1

C_3_AFC_2014
5
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
n inhiba cresterea a numeroase organisme patogene si este un
puternic germicid si antiseptic
n provine din carbune (huila) si este un conservant des utilizat
si in industria lemnului
n o serie de studii (Minnesota Pollution Control Agency) arata
ca expunerea pe termen scurt la aceasta substanta ar putea
cauza iritatii ale gatului, constrictii nazale sau alte iritatii ale
tractului respirator
de asemenrea, se presupune ca p-cresolul, m-cresolul si
o-cresolul ar putea avea potentiala actiune carcinogenica

6
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
n parabeni
din punct de vedere chimic sunt esterii acidului p-hidroxi benzoic
n se obtin prin metoda clasica de esterificare a acidului
p-hidroxibenzoic cu alcoolii respectivi, in cataliza acida
(H
2
SO
4
)
n R CH
3
= metil (Nipagin): 0,1-0,2% (forme perorale)
- C
2
H
5
= etil (pulbere alba, cristalina) cel mai des utilizat
fie singur sau in combinatie cu alti parabeni sau agenti
antimicrobieni; este eficient impotriva mucegaiurilor si
drojdiilor
- C
3
H
7
= propil (Nipasol):0,03-0,08% (forme perorale)
- C
4
H
9
= butil
n solubilitatea in apa descreste cu cresterea masei molare
n sunt incompatibili cu sarurile de fier

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
2
7
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
activitatea antimicrobiana se manifesta prin interventia lor
asupra cailor metabolice ale microorganismelor tinta
eficacitatea lor este amplificata de propilen glicol si EDTA si
depinde puternic de pH-ul produsului
avantaje:
n eficacitate impotriva unui spectru larg de microorganisme,
intre care majoritatea fungiilor si bacteriilor gram pozitive
n stabilitate buna
n absenta culorii si a mirosului specific
n pret de cost redus
n toxicitate redusa (grad de inocuitatre ridicat)
dezavantaje:
n dependenta activitatii de pH (pH optim 3-5)
n ineficienta impotriva unor bacterii, intre care Pseudomonas,
ceea ce reclama combinarea lor cu alti agenti de
conservare

8
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
n parabenii
sunt larg utilizati in preparate apoase
sunt netoxici administrati pe cale orala, deoarece nu se
adsorb pe cale digestiva
aplicati un timp indelungat pe piele sau mucoase pot
produce sensibilizari, motiv pentru care nu se utilizeaza in
preparate cutanate
nu se introduc nici in colire deoarece au numai activitate
bacteriostatica (opresc dezvoltarea bacteriilor), iar in acest
caz este nevoie de sterilizarea chimica a produsului

9
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
n Clorocrezol (p-clor-meta-cresol): 0,05-0,1% (forme
parenterale; dezinfectant)
n Hexaclorofen 0,01-0,05% (forme cutanate, linimente
(preparate farmaceutice lichide sau semisolide, cu aspect
limpede sau lptos, folosite pentru frectii sau aplica#ii
locale), lotiuni, unguente)
n Activitatea se datoreaza gruparilor fenolice libere,
n Introducerea clorului in molecula creste activitatea,
produsii cu clor in molecula se folosesc in preparate
parenterale (nu cu administare digestiva) si cutanate
n Mirosul si actiunea iritanta asupra mucoaselor reduc utilizarea lor

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
3
10
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
2. Alcoolii alifatici si aromatici
n Clorbutamol, cloretona (1-triclor -2-metil-propanol-2): 0,3-0,6%
(forme lipofile, cutanate, perorale, parenterale, oftalmice)
n Alcool benzilic (hidroximetilbenzen): 1-2%
n Alcool fenilpropilic (fenilpropanol) : 0,1-0,3%
n Alcool clorbenzilic (1-hidroximetil-4-clorbenzen): 0,1-0,3%
n Alcool diclorbenzilic (1-hidroximetil-2,4-diclorbenzen): 0,05-0,1%
ultimii 4 se folosesc in forme farmaceutice apoase sau
uleioase, perorale, cutanate, parenterale, uneori oftalmice

11
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
n activitatea acestei clase de conservanti antimicrobieni :
alcoolii alifatici cu catena scurta au un efect conservant
(etanolul in concentratie de peste 15%)
produsii preparati prezinta si un efect anestezic local
in concentratii obisnuite nu sunt iritanti fiziologic, dar la
concentratii mai mari pot provoca iritarea mucoaselor si de
aceea nu se folosesc la colire
activitatea optima este in mediul acid
n clorbutamolul se inactiveaza la pH > 6

12
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
3. Compusi organici ai mercurului
n sunt conservanti cu activitate puternica,
bacteriostatica (opreste dezvoltarea) si fungistatica in
concentratii mici (0,001-0,002%),
bactericida (distruge) si fungicida la concentratii mai mari
n Reprezentanti:
Acetatul de fenil mercur (II)
Boratul de fenil mercur (Merfen, Fenosept)
Azotatul de fenil mercur
n se folosesc in concentratii de 0,002-0,02% in forme
farmaceutice apoase, cutanate, nazale, rectale, vaginale,
oftalmice si partial parenterale; seruri

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
4
13
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
Tiomersalul (sarea sodica a acidului etil-2-carboxifenil
mercaptomercur (II): 0,001-0,01% in forme oftalmice,
parenterale, cutanate, seruri
n Activitatea
se datoreaza reactiei cu gruparile sulfhidrice ale enzimelor
microorganismelor
depinde de pH. Este optima in mediu alcalin, cu exceptia
tiomersalului, la care este in mediu acid
n se pastreaza feriti de lumina
n sunt incompatibili cu substante anionactive, cu halogenii cu care
formeaza precipitate, cu tetraciclina, clotetraciclina, barbituricele,
teofilina, sulfatiazolul
n se adsorb pe cauciuc si plastic
n in produse eterogene lichide pot fi adsorbiti la interfata

14
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
4. Compusi de amoniu cuaternar
Clorura de benzalconiu (clorura de alchildimetil-benzilamoniu),
Zephirol: 0,005-0,02%
Bromura de benzalconiu (bromura de N-benzil-N-
dodecildimetilamoniu): 0,002-0,02%
Bromura de cetiltrimetilamoniu, Cetrimid: 0,005-0,01%
n se utilizeaza in forme farmaceutice apoase, oftalmice, cutanate,
perorale, uneori parenterale
Clorura de cetilpiridiniu, Ceepryn: 0,001-0,01% (forme apoase
cutanate si oftalmice)
n Toti compusii din aceasta clasa sunt si ageti tensioactivi
cationactivi

15
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
n Efectul antimicrobian este datorat:
actiunii tensioactive, alterand permeabilitatea membranei
citoplasmatice
interventiei in sistemele enzimatice ale respiratiei celulare
si metabolismul glucidelor
n Spectrul de activitate este larg, dar nu au activitate sporicida
n Actioneaza ca bacteriostatice si bactericide
n Activitatea depinde de pH, fiind mai buna in mediu neutru sau
slab bazic
n Activitatea hemolitica impiedica utilizarea parenterala
n In sisteme multifazice (emulsii, suspensii) scade concentratia
si activitatea prin adsorbtie la interfata

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
5
16
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
n Cu compusii macromoleculari pot forma complecsi (derivatii de
celuloza)
5. Acizi carboxilici
Acidul benzoic: 0,1% R = H; Na
Acid sorbic (hexadieno-2,4-carboxilic):
CH
3
CH =CHCH=CH COOR R = H; Na
n Activitatea antimicrobiana se atribuie toxicitatii primare prin
interferenta cu procesele metabolice elementare ale micro-
organismelor
n Se folosesc in preparate apoase sau uleioase orale, cutanate
n Activitatea depinde de pH fiind data de acidul liber, ceea ce scade
actiunea in mediu acid

17
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
n Acidul sorbic este bacteriostatic si fungistatic intre 0,05-0,2% la
pH< 4,5
n Acidul benzoic se utilizeaza sub forma de benzoat de sodiu mai
ales, in concentratii de 0,1-0,2% la pH < 4,5
Alti compusi
n Clorhexidina : bis p-clorfenil-diguanido-1,6-hexandihidro clorura
sau acetatul
Se apropie de compusii cuaternari de amoniu, dar caracterul
tensioactiv nu este atat de puternic
Are un spectru larg de actiune
Se utilizeaza in concentratie de 0,001-0,01% in preparate
apoase (colire, produse cutanate si perorale)
Prezinta incompatibilitate cu compusii cuaternari de amoniu
Are un efect alergizant progresiv

18
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti - II. 1.1. Agenti antimicrobieni
n Nitrofuran (5-nitrofuralsemicarbazona)
Are un spectru larg de activitate
Are o buna toleranta fiziologica
Se utilizeaza in concentratie de 0,002 0,02% in
preparate perorale sau cutanate

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
6
19
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
II.1. Conservanti
II.1.2. Agenti antioxidanti
n substante care se introduc in produse (alimentare, cosmetice si
unele medicamente) care contin in compozitie diferite tipuri de
uleiuri si grasimi, pentru a preveni fenomenele de oxidare
nedorite care se pot produce sub actiunea oxigenului (aer)
acest fenomen de oxidare este cunoscut sub denumirea de
autooxidare, degradare oxidativa sau rancezire aldehidica
sunt substante intalnite foarte frecvent in compozitia
produselor alimentare si in formularea produselor cosmetice
(creme, sampoane, balsamuri, etc.)

20
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
n in functie de destinatia lor, in produsele farmaceutice se
intalnesc:
antioxidanti asemanatori produselor cosmetice,
n in preparatele sub forma de unguente, care contin
diferite tipuri de emolienti, materii grase, care prezinta
un anumit grad de nesaturare ceea ce ii face
susceptibili participarii la reactii de oxidare a restului
nesaturat.
antioxidanti asemanatori produselor alimentare
n in preparate sub forma de casete, capsule, granule,
tablete, siropuri, suspensii, unde adesea se utilizeaza
substante cu efecte multiple

21
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
n adaptand, pentru cazul produselor farmaceutice, definitia
data in directiva europeana 95/2/EC din 1995 antioxidantilor,
putem spune ca acestia reprezinta substante care
prelungesc durata de pastrare (durata de viata) a
produselor, prin protejarea lor fata de deteriorarea cauzata
de oxidare (rancezire si/sau modificare de culoare)
n capacitatea produselor farmaceutice de a rezista la oxidare
este deosebit de importanta pentru asigurarea si mentinerea
stabilitatii, tradusa prin pastrarea caracteristicilor organo-
leptice si a eficacitatii proiectate

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
7
22
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
n Clasificarea agentilor antioxidanti se face dupa mai multe criterii
care tin cont de provenienta acestora, de rolul lor, de modul de
actiune al acestora
1. Dupa rol:
o o clasa cu actiune de preventie, care inhiba producerea
radicalilor liberi care pot initia reactia
n compusi care pot descompune hidroperoxizii in alcooli,
fiind in general compusi cu sulf (tioli, aminoacizi cu sulf),
sulfuri
n substante care actioneaza la nivelul dublelor legaturi, cu
reducerea sensibilitatii acestora la oxidare
n substante cu actiune protectoare antisolara (carotenii)
n agenti de chelatizare, care complexeaza metalele care
favorizeaza oxidare (de ex. Cu, Fe)

23
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
o clasa, cuprinzand donori de hidrogen, care pot intrerupe
reactia in lant
n tocoferoli, antioxidanti fenolici
2. Dupa functie :
antioxidanti propriu-zisi inhiba procesele de oxidare prin
reactie cu un radical liber peroxidic
substante cu actiune antioxidanta, dar care prezinta si alte
functii
antioxidanti secundari care includ compusi cu actiune
asupra activitatii antioxidantilor primari:
n de intarire a actiunii acestora: substante cu actiune
sinergica sau agenti de chelatizare (EDTA, lecitina)
n de prelungire a actiunii antioxidantilor - agenti reducatori
(RSH); antioxidantii sunt regenerati pana in momentuil in
care agentul reducator este epuizat (acid ascorbic, acid
tioglicolic, sulfiti)

24
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
3. Dupa provenienta
produsi naturali: tocoferolii, acidul ascorbic, derivatii acidului
galic, flavonoidele , preparate din soia, ovaz, cacao, lecitina,
ulei de germeni de porumb
produsi de sinteza: butilhidroxitoluen, butilhidroxianisol,
esterii acidului galic

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
8
25
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
n Selectarea antioxidantilor
Compatibilitatea cu produsul farmaceutic
Mentinerea inocuitatii produsului
Potential antioxidant
Solubilitatea si dispersabilitatea antioxidantului
Modificarea culorii produsului, fie datorita reactiei dintre
antioxidant si unele componente ale produsului, fie datorita
unor modificari suferite de antioxidanti
pH-ul produsului, pentru a nu duce la pierderea eficacitatii
produsului
Modul de aplicare a antioxidantului: incorporare directa sau
pulverizare la suprafata produsului

26
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
Concentratia antioxidantului care produce efect maxim
(optim)
Temperatura de prelucrare ulterioara a produsului
Prezenta eventualilor factori prooxidanti
Sa fie inodor si incolor
Sa prezinte stabilitate la temperatura, pH si radiatii UV
Sa fie usor de analizat
Sa poata fi inactivat la nevoie
Sa fie usor de manipulat si un pret de cost convenabil
Sa prezinte siguranta in utilizare

27
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
n Data fiind importanta mult mai mare a acestei categorii de
aditivi pentru produsele cosmetice, mecanismul de actiune
va fi prezentat in detaliu in capitolul III impreuna cu
reprezentantii mai importanti pentru produsele cosmetice
n Pentru industria de medicamente prezinta interes urmatoarele
tipuri de antioxidanti:
derivati fenolici: butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxo toluen
(BHT), tert-butilhidroqinona (TBHQ))
BHA BHT

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
9
28
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
Derivatii acidului galic (AG)
Galat de octil
Galatul de dodecil
Galatul de propil

29
II. ADITIVI PENTRU PRODUSE
FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
n tocoferol (vitamina E)
acid izo-ascorbic
ascorbat de palamitil


PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com