliare ereditare # caracteristici cancere colonice "amilial melanoma multiplu "amiliar cancer mamar ereditar sindroame ereditare de neopla'ie endocrine multiple cancere "amiliale pediatrice # retinoblastomul , ne"roblastomul, cancere de grup "amiliar predispo'itia individuala anomalii de embriogene'a sisteme genetice oncogene antioncogene

m sisteme de reparare a le'iunilor and n 13 0popto'a gene ale metabolismului carcinogen

89

a apopto'a versus necro'a b generalitati c stimuli care induc appt etape modi"icari de nucleu, membrane "ragmentarea celulei si "agocito'a genele apopto'ei # ced 3,4,9 gena 253, p73, bcl 82, c$nic, +aspa'ele 0plicatii clinice 14 3rgente oncologice a sange si vase b metabolice sindrom de vena cava superioara sindrom de compresie mediastinala (iperleucocito'a (ipertensiune intracraniana cuagulopatii sindrom de li'a tumorala

90