15

Idiophatic pulmonary hemosiderosis

Dr. Elena Ctlina Bic, Prof. Dr. Dumitru Bulucea Facultatea de Medicin, Craiova

RECENZII

HEMOSIDEROZA PULMONAR IDIOPATIC LA COPIL

Hemosideroza pulmonar idiopatic (HPI), boal rar, boal orfan termen utilizat n special n Frana este cunoscut de la mijlocul secolului al XIX-lea, iniial denumit induraie brun pulmonar sau plmnul de fier (Virchow, 1864), HPI se traduce printr-o sngerare generalizat i de lung durat, cu evoluie n puseuri, cu acumularea anormal de hemosiderin n plmni, ca urmare a unor hemoragii alveolare i interstiiale recurente. Triada: anemie, hemoptizie, interstiiale recurente. Lucrarea trece n revist didactic, iniial, definiia i un scurt istoric al acestei entiti. n acest cadru se prezint o list a autorilor care au descris aceast entitate: Virchow (1864), care a prezentat-o ca induraie brun a plmnilor, continund cu Liebmann i Ottenberg (1918) care au descris-o ca hemoptizie esenial, considerat ca boal ereditar, apoi de Ceelen (1931), Gellerstedt i Anspach (1939), Glanzmann (1942) pentru ca din 1944, Walldenstrom s stabileasc diagnosticul de HPI, termen care s-a impus. n Romnia, HPI a fost semnalat pentru prima dat n 1957 de ctre Prof. Dr. Mircea Maiorescu, n cadrul tezei de doctorat efectuat sub conducerea prestigioas a Prof. Dr. Alfred Rusescu, ntemeietorul pediatriei moderne n ara noastr. Ulterior, o serie de ali autori: Bala i colab. (1958), Soergel (1962), Grinberg (1972), Jaklowszky i colab. (1975), Goldi Gh. i colab. (1985), Popescu V., Arion C. i Dragomir D. (1985), Margit erban (1992), Eufemia Cloan (2000) i alii i-au adus contribuia n prezentarea acestei boli, cunoscut n prezent sub diverse denumiri sinonime: HPI, hemoragie pulmonar (HP), sindromul Good-

pasture, sindromul Hein, induraie brun pulmonar (Virchow, Ceelen), anemie progresiv pneumo-hemoragic (Garsche), sindromul CeelenGellerstedt, hemoptizie ereditar (Libbman i Ottenberg). Autorii prezint n continuare: clarificarea HPI (forme primare i secundare); epidemiologia bolii; etiopatogenia (plurifactorial, incluznd ipoteza distrofic, ipoteza metabolic, ipoteza genetic, ipoteza alergic, ipoteza imunopatogenic i ipoteza ambiental); fiziopatologia (sindromul anemic i sindromul respirator); anatomia patologic; tabloul clinic; examenele paraclinice (explorarea hematologic, imunologic, renal); explorarea imagistic (radiografia pulmonar, CT-scan pulmonar, RMI); testele ventilatorii pulmonare, dozarea gazelor sanguine; alte teste utile (testul Adler, testul Gregsen); bronhoscopia, biopsia transtoracic pe ac sau prin tracontomie/tracoscopie. n continuare este prezentat diagnosticul pozitiv, bazat pe: aspectul clinic (asocierea sindromului anemic sever, repetitiv i corectabil prin tratament, asociat cu manifestri pulmonare recurente hemoptizia, care nu este pe primul plan, n special la vrstele mici) i prin aspectul paraclinic: anemie sever, microcitar, hipocrom hiposidermic; modificri radiologice pulmonare aspect de geam mat sau de aripi de fluture.

Adres de coresponden: Dr. Elena Ctlina Bic, Facultatea de Medicin, Str. Petru Rare Nr. 2-4, Craiova

310

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 3, AN 2009

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 3, AN 2009

311

Diagnosticul diferenial, laborios i dificil de realizat, necesit: investigarea sindromului anemic i excluderea altor cauze de anemie hipocrom microcitar; investigarea hemoragiei pulmonare (hemoragii difuze pulmonare de diverse etiologii; hemoragii focale. Cercetarea hemosiderinofagelor n sput poate exclude i alte forme de HP primar (sindromul Heiner, sindromul Goodpasture i forma de HPI asociat cu miocardit). Se iau n discuie, de asemenea, i o serie de cauze secundare de hemosideroz pulmonar ca: unele afeciuni cardiopulmonare, congenitale sau dobndite, boli mediate imunologic, anemii hemolitice congenitale (anemia Cooley), sindroame hemoragice, infecii fungice pulmonare (sacroidoza, toxoplasmoza, asperigiloza etc.), infecia cu HIV i alte infecii i cauze mai are (neoplasme, droguri, pesticide). O pondere important este acordat tratamentului. Tratamentul HPI (n faza acut i ntre crize) este prezentat pe larg. n faza acut: transfuzii de mas eritrocitar, perfuzii cu soluii hidroelectrolitice pentru umplerea patului vascular; utilizarea (dup caz) de: tonicardiac, antibiotice (n condiiile unei suprainfecii pulmonare), ECMO (extracorporeal membrane-oxygenation) n scopul meninerii unui nivel normal al oxigenrii; corticoterapia intravenoas sau per os eficient n stoparea sngerrilor pulmonare masive. ntre crize (tratamentul de fond) se impun: terapia marial (discutabil), terapia glucocorticoid de lung durat, terapia imunosupersoare de lung durat, ce acoper latura patogenic a terapiei HPI: azathioprina, ciclofosfamida, clorochina. n cazuri excepionale: transplant pulmonar ca terapie salvatoare n hemoptiziile necontrolate, fibroza pulmonar masiv. Ca alte terapii: roborante (dup crizele acute hemoptoice); evitarea produselor lactate (n cazul sindromului Heiner hipersensibilitate la proteinele laptelui de vac); imunoglobuline i.v., n special la pacienii cu deficit de IgA i/sau IgG (eficiente n special n cazurile de HPI asociate cu enteropatie gluten-sensibil (sindromul LeineHamilton). n cazul sindromului Goodpasture se va face apel la o serie de terapii: plasmafarez, terapia cu corticosteroizi i imunosupersoare (ciclofosfamid) precum i nefrectomie bilateral cu transplant renal. Se menioneaz ca o posibilitate

de terapie Rituximabul, anticorp monoclonal antiCD20. n continuare, autorii prezint evoluia i prognosticul HPI. Se subliniaz c evoluia pacienilor cu HPI este progresiv, cu remisiuni i exacerbri spre diversele grade de fibroz, care influeneaz negativ supravieuirea. Se atrage atenia asupra posibilei evoluii a HPI spre boli mediate imun. Astfel, capilarita pulmonar pauci-imun izolat i poliangeita microscopic (cauza cea mai comun de sindrom reno-pulmonar), sindromul Goodpasture pot fi posibile variante de evoluie a HPI (Schwartz i colab, 2000). Partea a II-a a lucrrii cuprinde studiul clinic multicentric, retrospectiv i prospectiv, efectuat n perioada 1957-2007 pe un prim lot de 42 de cazuri diagnosticate cu HPI i un al doilea lot de 41 de cazuri care prin imaginile radiologice pulmonare i/sau aspectele hematologice au pus n discuie HPI. Se remarc: Incidena HPI n perioada studiat este de 1,09/1 milion de cazuri, cu un vrf ntre 1991-1995 de 2,82/ 1 milion de cazuri, situaie care obiectiveaz o cretere a eficienei depistrii bolii, fa de anii anteriori. n ansamblu, apare tendina creterii incidenei HPI (probabil prin o mai eficient diagnosticare corect a cazurilor). Durata medie de supravieuire n lotul de cazuri de HPI luat n studiu este de 4,37 5,01 (limite 1 lun i 24 de ani) de la debutul aparent al simptomatologiei (valoarea medie a supravieuirii ar fi de 2 ani). Vrsta medie la diagnosticarea cazurilor cu HPI este de 8,5 ani 4,33 (cu limite ntre 2,4 ani i 17 ani) Intervalul de la apariia primelor semne ale HPI i stabilirea diagnosticului de certitudine este de 21 de luni (cu limite ntre 1 lun i 118 luni). Triada: anemie, hemoptizii, infiltrate pulmonare care definete clinic HPI este prezent la 12 cazuri (28,57%) din studiu la data formulrii diagnosticului. Debutul cazurilor cu HPI este acut la 7 cazuri (16,6%) i insidios la 35 de cazuri (83,33%). 16 cazuri de HPI (38,09%) sunt diagnosticate prin identificarea hemosiderinofagelor n lavajul bronho-alveolar, 9 cazuri (21,42%) prin coloraie Perls pozitiv n sput i 9 cazuri (21,42%) au fost diagnosticare la necropsie).

312

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 3, AN 2009

Semnele generale ale cazurilor de HPI studiate au fost paloarea (100% dintre cazuri), urmnd febra sau subverbilitile, astenia i modificrile strii generale. Sindromul hematologic, constnd n prezena unei anemii hipocrome hiposideremice, cel mai adesea sever (28 de cazuri cu hemoglobina sub 5,9 reprezentnd 66,6% este prezent la toate cazurile de HPI studiate la debutul aciunii). Valoarea medie a hemoglobinei (Hb) la pacienii studiai cu HPI este de 5,03 g/dl 2,02 cu valori cuprinse ntre 1,9 i 9,5 g/dl, nregistrnd cea mai mic valoare din literatura de specialitate studiat. Caracteristica principal a anemiei la cazurile cu HPI studiate este repetitivitatea sa, severitatea recderilor n condiiile rspunsului favorabil la terapia adecvat (mas eritrocitar i terapie marial). Sindromul anemic se amelioreaz pe parcursul bolii n cazurile cu evoluie lung ca durat, din lotul studiat, virnd ctre poliglobulie, din cauza hipoxiei severe instalate ca urmare a insuficienei respiratorii cronice avansate de tip restrictiv (2 cazuri din lotul studiat). Reticulocitoza crescut, semn de anemie regenerativ, este prezentat la majoritatea cazurilor cu HPI, fiind cu att mai mare cu ct hemoragia intrapulmonar a fost mai sever. Leucocitoza cu neutrofilie i trombocitoza sunt prezente att la debutul HPI, ct i n evoluie, dar inconstant, semnificnd fie o hemoragie intrapulmonar semnificativ, fie prezena lor ca reactani de faz acut i/ sau eventual urmarea unui proces inflamator sistemic. Modificrile imunologice sunt prezente inconstant n 7 cazuri, dintre care amintim testul Coombs direct sau indirect slab pozitiv, factorul reumatoid pozitivat, ANCA, complexe imune circulante prezente, hemolizine la cald i rece, aglutinine precum i modificri ale imunoelectroforezei, n sensul creterii IgA, G i M diferit, n funcie de pacient. De asemenea, se nregistreaz i modificri ale diagnosticului flow citometric (2 cazuri), constnd n granulocitoz i limfopenie, att absolut, ct i relativ, cu scderea tuturor subseturilor limfocitare (CD4 CD8 i NK), dar mai accentuat la nivelul LTCD4, alturi de scderea raportului CD4/CD8.

Sindromul hematologic este asociat de la debutul HPI cu sindromul respirator la un numr de 17 cazuri (42,47%). Sindromul respirator, singular, este prezent de la debutul HPI la un numr de 4 cazuri i s-a manifestat prin forma unor pneumopatii repetitive, uneori cu caracter obstructiv sau cu imagini radiologice de tuberculoz pulmonar primar. La lotul de pacieni studiai, cele mai frecvente simptome funcionale respiratorii ntlnite sunt tusea spastic n 13 cazuri (30,95%) i dispneea n 12 cazuri (28,57%), asociate cu modificri obiective ale aparatului respirator (sindrom de condensare: raluri alveolare, aspecte radiologice caracteristice) numai n 6 cazuri. Expectoraia hemoptopic sau hemoptizia este manifest n 11 cazuri (26,19%) din lotul de pacieni studiai i a variat de la prezena sngelui n sput, la sput normal, dar cu prezena de hemosiderinofage microscopic. Momentul apariiei hemoptiziei la cazurile din lotul HPI studiat este important pentru susinerea diagnosticului bolii, iar inconstana acesteia este consecina diminurii valorii hemoptiziei n formularea unui diagnostic precoce de HPI. Semnele radiologice la lotul cu HPI studiat au variat de la imagini pulmonare micronodulare, n majoritatea cazurilor (24 de pacieni 75,14%) la aspecte macronodulare, 7 cazuri (16,66%) i reducerea transparenei pulmonare n 6 cazuri (14,28%). Dintre cazurile de HPI studiate, 12 (28,57%) prezint adenopatii hilare, localizate predominant n 1/3 superioar a hemitoracelui drept i interpretate iniial n cadrul tuberculozei pulmonare primare. Explorarea funcional primar este efectuat n 3 cazuri din lotul de HPI studiat, care au nregistrat supravieuiri de peste 10 ani i la care s-a observat prezena sindromului restrictiv respirator n grade variate de la moderat (2 cazuri) la sever (1 caz). Diagnosticul diferenial la cazurile studiate cu HPI este efectuat, n special, cu afeciuni ce prezint modificri radiologice miliare i/ sau imagini n geam mat, ca tuberculoza militar, fibroza pulmonar, pneumopatii interstiiale, microlitiaza alveolar, malformaiile vasculare pulmonare, pneumopatii interstiiale, aspectul radiologic al anemiei

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVIII, NR. 3, AN 2009

313

Cooley, dar i cu boli hematologice, precum anemia feripriv, sindroamele beta-talasemice i microsferocitoza ereditar. Aspectele anatomo-patologice la lotul studiat sunt traduse prin modificri caracteristice HPI att macroscopice plmnii au un aspect brun i consisten de hemosiderin la examenul citologic (coloraia Perls) la nivelul plmnilor i ganglionilor limfatici regionali. Tratamentul n cursul crizelor de deglobulizare la cazurile clinice cu HPI studiate au fost, n majoritatea cazurilor, de substituie cu mas eritrocitar i terapie corticoid, 18 cazuri (42,85%). Terapia de fond la cazurile studiate din lot este reprezentat la corticoterapie i/sau feroterapie, la 18 cazuri (42,85%), corticoterapie sistemic i/sau inhalatorie, la 6 cazuri (14,28%) sau din corticoterapie asociat cu imunosupresoare la 6 cazuri (14,28%). La lotul de HPI studiat s-a efectuat o scal de severitate a bolii, n funcie de ponderea pe care o dein 8 parametri n evoluia pacienilor, acetia fiind: vrsta la debut, ntrzierea stabilirii diagnosticului de HPI, valoarea Hb la debut, frecvena i severitatea crizelor, prezena ambelor sindroame (anemic i respirator la debut), tratamentul n criz, tratamentul de fond i durata de supravieuire (52% au avut o evoluie sever punctaj 7). n lotul studiat cu HPI se nregistreaz factori de prognostic negativ, precum: sexul feminin, vrsta mic la debut, valoarea mic a Hb la debut, prezena sindromului respirator la debutul bolii, alturi de cel anemic. Terapia agresiv cu imunosupresoare asociate cu corticoterapie aduce beneficii n

evoluia pacienilor cu HPI, mrind ansele de supravieuire ndelungat. n final, diagnosticul diferenial al HPI este ilustrat printr-un numr de 8 cazuri clinice: Cazul nr. 1 Tuberculoz pulmonar granulie la un copil n vrst de 4 luni, sex feminin. Cazul nr. 2 Microlitiaz alveolar pulmonar la un copil de 16 ani, de sex feminin. Cazul nr. 3 Fibroz pulmonar idiopatic la un copil de 15 ani, de sex feminin (aspect de opacifiere n geam mat). Cazul nr. 4 Malformaie vascular bronic cu hemoragie pulmonar n lobul superior drept la un sugar de 2 luni, de sex feminin cu repetate (4) internri cu bronhopneumonie de aspiraie i insuficien respiratorie acut. Cazul nr. 5 Sugar de 6 luni, de sex masculin, cu pneumopatie n cadrul hipogammaglobulinemiei (Ig G, Ig A, Ig M). Cazul nr. 6 Copil de 2 ani, de sex feminin cu microsferocitoz ereditar, cu numeroase internri pe parcursul a 5 ani. Cazul nr. 7 Copil n vrst de 9 ani, de sex masculin, cu anemie Cooley. Cazul nr. 8 Copil cu anemie Cooley, de sex feminin. La 22 ani de cnd a fost splenectomizat avea dezvoltarea staturo-ponderal corespunztoare unei fete de 14 ani. A decedat brusc la 22 de ani, prin complicaii cardiace ca urmare a lipsei de chelare a fierului. n concluzie: o lucrare documentat, bazat pe o bogat bibliografie (165 de referine), care prezint o afeciune pulmonar cronic rar, considerat i n prezent de cauz necunoscut. Autorii prezint magistral aceast afeciune, trecnd n revist: un scurt istoric al bolii, clasificarea hemosiderozei pulmonare (primar i secundar), epidemiologia, etiopatogenia, fiziopatologia celor 2 sindroame anemic i respirator ale bolii, tabloul clinic, diagnosticul (pozitiv i diferenial), evoluia, prognosticul, tratamentul. Prof. Dr. Valeriu Popescu