Introducere

Pancreatita cronic (PC) se caracterizeaz prin inamaie cronic, broz

progresiv, durere i pierderea funciilor endocrin i exocrin !n "### a fost
formulat ipoteza episodului santinel de pancreatit acut (sentinel acute
pancreatitis event $ %&P'), care sugereaz c episodul iniial de pancreatit generat
de stres metabolic sau oxidativ este urmat de inamaie recurent sau cronic care
produce broz Celulele stelate pancreatice au fost identicate ca av(nd rol c)eie
*n progresia pancreatitei cronice i *n dezvoltarea brinogenezei
PC este o afeciune )eterogen cu un spectru clinic care include+ durere, afectarea
funciilor endocrine i exocrine pancreatice i variate complicaii ce implic
organele adiacente pancreasului Pentru a stabili diagnosticul de PC la adult sunt
necesare dovezi )istologice, morfologice sau o combinaie de argumente clinice,
funcionale i morfologice ,ecent, -rupul .nternaional de %tudiu pentru
Pancreatit la Copil (.nternational %tud/ -roup 0f Pediatric Pancreatitis) a propus
urmtoarele criterii de diagnostic pentru PC+ a) dureri abdominale tipice plus
aspecte imagistice caracteristice sau (b) insucien pancreatic exocrin plus
aspecte imagistice sau (c) insucien pancreatic endocrin plus aspecte
imagistice'tiologia PC este diferit la pacienii pediatrici comparativ cu pacienii
aduli !n ultimiii ani s$au realizat progrese remarcabile *n cunoaterea pancreatitei
ereditare i pancreatitei autoimune !n etiologia pancreatitelor cronice diagnosticate
la copil pot identicate cauze obstructive Pancreatitele cronice obstructive sunt
determinate de factori mecanici congenitali sau dob*ndii&bordarea terapeutic
include msuri conservatoare (analgetice, antiinamatorii, substituie enzimatic),
intervenii endoscopice, precum i proceduri c)irurgicale Colangiopancreatograa
retrograd endoscopic este utilizat ca procedur terapeutic pentru boala
biliopancreatic ce genereaz pancreatita recurent sau cronic 1a cazurile de PC
la care modalitile terapeutice menionate se dovedesc ineciente se poate recurge
la pancreatectomie total cu autotransplant portal de insule pancreatice
CAPITOLUL 1. ANALIZA LITERATURII
"" DATE GENERALE
Pancreatita se caracterizeaz prin inamaia pancreasului i poate considerat o
entitate cu spectru clinic larg ce variaz de la un episod izolat de pancreatitacutla
pancreatit cronic(PC) Pancreatita poate acut, cu debut brusc i duratsub 2
luni3 este adesea generatde o cauzspecic, dar severitatea i durata sunt
variabile Pancreatita acuteste un proces reversibil, frefecte de duratasupra
parenc)imului i funciilor pancreasului Pancreatita recurentse caracterizeazprin
apariia repetat a unor episoade de pancreatit (4 5 epi$ soade) dup perioade de
remisiune i indic o susceptibilitate sau o problem intrinsec
PC are durata mai mare de 2 luni i se ca$ racterizeaz prin inamaie cronic,
broz progresiv, durere i pierderea funciilor endocrin i exocrin PC se
constituie la cazurile la care ina$ maia i distrucia pancreatic nu se remit
complet
1a adult, incidena PC este 6,7$"89"88888 lo$ cuitori *n %:& i ;,;<9"88888
locuitori *n =rana .ncidena PC la copil nu este cunos$ cut
"5 PATOGENEZ
!n "### a fost formulat ipoteza episodului santinel de pancreatit acut (sentinel
acute pancreatitis event > %&P'), care sugereaz c episodul iniial de
pancreatit generat de stres metabolic sau oxidativ este urmat de inamaie
recurentsau cronic care produce broz Celulele stelate pancreatice au fost
identicate ca av(nd rol c)eie *n progresia pancreatitei cronice i *n dezvoltarea
brinogenezei, acestea ind activate *n timpul episoadelor
repetate necroinamatorii sau direct de factorii toxici ?asamune (588@) a
demonstrat c *n celulele stelate pancreatice A&BPC oxidaza (nicotinamid adenin
dinucleotid fosfat oxidaza) genereaz oxigen reactiv care determin activarea
acestor celule !n timpul episoadelor de pancreatit, celulele stelate, macrofagele i
limfocitele activate inltreaz parenc)imul, produc citoDine i depoziteaz mici
cantiti de colagen 1a unii pacieni celulele inamatorii i celulele stelate rm(n
activei *n cele din urm determin broza glandei .n)ibarea sau modelarea
celulelor stelate pancreatice ar putea reprezenta o modalitate de intervenie la
pacienii cu PC *n viitor
?ic)alsDi i colab (588;) au studiat cocultura celulelor stelate pancreatice cu
celule mononucleare din s(ngele periferic i au demonstrat creterea nivelului de
bronectin secretat de ctre celulele mononucleare, precum i creterea
nivelului .1$2,c)emoDinei ?CP$" (monoc/te c)emotactic protein$"), E-=$beta i
proteinelor 'C? (extracellular matrix) din celulele stelate pancreatice &stfel,
inltrarea crescut cu celule mononucleare care poate observat *n PC ar putea
aciona ca un trigger (pentru celulele stelate pancreatice) care siniieze broza i
inamaia
"6 DIAGNOSTIC POZITIV
PC este o afeciune )eterogen cu un spectru clinic care include durere, afectarea
funciilor endocrine i exocrine pancreatice i variate complicaii ce
implic organele adiacente pancreasuluiFolnavii pot prezenta un simptom izolat
sau o combinaie de simptome, consecin a perturbrii funciilor pancreatice Cel
mai frecvent simptom este durerea abdominal ce apare intermitent sau este
persistent, cronic i este variabil *n ceea ce privete intensitatea, de la durere
uoar la durere sever .nsuciena pancreatic exocrin determinmaldigestie cu
meteorism abdominal, diaree cu steatoree &fectarea nutriional cu decite de
proteine i vitamine evideniate prin examene de laborator sunt, de asemenea,
consecine ale maldigestiei.nsuciena pancreatic endocrin se manifestiniial
cu intoleran la glucoz (niveluri inadecvat crescute de glucoz *n s(nge), dar <@G
dintre pacienii aduli cu pancreatit cronic dezvolt diabet za)arat tip . %tabilirea
diagnosticului de pancreatit cronicimpliccel puin un criteriu clinic (durere,
episoade de pancreatit acut, steatoree, diabet za)arat) sau complicaii bine
denite ale pancreatitei cronice (obstrucia9stenoza ductelor biliare cu icter, coles$
taz, obstrucie9stenoz duodenal, pseudoc)ist pancreatic, ascit pancreatogen,
alte complicaii legate de organele vecine) &ceste criterii clinice se asociaz cu
demonstrarea prin studii imagistice a unor anomalii bine denite (Eabelul ")
TABELUL 1. Criterii imagistice n PC
Modicri !"e ducte"or
Modicri !"e #!renc$i%u"ui
neregulariti ale canalului pancreatic mrirea generalsau
principal sau ale ramurilor secundare focala glandei
colaterale H defecte de umplere
intraductal
calculi c)isturi
obstrucia (stenoza) canalului calcicri
pancreatic
dilataia canalului pancreatic
Pentru a stabili diagnosticul de PC sunt necesare dovezi )istologice, morfologice
sau o combinaie de argumente clinice, funcionale i morfologice %tudiile
imagistice sunt efectuate la maIoritatea pacienilor i evideniazmodicrile
morfologice, dar dovezile )istologice sunt rar obinute 'cograa, computer
tomograa (CE), colangiopancreatograa ,? i colangiopancreatograa
retrogradendoscopic (endoscopic retrograde cholangio-pan-creatography
',CP) evalueaz morfologia pancreatic ',CP reprezint investigaia de elecie
pentru evaluarea ductelor pancreatice 'xplorarea funciei pancreatice poate susine
diagnosticul de PC prin evidenierea insucienei pancreatice ,ecent, -rupul
.nternaional de %tudiu pentru Pancreatit la Copil (.nternational %tud/ -roup 0f
Pediatric Pancreatitis) a propus urmtoarele criterii de diagnostic pentru PC+ a)
dureri abdominale tipice plus aspecte imagistice caracteristice sau (b) insucien
pancreatic exocrin plus aspecte imagistce sau (c)
insucien pancreatic endocrin plus aspecte imagistice
"< &ORME ETIOLOGICE DE PANCREATIT
'tiologia PC este diferit la pacienii pediatrici (Eabelul 5) comparativ cu pacienii
aduli1a copil sunt mai frecvent implicate cauze genetice i anomalii structurale
biliopancreatice ,ecent a fost denit pancreatita autoimun, entitate rar
*nt(lnit la copil
Bei in literatura s$a citat faptul c PP apare numai dup pancreatitele acute
necrotice, cu colecii pancreatice consemnate la examenul computer tomografic, nu
putem exclude apariia PP dup pancreatitele acute edematoase (@ cazuri *n lotul
studiat) &ceasta se datoreaz fie efecturii tomografiei *n primele ore de debut ale
P& *naintea apariiei coleciilor pancreatice, fie dezvoltrii PP ulterior *n evoluia
pancreatitei acute, la peste 6 sptm(ni de la debut &cceptarea faptului c PP se
dezvolt doar dup pancreatitele acute necrotice, ar *nsemna ca toate PP s
treac printr$o etap intermediar de colecie acut necrotic sau ca PP s se
dezvolte prin lic)efacia focarelor de necroza pancreatic Aoua clasificare
revizuit de la &tlanta , sugereaz de fapt c PP se dezvolt dup pancreatitele
acute edematoase, prin delimitarea coleciilor acute peripancreatice printr
un pseudoperete inflamator, fibros, iar coleciile delimitate dup pancreatitele acute
necrotice sunt clasificate ca Jalled$off necrosis, deoarece conin i sfaceluri
necrotice i detritusuri, neav(nd un coninut clar, fluid ca *n cazul PP Au poate fi
exclus totui, evoluia unei colecii pancreatice necrotice ce conine sfacelurii
detritusuri, ctre un pseudoc)ist pancreatic, prin lic)efacia fragmentelor
tisulare, i acesta s fie diagnosticat i clasificat ca atare
TABELUL 2. Etiologia PC la copil
C!u'e (ene ce ?utaii P,%%"
?utaii %P.AK"
?utaii C=E,
Autoi%une Pancreatita autoimunizolat
Pancreatita autoimun asociat altor
boli autoimune
L boalinamatorie intestinal
L sindom %IMngren
C!u'e o)*truc +e Pancreas divisum
!n!to%ice,do)-ndite &nomalii ale Ionciunii ductelor biliare
i pancreatice
Pancreas inelar
Coledococel
0bstrucie ampular
1itiazbiliar
C!u'e to.ice/ ?edicamente
%et!)o"ice Cipercalcemie
Ciperlipemie
Foala grefcontra gazd
Eoxine
Compui organici
"7 PANCREATITELE EREDITARE
Comfort i %teinberg ("#75) au sugerat pentru prima data cauza genetic art(nd
c pancreatita cronic poate s apar mai frecvent *n anumite familii Criteriile de
diagnostic nu sunt universal acceptate, dar conform ':,0P&C pancreatita
ereditareste denit prin prezena a dou rude de gradul . sau cel puin trei rude de
gradul .., *n dou sau mai multe generaii, cu pancreatit cronic la care nu s
aidenticat alt etiologie
&u fost identicai 2 factori de risc genetic res ponsabili de susceptibilitatea pentru
pancreatit+ tripsinogenul cationic (P,%%"), tripsinogenul anionic (P,%%5), serine
protease in)ibitor Kazal " (%P.AK"), c/stic brosis transmembrane conductance
reglator (C=E,), c)/motr/psinogen C (CE,) i calcium$sensing receptor (C&%,)
Mutaiile PRSS1 CoNes i colab au constatat c @",57G dintre familiile cu
pancreatit ereditar au mutaii P,%%" -enele P,%%" i P,%%5 au fost
identicate *n "##2 de J)itcomb i colab care au determinat secvena celor 7
exoni utiliz(nd &BA genomic de la pacienii cu pancreatit ereditar Cele mai
frecvente mutaii sunt ,55C i A5#" &ceste mutaii perturb *n pancreas balana
dintre proteaze i in)ibitorii lor determin(nd autodigestia organului -ena P,%%"
este localizat ;O67 i p(n *n prezent au fost identicate # mutaii ?utaia ,"55C
determin un defect de inactivare (autoliz) a tripsinei activate i crete auto
autoactivarea tripsinogenului
%$a artat c mutaia A5#. nu are efect asupra activrii tripsinei i stabilitii
tripsinogenului, dar s$a sugerat c este responsabil de modicrile ce apar *n
structura tripsinei, rezult(nd scderea legrii %P.AK" i creterea autoactivrii
?odicrile secvenei peptidului A$terminal al tripsinogenului cationic cresc rata
sa de degradare3 mutaiile &"2P, B55- i K56, pot determina creterea
autoactivrii tripsinogenului *n tripsin ?utaia 55@delECC amplic transcripia
tripsinogenului, cresc(nd astfel activitatea
Bei iniial s$a considerat c, de asemenea, mu taiile P,%%5 se asociaz cu
predispoziia pentru pancreatit, recent au fost publicate rezultate surprinztoare
ale unor studii care au demonstrat c o mutaie P,%%5 (-"#",) ar diminua
activitatea tripsinei intrapancreatice i ar proteIa fa de PC
%unt afeciuni rare cu transmitere autozomal dominant cu
penetran aproximativ @8G ?anifestrile clinice apar precoce, de la v(rsta de "8
ani3 la maIoritatea cazurilor PC se constituie dupv(rsta de 58 de ani Copiii
prezint dureri abdominale recurente 'pisoadele de pancreatit sever sunt rare%$
a demonstrat c exist risc de adenocarcinom pancreatic la adult de 78 de ori mai
mare comparativ cu populaia general ,iscul este crescut semnicativ la
fumtori
Mutaiile SPINK1 -ena in)ibitorului tripsinogenului cationic (%P.AK") este
localizat pe cromozomul 7 (7O65)3 cea mai frecvent mutaie este A6<%
?oleculele %P.AK" sunt sintetizate *n celulele acinare ale pancreasului i sunt
multifuncionale3 in)ib activitatea tripsinei i au rol *n reglarea autofagiei
Perturbarea balanei intrapancreatice dintre tripsina i activitatea %P.AK" poate
responsabilde apariia pancreatitei %e consider cmutaiile genei %P.AK"
afecteaz legarea %P.AK" de tripsini sunt responsabile de inducia
autofagieiPancreatita ereditar determinat de mutaii %P.AK" nu se asociaz cu
risc crescut de cancer pancreatic la aduli !n perioada "##7$588; la %pitalul din
Aantes au fost internai "8 copii cu diagnosticul de pancreatitereditar+ la @
pacieni au fost identicate mutaii P,%%" i la 5 pacieni mutaii %P.AK" &u fost
urmrii *n medie 7,7 ani, perioad *n care nici un pa$ cient nu a dezvoltat
insucien pancreatic
Mutaiile CTR! !n "##@ s$a sugerat o legtur*ntre mutaiile genei responsabile
de apariia brozei c)istice > C=E, (c/stic fi brosis trans membrane conductance
regulator) i pancreatita idiopatic
'ste bine cunoscut faptul c pancreasul reprezin tunul dintre organele cel mai
mult afectate de disfuncia C=E,, dar caracteristic este insuciena
pancreatic exocrin, *n timp ce pancreatita simptomatic este mult mai rar
raportat Pancreatit simptomatic apare la "$5G dintre pacienii cu $
broz c)istic 1a aceti pacieni se constat sucien pancreatic la natere, dar
par s dezvolte insucien pancreatic mai cur(nd dec(t pacienii cu
sucien pancreatic fr pancreatit Conform unui studiu multicentric (5887),
care a inclus "88;" pacieni cu broz c)isticdin 5# de ri, pancreatita la
pacientul cu broz c)istic este rar (",5<G), dar difer *n r(ndul acestora *n
funcie de statusul funciei pancreatice+ incidena este "8,6G la cei cu funcie
pancreatic pstrat i este mult mai mic (8,7G) *n r(ndul celor cu
insucien pancreatic %oIo &guirre i colab (58"") raporteaz un procent mai
mare de cazuri cu pancreatit(unul sau mai multe episoade de pancreatit)
identicat la 758 de bolnavi cu broz c)istic
Pacienii afectai sunt frecvent )eterozigoi cu 5 mutaii minore sau o mutaie
maIor i o mutaie minor ?utaia ,"";C a fost mai frecvent raportatla
pacienii cu pancreatit -enotipurile asociate cu efecte fenotipice uoare au un risc
mai mare de a genera pancreatit comparativ cu genotipurile asociate cu
manifestri moderate9severe de broz c)istic Erans)eterozigoii au risc
semnicativ crescut de a dezvolta PC (58) %ubiecii cu mutaii C=E, care nu
genereaz broz c)istic au risc mai mic de a avea PC ?utaiile C=E, nu se aso$
ciazcu risc crescut de cancer pancreatic
P!ncre!tit! !utoi%un a fost denit *n "##7 de Qos)ida care a descris un caz
de pancreatit cu mrire difuza pancreasului i *ngustare neregulat a ductelor
pancreatice, asociatcu )ipergammaglobulinemie, anticorpi antinucleari pozitivi i
care a rspuns la corticoterapie Be fapt, se considerc prima raportare *i aparine
lui %arles ("#2"), care a descris pancreatit asociat cu icter obstructiv i
)ipergammaglobulinemie ce sugera un mecanism imun !n 588" Camano i colab
au constatat c nivelul seric al .g -< este crescut *n pancreatita autoimun Bar .g
-< nu este numai un marDer serologic, cci s$a demonstrat cpancreasul este
inltrat cu plasmocite .g -< :n aspect )istologic asemntor a fost descris i *n
alte organe astfel *nc(t s$a propus termenul de boal asociat cu .g -< (.g -<
related disease) Publicaii recente iau *n discuie dou subtipuri de
pancreatit autoimun =orma clasiceste denumitpancreatitautoimun tip . i se
caracterizeaz prin niveluri serice .g -< crescute i inltrare tisular cu plasmocite
.g -<
Pancreatita autoimun tip 5 nu se asociaz cu .g -<, caracteristic ind inltrarea
cu neutrole a epiteliului ductelor pancreatice ,olul pe care *l are .g -< *n
inducia bolii nu fost elucidat 1a adult reprezint 5$<G dintre pancreatitele
cronice &pare la orice v(rst, dar mai frecvent dup 78 ani &fecteaz de dou ori
mai frecvent sexul masculin ?aIoritatea bolnavilor sunt asimptomatici sau au
simptome uoare Pot avea dureri abdominle recurente, rar pancreatit acut,
simpto$me legate de bolile asociate ?ai mult de Iumtate dintre bolnavi
asociaz icter obstructiv determinat de mrirea capului pancreasului sau de
*ngroarea peretelui ductelor pancreatice Cazurile pediatrice sunt rare Pacienii
tineri au adesea dureri abdomi$ nale ca simptom iniial i prezint creterea amila$
zelor serice
Aivelul seric crescut al .g -< reprezint cel mai specic i mai sensibil test
pentru diagnosticul pancreatitei autoimune tip " Eotui s$a observat c la pacienii
pediatrici nivelul seric al .g - este rar crescut Eotodat, se constat creterea
nivelului seric al .g -, gammaglobulinelor i *n mai micmsur al .g ' Pot
evideniai variai autoanticorpi, precum i scderea nivelului seric al
complementului C6 i C<
.nvestigaiile imagistice demonstreaz mrirea difuz a pancreasului,*ngustarea
difuz i neregulat a ductului pancreatic principal :neori se pot constata+
*ngustarea canalului biliar comun cu disfuncie )epatic colestatic, rare calcicri
pancreatice sau formaiuni c)istice
'xamenul )istologic evideniaz leziuni de brozcu inltraie
limfoplasmocitar difuz *n pancreas 0cazional este *nt(lnit asocierea cu alte boli
autoimuneCriteriile de diagnostic pentru copii nu sunt precizate Eratamentul de
baz este reprezentat de corticosteroizi administrai oral ?aIoritatea pacienilor au
rspuns bun la corticoterapie
"2 PANCREATITE CRONICE O0STRUCTIVE
!n etiologia PC diagnosticate la copil pot identicate cauze obstructive
Pancreatitele cronice obstructive sunt determinate de factori mecanici congenitali
sau dob(ndii+ malformaii biliopan$ creatice sau litiaz (=ig ") &nomaliile
congenitale includ+ pancreas divisum, pancreas inelar, coledococel
?alformaia ductelor pancreatice cunoscutsub numele de "ancres #i$isum este
frecvent *n populaia general (p(n la "8G) i a fost raportat *n "5$78G din
cazurile de pancreatit acut idiopatic la copil (=ig 5) Bei relaia cauz$efect
dintre pancreas divisum i pancreatit este controversat, asocierea celor
dou entiti este evident ,ezult din lipsa de fuziune a ductelor pancreatice
dorsal i ventral Cea mai mare parte a glandei dreneaz prin ductul dorsal (ductul
%antorini) *n papila minor, care are dimensiuni mici Buctul ventral (Jirsung),
care se desc)ide *n papila maIor, dreneaz numai pancreasul ventral %imptome de
pancreatit pot aprea i la pacienii cu o miccomunicare *ntre ductele ventral i
dorsal, care dreneaz separat *n duoden reprezent(nd o
variantanatomic (sindromul ductului dorsal do$ minant) 0bstrucia cronic a
canalelor pancreatice duce la dialatarea acinilor, cu ruperea acestora i eliberarea
enzimelor, av(nd drept consecin autodigestie pancreatic cu leziuni ireversibile
Eotui, existena acestei malformaii, pancreas divisum, nu pare s e
sucient pentru a genera PC i se consider c sunt necesari i ali factori, cum ar
factorii genetici !n studiul efectuat, Fertin i colab au constatat c frecvena
pancreas divisum a fost mai mare la pacienii aduli cu pancreatit ce asociau
mutaii C=E, comparativ cu pacienii cu pancreatit alcoolic sau idiopatic,
pancreatit asociat muta$iilor genelor P,%%" sau %P.AK"
Pancreasul inelar se asociaz frecvent cu alte anomalii
C%istul #e c&le#&c este mai frecvent raportat la adult i genereazmai rar
complicaii la copil
I'URA 1! Pacient n vrst de 6 ani Pancreatit cronic malformaie de
ducte pancreatice i litia pancreatic
I'URA 2. Pacient n vrst de !! ani Pancreatit cronic mutaie C"#$ i
pancreas divisum
"; TRATAMENT
&bordarea terapeutic include msuri conservatoare (analgezice, antiinamatorii,
substituie enzimatic), intervenii endoscopice, precum i proceduri c)irurgicale
',CP este utilizatca procedur terapeutic pentru boala biliopancreatic ce
genereaz pancreatit recurent sau cronic
:n studiu recent care a analizat eciena ',CP comparativ cu eciena
tratamentului c)irurgical *n managementul PC la copil a artat o frecven mai
sczut a recurenelor i a spitalizrilor la pacienii la care s$a recurs la tratament
c)irurgical %tudiul publicat *n 588" de Jeber a evaluat beneciile tratamentului
c)irurgical *n pancreatita cronic la copil &u fost inclui pacieni cu PC la care
terapia conservatoare s$a soldat cu eec, necesit(nd tratament antialgic cronic 1a
acetia tratamentul c)irurgical a oferit remisiune pe termen lung Pancreatectomia
distal cu pancreatico$IeIunostomie pe ans*n Q a la ,oux a *nregistrat rezultate
mai bune dec(t pancreat ico$IeIunostomia longitudinal 1a cazurile de PC la care
modalitile terapeutice menionate se dovedesc ineciente se poate recurge la
pancreatectomie total cu autotransplant portal de insule pancreatice %e
constat ameliorarea durerii i *mbuntirea calitii vieii, cu obinerea
independenei fade insulinla Iumtate din cazurile pediatrice
"@ CONCLUZII
Pancreatita croniceste rar *nt(lnitla copil, dar poate avea risc evolutiv sever
!ntruc(t dovezile )istologice se obin cu dicultate, diagnosticul PC la copil se
bazeaz pe criterii clinice, funcionale i morfologice 1a pacienii pediatrici,
etiologia PC este diferit comparativ cu pacienii aduli3 sunt mai frecvent
implicate cauze genetice i anomalii structurale biliopancreatice ,ecent a fost
denit pancreatita autoimun, entitate care a fost raportat i la copil &bordarea
terapeutic este complex (msuri conservatoare, intervenii endoscopice,
proceduri c)irurgicale), dar uneori decepionant, ind necesar pancreatectomia
total