Boala cronica de rinichi

- definitie, factori de progresie, tratamentul de

incetinire a progresiei
Clinica de Nefrologie
UMF Gr. T. Popa Iasi
Glomerulul = unitatea de
filtrare
BCR - FIZIOPATOLOGIE
BCR std. 3-5 = GLOMERULOSCLEROZA
PROGRESIVA + FIBROZA
TUBULOINTERSTITIALA
Teoria nefronului intact
persistenta unei minoritati de nefroni intacti,
care lucreaza in conditii de suprasarcina, ceea
ce antreneaza fibrozarea progresiva a acestora
distrugerea > 50 % din nefroni duce la
depasirea capacitatii adaptative FG

BCR - FIZIOPATOLOGIE (II)
Mecanismele adaptative ale nefronilor
intacti:
| fluxului plasmatic intrarenal prin redistribuire la nefronii
intacti si dilatatia arteriolei aferente
| presiunii intraglomerulare (constrictia arteriolei eferente)
hipertrofia nefronilor intacti | coeficientului de filtrare

| functionalitatii nefronilor devine in timp un mecanism
maladaptativ leziuni glomerulare ireversibile si
autoperpetuate (in absenta procesului patologic
declansator !)
PROGRESIA BCR - MECANISME
FIZIOPATOLOGICE
HTA SISTEMICA
HIPERFILTRAREA SI HIPERTENSIUNEA
INTRAGLOMERULARA
PROTEINURIA
DEPUNERI INTERSTITIALE DE CaPO
4
HIPERLIPIDEMIA ( LDL- colesterol)
INFLAMATIA TUBULO-INTERSTITIALA (acidoza
| sintezei de amoniu la niv. tubular)
FACTORI DE CRESTERE si de STIMULARE A
FIBROGENEZEI (PDGF, IGF)

Sinteza factorilor care determina
progresia BCR.
Schloendorf, Kidney I nt 2008
Rolul hipoxiei in progresia BCR
Fine & Norman, Kidney I nt 2008
Vrem sa vorbim
aceiasi limba?
Clasificarea BCR
- o obligatie... daca vrem sa vorbim aceiasi limba
Tabelul 1. Clasificareabolii renalecroniceconformghidului K/DOQI (National KidneyFoundation, AmJKidneyDis 39(Suppl
February) 2002
Stadiu Descriere Termeni inruditi RFG(ml/min/1,73m
2
)
1. Leziunerenala Albuminurie, proteinurie, hematurie >90
cuRFGNsau|
2. Leziunerenalacu Albuminurie, proteinurie, hematurie 60-89
+usoaraaRFG
3. +moderataaRFG* IRC, IRCincipienta 30-59
4. +severaaRFG* IRC, IRCavansata, pre-IRCterminala 15-29
5. Insuficientarenalasevera IRC, uremie, IRCterminala <15sau
necesar
dedializa
Nota: Leziunilerenalesunt definitecaoriceanomalii structuralesaufunctionalerenalealerinichilor, persistind 3luni, cusaufara
reducerearatei defiltrareglomerulara(RFG), putinddeterminareducereaRFGLeziunearenalasepoatemanifestaprinunadintre
urmatoarele:
- Anomalii decelabilelaexamenul patologic
- Markeri ai leziunii renale, incluzindanomalii alecompozitiei singelui sauurinii sauanomalii latesteleimagistice
Epidemiologia bolii renale cronice
89.1% - Populaie normal
3.3% - Afectare renal cu FG >90mL/min
0.1% - RFG<15mL/min
0.2% - Afectare renal cu FG 15-20mL/min
4.3% - Afectare renal cu FG 30-59mL/min
2.3. - Afectare renal cu FG 90-60mL/min

Incidenta IRCT functie de diagnosticul
bolii renale initiale (USRDS, 2006)

Better CKD
Management?
Factori de susceptibilitate pentru BCR
Virsta inaintata
Antecedente familiale de BCR
Greutate mica la nastere
Reducerea masei renale
AP de IRA
AP de neoplazii
Expunerea la anumite substante chimice si
factori de mediu
Nivel educational/economic redus
Factori de initiere a BCR
diabet zaharat,
HTA,
boli autoimune,
infectii sistemice,
infectii ale tractului urinar,
litiaza renala, obstructia tractului urinar,
toxicitate medicamentoasa (medicatie
nefrotoxica utilizata timp indelungat),
factori necunoscuti (de ex. in nefropatia
endemica balcanica)
Factori de progresie ai BCR
Niveluri crescute ale proteinuriei,
niveluri crescute ale TA,
control glicemic inadecvat,
fumat,
obezitate,
dislipidemie,
sex masculin
anemia
Decesul este mult mai frecvent
decit IRC terminala la pacientul cu BCR!
Keith DS et al. Arch Intern Med 2004; 164: 659-663
1.1
19.5
1.3
24.3
19.9
45.7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2 3 4
Stadiul BCR
%

p
a
c
i
e
n
t
i

28000 pacienti cu BCR urmariti pentru 66 luni
IRCT
Deces
Dennis, V. W. J Am Soc Nephrol 2005;16:S103-S106
Ratele de mortalitate generala si de evenimente CV majore
(datele de la 1,2 milioane pacienti din SUA)
Albuminuria, even in the normal range, is associated with death in CKD
Solomon SD, et al. Influence of albuminuria on cardiovascular risk in patients with
stable coronary artery disease. Circulation 2007 Dec 4; 116(23):2687-93.
Menon V et al, Long-term outcomes in nondiabetic chronic
kidney disease,
Kidney I nt 2008

Modelul conceptual al managementului pacientului cu boala
cronica de rinichi.
(modificat dupa ghidul K/DOQI
National Kidney Foundation, Am J Kidney Dis 39
(Suppl February) 2002)









Normal
Screening
pentrufactori
deriscpentru
BCR
Risccrescut
- Reducerea
factorilor de
riscpentru
BCR,
- Screening
pentruBCR
Leziunerenala
- Diagnosticsi
tratament.
- Tratamentul
comorbiditatilor
- Incetinirea
progresiei
+RFG
- Estimareasi
incetinirea
progresiei
- Tratamentul
complicatiilor
- Pregatire
pentru
substitutia
functiei renale
Insuficienta
renala
avansata
Substitutia
functiei renale
prindializa
sautransplant
renal
Deces

Complicatii
IRA suprapusa BCR factor de progresie
a BCR
Deshidratare
Hipotensiune (iatrogenie!)
Infectii (sepsis, infectii urinare)
Obstructie
Medicatie nefrotoxica
Medicatie care interfera cu functia renala
(AINS, IECA/sartani/diuretice
intempestiv)
Timp ( luni )
A

G
F
R

(

m
l
/
m
i
n

)


Klahr S et al. N Engl J Med 1994; 330: 877 - 84
Progresia BCR si tensiunea arteriala
Studiul MDRD
MAP 92 mmHg
MAP 107 mmHg
P = 0.01
29% reducere a ratei de progresie pentru TA
mica, P = 0.006
TA si timpul pina la IRCT
0
10
20
30
40
50
60
Time ( years )
B
a
s
e
l
i
n
e

G
F
R

(

m
l

/

m
i
n

)

0 2 4 6 8 10 12 14 16
Studiul MDRD
Locatelli F and Del Vecchio L, NDT 1999;14:1360-4
TA-tinta
- 3.5 ml / min / an
TA medie 92 mmHg
TA medie 107 mmHg
- 4.1 ml / min / an
A Timp 1.24 ani
TA si progresia BCR
Prima si (cea mai importanta?) masura in
incetinirea progresiei BCR: controlul TA!
Marile ghiduri internationale:
TA optima <130/80 mmHg daca PU < 1g/24h
TA optima < 125/75 mmHg daca PU > 1 g/24h
Tipul de medicatie
antihipertensiva/nefroprotectoare
Efect antiproteinuric:
IECA
Antagonisti ai receptorului AT1 al angiotensinei
II (sartani)
Antialdosteronice (spironolactona, eplerenona)
Dubla blocada (IECA + sartan, IECA + spirono)
Verapamil
Orice anti-HTA prin reducerea TA
Timpul pina la IRCT I ECA vs placebo
studiul AIPRI
0
10
20
30
40
50
60
Benazepril n = 281
Placebo n = 252
Timp (ani)
R
F
G

b
a
z
a
l
a

(
m
l

/

m
i
n
)

0 2 4 6 8 10 12 14 16
Locatelli F, Del Vecchio L, NDT; 14: 1360 - 4
A time: 3.85 ani
- 4.95 ml / min / an
- 3.38 ml / min / an
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
proteinuria bazala (g/zi)
R
R

d
e

d
u
b
l
a
r
e

a

C
r
e
a


s
a
u

d
e

I
R
C
T

0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
P < 0.001
Jafar TH et al Kidney Int 2001; 60: 1131 - 40
Efectul IECA este dependent de
marimea proteinuriei initiale
N = 1860
11 trial-uri randomizate
Brenner BM et al.
N Engl J Med 2001 ; 345 ( 12 ): 861 - 9
The RENAAL Study
Primary Composite End Point
Months
0 12 24 36 48
0
10
20
30
40
50

E
n
d

P
o
i
n
t

%

Placebo
Losartan
Risk reduction 16%
P = 0.02
The IDNT Study
Time to Doubling of
Serum Creatinine, ESRD,
or Death
Lewis EJ et al.
N Engl J Med 2001 ; 345 ( 12 ): 851 - 60
RR 20%
P = 0.02
RR 23% P=0.006
P = NS
Months
0 12 24 36 48
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5

P
r
o
p
o
r
t
i
o
n

w
i
t
h

p
r
i
m
a
r
y

e
n
d

p
o
i
n
t

Placebo
Irbesartan
Amlodipine
54 42 30 18 6
0.6
Efectele pe termen lung ale spironolactonei
in incetinirea progresiei BCR
Bianchi S et al. Kidney Int
2006; 70: 2116-23
* P < 0.001 vs RFG bazala
** p < 0.0001 vs RFG bazala
Luni de tratament
%

r
e
d
u
c
e
r
e

R
F
G

f
a
t
a

d
e

n
i
v
.

b
a
z
a
l
e

- 2
- 4
- 6
- 8
- 10
- 12
1
3 6 9 12
*
*
*
*
*
*
*
Terapie conventionala
Terapie conventionala
+ spironolactona
**
Dubla blocada, Studiul ONTARGET,
NEJ M 2008
Mann JF et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in
people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre,
randomised, double-blind, controlled trial.
Lancet 2008 Aug 16; 372(9638):547-53.

Renal ONTARGET - Conclusions

In people at high vascular risk, telmisartan's
effects on major renal outcomes are similar to
ramipril.

Although combination therapy reduces
proteinuria to a greater extent than monotherapy,
overall it worsens major renal outcomes.

Dyslipidemia and CKD progression
Fried LF et al, KI 2001;59:260-269

= 0.19
ALLHAT
Rahman et al, AJKD 2008
Delta RFG medie cu 10 or 80 mg of atorvastatin
Shepherd et al. CJ ASN 2007;2:1131-1139
Proportion of participants with decline or improvement from baseline
eGFR at the end of treatment
Shepherd et al. CJ ASN 2007;2:1131-1139
Efectul pentoxifilinei asupra progresiei CKD
Lin et al, Am J Kidney Dis 2008
Fouque et al. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD001892
Low protein diets for chronic kidney disease
in non diabetic adults
Metaanalysis of 8 trials, 1524 patients
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Low protein higher protein
diet
no end-point
renal death
13%
19%
P
a
t
i
e
n
t
s

(

N

)

RR 0.69, 95% CI 0.56 to 0.86,
P = 0.0007
To avoid one renal death, 2 to
56 patients need to be
treated with a low protein
diet during one year
Mean Changes in Estimated GFR Time to Dialysis
N Engl J Med 2006; 355: 2071 - 84
Relation between smoking and prevalent CKD
Smoking status Pack years smoking
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
16,00
Never Former Current
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
4,50
C
K
D

p
r
e
v
a
l
e
n
c
e

(
%
)
A
g
e

a
n
d

s
e
x

a
d
j
.

O
R

N = 2194
N = 1737
N = 967
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
0 < 15 15 - 34 > 35
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
4,50
5,00
C
K
D

p
r
e
v
a
l
e
n
c
e

(
%
)
A
g
e

a
n
d

s
e
x

a
d
j
.

O
R

N = 2204
N = 899
N = 999
N = 866
Shankar A et al. Am J Epidemiol 2006; 164 (3): 263 - 71
Efectul antiproteinuric al paricalcitol-ui oral in BCR
Agarwal R et al. Kidney Int 2005; 68: 2023-8
Paricalcitol Placebo
P = 0.004
0
10
20
30
40
50
60
P
a
t
i
e
n
t
s

w
i
t
h

r
e
d
u
c
t
i
o
n

i
n

d
i
p
s
t
i
c
k

p
r
o
t
e
i
u
r
i
a

(
%
)

29/57
15/61
Viitorul inhibarii progresiei BCR
Aliskiren inhibitor direct al sintezei reninei
Date experimentale aliskiren mult mai
eficient decit IECA in inhibarea formarii AngII
Modelatori de metaloproteinaza matriceala
(enzima cu rol in fibroza)
Cross-link breakers
Stabilizatori ai matricei extracelulare
Factori de crestere
Celule stem (embrionare, medulare)