CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

2
I.ASPECTE GENERALE ALE FARMACOLOGIEI CLINICE
I.1.Dezvoltarea i obiectul farmacologiei clinice

FARMACOLOGIA CLINIC - cuprinde toate aspectele tiinifice
ale studiului medicamentelor la om, viznd cercetarea, elaborarea
i aplicarea n practica medical a medicamentelor noi, precum i
optimizarea tratamentului medicamentos la om, prin determinarea
valorii clinice a medicamentelor i celor mai bune modaliti de
utilizare a lor.
Farmacologia clinic ofer baza tiinific pentru aspectele
generale a unei terapii medicamentoase raionale, sigure i
eficiente.
































3

Individualizarea FC: acum 50 de ani n urma activitii cercettorilor
anglo-saxoni Laurence (Anglia) i Lasagna, Gold i Model (S.U.A.)
Cercetri clinico-farmacologice anterior: Withering (a introdus
digitalicele n farmacoterapie), Kraepelin (a evideniat efectele psihice
ale medicamentelor existente la sfritul sec.XIX) i Martini (a studiat n
anii '30 metode obiective de evaluare a rezultatelor clinice terapeutice).
Din 1960 s-au nfiinat departamente de FC la multe universiti, dar i
n cadrul companiilor farmaceutice.





4
PREMISELE:
avalana noilor medicamente obinute prin metode de sintez cu creterea vertiginoas
a arsenalului terapeutic.
deosebirile importante ntre om i animale, n ceea ce privete reactivitatea
farmacodinamic i comportarea farmacocinetic. Patologia uman are particulariti
nentlnite la animale, motiv pentru care efectul medicamentelor asupra unor simptome
precum anxietatea, depresia, greaa, pruritul nu pot fi evaluate dect pe pacieni.
dezvoltarea metodelor de cercetare paraclinice neinvazive ----- urmrirea detaliat a
funciilor organismului sub aciunea medicamentelor, urmrirea concentraiei
medicamentelor n diferite lichide ale organismului, dozarea metaboliilor.
rezolvarea problemelor etice i legale n legtur cu efectuarea cercetrilor pe oameni.
(Declaraia de la Helsinki, Tokyo sau Veneia).







5
studiul multilateral al medicamentelor: cercetarea farmacocineticii i
bioechivalenei medicamentelor; studiul modificrilor ce apar n organism la
utilizarea medicamentelor; studierea mecanismelor de aciune, studiul
interaciunilor dintre medicamente;
cercetarea i elaborarea medicamentelor noi i aplicarea lor n practica
medical;
supravegherea medicamentelor (farmacovigilena);
cercetarea farmacoepidemiologic
cercetarea farmacoeconomic














OBIECTIVELE FARMACOLOGIEI CLINICE
6
INTRODUCEREA I FOLOSIREA MEDICAMENTELOR N TERAPEUTIC
Probele pe care trebuie s le treac un medicament pentru a fi introdus n
terapie - foarte severe.
Datorit presiunilor financiare, cercetarea clinic s-a ndreptat spre companiile
farmaceutice ce acioneaz ca sponsori.
n majoritatea statelor procesul de introducere a noilor medicamente n terapie
se afl sub incidena legislaiei i este monitorizat de instituii guvernamentale.
















7

Reglementrile oficiale cuprind referiri privind evaluarea preclinic i clinic a
medicamentului nou, i urmrirea eficacitii i securitii medicamentelor pe tot
parcursul folosirii lor.
Au fost stabilite reguli de bun practic privind fabricarea, controlul de
laborator i evaluarea clinic a medicamentelor cu caracter obligatoriu, fiind
valabile pe plan naional sau pe grupuri de ri.



















8
NOIUNEA DE MEDICAMENT NOU
o substan ce nu a existat sau nu a fost folosit, sintetizat pe cale
industrial sau extras dintr-un drog vegetal
un derivat al unui alt medicament existent, cu mbuntiri n farmacocinetic
sau profilul reaciilor adverse (ex. beta-blocanii dezvoltai dup propranolol sau
introducerea triptanilor pentru tratamentul migrenei)
o substan activ care e obinut pe o alt cale dect cea folosit iniial
asocierea unor substane active existente ntr-o nou form (ex. preparatul
comercial Calmogen)

9

o form farmaceutic nou a unei substane active (ex. metronidazol sub
form de perfuzie intravenoas)
substane medicamentoase deja consacrate, studiate pentru reconsiderarea
sau aprofundarea mecanismului de aciune
lrgirea domeniului de utilizare a unor substane





10
OBINEREA UNUI MEDICAMENT NOU
Benkowitz i Katzung (1998):
modificarea structurii chimice a unui medicament existent (de exemplu dezvoltarea
diureticelor tiazidice din inhibitorii anhidrazei carbonice)
screening-ul activitii biologice a unui numr mare de produse naturale, peptide sau
alte molecule organice
design-ul medicamentos raional (rational drug design) (ex. dezvoltarea inhibitorilor
enzimei de conversie a angiotensinei pentru tratamentul HTA sau a inhibitorilor selectivi ai
recaptrii serotoninei pentru tratamentul depresiei)
metode de biotehnologie - folosirea genelor pentru a produce peptide mari sau
proteine (ex. rt-PA recombinant tissue plasminogen activator, folosit n tromboliz),
obinerea anticorpilor monoclonali)


Robotic screening
Robotic screening.
13
Calea clasic:
Se pornete de la o substan
care are anumite proprieti
biologice
Se modific structura chimic
Se sintetizeaz noii compui
Se cerceteaz proprietile
noilor compui
Calea modern:
Studierea unui proces funcional
Identificarea subst.endogene
eseniale n acest proces
subst.int
Elaborarea in silico a str.chimice a
s.int
Conceperea in silico de subst. cu
str. complementare str. subst.int i
sinteza lor
Sinteza subst. astfel concepute
Studii de binding
Studii de f-col. experim.
14
MODIFICAREA STRUCTURII CHIMICE A SUBSTANELOR
ENDOGENE BIOLOGIC ACTIVE
n scopul pstrrii propr.f-din, dar cu mbuntirea propr. f-cin (PEG-
ilarea)
n scopul pstrrii propr. f-din, dar cu mbuntirea suportabilitii
(atc.monoclonali )
n scopul modificrii propr. f-din (transf. unui agonist ntr-un
antagonist)




EVOLUTIA ANTICORPILOR MONOCLONALI
1. TRANSGENIC
DNA SLICING / GENE KNOCK
OUT
FDA APPROVED MONOCLONAL ANTIBODIES
H 2003 Psoriasis Raptiva

Genentech/Xoma
C 1997 Non-Hodgkins Lymphoma Rituxan BiogenIdec/Genentech/Roche
M 2003 Non-Hodgkins Lymphoma Bexxar Corixa/GlaxoSmithKline
C 2004 Colorectal Cancer Erbitux

BMS/ImClone Systems
H 2003 Asthma Xolair Novartis/Genentech/Tanox
PD 2002 Rheumatoid Arthritis Humira

Abbott/CAT
H 2001 Chronic Lymphocytic Leukemia Campath Schering /ILEX Oncology
H 2000 Acute Myleoid Leukemia Mylotarg

Wyeth
C 1998 Acute Transplant Rejection Simulect Novartis
C 1998 Crohns, Rheumatoid Arthritis Remicade J & J
H
H
1998
2004
Breast Cancer
Colorectal Cancer
Herceptin
Avastin
Genentech/Roche
H 1998 Viral Respiratory Disease Synagis MedImmune/Abbott
H 1997 Acute Transplant Rejection Zenapax PDLI
M 2002 Non-Hodgkins Lymphoma Zevalin

BiogenIdec
C 1994 Acute Cardiac Conditions ReoPro J&J/Eli Lilly
M 1986 Organ Transplant Rejection Orthoclone-OKT Ortho Biotech
Antibody
Type
(2)
Date of FDA
Approval Indications Name of Product
(1)
Company Name
18
EVALUAREA PRECLINIC A MEDICAMENTELOR
Evaluarea preclinic a medicamentelor la animale de laborator - prin metode
calitative (pt. studierea aciunilor farmacologice de interes) i metode
cantitative (n vederea determinrii potenei i toxicitii).
TESTRILE PRECLINICE:
determinarea efectului farmacodinamic
investigaii toxicologice (toxicit. ac., subac. sau cr., genotoxicitatea,
mutagenitatea, oncogenitatea, teratogenitatea)
parametrii farmacocinetici (ADME)
evaluarea posibilitii de sintez chimic pe scar larg
stabilitatea compusului i dezvoltarea unei forme farmaceutice.
Se realizeaz cu respectarea unui set de reguli - "Bun Practic de
Laborator" - GLP.








19

Datele obinute din studiile preclinice dau indicaii n privina dozajului,
eficacitii sau a reaciilor adverse posibile.
Dac din studiile pe animale rezult c o nou molecul ar putea fi un
medicament util, aceasta urmeaz s fie testat n studii de FC, dup ce
compania farmaceutic pregtete un dosar detaliat, ce va fi naintat unor
foruri oficiale care pot aproba nceperea studiilor clinice:
Food & Drug Administration (FDA) n SUA,
European Medicines Agency (EMEA) n Uniunea European,
Agenia Naional a Medicamentului (ANM) n Romnia, etc.





21
EVALUAREA CLINIC A MEDICAMENTELOR NAINTE DE
INTRODUCEREA N TERAPIE
Datele obinute la animalele de laborator permit orientarea cercetrii la om, --
----informaii cu privire la posologie, eficacitatea clinic, reaciile adverse i
indicele terapeutic.
Exist deosebiri importante n reactivitatea FDIN i comportarea FCIN a
omului fa de animale.
Aspectele morale, legale i sociale, ca i caracteristicile psihicului uman
impun limite experimentrii.



















22

Evaluarea tiinific se face prin studii clinice ------- diferenele ntre
rezultatele obinute la grupe de bolnavi care primesc tratamente diferite, fie
asociaia dintre o variabil independent (de ex. medicamentul) i una
dependent (un anumit fenomen clinic care poate fi atribuit medicamentului).
Se desfoar conform normelor de bun practic n studiu clinic: Good
Clinical Practice (GCP)























23
NORMELE DE BUN PRACTIC N STUDIU CLINIC GOOD CLINICAL
PRACTICE (GCP)
Directiva European 2001/20/EC
standard internaional pentru etic i calitatea tiinific n domeniul
proiectrii, conducerii, nregistrrii i raportrii studiilor clinice n care sunt
implicai subieci umani
faciliteaz acceptarea reciproc a datelor de ctre autoritile competente n
domeniul medicamentului
respectarea GCP garanteaz publicului c sigurana i confortul subiecilor
studiului sunt protejate, conform principiilor care au la baz Declaraia de la
Helsinki
datele studiului sunt credibile

24
SCOPUL NORMELOR GCP
protecia drepturilor
subiecilor
integritatea datelor
reproductibilitatea datelor
transparena n
cercetarea clinic

Se respect drepturile
omului, starea de bine i
confidenialitatea
subiecilor?
Sunt subiecii n
siguran?
Sunt datele obinute
corecte i demne de
ncredere?
MEDICINA BAZAT PE
DOVEZI!
25
FAZA I SAU DE FARMACOLOGIE CLINIC - o cercetare clinico-
farmacologic confirmatoare.
Obiectivele:
det. dozei la care apar pentru prima dat semne de toxicitate,
det. siguranei (afectarea funciei hepatice, renale) produsului i a tolerabilitii
(prezena reaciilor adverse neplcute),
stabilirea principalilor parametri FCIN,
confirmarea efectelor farmacodinamice (efect analgezic, antispastic, hipotensiv,
etc).
















EVALUAREA CLINIC A MEDICAMENTELOR NAINTE DE
INTRODUCEREA N TERAPIE
26

Experimentarea - obligatoriu de un farmacolog clinician n condiii de
supraveghere strict.
Cuprinde un numr mic de persoane (20-80), internate n 1-2 clinici, de obicei
voluntari sntoi (brbai,18-45 de ani).
Studiile iniiale constau n administrarea unei singure doze din substana de
cercetat i observarea atent a subiectului ntr-un spital sau unitate de FC dotat cu
posibiliti de reanimare. Ulterior, doza este crescut progresiv, pn la un anumit
nivel seric sau pn cnd apar semne de toxicitate.
n aceast faz studiile sunt deschise (att investigatorul, ct i voluntarul cunosc
substana administrat).
nc nu se vorbete de efect terapeutic.
















27
FAZA A II-A SAU PRIMELE NCERCRI TERAPEUTICE - faza
terapeutic exploratorie. Medicamentul este pentru prima dat studiat pe
pacieni ce sufer de afeciunea creia i se adreseaz compusul testat.
Obiective:
evidenierea eficacitii terapeutice pentru indicaia dat, a dozei i a regimului
terapeutic
evaluarea n continuare a siguranei compusului testat.
O component a acestei faze sunt studiile privind relaia dintre doz i
rspuns.

28

Cercetarea - farmacologul clinician i medicii de specialitate, n spitale
universitare.
Cuprinde 50 cteva sute de bolnavi internai, suferind de afeciunea
potrivit cu efectul terapeutic al substanei cercetate.
Se utilizeaz metoda simplu orb, folosindu-se placebo i un medicament de
referin (control pozitiv).
Dac dup terminarea studiilor din aceast faz o aciune benefic este
evident, s-a stabilit un interval optim de dozare, incidena i tolerabilitatea
efectelor adverse sunt acceptabile, se intr n faza III.
29
FAZA A III-A DE CONFIRMARE TERAPEUTIC -----confirmarea
eficacitii semnalate n faza II. Se evalueaz extensiv eficacitatea terapeutic i
sigurana noului medicament n scopul autorizrii acestuia.
Obiective:
se studiaz eficacitatea terapeutic n comparaie cu o medicaie folosit
curent sau placebo, sigurana
se pot aduce completri la tolerabilitate, EA, posologie, FCIN, stabilirea
raportului beneficiu-risc.
poate fi ncercat eficacitatea n diferite stadii ale bolii asupra unor populaii
variate pe termen scurt sau lung.


30

Cercetarea - pe 300-cteva mii de bolnavi internai, ev. ambulator, de ctre
clinicieni specialiti n domeniul respectiv.
Se fac studii randomizate controlate dublu orb, de ob. sunt multicentrice. Sunt
studii extrem de scumpe, dificil de organizat, pot dura ani de zile.
Se ncheie primul prospect al medicamentului.
Dac compania farmaceutic demonstreaz c medicamentul este eficient i
sigur i c forma farmaceutic corespunde standardelor de calitate, forurile n drept
(FDA, ANM) elibereaz autorizaia de comercializare.


Durata evalurii totale a substanelor noi n vederea autorizrii pentru fabricaie
este de 6-8 ani.
n ultimul timp au fost adoptate proceduri de urgen, care s permit folosirea
terapeutic nc din etapele investigaionale n cazul unor boli cu risc letal (SIDA,
cancere metastatice).
E posibil ca suplimentele alimentare s nu necesite autorizarea unui organism
oficial pentru folosire de ctre pacieni. De exemplu, ncepnd din 1994, n SUA
nu este necesar aprobarea FDA pentru introducerea unui supliment alimentar,
dac productorul nu pretinde c produsul respectiv trateaz, previne sau
vindec a anumit afeciune. Responsabilitatea privind sigurana produsului
revine productorului.
Medicamentele orfane
Medicamentele orfane" sunt produse destinate pentru diagnosticul, prevenirea sau
tratamentul unor boli serioase, foarte rare. O boal este considerat rar dac apare la mai
puin de 200.000 de indivizi n SUA sau sub 5 la 10.000 indivizi n Uniunea European.
Daca se iau n considerare costurile de cercetare i dezvoltare pe care le implic aceste
medicamente, e de ateptat ca din cauza numrului mic de pacieni, sponsorii medicamentelor
pentru boli rare s obin un profit relativ redus din vnzri, chiar pierderi financiare
uneori.
De aceea, guvernele i organizaiile ce promoveaz drepturile pacienilor cu boli rare au
subliniat necesitatea introducerii unor stimulente pentru a ncuraja companiile s dezvolte
medicamentele orfane: reducerea taxelor pentru activiti desfurate n perioada de pre-
autorizare, cum ar fi asistena n vederea redactrii protocolului (consiliere tiinific), cererea
de autorizare de punere pe pia, inspecii i activiti post-autorizare, taxe anuale. Autorizaia
de punere pe pia o primesc direct de la Agenia European a Medicamentului (EMEA).
Fondurile valabile n UE n 2007 au fost de 6 mil. Euro.
34
Fazele clinice ale evalurii medicamentelor noi la om (dup
V.Stroescu, 1999)


35
STUDIU CLINIC - orice investigaie ce implic subieci umani cu scopul de:
a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice ale unui produs
pentru a identifica orice reacie advers
de a studia A, D, M, E unui produs cu scopul de a evalua sigurana i/sau
eficacitatea produsului respectiv.

Studiul clinic (terapeutic) controlat - studiu prospectiv randomizat, n care
se compar un grup experimental i un grup martor, referitor la diferena ntre
dou tratamente sau la asociaia ntre 2 variabile, folosind indici cuantificabili,
obiectivi.









METODOLOGIA STUDIULUI CLINIC CONTROLAT
CONTROLLED TRIAL
36
ELEMENTELE ESENIALE ALE UNUI STUDIU CLINIC:
existena unei ipoteze testabile clar definit
un protocol
selectarea unui grup omogen de pacieni
gsirea unui grup de control corespunztor
alegerea pentru observaie a unor indici ai eficacitii medicamentului
convertirea observaiilor n date i apoi n concluzii valide.


Colectiv - farmacologul, clinicianul de specialitatea corespunztoare i un
statistician. Acetia stabilesc un plan foarte precis al cercetrii.
-Se urmrete stabilirea diferenei ntre rezultatele obinute la lotul tratat cu
substana de cercetat i lotul martor care primete medicament de referin sau
placebo i a semnificaiei statistice a acestei diferene.



37
Protocolul - un document care cuprinde obiectivul/obiectivele, design-ul,
metodologia, metodele statistice i organizarea unui studiu.
Responsabilitatea pentru iniierea i/sau finanarea studiului aparine sponsorului,
care poate fi o persoan, o companie, o instituie sau o organizaie.
Sponsorul poate transfera unele sau toate ndatoririle legate de studiu unei
organizaii profilat pe cercetare (Contract Research Organization CRO).
Sponsorul numete monitori, cu rolul de a verifica dac sunt respectate regulile
de Good Clinical Practice, drepturile pacienilor i dac datele sunt corecte i
complete.

38

Studiul este realizat efectiv de ctre investigatori i subinvestigatori.
Investigatorul trebuie s stabileasc de la nceput ce doz va fi folosit i ct de
des s fie administrat medicamentul testat.
Studiile clinice trebuie s foloseasc un grup de control (s compare trat. A cu trat.
B, nu s studieze doar trat. A) i s fie randomizat (repartizarea subiecilor pentru a
primi un tratament se realizeaz la ntmplare) ------randomised controlled trial -
"standardul de aur" n evaluarea eficacitii unui nou medicament.


39
a.TERMENII DE COMPARAIE: n planificarea studiului controlat trebuie stabilii
termenii comparaiei. Bolnavii martor vor primi un placebo sau un medicament de
referin.
-Compararea cu placebo se face cnd substana cercetat are o activitate moderat sau
slab sau lipsesc criterii obiective de apreciere a eficacitii. De ex. n cazul studiului
substanelor antireumatice, antiulceroase, analgezice, (populaie placebo reactiv
semnificativ: 30-40%).
-Cnd medicamentul investigat este foarte activ i exist criterii obiective de apreciere a
eficacitii sau n cazul bolilor grave (ex. meningit) nu se folosete placebo.
-Atunci cnd studiul controlat urmrete rspunsul la ntrebarea dac substana cercetat
este mai eficace sau nu dect alte modaliti terapeutice existente i cnd nu se
recomand utilizarea placebo-ului, comparaia se face cu un medicament de referin,
ales dintre medicamentele cunoscute ca eficace pentru situaia clinic respectiv.

METODOLOGIA STUDIULUI CLINIC CONTROLAT CONTROLLED TRIAL
40
b. MODUL DE COMPARAIE - comparaia ntre substana de cercetat pe de o parte
i placebo sau medicamentul de referin pe de alt parte se poate face deschis
(open trial), simplu orb (single blind) sau dublu orb (double blind).
n studiul deschis i medicul i pacientul cunosc tratamentele administrate.

Metodele oarbe se folosesc atunci cnd probabilitatea interferenelor de ordin
psihologic este mare.
n studiul simplu orb medicul cunoate identitatea tratamentelor, dar bolnavii nu.
Studiul dublu orb prevede ca nici medicul curant, nici bolnavii s nu cunoas
identitatea tratamentelor, care sunt repartizate de o a treia persoan, de obicei
farmacologul. Metoda anuleaz factorul de eroare derivat din componenta de efect
placebo, eventualele influene de ordin psihic fiind distribuite egal ntre loturile de
cercetare. Nu se poate folosi n evaluarea unei proceduri chirurgicale, sau cnd
efectele adverse a substanei active dezvluie cror pacienii li s-a administrat
substana activ.

41
c. RECRUTAREA SUBIECILOR - stabilirea criteriilor de includere sau excludere n
cercetare. Primul element care trebuie precizat este boala tratat, definind exact entitatea
nosologic, stabilind condiiile de etiologie, durat a afeciunii, tipul anatomo-patologic,
imagine radiologic, prezena unui germene, etc. Trebuie avute n vedere toate variabilele
cunoscute: vrst, sex, care pot influena rezultatele, dac sunt repartizate inegal. E necesar
ca numrul de cazuri s fie ct mai mare. Criteriile de excludere din lot trebuie s fie
riguroase, dei nu excesiv de severe.

- Noiunea de randomizare - distribuirea uniform poate fi asigurat prin stabilirea
ntmpltoare, nc naintea nceperii experimentului, a repartizrii fiecrui bolnav ntr-un lot
sau altul. Randomizarea - prin tragere la sori sau prin folosirea de tabele cu numere
ntmpltoare. Fiecare dintre persoanele cuprinse n studiu este numerotat i repartizat
dinainte unui anumit tip de tratament, primind medicaia corespunztoare numrului
respectiv. Codul randomizrii trebuie s rmn secret pn la prelucrarea final a
rezultatelor.








42
d. ORGANIZAREA CAZURILOR COMPARATE N GRUPE:
formarea de loturi separate (parallel group design): lotul A e tratat cu substana de
cercetat, lotul B primete tratament de referin sau placebo (martor). Substana de
cercetat i tratamentul de referin se administreaz paralel i se compar rezultatele;
- se fol. pt. afeciuni cu evoluie fluctuant pe termen scurt (sindromul de colon iritabil,
migrene).

metoda de autocontrol sau ncruciarea (crossover design) - un anumit bolnav
primete o perioad medicamentul de cercetat, apoi la acelai bolnav se trece la
administrarea substanei de referin, respectiv placebo (sau invers), fiecare bolnav
fiind propriul su martor;
- se fol. n afeciunile cronice, cu perioade staionare (reumatism, ulcer) sau n cazul
afeciunilor cronice stabile (HTA, CIC); pentru a evita posibilele influene reziduale ale
unui tratament asupra tratamentelor urmtoare, tratamentele se separ printr-o perioad
de wash-out.

43

folosirea de perechi potrivite - acestea se obin prin cuplarea a cte 2 bolnavi, astfel
nct fiecare pereche s cuprind bolnavi ct mai asemntori ca sex, vrst, form de
boal.
metoda secvenial - nu se fixeaz dinainte numrul subiecilor, ci cercetarea se
urmrete pn la obinerea unui rezultat statistic semnificativ, referitor la deosebirile sau
asemnrile dintre cele 2 tratamente.





44
e.CRITERIILE DE APRECIERE A REZULTATELOR n protocolul experimental
se stabilesc criteriile subiective sau obiective.
Modalitile de msurare riguros standardizate trebuie s fie fidele, stabile n timp,
sensibile i valide. Indicii folosii trebuie s fie cuantificabili, permind exprimarea cifric
i evaluarea statistic.
Cnd rezultatele nu se pot cuantifica se acord scoruri.
n domeniul psihofarmaconilor se recomand completarea unor chestionare. Cnd
bolnavii trebuie s rspund la o ntrebare, trebuie formulat ntr-un mod standard,
pentru a evita influenele subiective. Msurarea trebuie fcut mereu de ctre aceeai
persoan pentru a evita variaiile interpersonale.

f.CONSEMNAREA REZULTATELOR se face pe fie-tip prevzute n protocoalele
experimentale. Data, perioada de nregistrare (zilnic, sptmnal, etc) sunt dinainte
stabilite. Acelai cercettor trebuie s fac nregistrarea rezultatelor.






45
g.EVALUAREA STATISTIC A REZULTATELOR - datele se prelucreaz statistic,
stabilindu-se semnificaia diferenelor ntre grupele experimentale i martor sau a
asociaiei dintre varabilele studiate. Testele statistice se aleg n funcie de modul de
msurare a indicilor urmrii i de modul de repartizare a subiecilor n grupe.
Cnd rezultatele se obin prin numrare se folosete testul
2
(Chi ptrat) de ex.
numr de vindecri/numr ameliorri/numr neinfluenai. Se raporteaz la numrul total
de cazuri ce se ncadreaz n cele 3 categorii, sau 2 categorii.
Cnd rezultatele se obin prin msurare se folosete testul t Student.

46

Raionamentul: se urmrete dac modificarea constatat difer sau nu semnificativ fa
de ipoteza nul (null hypothesis), adic presupunerea c nu exist diferen semnificativ
ntre valoarea obinut dup tratament i placebo. Se calculeaz probabilitatea (p -
probabilitatea bazat doar pe ans) ipotezei nule. Dac probabilitatea e sub 5%,
adic p e mai mic dect 0,05, este o deosebire statistic semnificativ. Dac p depete
5%, deosebirea nu e semnificativ. Semnificaia statistic semnific faptul c rezultatul
este improbabil s fi aprut dac nu exist o diferen adevrat ntre cele dou
tratamente, adic probabil exist o diferen.
Deoarece valoarea p nu ofer nici un fel de informaie privind dimensiunea diferenei
observate, se calculeaz i intervalul de confiden (confidence intervals), adic un
interval de valori mai larg (indic nesiguran) sau mai ngust (indic siguran), care
conine valoarea real cu o siguran de 95 % - 95% CI.
O ultim operaie const n extrapolarea rezultatelor la o populaie mai larg dect
cea care a fcut obiectul studiului.


47
Studiile controlate multicentrice se fac n centre de cercetare multiple (n
aceeai ar sau n ri diferite) dup un protocol unic. Pot fi necesare cnd
diferenele ntre tratamente sunt mici sau cnd variabila principal este un efect
rar. Avantaj - asigurarea statistic mare, cuprinderea unui numr mare de
bolnavi, diversitatea populaiei i timpul relativ scurt al cercetrii.

Metaanaliza - o trecere comprehensibil n revist (systematic review) a tuturor
studiilor randomizate controlate, care au avut acelai obiectiv i analizarea
rezultatelor acumulate cu metode statistice corespunztoare.

48

O alt modalitate de evaluare o reprezint studiile observaionale - o evaluare
prospectiv a pacienilor n timp ce sunt tratai n practica clinic real. Studiul
observaional este o cercetare nonintervenional, care se desfoar n medii de
asisten medical uzual i se poate realiza pe termen lung. n aceste studii
medicul curant ia deciziile n privina tratamentului.
Dezavantajul - polipragmazia i comorbiditile pot s influeneze interpretarea
rezultatelor.





49
Din punct de vedere etic investigarea clinic a medicamentelor se face n
beneficiul bolnavilor cuprini n cercetare i/sau n beneficiul ulterior al
multor bolnavi, care pot avea n viitor un mijloc mai eficace de tratament.
Beneficiul principal al evalurii tiinifice i anume promovarea tratamentelor
eficace i sigure trebuie s depeasc riscul.
Studiile clinice trebuie s primeasc autorizarea comitetelor de etic
independente (Independent Ethics Committee - IEC), care au responsabilitatea
de a asigura protecia drepturilor, sigurana i starea de bine a subiecilor umani
implicai n studiul clinic.


ASPECTELE ETICE ALE CERCETRILOR CLINICO-FARMACOLOGICE
50

n Romnia exist Comisia Naional de Etic (CNE) i comitete
instituionale de etic (CIE).
n componena comitetelor de etic intr cel puin 5 membri, cu diferite
perspective asupra problemelor ridicate de un studiu clinic - profesioniti
medicali (medici, asisteni medicali, cercettori) dar i non-medicali (avocai,
preoi, reprezentani ai comunitii sau ai pacienilor).
n cazul comitetului instituional de etic - cel puin un membru trebuie s
fie independent de instituia respectiv i s cuprind cel puin un membru a
crui activitate s nu fie n domeniul tiinific (lay person)

51
Codul de la Nrenberg: consimmntul bolnavului i lipsa de nocivitate a
tratamentului.
Documente internaionale care reglementeaz aspectele etice ale cercetrilor
clinico-farmacologice: Declaraia de la Helsinki a Asociaiei Medicale Mondiale
(WORLD MEDICAL ASSOCIATION - WMA) din 1964, care cuprinde principiile
etice pentru cercetrile medicale implicnd subieci umani, urmat de alte
declaraii n diveri ani, ultima fiind din Edinburgh, n 2000, completat la
Washington n 2000 i Tokyo n 2002, Codul Internaional al Eticii Medicale, la
care se adaug legislaia din fiecare ar.

52

Datoria medicului este de a promova securitatea strii de sntate a
populaiei.
n cercetarea medical medicul trebuie s protejeze viaa, sntatea,
intimitatea i demnitatea subiectului uman.
Binele pacientului prevaleaz fa de interesul tiinei i societii.
Principalul scop al cercetrii medicale pe subieci umani - mbuntirea
procedurilor profilactice, diagnostice i terapeutice i o mai bun nelegere a
etiologiei i patogenezei bolilor.



53
Cercetarea biomedical asupra fiinelor umane trebuie s fie conform
principiilor tiinifice general recunoscute i s se bazeze pe o experimentare
n laborator i pe animale de experien, precum i pe o cunoatere
corespunztoare a literaturii de specialitate.
Proiectul i execuia fiecrei faze trebuie s fie clar definite ntr-un protocol
experimental, ce trebuie aprobat de un comitet de evaluare etic, independent
fa de evaluator, sponsor sau de orice alt influen.
Experimentele trebuie efectuate de ctre persoane calificate din punct de
vedere tiinific i sub supravegherea unui clinician competent.









ASPECTELE ETICE ALE CERCETRILOR CLINICO-FARMACOLOGICE
54

Responsabilitatea revine ntotdeauna unei persoane calificate d.p.v. medical
i nu subiectului nsui.
Experiena poate fi efectuat numai dac importana scopului urmrit
depete riscul suportat de ctre subiect.
nainte de a ntreprinde o experien este necesar evaluarea riscurilor i
avantajelor previzibile pentru subiect i pentru alii.
Dreptul subiectului de a-i ocroti integritatea i viaa particular trebuie
ntotdeauna respectat.
n legtur cu publicarea rezultatelor cercetrii medicul trebuie s vegheze ca
exactitatea rezultatelor s nu fie afectat.










55
Subiectul trebuie informat n mod potrivit asupra obiectivelor, metodelor,
surselor de finanare, orice posibil conflict de interese, despre afilierea
instituional a cercettorului, beneficiile ateptate ct i asupra riscurilor
poteniale ale studiului i neplcerilor care ar putea rezulta pentru el.
Consimmntul liber i informat (informed consent) al subiectului trebuie
obinut, de preferin n scris. Subiectul trebuie s fie informat despre dreptul lui
de a se abine de la participarea n studiu sau de a-i retrage consimmntul n
orice moment, fr a suferi consecine. E preferabil ca obinerea
consimmntului s se realizeze de ctre un medic neangajat n studiu i s
fie complet strin relaiei medic-subiect.

56

n caz de incapacitate legal sau n cazul minorilor, consimmntul trebuie
solicitat reprezentantului legal. n caz de incapacitate fizic sau mental,
autorizaia rudelor apropiate o nlocuiete pe cea subiectului.
Protocolul cercetrii trebuie s cuprind o declaraie privind consideraiile
etice implicate n cercetare i va trebuie s indice c principiile enunate n
declaraie sunt respectate.






57
MEDICAMENTELE DUP INTRODUCEREA N TERAPIE
Faza IV (faza de monitorizare, de supraveghere
postmarketing)
n mod organizat studiul medicamentelor dup introducerea n terapeutic se
desfoar n cadrul fazei a IV-a, care se prelungete pe toat durata utilizrii
medicamentului.
Acestea sunt studiile post marketing, al cror scop este obinerea unor
informaii referitoare la indicaia aprobat, informaii adiionale privind riscurile,
beneficiile i folosirea optim a medicamentelor.






58
MEDICAMENTELE DUP INTRODUCEREA N TERAPIE
Faza IV (faza de monitorizare, de supraveghere
postmarketing)

Obiectivele:
nelegerea relaiei beneficiu-risc n general, pentru anumite populaii sau
pentru anumite condiii de mediu;
ameliorarea schemei de tratament
se aduc completri privind mecanismul de aciune i se pot realiza studii de
marketing i de farmacoeconomie
identificarea unor RA mai rare
depistarea unor RA datorate utilizrii pe termen lung: capacitatea
alergizant, complicaiile tardive, efecte nedorite datorit interaciunilor i
diferitelor condiii patologice








59
Studiaz efectele i folosirea medicamentelor asupra unor populaii
numeroase n condiii ct mai aproape de realitate.
Cercetarea de tip epidemiologic are caracter descriptiv-explicativ, obiectivul
final fiind sntatea public.
Ele mai pot decela reacii adverse rare sau neateptate ca i efecte
terapeutice necunoscute.

MEDICAMENTELE DUP INTRODUCEREA N TERAPIE
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
60

Studiile de cohort au caracter prospectiv, monitoriznd o populaie expus
la medicament pentru decelarea unor evenimente i a stabilirii probabilitii de
producere a acestora, comparativ cu un grup martor. Numrul de persoane
incluse este mare, iar timpul de observare lung.
Studiile de tip caz-control au caracter retrospectiv. Un grup de persoane
afectate de o anumit boal este comparat retrospectiv cu un anumit grup de
persoane neafectate, relativ la expunerea la un anumit medicament considerat
factor de risc. Necesit un numr relativ mic de subieci i pot rspunde repede
la problematica cercetat.
61


Farmacovigilena (monitorizarea medicamentelor) - o aciune cu
caracter internaional iniiat de OMS cu scopul obinerii de
informaii sistematice asupra relaiilor de cauzalitate probabile ntre
M i RA ntr-o populaie.

Definiie: totalitatea activitilor de detectare, evaluare, validare si
prevenire a reaciilor adverse la produsele medicamentoase.














MEDICAMENTELE DUP INTRODUCEREA N TERAPIE
FARMACOVIGILENA
62

Scopurile activitii de farmacovigilen sunt:
-detectarea precoce a reaciilor adverse i a interaciunilor produselor
medicamentoase;
-monitorizarea frecvenei reactiilor adverse cunoscute;
-identificarea factorilor de risc i a mecanismelor fundamentale ale reaciilor
adverse;
-analiza si difuzarea informaiilor necesare prescrierii corecte i reglementrii
circulaiei produselor medicamentoase;
--evaluarea i comunicarea raportului risc/beneficiu pentru toate produsele
medicamentoase existente pe pia.
- utilizarea raional i n siguran a produselor medicamentoase;


MEDICAMENTELE DUP INTRODUCEREA N TERAPIE
FARMACOVIGILENA
63
a)Reacia advers este o reacie duntoare i neintenionat, care apare la
doze utilizate n mod normal la om pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul
bolii sau pentru modificarea unor funcii fiziologice;
b)Reactia advers grav este o reacie advers care:
-se finalizeaz cu deces,
-pune n pericol viaa,
-necesit spitalizarea persoanei sau prelungirea unei spitalizari deja existente,
-duce la infirmitate/incapacitate persistent sau semnificativ sau la malformaii
congenitale/defecte de natere.
c)Reacia advers neateptat este o reacie advers a crei natur, severitate
i/sau rezultat nu corespund cu informaiile din rezumatul caracteristicilor
produsului;
d)Reactia advers grav i neateptat este o reacie advers care mplineste
cumulativ prevederile de la literele b si c.
64
Table 1. Classical examples of serious and unexpected
adverse reactions
65
Thalidomida (Contergan, Distaval)

A fost introdus n 1957.
A fost comercializat n 46 de ri.
Hipnotic nebarbituric, tranchilizant,
analgezic, antiemetic pentru
prevenirea vrsturilor de sarcin.
Caliti: eficace, fr efecte reziduale,
cu debut rapid al aciunii, aparent
sigur.
A fost promovat masiv: 50 reviste,
50.000 scrisori ctre medici i
farmaciti.
66
A fost sintetizat n 1954 de ctre compania farmaceutic vest-german Grnenthal,
dar un raport publicat de Dr. Martin W. Johnson (UK) a adus dovezi care sugereaz c
medicamentul ar fi fost sintetizat sub coordonarea unui om de tiin nazist n 1944 ca
un antidot la gazul neuroparalizant sarin.
nainte de introducerea thalidomidei, Grnenthal nu a efectuat teste pe animale n mod
special pentru a demonstra efectele teratogenice. Alte teste pe animale care au fost
efectuate de catre compania Grnenthal au fost foarte superficiale i incomplete, iar
testele clinice au fost fcute n grab i ndoielnice.
De fapt nc din 1957, curnd dupa lansarea Conterganului n Germania de vest, au
aparut raportri ale unor cazuri de nevrite periferice, care au dezvluit efectele toxice
ale thalidomidei asupra sistemului nervos al utilizatorului.Nevritele periferice nu indic ele
nsele efectele de tip teratogen, dar majoritatea oamenilor de tiinta ar lua acum aceast
aciune asupra sistemului nervos ca o baz pentru suspiciune general.

67
La sfritul anilor 50-nceputul anilor 60 peste 10.000 de copii din 46 de ri s-au nscut
cu focomelie, unii cu mini sub form de notatoare crescute direct din umeri; cu membre
atrofiate sau lips; cu ochi i urechi deformate; cu malformaii ale rinichilor, organelor
genitale, tractului digestiv (absena gurii sau a buzelor), ale sistemului nervos, cu absena
unui plmn; o mare majoritate dintre ei au fost nscui mori sau au murit la scurt timp
dup natere; unele mame nnebunite au ajuns la infanticid.

n ciuda miilor de cazuri de nevrite periferice i n ciuda numrului crescnd de
malformaii care erau raportate, firmele de medicamente au rezistat miscrilor pentru
retragerea produselor lor. Pe de alt parte, testele pe animale rencepute nu au putut
reproduce deformaiile, asa c nu au vzut nici un motiv pentru a scoate medicamentul
din producie. Numai atunci cnd dovezile au fost copleitoare firma Grunenthal a scos n
cele din urma Contergan-ul de pe pia.De asemenea, n alte ri din ntreaga lume,
inclusiv Brazilia, Italia, Japonia, Suedia i Canada, medicamentele ce conineau
thalidomida nu au fost retrase timp de un an dup ce Grunenthal retrsese
medicamentul.




68
70
71
72
Exemplu de profesionalism
1962: Inspectorul FDA
Frances Oldham Kelsey
este felicitat i primete o
distincie de la Preedintele
John F. Kennedy pentru c
a blocat comercializarea
thalidomidei n SUA.
73

n cartea sa Medicamentele ca teratogeni, J.L. Schardein observa: "n aproximativ 10
varieti de obolani, 15 varieti de soareci, 11 rase de iepure, 2 rase de cini, 3 rase de
hamsteri, 8 specii de primate i alte diverse specii cum ar fi pisici, cobai, porci i
nevastuici pe care a fost testat thalidomida, efectele teratogene au fost induse doar
ocazional. Eventual numai dupa administrarea unor doze mari de thalidomida la anumite
specii de iepure (alb de Noua Zeelanda) i primate au putut fi descoperite anormaliti
similare.


74
Mecanism de aciune: inhib angiogeneza, prezint aciune imunomodulatoare,
antiinflamatoare i potenial anti-tumoral. Datele obinute din studiile in vitro i din
studiile clinice sugereaz c efectele imunomodulatoare, antiinflamatoare i anti-tumorale
ale talidomidei pot fi asociate cu inhibarea producerii n exces a factorului de necroz
tumoral alfa (TNF-), supresia moleculelor de adeziune de la suprafaa unor celule
selecionate, implicate n migrarea leucocitelor i n aciunile anti-angiogenice.
Actualmente talidomida este indicat, in principal, n tratamentul leprei, lupusului
eritematos diseminat, aftelor multiple care complic SIDA i n cursul reaciilor de
rejecie a grefei.
Thalidomide Pharmion n asociere cu melfalan si prednison este indicat ca tratament
de prim linie la pacienii cu mielom multiplu netratat, cu vrsta de 65 de ani, sau
care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari.
Distribuirea ei este riguros reglementat.
75
Practolol (Eraldin)
Lansat n 1970.
Primul beta-blocant cardioselectiv.
Produce sdr. oculo-mucoso-cutanat
1973: rash psoriasiform i disconfort ocular
1973/1974 poliserozit: peritoneal, pleural, tumefieri articulare
1974/1975: 4 cazuri de peritonit sclerozant
-27 cazuri de rash, conjunctivit, peritonit sclerozant, otit medie -secretorie
-orbire
Aceste tulburri nu au fost raportate n experimente pe animale i trialuri clinice!
Produsul a fost retras n 1975.


76
rash psoriasiform
peritonit sclerozant
orbire
77
Benaxoprofen
Introdus n 1982
Promovat pe scar larg ca un AINS sigur
- toxicitate renal,
- toxicitate hepatic,
- toxicitate asupra mduvei hematopoetice,
- fotosensibilizare,
- onicoliz.

78
Retragerea din circulaie a unor medicamente datorit
problemelor de siguran (safety)
- Encainida 1991- toxicitate CV, mortalitate.
- Temafloxacin 1992 - anemie hemolitic, toxicitate renal.
- Fenluramina i dexfenfluramina 1997- leziuni valvulare, hipertensiune pulmonar.
- Troglitazona 1997 - hepatotoxicitate idiosincrazic fatal.
- Tolcapone 1998 - hepatotoxicitate.
- Mibefradil (BCCa) 1998 interaciuni medicamentoase (poate mri concentraiile
plasmatice ale medicamentelor cu care este administrat n asociere care sunt n primul
rnd metabolizate de sistemul enzimatic citocrom P450 3A4 i poate prin urmare mri
sau prelungi efectele lor terapeutice i reaciile adverse).
- Bromfenac 1998 - hepatotoxicitate.



79
Lypobay (cerivastatina) hipocolesterolemiant inhibitor de HMG-CoA-reductaz, clasa
statine a fost retras n 2001, datorit rapoartelor privind cazurile de rabdomioliz
fatal, ntruct scurtcircuiteaz biosinteza ezimei eseniale Q10.

Vioxx (rofecoxib) antiinflamator inhibitor specific COX2, clasa chimic coxibe introdus
n 1999 i retras n 2004 n urma evidenierii riscului de cretere a evenimentelor
cardiovasculare trombotice (IMA; AVC) prin inhibarea subtipului enzimatic COX2.
cruia i s-au descoperit proprieti cardioprotectoare.
Withdrawn Drugs (in the US, since 2000)
Drug Year Reason
Lumiracoxib 2008 Hepatotoxicity
Aprotinin 2008 Kidney and cardiovascular toxicity
Tegaserod 2007 Cardiovascular ischemic events
Ximelagatran 2006 Hepatotoxicity
Valdecoxib 2005 Dermatology adverse events
Pemoline 2005 Hepatotoxicity
Rofecoxib 2004 Thrombotic cardiovascular events
Levomethadyl 2003 Fatal Arrhytmia
Rapacuronium 2001 Risk of fatal bronchospasm
Cerivastatin 2001 Rhabdomyolosis
Trovafloxacin 2001 Hepatotoxicity
Amineptine 2000 Hepatotoxicity, dermatological side effects, abuse potential
Cisapride 2000 Cardiac arrhythmias
Troglitazone 2000 Hepatotoxicity
Some drugs were withdrawned and reintroduced after further studies or special
safety measures Natalizumab withdrawn in 2005 and reintroduced in 2006
Personal responsibility (?)
Trial with Zheng Xiaoyu, former director of State Food and Drug Administration
of China, Beijing Intermediate Court, May 29, 2007
Zheng Xiaoyu was convinced of taking bribes for enabling approval of unsafe
medicinal products. He was executed on July 10, 2007
82
De ce farmacovigilen?

Reaciile adverse medicamentoase sunt a 3-a cauz de boal (dup cancer i bolile
cardio-vasculare)
n urma unei metaanalize referitoare la incidena RA la pacienii spitalizai (Lazarou et al
1998) au reieit urmtoarele: au fost cercetate 4 baze de date electronice ntre anii 1966
i 1996, fiiind selectate 30 de studii prospective efectuate n spitale din SUA. Incidena
total a reaciilor adverse serioase a fost de 6,7%, iar cea a reaciilor adverse fatale de
0,32% din pacienii spitalizai.






Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN.Incidence of adverse drug reactions in hospitalized
patients: a meta-analysis of prospective studies.JAMA. 1998 Apr 15;279(15):1200-5

83
De ce farmacovigilen?
Reaciile adverse la medicamente:
- prelungesc spitalizarea bolnavilor
- ntrzie refacerea bolnavilor
- ncarc sistemul de sntate public prin:
- costuri suplimentare
- ocuparea paturilor de spital




84
Sursele de informaie privind farmacovigilena
Premarketing
- relaia structur-activitate
- informaii provenind din formulare (forma farmaceutic)
- date de toxicologie
- studii preclinice: farmacologice, farmacocinetice, privind mecanismul de aciune
- studiile clinice: au ca scop dovedirea eficacitii medicamentului i identificarea reaciilor
adverse (caracterizare, frecven, managementul acestora)


85
Limitele acestor studii
- prea puini pacieni: 2000-3000, n timp ce incidena unor reacii adverse semnificative
este destul de redus
- prea scurte: unele reacii adverse semnificative apar tardiv.
- prea simple: exclud polipatologia i asocierea cu alte medicaii.
- vrsta prea restrns: i exclud pe cei foarte tineri i pe cei foarte vrstnici.
- studiile pe animale sau nonumane nu pot fi predictibile ntotdeauna pentru reacii
adverse umane!




86



O prim modalitate de cunoatere a RA - comunicarea spontan
farmacovigilen neorganizat, cu rol de semnal.
Farmacovigilena structural urmrete tiinific, ntr-un cadru organizat RA
la medicamentele n uz. Poate avea caracter extensiv sau intensiv.
Cea extensiv nregistreaz toate RA notificate n mod voluntar de ctre medici pe
msura apariiei n cursul folosirii medicamentelor.
Cea intensiv folosete tehnici de epidemiologie analitic, urmrind n mod
sistematic RA de un anumit tip ntr-o anumit populaie sau pentru un anumit
medicament.














MEDICAMENTELE DUP INTRODUCEREA N TERAPIE
FARMACOVIGILENA
87
n Romnia activitatea de farmacovigilen este reglementat n conformitate cu
prevederile Directivei Consiliului Europei 75/319 EEC din 20 mai 1975 si O.M.S.
prin Ordinul MS 949/1991.
Agenia Naional a Medicamentului a organizat un sistem naional de
farmacovigilen avnd un sediu central numit Centrul Naional de
Farmacovigilen n structura Ageniei Naionale a Medicamentului.
Acest sistem este utilizat pentru a colecta informaii utile privind supravegherea
produselor medicamentoase, cu referire n special la reaciile adverse la om, pe
care le evalueaz din punct de vedere tiinific.
Acest sistem trebuie s colecteze i s evalueze informaii despre ntrebuinarea
greit observat frecvent i abuzul grav de produse medicamentoase.
88
Structura reelei naionale de farmacovigilen este urmtoarea:
A) Nucleele de farmacovigilen funcioneaz n cadrul unitilor sanitare. Ele
organizeaz supravegherea tratamentului cu medicamente n unitile sanitare
pentru detectarea RA care se consemneaz n fia de reacii adverse, pe care
apoi o nainteaz forului ierarhic urmtor.
Semnaleaz telefonic colectivului de referin RA severe cauzate de medicamente
i nainteaz ANM probe din medicamentele ce le-au provocat.

89
90

B) Colectivele de referin funcioneaz n cadrul UMF-urilor. Urmresc
primirea de la unitile sanitare a fielor de semnalare a reaciilor adverse pe care
le analizeaz, le valideaz i le transmit ANM cu observaiile respective.
-Efectueaz studii pe grupe populaionale i pe grupe de medicamente
pentru a preciza mecanismul patogenic al reaciilor adverse.
-Recomand unitilor sanitare msuri ce trebuie luate n prezena unor reacii
adverse i propune ANM msuri pentru reducerea nocivitii medicamentelor.

91

C) Centrul Naional de Farmacovigilen analizeaz fiele de reacii adverse i
propune fie includerea acestor RA n prospectele de medicamente, fie retragerea
din circulaie a unui medicament.

ANM monitorizeaz continuu profilul siguranei produselor disponibile n teritoriul
su i acioneaz i ia msurile corespunztoare atunci cnd este necesar.




92
PRINCIPII PENTRU O FARMACOTERAPIE
TIINIFIC I RAIONAL
ETAPELE DEMERSULUI FARMACOTERAPEUTIC
1. Diagnosticul i definirea problemei pacientului
2. Planul terapeutic
3. Stabilirea farmacografiei i a posologiei
4. Prescripia farmacoterapeutic i iniierea farmacoterapiei
5. Informarea i instruirea pacientului
6. Controlul complianei
7. Supravegherea terapeutic
8. Optimizarea farmacoterapiei
9. ncetarea tratamentului medicamentos
10. Informarea la zi n domeniul medicamentului


93
Diagnosticul i definirea problemei pacientului
Recomandarea farmacoterapiei trebuie s se bazeze pe:
- un diagnostic corect i ct mai complet
-cunoaterea reactivitii individuale d.p.v. fiziologic, psihologic, genetic, patologic
(inclusiv al intoleranei (sensibilizare i idiosincrazie) la medicamente



94
PLANUL TERAPEUTIC
Obiectivele generale ale planului terapeutic sunt:
- primum non nocere
- eficacitate maxim, cu riscuri minime (raport maxim beneficiu/risc)
- economic pentru bolnav i societate (raport optim beneficiu/cost)
- uor de aplicat, n scopul facilitrii complianei
- stimularea capacitii proprii de refacere a organismului
Scopul curativ (ameliorare sau vindecare) trebuie nsoit de msuri profilactice individuale i de
mas i trebuie s previn apariia complicaiilor datorate bolii sau medicamentului administrat prin
cunoaterea efectelor adverse, contraindicaiilor, asocierilor contraindicate, precauiilor.
Numrul de medicamente prescrise odat trebuie s fie ct mai mic posibil. Polipragmazia denot
lipsa unei concepii farmacoterapeutice tiinifice i raionale. Bacon: Multitudo remediorum est
filia ignorantiae
Planul terapeutic trebuie individualizat pentru fiecare bolnav, pe criterii tiinifice i raionale.
Hotrrea privind necesitatea farmacoterapiei sa ia pe baza unui bilan beneficii terapeutice-
riscuri.

95
Riscurile care trebuie s fie luate n calcul sunt de mai multe tipuri:
- risc real (consecina evoluiei previzibile a bolii i agravrii suferinelor)
- risc potenial (consecina efectelor adverse ale medicamentelor)
- risc prin omisiunea medicamentului
- risc calculat
- risc acceptat
- risc imprevizibil i inevitabil
Ex. de bilan beneficii-riscuri
1. Penicilina G prezint risc de oc anafilactic, rar dar potenial fatal.E utilizat frecvent n faringit
streptococic, deoarece riscul potenial poate fi evitat pe baza anamnezei i prin testare i.d.
2. Cloramfenicolul prezint riscul potenial de anemie aplastic, care e rar, dar ireversibil i fatal.
Tratamentul cu acesta ns e justificat ntr-o boal grav, meningita cu H.influenzae, n care
alternativele terapeutice sunt puine.
Ex. de bilan beneficii-costuri
Nitroglicerina compr.s.l. este medicamentul de elecie n criza de angin pectoral, avnd n vedere
bilanul beneficii-riscuri comparativ cu antinaginoase din alte clase, ct i bilanul beneficii-costuri
comparativ cu o form injectabil sau alt nitrat n form s.l. (izosorbid dinitrat).

96
INFORMAREA I INSTRUIREA PACIENTULUI (I/SAU A
FAMILIEI)
Direciile de informare i instruire se refer la :
- scopul tratamentului i efectele farmacoterapiei (ce simptome i tulburri vor dispare
i cnd, consecinele neinstituirii farmacoterapiei).
- dozele i modul de administrare a medicamentelor (calea, momentul optim raportat la
mese i ritmul circadian, doza pentru odat i pentru 24 de ore, doza maxim ce nu trebuie
depit, ritmul administrrii sau intervalul dintre administrri, n cazul reducerii treptate a
dozelor trebuie explicat pacientului folosind o schem clar).
- precauii i contraindicaii (raportate la conducerea auto, la alimentaie, la alcool, la
tutun, la automedicaie).
- reaciile adverse previzibile ale medicaiei (manifestrile, durata, necesitatea observrii
i raportrii imediate a apariiei), atitudinea la apariie, tulburrile de raportat imediat
medicului sau farmacistului.
- programarea vizitei urmtoare la medic
97
CONTROLUL COMPLIANEI I OPTIMIZAREA ACESTEIA
Compliana este definit ca respectarea strict a prescripiei medicale de ctre
bolnav i anturajul su, reflectnd calitatea relaiei medic-bolnav-farmacist.
Controlul complianei trebuie efectuat atent, deoarece noncompliana poate antrena ineficiena
tratamentului, fie manifestarea efectelor nedorite ale medicamentelor.
Statisticile arat c 1/3-1/2 dintre pacieni nu respect strict prescripia medicului.
Consecine:
- ineficiena farmacoterapiei
- recderea brutal cu reapariia simptomatologiei, la nteruperea prematur
- RA la ntreruperea brusc a unui tratament de lung durat (rebound pentru blocanii
receptorilor, sevraj dup cele ce induc farmacodependen, insuf.CSR dup glucocorticoizi
sistemici).
- instalarea rezistenei microbiene
- suferina suplimentar

98
Msuri pentru optimizarea complianei:
- relaie deschis cu ncredere pacient-medic i pacient-farmacist
- prescrierea unui tratament bine individualizat i adecvat contextului social al pacientului
- acordarea de ctre medic a timpului necesar pentru informarea pacientului asupra bolii sale,
obiectivelor terapeutice i a datelor importante referitoare la medicaia prescris (modul de
administrare, RA, etc).
Mijloace pentru optimizarea complianei:
- prospectul medicamentului
- materiale documentare ilustrate pentru medicament sau modul de administrare corect al formei
farmaceutice (brour, pliant)
- calendar zilnic i sptmnal al prizelor de medicamente (schem, tabel)
-cutie de dozaj (cu compartimente pentru 3-4 timpi ai zilei i pentru cele 7 zile ale sptmnii) cu
reumplere sptmnal.

99
SUPRAVEGHEREA TERAPEUTIC I OPTIMIZAREA
FARMACOTERAPIEI
Constituie un mecanism feed-back absolut necesar pentru o terapie individualizat, eficace
i sigur. Particularitile supravegherii terapeutice :
a) raportate la medicament
- medicamentele cu marj terapeutic mic, la care exist o diferen mic ntre
concentraiile plasmatice eficace i toxice: antiepileptice, antiaritmice, anticoagulante orale,
antiastmatice, aminoglicozide, tonicardiace. Este nevoie de monitorizarea unor parametrii
cantitativi: clinici, biochimici, farmacocinetici.
- asocierile de medicamente: n vederea posibilelor interaciuni (ex.asocierea rifampicin-
izoniazid impune supravegherea regulat a funciei hepatice).
100
SUPRAVEGHEREA TERAPEUTIC I OPTIMIZAREA
FARMACOTERAPIEI
b) raportate la bolnav
- bolnavii cu riscuri - sunt bolnavii fragili, la care posologia standard nu e corespunztoare,
datorit unor particulariti farmacocinetice, determinate genetic sau dobndite: prematuri,
nou-nscui, sugari, vrstnici, gravide, insuficienii hepatici i renali, bolnavii cu enzimopatii
sau boli ale receptorilor, imunodeprimaii).
- bolnavii cu polipatologie - au n consecin i polimedicaie, aparin n special
vrstnicilor.Trebuie prevzute eventualele RA datorate interaciunilor medicaiei prescrise de
medic cu automedicaia (ex. tratament cu TC la care se adaug automedicaie cu diuretice
sau laxative antrachinonice... risc de hipopotasemie!).
101
TIPURI DE SUPRAVEGHERE TERAPEUTIC
a) Supravegherea comun (obinuit)
- se efectueaz pentru toate medicamentele i toi pacienii spitalizai sau n
ambulatoriu. Se refer la supravegherea complianei, eficacitii, tolerabilitii i reaciilor
adverse.
Markerii noncomplianei pot fi:
- ineficiena tratamentului fr o alt cauz probabil
- dozajul sanguin singurul care poate dovedi cert o oprire a unui tratament n cazul
medicam. cu t1/2 lung, dac concentraia dozat la pacient este sub concentraia eficace
n starea de echilibru (antiepileptice, antidepresive triciclice)
b) Supravegherea particular (special) sau monitorizarea terapeutic: se indic
pentru medicamentele cu marj terapeutic ngust i la bolnavii cu riscuri. Necesit
monitorizarea unor parametrii riguros cuantificabili: clinici (TA), biochimici (glicemie,
uricemie, timp de protrombin), farmacocinetici (concentraia plasmatic a
medicamentului)
102
ERORI DE MEDICAIE
Tipuri de erori de medicaie
1.erori de prescripie (in de medic)
2.erori de preparare i eliberare (in de farmacist)
3. erori de administrare - n spital ( in de farmacistul clinician, infirmier, pacient)
3.erori de utilizare (in de pacient)
ntr-un studiu al reaciilor adverse 49% din erori apar nc de la nivelul prescripiei medicale:
lizibilitatea, neclaritile de exprimare, abrevierile folosite, unitile de msur utilizate.
Clasificarea erorilor de prescripie:
a) tiinifice (de concepie a prescripiei)
b) tehnice (de execuie practic a prescripiei, scriere greit)


103
1.Erorile tiinifice (erori de neconformitate cu
cunotinele farmacologice i medicale actuale)
1.Eroare de diagnostic (= eroare de medicament). Ex. prescrierea unui antidepresiv activator la
un anxios... risc de suicid.
2. Eroare de alegere a medicamentului, chiar cu prescrierea unui medicament contraindicat prin
neluarea n considerare a patologiei asociate. Ex.un beta-blocant neselectiv la un astmatic....risc
de deces.
3. Eroare de posologie: prea prudent ori excesiv, sau neadaptare a posologiei la insuficiena
cilor de epurare
4. Erori de cale de administrare i forme de administrare
5. Asocieri de medicamente cu interaciuni de antagonism sau sinergism. Ex. cardiotonice cu
sruri de calciu...efect aritmogen, verapamil cu propranololdeprimare cardiac sever.
6. Redundana aceluiai principiu activ n diferite produse generice sau redundana aceleiai
grupe farmacodinamice, pe aceeai prescripie (2 BZD, una hipnotic, una anxiolitic).
7. Eroare de nerespectare a antecedentelor. Ex. prescrierea unui atb.beta-lactamic la un alergic
la amoxicilin cunoscut, sau sulfamide la un bolnav cu deficit de G-6-PDH.
104
2.Erorile tehnice (erori consecine ale scrierii greite sau
incomplete a prescripiei, precum i de execuie practic a
reetei)
Pot cuprinde:
- coordonatele pacientului (nume, prenume, sex, vrst, suprafa corporal,
salon, pat)
- date privind medicamentul: denumirea, forma farmaceutic i calea de
administrare.
Ex.
-aspirina inj.n loc de asparaginaz inj;
-Amaryl (glimepirid) un hipoglicemiant n loc de Remynil (galantamin hidrobromid)
un medicament indicat n boala Alzheimer. Acesta incident a generat hipoglicemii
severe i chiar deces (raportri publicate pe site-ul oficial FDA)
- doza administrat, diluia, ritmul, orarul i durata administrrii
105
Cauzele erorilor
- nivel insuficient de competen i experien a medicului prescriptor
- diagnostic incomplet i incorect (anamnez i examen clinic insuficient,
interpretarea greit a datelor de laborator)
- numeroase prescripii paralele de la o serie de medici (cardiolog, oftalmolog,
psihiatru, dermatolog)
- numrul ridicat de medicamente pe o prescripie
- nelegere, ascultare, interpretare, scriere sau transcriere incomplete sau greite
ale deciziei medicale
- prescriptorii tineri neexperimentai (medici interni, rezideni) care sunt pivoii
majori ai prescripiei n spital
- lizibilitatea i claritatea prescripiei, deficitare
- insuficiena sau lipsa interveniei farmacitilor clinicieni
- deficienele de educaie sanitar i informare a pacientului privind tratamentul instituit
106
Soluii privind scderea incidenei erorilor de
medicaie
Frecvena crescut a erorilor de medicaie trebuie s fie considerat ca un apel la o ameliorare a utilizrii
medicamentului
- prescrierea curent de ctre medici a medicamentelor P* (personale) pe care le-au ales
i nsuit perfect
- prescrierea computerizat n sistemul CPOE (computerised order entry)
- noi procedee de distribuie i administrare a medicamentelor
- informarea i consilierea pacientului asupra medicaiei prescrise i asupra raportului
beneficii-riscuri
- educaia farmacoterapeutic a pacienilor
*Medicamentele P sunt medicamentele alese de un medic pentru a le prescrie prioritar pentru anumite indicaii i anumite
cazuri. Ele constituie repertoriul farmacoterapeutic personal al fiecrui medic, care printr-o prescriere regulat, devine
familiar acelui medic cu avantajul cunoaterii perfecte a profilelor farmacologice, farmacografice i
farmacoepidemiologice a fiecrui medicament. Acest fapt are ca urmare facilitatea n actul prescrierii i reducerea erorilor
de prescripie. Lista de medicamente personale este realizat responsabil de ctre fiecare medic corespunztor
specialitii sale medicale prin selecionare din Lista naional a medicamentelor eseniale i Nomenclatorul produselor
medicamentoase de uz uman, n corelaie cu Ghidurile de tratament standard, bazate pe evidene.
107