Curs 10 22.05.

2013

Biosinteza trigliceridelor

Biosinteza colesterolului

Lipoproteine
Biosinteza triacilglicerolilor
TG forma de transport a AG la
esuturi pentru depozitare
ATP
AMP + PPa
CoA-SH
COOH R
CO-SCoA R
dou ci pentru sinteza TAG:
-calea monoacilglicerolului (enterocite) i
-calea glicerol 3-fosfatului (toate esuturile) .
Calea monoacilglicerolului

funcioneaz n enterocite

cale de resintez a TAG din produii de digestie,
absorbii din intestin.

TAG
(alimentare)
lipaza
pancreatic
2-MAG + Acizi grasi
R-CO~S-CoA
enterocit DAG
TAG
CHILOMICRONI
absorbtie intestinal
activare n enterocit
snge
Chilomicroni:
2% proteine (apo B 48 i apo A)
98% lipide:
86% TAG
6% colesterol
8% fosfolipide
Calea de esterificare a glicerol 3-
fosfatului
Are loc n toate esuturile care au glicerol kinaz
din glicerol prin fosforilare direct n
prezen de ATPglicerol-3-P
In esutul adipos (unde lipsete glicerol kinaza).
Glicerol-3 fosfatul se obine prin:
-reducerea dihidroxiacetonfosfatului (DHAP)
rezultat din glucoz

L-glicerol-3-fosfat
Tesut adipos
Chilomicroni
Glicerol
Glucoz
Dihidroxiacetonfosfat
NADH + H
+
NAD
+
ATP
ADP
Glicerol kinaza
(inactiv
n adipos)
R
1
-CO~S-CoA
CoA-SH
Acil-dihidroxiacetonfosfat
R
1
-CO~S-CoA
CoA-SH
Acid lizofosfatidic
NADPH + H
+
NADP
+
R
2
-CO~S-CoA
CoA-SH
Acid fosfatidic
Fosfolipide
H
2
O
H
3
PO
4
Fosfataz
Diacilglicerol
R
3
-CO~S-CoA
Triacilglicerol
2-monoacilglicerol
aciltransferaz
R
1
-CO~S-CoA
CoA-SH
2-Monoacilglicerol
(din digestia intestinal)
CoA-SH
H
2
C
C
OH
HO H
H
2
C OH
H
2
C
C
OH
O
H
2
C OPO
3
H
2
H
2
C
C
O
O
H
2
C OPO
3
H
2
CO R
1 H
2
C
C
OH
HO H
H
2
C OPO
3
H
2
H
2
C
C
O
H
H
2
C OPO
3
H
2
CO R
1
O H
H
2
C
C
O
O H
H
2
C
CO R
1
CO R
2
OPO
3
H
2
H
2
C
C
O
O H
H
2
C
CO R
1
CO R
2
OH
H
2
C
C
O
O H
H
2
C
CO R
1
CO R
2
O CO R
3
H
2
C
C
OH
O H
H
2
C
CO R
2
OH
Sinteza TAG n ficat
glicerolfosfat
-din glucoz
-prin activarea glicerolului din TAG din
adipos i din
chilomicroni

Acizii grai provin din:
1.Sinteza de novo din glucoz,
2.Din plasm prin captare din fraciunea de
acizi grai liberi (0,3 mmoli/l).

TAG VLDL plasm



esuturile extrahepatice.

VLDL (pre beta-lipoproteine)
10 % proteine (apo B-100; apo C; apo E)
90% lipide
60% TAG
19 % colesterol
21% fosfolipide
Sinteza TAG n esutul adipos
Sinteza TAG n adipos = lipogenez
(stocare a excesului caloric)
Glicerolfosfatul este obinut aproape n
exclusivitate din intermediarul glicolitic

dihidroxiacetonfosfat
Acizii grai
-sinteza de novo, din glucoz
-hidroliza TAG (lipoliza)
-hidroliza TAG prezeni n plasm sub form de
chilomicroni (transport TAG de origine exogen, alimentar)
VLDL (transport TAG de origin endogen, sintetizai n ficat)

lipogeneza este dependent de glicemie i insulinemie.

Metabolismul colesterolului


Triacilgliceroli
Membrane
lipidice
Sinteza acizilor grasi -oxidare
NADPH
ATP
FADH
2
NADH
Acizi grasi
Acetil-CoA
Colesterol
Corpi
cetonici
NADH
GTP
FADH
2
Fosforilare
oxidativ
ATP
Biosinteza colesterolului

n citosol n toate esuturile din organism
(predominant n celulele hepatice i
intestinale)

din acetil-CoA
-glucoz
-acizi grai
-catenele unor aminoacizi
Care este forma de trecere a acetil-CoA
din
citosol -- mitocondrie ????
Biosinteza n citosol cuprinde etapele:

Acetil-CoA Mevalonat Izopentenil-PP
Scualen Colesterol
C
2
C
6
C
5
C
30
C
27
Geranil-PP
C
10
Farnezil-PP
C
15
Sinteza 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA
1
Tiolaza
(acetil-CoA acetil-transferaza)
CoA-SH
Acetil-CoA
Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
(HMG-CoA sintaza)
CoA-SH
2
-hidroxi --metilglutaril-CoA
H
3
C C
O
SCoA
H
3
C C
O
SCoA +
H
3
C C
O
CH
2
C SCoA
O
+ H
2
O
HOOC CH
2
C CH
2
C SCoA
CH
3
OH O
H
3
C C
O
SCoA
1
Tiolaza
(acetil-CoA acetil-transferaza)
CoA-SH
Acetil-CoA
Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
-hidroxi --metilglutaril-CoA sintaza
(HMG-CoA sintaza)
CoA-SH
2
-hidroxi --metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
HMG-CoA reductaza
2 NADPH + 2 H
+
2 NADP
+
+ CoA-SH
Mevalonat
3
H
3
C C
O
SCoA
H
3
C C
O
SCoA +
H
3
C C
O
CH
2
C SCoA
O
+ H
2
O
HOOC CH
2
C CH
2
C SCoA
CH
3
OH O
H
3
C C
O
SCoA
HOOC CH
2
C CH
2
CH
2
OH
CH
3
OH
Sinteza mevalonatului
-hidroxi --metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
HMG-CoA reductaza
2 NADPH + 2 H
+
2 NADP
+
+ CoA-SH
Mevalonat
3
HOOC CH
2
C CH
2
C SCoA
CH
3
OH O
HOOC CH
2
C CH
2
CH
2
OH
CH
3
OH
HMG-CoA mevalonat
-proces reductiv
-dependent de NADPH
-prima etap specific colesterologenezei
-etapa reglatoare a procesului
Acetil-CoA
+
Acetoacetil-CoA
3-hidroxi-3-metil
glutaril-CoA
Clivare n
mitocondrie
Acetil-CoA
+
Acetoacetat
Reducere n citosol
Mevalonat Colesterol
1
Tiolaza
(acetil-CoA acetil-transferaza)
CoA-SH
Acetil-CoA
Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
-hidroxi --metilglutaril-CoA sintaza
(HMG-CoA sintaza)
CoA-SH
2
-hidroxi --metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
HMG-CoA reductaza
2 NADPH + 2 H
+
2 NADP
+
+ CoA-SH
Mevalonat
3
H
3
C C
O
SCoA
H
3
C C
O
SCoA +
H
3
C C
O
CH
2
C SCoA
O
+ H
2
O
HOOC CH
2
C CH
2
C SCoA
CH
3
OH O
H
3
C C
O
SCoA
HOOC CH
2
C CH
2
CH
2
OH
CH
3
OH
Reglarea activitii HMG-CoA reductazei,
enzim localizat la nivelul reticulului endoplasmic
-feed back inhibiie conc. > de colesterol
-controlul transcrierii genei
-controlul degradrii enzimei
-covalenta fosfo-defosfo

Reglarea covalent (fosfo-defosfo)
-forma fosfo mai puin activ
-forma defosfo mai activ.
Insulina scade concentraia AMPc
-stimuleaz biosinteza colesterolului
Glucagonul crete concencentraia AMPc
-inhib biosinteza colesterolului.
hipotiroidism creste concentratia colesterolului

HMG-CoA

Mevalonat
Colesterol
ATP ADP
HMG-CoA HMG-CoA
reductaza reductaza
(defosfo, activ) (fosfo, inactiv)
P H
2
O
Fosfoprotein
fosfataza-2
fosfataza-1
Fosfoprotein
Inhibitorul
fosfoprotein
fosfatazei-1
Inhibitorul
fosfoprotein
fosfatazei-1
(inactiv) (activ)
P H
2
O
ATP ADP
Protein kinaza
AMPc-dependent
(inactiv)
Protein kinaza
AMPc-dependent
(activ)
AMP
c
Reductaz
kinaza
(defosfo, inactiv)
Reductaz
kinaza
(fosfo, activ)
P H
2
O
ATP ADP
Reductaz kinaz kinaza
AMPc-independent
(activ)
Reductaz kinaz kinaza
AMPc-dependent
Reductaz kinaz kinaza
AMPc-dependent
(inactiv)
(activ)
AMPc
inhibiie competitiv
Crestor (rosuvastatin)
compactin
lovastatin (mevacor)
pravastatin (pravachol)
simvastatin (zocor)
(cu structur asemntoare mevalonatului)
Mevalonat
R=H X=H Compactin
R=CH
3
X=H Lovastatin (Mevacor)
R=OH X=H Pravastatin (Pravachol)
R=CH
3
X=CH
3
Simvastatin (Zocor)
COOH
OH
O
H
H
3
C
CH
3
R
O
X
HO
COOH
OH
C
HO
H
3
C
Reglarea concentraiei HMG-CoA reductazei prin
reglarea vitezei de sintez i degradare.
T
1-2
- HMG-CoA reductaz - 2-4 ore

Colesterolul celular = factor reglator;
-represeaz sinteza
-accelereaz degradarea

Glucagonul, glucocorticoizii i postul inhib sinteza
Insulina i hormonii tiroidieni stimuleaz sinteza
HMG-CoA reductazei
Transformarea mevalonatului n izopren
biologic activ
Mevalonat
3 ATP
3 ADP
P
P P
Mevalonat-3-fosfo-5-pirofosfat
CO
2
P
Izopentenil-PP
Dimetil-alil-PP
HOOC CH
2
C CH
2
CH
2
CH
3
OH
OH
HOOC CH
2
C CH
2
CH
2
CH
3
O
O
C H
2
C CH
2
CH
2
O
CH
3
P P C H
3
C CH CH
2
O
CH
3
P P
Dimetilalil pirofosfat
+
Izopentenil pirofosfat
1
Prenil transferaza
(cap-coad)
PP
a
O
Geranil pirofosfat
Prenil transferaza
(cap-coad)
O
2
PP
a
Squalen sintaza
(cap-cap)
NADPH + H
+
NADP
+
+ 2 PP
a
3
Scualen
Farnezil pirofosfat
P P
O
P P
O
P P
P P
1
O
P
P
O
P
P
1`
1
1`
Farnezil-pirofosfatul este precursorul
colesterolului
ubiqinonei i
dolicolului
H
3
CO
H
3
CO
CH
3
(CH
2
-CH=C-CH)
10
-H
CH
3
Ubichinon
CH
2
-C=CH-CH
2
n
H
CH
3
CH
2
-CH-CH
2
-CH
2
-OH
CH
3
Dolicol
(n=16-20 unitti izopren)
Ubiquinona (Coenzima Q)
transportor de electroni i H
+
n respiraia
mitocondrial
n forma redus (Ubiquinol), este
antioxidant, protejaz celulele mpotriva stressului
oxidativ.
Farnezil-PP = substrat pentru izoprenilarea
proteinelor.
proteine G
proteine cu rol n transducia unor semnale
extracelulare sau implicate n diviziunea
celular
oncopreoteine
Glucoz
glicoliz
Acetil-CoA
HMG-CoA
Mevalonat
HMG-CoA reductaza
Statine
Izopentenil-PP
Geranil-PP
Farnezil-PP
Ubichinon
Scualen
sintaz
Scualen
Colesterol
Dolicol
Farnezilarea
proteinelor
ARN
SeCys
t
ARN
SeCys
t
-matur
Seleno-proteine
Lanosterolul este produs prin ciclizarea
scualenului








transformarea Lanosterol Colesterol s-a produs
dup ce atmosfera a devenit aerob.
scualen
epoxidaz
O
2
H
2
O
NADPH + H
+
NADP
+
O
Scualen
Scualen-epoxid
Lanosterol
Ciclaz CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
O H
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
Colesterolul este sintetizat din lanosterol
Lanosterol
(O
2
, NADPH + H
+
)
CO
2
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
O H
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
HO
Colesterol
Catabolismul colesterolului
Nucleul tetraciclic al colesterolului nu poate fi degradat
n organism;

Colesterol Acizi biliari primari
Ficat
Acid colic; acid chenodezoxicolic
Conjugare n
ficat cu:
taurina si glicocolul
Acid taurocolic
Acid glicocolic
Acid taurochenodezoxicolic
Acid glicochenodezoxicolic
7--dehidroxilare
Acid dezoxicolic
Acid litocolic
intestin
Acizi biliari secundari
7--hidroxilaza
Colesterol Acizi biliari primari
Ficat
Acid colic; acid chenodezoxicolic
Conjugare n
ficat cu:
taurina si glicocolul
Acid taurocolic
Acid glicocolic
Acid taurochenodezoxicolic
Acid glicochenodezoxicolic
7--dehidroxilare
Acid dezoxicolic
Acid litocolic
intestin
Acizi biliari secundari
7--hidroxilaza
7--Hidroxicolesterol
2CoA-SH+ATP
Propionil-CoA+
AMP+PP
a
Colil-CoA
Chenodezoxicolil-CoA
Taurin
CoA-SH
Taurocolat
Glicin
CoA-SH
Taurin
Taurochenodezoxicolat
Glicin
CoA-SH
Glicochenodezoxicolat
Deconjugare si
Acid litocolic
Glicocolat
Deconjugare si
Acid dezoxicolic
HO
OH
3
7
12 17
7
NADPH+H
+
NADP
+
O
2
Vitamina C
Colesterol
7 -hidroxilaz
12 -hidroxilaz
O
2
NADPH+H
+
2CoA-SH+ATP
NADPH+H
+
O
2
Propionil-CoA+
AMP+PP
a
HO
7
CO-S-CoA
HO OH
7 3
CoA-SH
Etape
intermediare
7 -dehidroxilare
COOH
HO
CO-S-CoA
HO
OH
OH
7
3
12
CO-NH-CH
2
-CH
2
-SO
3
H
HO
OH
OH
7 3
12
CO-NH-CH
2
-COOH
HO
OH
OH
7 -dehidroxilare
COOH
HO
OH
Acizi biliari
Deficit de Vit.C
Circuitul enterohepatic al acizilor biliari
Jejun (difuzie pasiv)
Absorbtia grsimilor
Ileon (absorbtie activ)
Colon (difuzie pasiv)
95-98% din acizii biliari secretai zilnic se
rentorc n circulaia portal i ajung din nou n
ficat

includerea n diet a colestiraminei

HO O
Coprostanol
Coprostanon
Transportul colesterolului

Colesterol sintetizat n ficat Acizi biliari
esterificat de ACAT
(acil-CoA-colesterol
acil transferaz)
VLDL IDL LDL
snge
Tesuturi periferice
Colesterolul din diet
Chilomicroni
Tesuturi periferice
snge
Controlul metabolismului colesterolului
reglarea activitii HMG-CoA reductazei
reglarea vitezei de esterificare a
colesterolului de ctre ACAT
reglarea activitii receptorilor pentru
LDL.
VLDL
Capilar
Lipoprotein
lipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
Hipercolesterolemia familial
A.defect genetic care duce la deficiene n
funcionarea receptorilor LDL
VLDL
Capilar
Lipoprotein
lipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
B.Concentraia crescut de colesterol n diet.
VLDL
Capilar
Lipoprotein
lipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
Colesterol
exogen

Structura lipoproteinelor
-lipidele nepolare (colesterolul esterificat i
triacilglicerolii)
-lipide amfipatice (fosfolipide, colesterol
liber)
-proteine
Clasificare

dup densitate

dup sarcin
Tipul de LP Densitate
(g/cm
3
)
Sursa Diame
trul
(nm)
Proteine
(%)
Lipide
totale
(%)
Componente
lipidice
principale
Apoprotein
e
CM <0,95 Intestin 90-1000 1-2 98-99 Triacilgliceroli A-I, A-II,
A-IV,
B-48,
C-I, C-II,
C-III, E.
CM
remaneni
<1,006 CM 45-150 6-8 92-94 Triacilgliceroli
fosfolipide
colesterol
B-48, E
VLDL 0,95-1,006 Ficat 30-90 7-10 90-93 Triacilgliceroli B-100,
C-I, C-II,
C-III
IDL 1,006-1,019 VLDL 25-35 11 89 Triacilgliceroli
colesterol
B-100, E
LDL 1,019-1,063 VLDL 20-25 21 79 Colesterol B-100
HDL
HDL
1


HDL
2


HDL
3


Pre-HDL
3

1,019-1,063

1,063-1,125

1,125-1,210

>1,210
Ficat i
intestin
VLDL,
CM
20-25
.
10-20
.
5-10
.
<5
32
..
33
..
57
......
68
.
67
.
43
.
Fosfolipide
Colesterol
A-I, A-II,
A-IV,
C-I, C-II,
C-III,
D, E
.
A-I
AG- albumine >1,2810 Tesut
adipos
99 1 Acizi grai
Dup densitate
Lipoproteine cu densitate mare, HDL (high
density lipoproteins)
Lipoproteine cu densitate mic, LDL (low
density lipoproteins),
Lipoproteine cu densitate intermediar, IDL
(intermediate density lipoproteins),
Lipoproteine cu densitate foarte mic,
VLDL (very low density lipoproteins),
Chilomicroni.
Dup electroforez

-chilomicroni
-pre- lipoproteine;
--lipoproteine;
--lipoproteine.
Apoproteinele
componente structurale (5 clase A....E)
apo-A -lipoproteine

apo-B lipoproteinele (LDL)
pre- (VLDL)
chilomicroni


asigur interacia lipoproteinelor cu
receptori celulari:
apo-B100 i apo-E cu
receptorii pentru LDL
apo-AI cu
receptorii pentru HDL

Apoproteina Lipoproteina Masa
molecular
(KDa)
Roluri
A-I HDL, Chilomicroni 28 Activator al LCAT
A-II HDL, Chilomicroni 17 Inhibitor al LCAT
A-IV HDL Activator al LCAT
B-100 LDL, VLDL, IDL 550 Se sintetizeaz n ficat.
Interacioneaz cu receptorii
celulari.
B-48 Chilomicroni,
Resturi
chilomicronice
260 Se sintetizeaz n intestin
Rol structural
C-I VLDL, HDL 7,6 Activator al LCAT
C-II VLDL, HDL 8,8 Activator al lipoproteinlipazei
extrahepatice
C-III VLDL, HDL,
Chilomicroni
8,75 Inhibitor al lipoproteinlipazei
D HDL 20 Transportor de colesaterol
esterificat ntre diverse
lipoproteine.
E VLDL, HDL,
Chilomicroni,
Resturi
chilomicronice
34 Interacioneaz cu receptorii
hepatici specifici pentru
resturi chilomicronice i
LDL.
cofactori pentru unele enzime:

apo-CII pentru lipoproteinlipaz

apo-AI i apo-AIV pentru LCAT
(lecitin colesterol acil transferaz)


Metabolismul lipoproteinelor plasmatice
Care sunt enzimele implicate ?

Acil-glicerol lipaza hepatic (HAL)
-Nu necesit apo CII pentru activare
-Continu degradarea TAG (iniiat de
lipoprotein lipaz) din chilomicroni i VLDL;
lipoproteinlipaza (LPL) localizat pe suprafaa
luminal a endoteliului vascular, n special n capilare,
ancorat (necovalent) prin glicozaminoglicani-heparan
sulfat

Substratul enzimei:
-TAG din chilomicroni i VLDL.

Se afl n: esutul adipos, muchii scheletici,
miocardul, glanda mamar, pulmonul.
Nu i n ficat
Lipoprotein lipaza
(tesut adipos)
alimentatie, glucoz, insulin
catecolamine, ACTH,
cortizol, foame, stress
Lipoprotein lipaza
(muschi)
deficit caloric (foame)
Lecitin-colesterol acil transferaza (LCAT)
este sintetizat n ficat i transportat n
plasm, nglobat n HDL.
Substratul LCAT -lipoproteinele
Apo-A1 i A-IV activeaz LCAT

catalizeaz reacia
Lecitin + Colesterol 2-lizolecitin + acil-
colesterol

H
2
C
C
O
O H
H
2
C O
CO R
1
CO R
2
P O
O
-
O
CH
2
CH
2
N
+
(CH
3
)
3
Fosfatidil-colin (lecitin)
Acil-CoA-colesterol acil transferaza (ACAT),
enzim intracelular care catalizeaz
esterificarea colesterolului cu acizi grai
Formarea i degradarea chilomicronilor
Chilomicroni
Formare n Enterocit
98% lipide
2% proteine (apo B
48
)
86 % TG exogene
6% colesterol
8% fosfolipide
au dimensiuni mari i densitate mai mic dect
a serului
cuprind apo-B48 i apo-A
n snge primesc apo-C i apo-E de la HDL.
Dup 6-7 ore de la ingestia de grsimi
chilomicronii dispar din snge,

Chilomicronii reprezint forma de
transport a TAG exogene ctre esuturi
Catabolismul chilomicronilor are loc n dou
etape:
-transformarea chilomicronilor n resturi chilomicronice

-captarea resturilor chilomicronice de ctre ficat, facilitat
de apo-E, prin endocitoz mediat receptorial
(receptorul este o
2
-macroglobulin).
Cum se catabolizeaz CM ?

TG din CM sunt substraturi pentru LPL

TG din diet
Intestin
TG,C
A
B-48
CM
Via sistem
TG,C
A
B-48
CM
C
E
A
C
E
P,C
HDL
A
p
o

C
,
A
p
o

E
A
p
o

C
,

A
p
o

A
TG,C
B-48
E
CM remanenti
TESUT
EXTRAHEPATIC
Lipoprotein lipaza
Glicerol
Acizi grasi
n stare nscnd
limfatic
HL
Ficat
Receptori pentru
Apo B-100 si Apo E
Receptori LRP
Colesterol
Acizi grasi
Corelaii clinice

Potenialul aterogenic al chilomicronilor

-cnd densitatea receptorilor pentru LDL la
ficat este sczut

Hiperlipoproteinemie de tip (I)

-hiperchilomicronemia este determinat
de deficien nscut de lipoproteinlipaz

Deficiena sintezei Apo B-48 la nivel
intestinal
-nu se sintetizeaz CM intestinal
-transportul lipidelor exogene este afectat.

Metabolizarea VLDL
VLDL sunt sintetizate de ficat i transport
lipide ctre esuturile extrahepatice
VLDL
Ficat
10% proteine (apo B100 i cantiti mici de apo E i C)
90% lipide
60% TAG endogene
20% colesterol
20% fosfolipide)

-TAG din VLDL sunt substraturi pentru LPL
esutul adipos i
muscular
dispar din snge dup un post de 8-10 ore


TG,C
B-100
TG,C
B-100
C E
A
C
E
P,C
HDL
A
p
o

C
,
A
p
o

E
A
p
o

C
TG,C
B-100
E
TESUT
EXTRAHEPATIC
Lipoprotein lipaza
Glicerol
Acizi grasi
n stare nscnd
HL
Ficat
Receptori pentru
Apo B-100 si Apo E
Colesterol
Acizi grasi
VLDL
C
E
VLDL
IDL
(VLDL remanenti)
C
B-100
LDL
LDL
(Receptori Apo B-100,
Apo E)
LDL
TESUTURI
EXTRAHEPATICE
E
VLDL sunt prezente n plasm dup ingerare de
raii bogate n glucide.
dup un post de 8-10 ore, sngele este practic lipsit
de VLDL

cresc in singe n:
-foame prelungit
-inaniie
-diabet, plasma cuprinde VLDL, ca urmare a
sintezei crescute de trigliceride hepatice, pe seama
acizilor grai liberi, circulani.
Perturbarea sintezei VLDL steatoza
hepatic
Metabolismul LDL i HDL

Chilomicroni
Enterocit
2% proteine (apo B
48
)
98% lipide
86 % TG exogene
6% colesterol
8% fosfolipide

TG din CM sunt substraturi pentru LPL
dispar din snge dup 6-7 ore de la ingestia de
grsimi
VLDL
Ficat
10% proteine (apo B100 i cantiti mici de apo E i C)
90% lipide
60% TAG endogene
20% colesterol
20% fosfolipide)
-TAG din VLDL sunt substraturi pentru LPL
esutul adipos i
muscular
dispar din snge dup un post de 8-10 ore


LDL
Se formeaz n Snge din VLDL
20% proteine apo B-100 (4536 aa ;
poziia 3200-3600)
apo E
80% lipide
10% TAG
60% colesterol
30% fosfolipide)

LDL stabile metabolic, n circulaie aproximativ 3
zile.
LDL sunt endocitate receptorial prin intermediul apo B-
100 i apo E elibernd colesterol n esuturi.

Goldstein i Brown (1976) premiul Nobel

Ce esuturi endociteaz LDL ?

Receptori pentru LDL se afl
-n ficat
-n esuturile extrahepatice



NH
3
+
COO
- Citosol
Receptorii pentru LDL din esuturile
extrahepatice funcioneaz maximal la o
concentraie a LDL-colesterolului de numai
25 mg/100ml

valoarea fiziologic (150-190 mg/100ml).
Se explic astfel incidena crescut a
aterosclerozei la om.
HDL circuitul invers al colesterolului

produse de ficat i intestin i secretate n
snge
Conin
50% proteine apo-A I
apo-C
apo-E

50% lipide
10% TAG
40% colesterol
50%fosfolipide

LCAT plasmatic are rol n maturarea
HDL

HDL = depozit de apo-C i apo-E
necesare pentru metabolizarea CM i a
VLDL.

Intestin
LCAT
A-I
HDL
(discoidal)
PL
C
Strat dublu lipidic
Colesterol biliar,
Acizi biliari
Lipaza
hepatic
C, CE, PL
SR-B1
C
CE
PL
A-I
HDL
2
C
A-I
Rinichi
A-I
PL, C
A-I
Pre-HDL
TESUTURI
C
CE
PL
A-I
LCAT
HDL
3
Colesterol
C
ABC-1
FICAT
apo C
apo E
dup 8-10 ore de post, HDL este prezent n
snge alturi de LDL

LDL-colesterolul
colesterol malefic, bad cholesterol
factor pro-aterogen
transport colesterolul de la ficat spre esuturile periferice,
favoriznd suprancrcarea acestora cu colesterol

HDL-colesterolul
colesterol benefic, good cholesterol
factor antiaterogen
transport colesterolul de la esuturile periferice la ficat
pentru catabolizare i excreie
INTESTIN
Lipide din diet
FICAT
Colesterol
endogen
Colesterol
din diet
Sruei biliare
Colesterol
Chilomicroni
Capilare
sanguine
Lipoprotein
lipaza
Acizi grasi liberi
MUSCHI TESUT ADIPOS
Producere de energie Depozitare
Chilomicroni
remanenti
VLDL
Lipoprotein
lipaza
IDL
LDL
HDL
Capilare
sanguine
Calea exogen
Calea endogen
TESUTURI
EXTRAHEPATICE
Colesterolul adus de LDL n esuturi are
dou efecte
-inhib enzima reglatoare HMG-CoA reductaza
-influenat sinteza de noi receptori LDL
Macrofagele expun receptori alternativi
cunoscui ca scavenger receptor captatori de
ox-LDL care in vivo, intravascular, au suferit
modificri biochimice

Aceti receptori nu sunt subiectul down-reglrii
ca receptorii LDL clasici
Concentraia colesterolului seric poate fi
influenat de diet
Colesterol mg/dl
Colesterol total
110-200
LDL-Colesterol 100-130

HDL-Colesterol (brbai)
HDL-Colesterol (femei)
>35
>40
Hipercolesterolemia se asociaz cu un risc
aterogen crescut.

fumatul, obezitatea, stressul, cafeaua n
exces, mesele copioase n detrimentul
alimentaiei continue, raionale, constituie
factori care duc la afeciuni cardiovasculare.

Acei factori duc la
crete concentraA AG n snge
crete secreia de VLDL de ctre ficat
crete concentraia de TG i colesterol n circulaie
Lipidograma normal
Chilomicroni (CM) 0 %
Pre- (VLDL) 10-19 %
(LDL) 52-59 %
(HDL) 25-35 %

Controlul metabolismului colesterolului
reglarea activitii HMG-CoA reductazei
reglarea vitezei de esterificare a
colesterolului de ctre ACAT
reglarea activitii receptorilor pentru
LDL.
VLDL
Capilar
Lipoprotein
lipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
Hipercolesterolemia familial
A.defect genetic care duce la deficiene n
funcionarea receptorilor LDL
VLDL
Capilar
Lipoprotein
lipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
B.Concentraia crescut de colesterol n diet.
VLDL
Capilar
Lipoprotein
lipaza
Acizi grasi
liberi
Ficat
Colesterol
exogen
Dislipoproteinemiile

hiperlipoproteinemii i hipolipoproteinemii
-pot fi primare (determinate de factori genetici) sau
-secundare (apar n contextul altor boli).
Hipolipoproteinemiile pot fi consecina unei
sinteze deficitare de lipoproteine sau a unui
catabolism accelerat al acestora.
Hiperlipoproteinemiile
dezechilibru ntre formarea lipoproteinelor
i ndeprtarea acestora din circulaie.

Hiperlipoproteinemiile genetice se clasific
dup Fredrickson n ase tipuri, n funcie
de tipul fraciunii lipoproteice modificate

Tip Vrsta la care
se
manifest
Aspecte biochimice Cauze Manifestri clinice
I Copilrie Hiperchilomicronemie
Hipertrigliceridemie
Hipercolesterolemie
Deficit de apo CII, cofactor
pentru LPL
Xantoame eruptive,
hepatomegalie
II a La orice vrst LDL crescute
Hipercolesterolemie
Deficitul receptorilor apo
B100-apoE n ficat i
esuturile extrahepatice
Xantomatoz, risc
crescut de
ateroscleroz
IIb La orice vrst LDL i VLDL crescute
Hipertrigliceridemie
Hipercolesterolemie
Accelerarea sintezei de
VLDL, inclusiv a apo
B100
Obezitate,
Lipsesc xantoamele
III Adult VLDL cu coninut ridicat
n colesterol i
mobilitate anormal
Hipertrigliceridemie
Hipercolesterolemie
Deficit de apo E
Apo E nefuncional
Deficit de lipaz hepatic
Xantomatoz
(de multe ori palmar)
IV Adult VLDL crescute
Hipertrigliceridemie
Crete sinteza de VLDL Obezitate
Xantoame eruptive
V Adoles-
cen
Chilomicronemie
VLDL crescute
Hipertrigliceridemie
Hipercolesterolemie
Apo CIII anormal
Apo E anormal
Xantoame eruptive,
hepatomegalie