FARMACOLOGIE

CURS 4
Medicamentele influen eaz n special sistemele de reglare . Exist 3
mari sisteme de reglare :
1. Sistemul nervos
2. Sistemul endocrin
3. Sistemul substan elor tisular active
Medica ia cu ac iune asupra sistemului nervos
Sistemul nervos este format din :
- Sistem nervos central
- Sistem nervos periferic Somatic
e!etativ Simpatic
"arasimpatic
Modificarea func iei sistemului nervos vegetativ se datoreaz , de
regul , influen rii procesului de transmisie sinaptic a impulsului
nervos .
#in punct de vedere farmacolo!ic$ sistemul nervos cuprinde % sisteme :
1. Sistemul coliner!ic & utili'(nd ca neurotransmi tor acetilcolina
2. Sistemul adrenergic - utiliznd ca neurotransmi tori adrenalina i
noradrenalina
3. Sistemul nervos non)adrener!ic$ non)coliner!ic *
Sistemul nervos coliner!ic
Sinapsele coliner!ice folosesc ca mediator c+imic acetilcolina , se g sesc n:
S!" , ganglioni vegetativi, sistem nervos somatic, n
medulosuprarenal # MS$ % , n sinapse parasimpatice terminale .
&cetilcolina este sintetizat n citoplasma neuronilor colinergici din
colin # captat din mediul extracelular % i din acetil coenzima &, sub
influen a colinacetil transferazei .
-C.
%
/
%
0
1
)C.
2
&C.
2
&O. 1 CoA&S&CO&C.
%
3 -C.
%
/
%
0
1
)C.
2
&C.
2
&O&CO&C.
%
colin acetil "o & acetilcolina
&cetilcolina ste inactivat de colinesteraz ce se g sete n eritrocite i
n esutul nervos. &cetilcolina mai este inactivat de butiril
colinesteraza # pseudocolinesteraza % din plasm .
&cetil colina este depozitat sub form inactiv n vezicule sinaptice, la
nivelul membranei presinaptice . 'oten ialul de ac iune, a(uns la
cap tul axonului colinergic, provoac depolarizare, cu influx de ioni de
"a
21
, ceea ce determin eliberarea acetilcolinei n fanta sinaptic .
1
) sinaps colinergic este format din :
- membran presinaptic * reprezentat de o termina ie
nervoas butonat
- fanta sinaptic
- membran postsinaptic
+egend :
- 4 5 noradrenalin
- 6 , acetilcolin
- M 5 receptor muscarinic
- 0 5 receptor nicotinic
- - , sinaps terminal
- 2 $ % 5 sinapse!an!lionare
- 4 5 sinaps n euro) MSR
- 7 5 sinaps neuromuscular
- . , sinaps terminal simpatic
"nd fibra nervoas se depolarizeaz acetilcolina este liber n fant i
se fixeaz pe receptorii colinergici de pe membrana post sinaptic .
&ctivarea receptorilor este urmat de modificarea permeabilit ii
membranare . &c iunea este terminat prin inactivarea rapid a
acetilcolinei prin /idroliz enzimatic , catalizat de acetil colinesteraza
.
$eceptorii colinergici au situs receptor care se potrivete perfect cu
acetilcolina . Molecula ei cuprinde un cap t cationic, care p trunde
ntr-un sediu anionic al receptorului, i o grupare steric care se
fixeaz de un sediu esterofil .
'opula ia de receptori colinergici nu este omogen . Exist 0 alcaloizi
2
# alcaloid , substan de origine vegetal , cu p1 alcalin , care are
efect biologic %, care arat c receptorii nu sunt omogeni . &ceti
alcaloizi sun muscarina i nicotina . Exist , astfel, 0 tipuri de receptori
colinergici : muscarinici # M % i nicotinici # N / *
#ate e8perimentale arat c nicotina se fixeaz numai de anumi i
receptori colinergici * de la nivelul MS$ , creierului , sinapsei somatice ,
ganglionilor vegetativi simpatici i parasimpatici. &ceti receptori se
numesc receptori nicotinici.
Muscarina se leag la nivelul sinapselor parasimpatice efectoare i nu
se fixeaz pe ceilal i receptori . &cetia se numesc receptori
muscarinici .
Receptorii nicotinici * sunt cupla i cu canalele de !a 2 sunt forma i din 3
subunit i : 0 subunit i , i 3 subunit i , , . Subunit ile
formeaz spre exterior o rozet 2 aici se fixeaz acetilcolina la nivelul
unor situsuri de legare specific , apar innd subunit ilor .
4ixarea a 0 molecule de acetilcolin desc/ide canalele de !a
1
, iar !a
intr n celul i depolarizeaz membrana .
$eceptorii nicotinici nu sunt omogeni : exist 0 substan e care se
fixeaz numai de anumi i receptori nicotinici . &ceste substan e sunt :
.e8ametoniu & -C.
%
/
%
0
1
) -C.
2
/
9
& 0
1
-C.
%
/
%
* se fixeaz pe receptorii din
ganglionii vegetativi, MS$ i S!".
#ecametoniu & -C.
%
/
%
0
1
) -C.
2
/
:;
& 0
1
-C.
%
/
%
* se leag pe receptorii
somatici .
&ceste substan e se leag pe receptori cu radicalul #"1
%
/
%
0
1
) *
$eceptorii nicotinici sunt mp r i i n 0 subtipuri : !
M
sau musculari
situa i n placa motorie i 0
0
sau neuronali situa i n ganglionii
vegetativi, MS$ i S!". 5iferen a dintre cele 0 subtipuri de receptori
este dat de distan a dintre cele 0 subunit i : de . atomi de " , <n
ca'ul 0
0
i de -6 atomi de ", n cazul !
M
*
Receptorii muscarinici & e8ist 3 subpopula ii de receptori muscarinici :
M
:
*****M
7
*
Receptorii M
:
sunt situa i la nivelul unor neuroni din S!" , n ggl.
vegetativi i la nivelul unor termina ii presinaptice 2 M
2
se g sesc n
miocard i probabil la nivelul unor muc/i netezi 2 M
%
& n celule
glandulare, muc/i netezi i n endoteliul vascular 2 localizarea M
4
i M
7
n sistemul nervos ganglionar i S!" .
Receptorii M
:
$ M
%
i M
7
sunt cupla i cu proteine 7
=
2 se activeaz
fosfolipaza " formndu-se inozitol trifosfat # 89' % i diacilglicerol
# 5&7 %, cu creterea consecutiv a disponibilului de "a
21
<n celulele
respective *
M
2
i M
4
se cupleaz cu proteinele 7
i
cu sc derea cantit ii de &M'c
3
intracelular .
&cetilcolina provoac ac iuni de tip muscarinic i nicotinic . 'entru
dozele terapeutice predomin efectele muscarinice adic cele datorate
stimul rii receptorilor colinergici de la nivelul celulelor efectoare
inervate de parasimpatic . &cetilcolina exogen poate produce i
ac iuni nicotinice : stimularea ganglionilor vegetativi, stimularea pl cii
terminale motorii, stimularea unor structuri receptoare senzitive # de
ex. c/emoreceptorii glomusului carotidian % .
Efecte di!estive:
- crete secre ia salivar
- crete secre ia gastric de 1"l i pepsin
- crete peristaltismul stomacului , relaxeaz pilorul , gr bind
evacuarea con inutului gastric .
- crete secre ia glandelor intestinale .
- crete motilitatea i scade tonusul sfincterelor gr bind evacuarea
intestinal .
Efecte cardiovasculare:
- asupra cordului are efecte deprimante : scade frecven a , scade viteza
de conducere atrio-ventricular , scade excitabilitatea i
contractilitatea 2 efectele sunt mai intense la nivelul atriilor,
dect la nivelul ventriculelor .
- provoac vasodilata ie prin mecanism indirect : ac ioneaz
asupra celulelor endoteliale care elibereaz factorul relaxant
endotelial # monoxid de azot,!)%, prin 7M'c.
Efecte pe musculatura or!anelor cavitare:
- contract musculatura vezicii biliare i relaxeaz sfincterele
- contract vezica urinar , ureterele , uterul i relaxeaz sf incterele
Efecte pe oc+i:
- crete secre ia lacrimal
- contract musculatura circular a irisului producnd mioz
- contract musculatura ciliar , bombnd cristalinul , adaptnd
oc/iul pentru privirea de aproape .
- favorizeaz absorb ia umorii apoase , sc znd presiunea
intraociular .
Efecte pe !landele e8ocrine :
- crete activitatea secretorie .
Efecte la nivelul sinapselor:
+a ac iunea unui impuls electric, se desc/id canalele ionice de !a
1
, i
r mn desc/ise o anumit perioad de timp 2 timpul ct r mn
desc/ise se numete constanta de timp a canalului , i este de ordinul
milisecundelor . &cest fapt are drept urmarea p trunderea ionilor de
!a n celul i depolarizarea celulei . 5epolarizarea desc/ide la rndul
ei canalele de :
1
*
La nivelul mem>ranei presinaptice exist i canale de "a
21
. 8mpulsul
nervos face ca acestea s se desc/id , i apare un influx masiv de
4
"a
21
, intrarea Ca
21
n celul are drept urmare creterea concentra iei
intracelulare de "a 2 acest fapt determin veziculele cu acetilcolin s
se apropie de membrana presinaptic , s se sparg i s elibereze n
fanta sinaptic acetilcolina.
&poi, acetilcolina liber este /idrolizat rapid sub influen a
colinesterazei . 'rocesul decurge n 3 etape : fixarea acetilcolinei de
enzim , /idroliza cu eliberarea de colin i desfacerea acetatului de
pe enzim .
"olinesteraza are o specificitate mare pentru acetil colin i este
responsabil de inactivarea mediatorului la nivelul sinapselor
colinergice . 'seudocolinesteraza este mai pu in specific i
inactiveaz probabil acetilcolina difuzat n afara sinapselor.
Substan ele medicamentoase pot interveni n diversele etape ale
form rii i ac iunii acetilcolinei .
-. Se poate mpiedica captarea colinei prin 1emicolinium i trietilcolin
2 aceti analogi ai colinei mpiedic competitiv transportul colinei la
locul de formare al acetil colinei . Se produce un bloc presinaptic cu
paralizia structurilor colinergice .
0. ;mpiedicarea capt rii acetilcolinei n vezicule * se folosete
<ezamicolul .
3. ?locarea canalelor de !a * cu tetradotoxin .
=. ;mpiedicarea eliber rii acetil colinei n fanta sinaptic cu toxin
botulinic .
3. 7r birea eliber rii acetilcolinei n fanta sinaptic * toxina produs
de un p ian(en numit > v duva neagr > duce la desc rcare de
cantit i crescute de acetilcolin n fant .
.. ?locarea colinesterazei * se face cu anticolinesterazice care
bloc/eaz colinesteraza determinnd acumularea acetil colinei n
sinapse i efecte colinergice .
@. &c iunea asupra receptorilor colinergici * se folosesc substan e
agoniste, cu acelai efect , sau antagoniste care produc efecte
inverse . &ceste substan e pot ac iona selectiv asupra unor structuri
:
- medicamentele parasimpatomimetice # vagomimetice % *
stimuleaz receptorii muscarinici i provoac consecutiv efecte
asem n toare celor ale excit rii nervilor parasimpatici .
- medicamente parasimpatolitice # vagolitice % * bloc/eaz
receptorii cu scoaterea din func ie a parasimpaticului .
A. 8nfluen area receptorilor nicotinici :
- substan e nicotinice * stimuleaz ganglionii veg etativi
- substan e ganglioplegice * paralizeaz ganglionii vegetativi
B. 8nfluen area receptorilor nicotinici de la nivelul pl cii motorii :
- substan e curarizante depolarizante , care ac ioneaz stimulator
asupra pl cii motorii .
5
- substan e curarizante antidepolarizante , care bloc/eaz placa
motorie .
$eceptorii nicotinici sunt mai pu in sensibili dect cei muscarinici 2 deci
sunt necesare doze mai mari de medicamente pentru stimularea
receptorilor nicotinici .
&cetilcolina nu poate fi folosit ca medicament datorit mai multor
factori :
- r spndirea larg a receptorilor colinergici n organism.
- ac iune prea intens , neselectiv i de scurt durat
- este metabolizat rapid de c tre colinesteraz .
Exist analogi ai acetilcolinei care se utilizeaz n terapie : metacolina
i carbacolina. &lte substan e utilizate sunt pilocarpina i muscarina .
'ilocarpina * alcaloid din 'ilocarpus Caborandi . &re ac iuni muscarinice
puternice i ac iuni nicotinice slabe . 5eoarece are toxicitate mare , nu
se folosete pe cale sistemic . Se utilizeaz n oftalmologie , n
tratamentul glaucomului . +a nivelul oc/iului provoac mioz , spasm
de acomodare cu creterea convergen ei cristalinului i fixarea vederii
pentru aproape , i scade presiunea intraocular prin gr birea
absorb iei umorii apoase . &c iunile oculare se men in pn la 0= de
ore pentru c nu este /idrolizat de colinesteraz .
Medicamente parasimpatolitice
&c ioneaz antagonist la nivelul sinapselor parasimpatice terminale
mpiedicnd efectele excit rii nervilor parasimpatici, ca i efectele
muscarinice ale acetilcolinei , ale substan elor parasimpatomimetice i
ale anticolinesterazicelor . &c iunea parasimpatolitic se datoreaz
bloc rii specifice a receptorilor colinergici muscarinici, competitiv cu
acetilcolina *
1. Atropina * este un alcaloid con inut n cteva plante : &tropa
belladonna # m tr gun % , m selari , laur .
Efectele farmacologice ale atropinei se datoreaz diminu rii sau
suprim rii controlului parasimpatic al diferitelor structuri .
Atropina are ac iune antispastic . &lcaloidul antagonizeaz specific
ac iunea spastic a acetilcolinei .
"e tu>ul di!estiv :
- provoac usc ciunea gurii 2 adic scade secre ia salivar .
- scade secre ia clor/idro-peptic 2 la ulceroi ac iunea
antisecretorie gastric este relativ slab . Efectul antisecretor
i efectul antispastic care apar n urma administr rii pe cale
sistemic dureaz 3-= ore .
- scade secre ia glandelor intestinale , scade peristaltismul
producnd constipa ie . 'oate fi eficace n diferite afec iuni
spastice di!estive *
Aparatul cardiovascular :
6
- provoac ta/icardie , crete frecven a cordului , viteza de
conducere atrioventricular , crete excitabilitatea . Se
folosete n caz de bradicardie excesiv , bloc atrioventricular
sau n intoxica iile cu digital .
- suprim reflexele vagale cardioin/ibitorii
- n doze mari dilat vasele
"e or!anele cavitare :
- relaxeaz muscularura neted a organelor cavitare
- relaxeaz moderat musculatura c ilor biliare
- scade motilitatea ureterelor , diminueaz tonusul vezicii
urinare , crete tonusul sfincterului vezical favoriznd reten ia
de urin .
"e aparatul respirator :
- bron/odilatator 2 scade secre iile nazal , faringian , bronic
La nivelul oc+iului :
- provoac midriaz , cicloplegie i crete presiunea
intraocular .
Midriaza se datoreaz paraliziei muc/iului circular al irisului .
"icloplegia # paralizia muc/iului ciliar % are drept consecin
aplatizarea cristalinului cu mpiedicarea vederii de aproape .
&tropina este folosit i n profilaxia sinecriilor * n inflama ii ale
irirsului , apar pun i ntre iris i cristalin . &c iunea midriatic
folosete pentru examenul fundului de oc/i.
Este antidot n intoxica ia cu parasimpatomimetice i
anticolinesterazice .
"a efecte nedorite pot ap rea usc ciunea gurii , fotofobie i cefalee,
dificultatea n vederea de aproape , constipa ie i reten ie de urin . Se
folosete ca atare sau sub form de preparate de belladonn . Sulfatul
de atropin se administreaz de obicei n in(ec ii subcutanate , cte
6,03 * - mg o dat . 5urata efectului este de aproximativ . ore pe cale
sistemic i aproximativ o s pt mn pe cale ocular .
2. Scopolamina * are aceleai efecte ca i atropina , cu diferen e la
nivel de S!".
Atropina este e8citator S0C $ iar Scopolamina este un sedativ psi/omotor
cu ac iune marcat . Se folosete ca sedativ n st rile de agita ie
motorie marcat .
@o8icitatea Scopolaminei este relativ mare*
Substituen ii semisintetici i sintetici de atropin
Substituen ii de atropin cu ac iune antispastic i antisecretorie
gastric au avanta(ul unei frecven e i intensit i mai mici a efectelor
adverse i au durat mai lung de ac iune.
?utilscopolamina # Scobutil % * are ac iuni parasimpatolitice intense la
nivelul musculaturii netede digestive 2 are ac iune antisecretorie
7
gastric .
Spre deosebire de &tropin nu se absoarbe * deci , nu se administreaz
n colic renal , biliar pentru c nu se ob in efecte sistemice.
"ompuii cuaternari de amoniu trec cu greutate prin membrane , au o
disponibilitate redus pentru absorb ia n intestin i nu provoac efecte
nervos-centrale.
'ropantelina , Metantelina * sunt compui cuaternari de amoniu ,
utiliza i n tratamentul ulcerului pentru ac iunea antispastic ,
antisecretorie. "a reac ie advers , produc constipa ie*
'irenzepina #7astrozepin% * bloc/eaz selectiv receptorii muscarinici
M
:
de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului.Este indicat n
ulcer. +a dozele terapeutice in/ib secre ia gastric , f r a avea alte
efecte anticolinergice.
&l i substituen i de &tropin , aplica i la nivelul oc/iului , au efecte de
durat mai scurt i provoac mai pu ine reac ii adverse.
1omatropina * are aceleai efecte oculare , dar cu efect scurt de 0= de
ore. Se utilizeaz n examenul oftalmoscopic.
8