C A P I T O L U L II

NOIUNI DE BIOFARMACIE
NOIUNI DE BIOFARMACIE
2.1. Generaliti 2.1. Generaliti
De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost dintotdeauna
obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit i
cu efecte adverse absente sau minime.
Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme care s
cedeze substana medicamentoas n cantiti ct mai mari i cu vitez rapid.
Dei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i terapeutic,
totui aceste aspecte au fost nelese defcitar pn la nceputul celei de a doua
jumti a secolului XX, perioad pn la care obinerea unor preparate de
calitate, corect dozate, rspunznd exigenelor impuse de Farmacopeei sau alte
norme de fabricare era dezideratul suprem, iar urmrirea efcienei terapeutice era
considerat o problem de cercetare.
Dezvoltarea tiinelor farmaceutice, dezvoltarea cercetrii i tehnologiei
farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri n cadrul farmacologiei ca de
exemplu: farmacocinetica, farmacotoxicologia, farmacoepidemiologia etc.
Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de
substan activ a condus la apariia unei tiine noi n anul 1961, tiin numit
Biofarmacia. Aceast tiin a fost fondat de J.G. Wagner.
Biofarmacia studiaz:
- relaiile dintre proprietile fzico-chimice ale substanelor medicamentoase i ale
formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul farmacodinamic rezultat, pe de alt
parte;
- ct i factorii fziologici i fziopatologici, care pot infuena efectul terapeutic.
Pentru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus n literatura de
specialitate o noiune nou, i anume biodisponibilitatea.
2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor 2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor
2.2.1. Defniie
Organizaii de prestigiu pe plan mondial defnesc biodisponibilita- tea n
urmtoarele moduri:
- Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) defnete biodispo- nibilitatea ca
find cantitatea de substan activ care este absorbit de la locul de aciune
i ajunge n circulaia sistemic.
- Organizaia Food & Drug Administration (F.D.A) defnete biodisponibilitatea
ca find cantitatea de substan medica- mentoas eliberat din forma
farmaceutic care este absorbit, ajunge la locul de aciune i exercit
efectul farmacodinamic [9].
- Organizaia American Pharmaceutical Association (A.P.A) defnete
biodisponibilitatea ca find cantitatea de substan activ absorbit i
nemodifcat cu ocazia primului pasaj (intestinal, hepatic sau pulmonar), [9].
n concluzie, biodisponibilitatea poate f defnit ca find parametrul care
indic cantitatea de substan activ, cedat din form, absorbit, distribuit i
care ajunge la locul de aciune, manifestnd efect terapeutic, precum i viteza cu
care se deruleaz acest proces.
2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen;
bioechivalena medicamentelor
Pentru evaluarea medicamentelor utilizate n terapie, din punct de vedere al
substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i efect terapeutic,
avem urmtoarele tipuri de echivalen:
A. Echivalena farmacologic
Este cnd exist dou forme farmaceutice care conin substane diferite, dar
care sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic.
B. Echivalena chimic
Este prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai
doze din aceleai substane medicamentoase.
C. Echivalena farmaceutic
Este cnd exist dou forme identice cu aceleai doze de substan-
activ, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizai.
D. Echivalena biologic (bioechivalena)
Este cnd exist dou forme identice sau diferite care conin aceeai
substan n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale realizeaz
aceleai concentraii sanguine n acelai timp.
Obiectivul principal n prescrierea i administrarea medicamentelor a fost,
pentru o lung perioad de timp, administrarea de forme farmaceutice echivalente
din punct de vedere farmaceutic (forme identice care conin doze egale din aceeai
substan activ, dar care pot avea auxiliari deosebii).
n urma observaiilor clinice, s-a ajuns la concluzia c uneori administrarea
unor forme echivalente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic
datorit supradozrilor sau datorit atingerii unor concentraii plasmatice n
domeniul subterapeutic.
Cauzele incriminate n apariia unor astfel de probleme erau:
- fe legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare,
serii diferite etc.);
- fe legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul.
n urma acestor observaii, s-a infrmat postulatul echivalenei
medicamentelor i s-a introdus n farmacologie o noiune nou, i anume:
bioechivalena medicamentelor.
Dou medicamente sunt bioechivalente dac au aceeai biodisponibilitate,
biodisponibilitatea find dat de cantitatea de substan medicamentoas absorbit
(disponibil biologic), capabil de efect farmacodinamic la locul de aciune i de
viteza cu care se realizeaz acest proces.
2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din
punct de vedere farmacoterapic
Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot f rezultatul
modifcrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latena, durata i
intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecine asupra efectului
terapeutic al substanelor medicamentoase.
n funcie de modul n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot
rezulta urmtoarele situaii, i anume:
a.ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie, evident mai
ales la substane medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu: analgezice,
hipnotice etc.
b.diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de substan
absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la echilibru (C
ss
), cnd
administrarea se face n doze repetate la substane administrate n boli
cronice, ca de exemplu: antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice,
antitiroidiene etc.
c.apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de absorbie prin
creterea timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, doxiciclina
etc.)
d.apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea vitezei de
absorbie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de
exemplu: digoxina, fenitoina etc.
Exist substane medicamentoase la care diferena de biodisponibilitate ntre
diferitele forme este mare, ca de exemplu: digoxina, cloramfenicolul, acidul
acetilsalicilic, neostigmina etc.
Datorit problemelor legate de fuctuaii ale biodisponibilitii diferitelor
forme farmaceutice, coninnd aceeai substan activ, se recomand
urmtoarele:
- nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate
realiza numai n cazul n care medicamentele respective sunt bioechivalente;
- nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin
aceeai substan medicamentoas n cazul n care: substana
medicamentoas coninut are indice terapeutic mic, medicamentul este o
form retard, substana medicamentoas are aspecte particulare din punct
de vedere farmacocinetic i n cazul n care medicamentele respective sunt
utilizate n tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de
exemplu: cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.
2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii
Determinarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii,
i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic.
Prin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei
medicamentoase n diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu: snge,
urina, saliv, LCR etc., determinrile fcndu-se la diferite intervale de timp.
Rezultatele sunt nscrise pe un grafc cartezian n urmtorul mod:
- timpul pe abscis;
- iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe ordonat.
Prin reprezentare grafc, se poate obine o curb asemntoare curbei
Gauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat n fgura nr. 2.1.
Figura nr.2.1.Curba variaiei concentraiei plasmatice n funcie de timp dup
administrare extravascular [9]
n mod similar, criteriul farmacoterapic evalueaz modul n care variaz
efectul substanei medicamentoase (pe ordonat) n funcie de timp, care este
reprezentat pe abscis. Reprezentarea grafc este similar celei anterioare, iar prin
determinarea logaritmului concentraiei n funcie de timp se poate obine timpul de
njumtire.
Din reprezentri grafce, se pot determina urmtorii parametrii [9]:
- A.S.C. (aria de sub curb)
- latena;
- efectul maxim;
- timpul efectului maxim;
- durata efectului;
- concentraia minim efcace;
- concentraia maxim efcace;
- concentraia medie efcace (C.ss).
Determinnd ASC-ul, se af cantitatea total de substan medicamentoas
din organism. Aceast determinare (concentraia plasmatic sau efectul n funcie
de timp) se poate realiza prin regula trapezelor, care presupune sumarea
suprafeelor patrulaterelor rezultate pe ASC prin msurtori efectuate ntre dou
intervale de timp. Calcularea ASC se face cu ajutorul urmtoarei relaii:
( ) ( ) ( ) ( )

+
+ +
+
=
+ +
2
...
2
1 1 0 1 1 0 n n n n
t t C C t t C C
ASC
Figura nr. 2.2.Grafc care prezint modul de determinare a ASC.[9]
n grafcul din fgura nr. 2.2. sunt prezentate trapezele rezultate prin
determinarea concentraiei la diferite intervale de timp i nregistrarea lor pe
grafcul cartezian. Biodisponibilitatea opereaz cu dou variabile:
- cantitate de substan medicamentoas absorbit;
- i viteza de absorbie.
Biodisponibilitatea, n funcie de metoda prin care este determinat, este de
trei tipuri i anume:
- biodisponibilitate absolut;
- biodisponibilitate relativ;
- biodisponibilitate optim.
a. Biodisponibilitatea absolut
Este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care este
absorbit i distribuit de la locul administrrii n teritoriul afectat.
Determinarea concentraiei substanei medicamentoase n biofaz este de
cele mai multe ori foarte difcil de determinat sau chiar imposibil. Avem ns la
ndemn determinarea concentraiei substanei medicamentoase n plasm
(circulaia arterial, venoas), tiind c aceast concentraie este n echilibru cu
concentraia substanei medicamentoase la locul de aciune. Pentru determinarea
biodisponibilitii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt administrare dect
intravascular, se ia ca i cale de referin calea intravascular. Calea de referin
absolut este calea intraarterial, cale n care este eliminat att primul pasaj
intestinal, hepatic i pulmonar. Aceast cale este difcil de abordat datorit unor
neajunsuri. De aceea, n mod frecvent se utilizeaz, ca i cale de referin absolut,
calea intravenoas.
Biodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indivizi, care
corespund din punct de vedere fziologic pentru asemenea testri i care se
angajeaz s respecte condiiile impuse de studiu, n urma semnrii unui
consimmnt informat.
Pentru determinarea biodisponibilitii absolute se utilizeaz urmtoarele
relaii:
- BD abs. =[cantitatea absorbit din preparatul testat / cantitatea absorbit
din preparatul administrat intravenos] x 100;
- F = ASC p.o. / ASC i.v. [9];
- F = ASC p.o. / ASC i.a. [9];
- F = fracie de substan absorbit peroral;
- ASC = aria de sub curb;
- p.o. = peroral;
- i.v. = intravenos;
- i.a. = intraarterial.
n situaia n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci i pentru
substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar, formulele anterioare se pot
corecta n urmtorul mod:
. .
. .
. .
. .
o p
v i
v i
o p
D
D
ASC
ASC
F =
; [9]
n care D = doza
Valoarea lui F trebuie s fe ct mai aproape de 1.
Variaii acceptabile ale lui F sunt ntre 0,75-1
Exist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte mare (F>0,9).
n continuare sunt prezentate substane medicamentoase cu biodisponibilitate per
os foarte mare i F>0,9 ca de exemplu: amoxicilina, cefalexina, clonidina,
indometacin, metronidazol, fenobar- bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teoflin,
acid valproic etc.
Cnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai mic
dect 75% (F< 0,75), datorit unei absorbii incomplete sau datorit unor
biotransformri, n cazul primului pasaj se impune s fe luate urmtoarele msuri
de ordin terapeutic:
- alegerea altei ci de administrare, ca de exemplu n cazul: nitroglicerinei,
izoprenalinei, care se administreaz sublingual;
- administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraiei
sanguine a medicamentelor n domeniul terapeutic, ca de exemplu: oxacilina,
neostigmina, nifedipina etc.
Pentru substane medicamentoase cu F<0.75 se impune determinarea
detaliat a biodisponibilitii absolute.
Exist substane medicamentoase care sufer un prim pasaj puternic la
administrarea peroral, ca de exemplu: hormoni polipeptidici (insulin, ACTH),
hormoni steroizi sexuali (testosteroni] etc.
b.Biodisponibilitatea relativ
Pentru determinarea biodisponibilitii relative, se utilizeaz urmtoarele
relaii:
100
standard preparatul din absorbita canttatea
testat preparatul din absorbita substanta de cantitatea
=
rel
BD

100 =
R
T
rel
ASC
ASC
BD
, n care:
ASC
T
= aria de sub curb a preparatului testat,
ASC
R
= aria de sub curb a preparatului de referin.
Biodisponibilitatea relativ se determin n urmtoarele situaii:
- cnd substana medicamentoas nu poate f administrat intravascular;
- cnd se evalueaz biodisponibilitatea unei substanei medicamentoase
administrate pe dou ci diferite;
- cnd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu
produsul inovator (leader - primul produs introdus n terapie).
Pentru determinarea biodisponibilitii relative este nevoie, n afar de
determinarea ASC (care exprim cantitatea de substan medicamentoas
absorbit), i de viteza cu care substana medicamentoas este transferat n
circulaia sistemic.
Chiar dac dou suprafee ASC sunt egale, ele pot diferi ca poziie n grafc,
datorit modului de realizare a ASC n raport cu timpul.
c. Biodisponibilitatea optim [9, 22]
Prin determinarea biodisponibilitii optime se evalueaz dou forme
farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu biodisponibilitate maxim.
Scopul determinrii este gsirea formei cu biodisponibilitate optim pentru o
anumit cale de administrare. n continuare se va prezenta n ordine descresctoare
biodisponibilitatea relativ optimal a diferitelor forme farmaceutice administrate
per os:
- soluie apoas;
- emulsie U/A;
- soluie uleioas;
- emulsie A/U;
- suspensie apoas;
- suspensie uleioas;
- pudr;
- granule;
- comprimate, capsule;
- forme cu eliberare prelungit;
- forme cu eliberare controlat.
Chiar dac, n eneral, este !alabil ordinea prezentat anterior, totui ea prezint
relati!itate, deoarece este dependent at"t de substana medicamentoas respecti!, c"t i de
substanele au#iliare utilizate.
2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate
Aceste studii sunt obligatorii n numeroase situaii, ca de exemplu:
- formularea unor substane active noi;
- pentru modifcarea formei farmaceutice;
- cnd se schimb calea de administrare;
- pentru studiul infuenei unor factori fziologici (vrst, sex etc.);
- pentru studiul infuenei unor factori patologici (afeciuni hepatice etc.);
- pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane active, pre-
zente ntr-o form farmaceutic;
- pentru studii farmacocinetice;
- pentru studii de cronofarmacologie etc.
Pentru efectuarea acestor studii se impun cteva reguli care sunt stipulate n
protocolul de determinare a biodisponibilitii, i anume:
- se stabilete scopul studiului;
- se stabilesc metodele de analiz a substanelor medicamentoase
- se aleg subieci umani sntoi de vrste apropiate, acelai sex, aceeai
greutate i care desfoar activitate asemntoare;
- se stabilesc condiiile experimentale (calea de administrare,
frecvena prelevrii probelor, tipul alimentaiei etc.).
2.3. Factori care infueneaz biodisponibilitatea 2.3. Factori care infueneaz biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea substanelor medicamentoase este dependent de diferii
factori, i anume:
- factori dependeni de medicament;
- factori dependeni de organism;
- factori dependeni de alte condiii.
2.3.1. Factori dependeni de medicament
Factorii dependeni de medicament, care infueneaz biodis-ponibilitatea
medicamentelor, pot f mprii n urmtoarele grupe:
- factori dependeni de substana medicamentoas;
- factori dependeni de forma farmaceutic.
2.3.1.1. Factori dependeni de substana medicamentoas
n continuare vom prezenta factorii dependeni de substana
medicamentoas, care infueneaz biodisponibilitatea medicamentelor, i anume:
a. Gradul de dispersie a substanei medicamentoase
n general, viteza de dizolvare i absorbia crete proporional cu creterea
gradului de dispersie.
b. Solubilitatea substanelor
Dizolvarea substanelor medicamentoase are loc cnd gradul de dispersie
crete pn la nivel molecular i substana este solubil n lichidul biologic existent
la locul administrrii.
Viteza de dizolvare este dependent de anumii factori, care sunt cuprini n
urmtoarea relaie:
$ % C Cs S Kd
dt
dc
V = =
- relaia lui Noyes - Withney
Kd = constanta de dizolvare a substanei medicamentoase;
S = suprafaa de schimb substan-solvent;
Cs = concentraia de saturaie;
C = concentraia substanei medicamentoase la timpul t, n volumul total
de solvent.
Cs depinde de solubilitatea substanei respective.
n vivo, C tinde spre zero n raport cu Cs, iar relaia anterioar poate f scris
astfel.
Cs S Kd
dt
dc
V = =
Solubilitatea substanelor depinde de urmtorii factori:
- caracteristicile fzice a substanei medicamentoase;
- structura chimic a substanei medicamentoase;
- pKa (constanta de disociere a substanei) etc.
b
1
. Starea fzic a substanei medicamentoase
Solubilitatea substanelor este dependent de urmtoarele carac-teristici, i
anume:
b.
1.1.
Starea amorf, polimorfsm sau starea cristalin a substanei
Formele amorfe ale aceleiai substane medicamentoase sunt mai
hidrosolubile dect formele cristaline.
Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile dect formele polimorfe
stabile.
b.
1.2.
Forma hidratat sau anhidr
Forma anhidr a aceleiai substane medicamentoase este mai solubil dect
forma hidratat.
b
2.
Structura chimic
Dizolvarea substanelor n lichidul biologic de la locul administrrii i
biodisponibilitatea sunt infuenate i de acest parametru.
Dizolvarea i biodisponibilitatea pot f infuenate prin urmtoarele modifcri
structurale, ca de exemplu:
b.
2.1.
Prin formare de sruri
Substanelor medicamentoase slab acide i slab bazice li se poate mri
hidrosolubilitatea prin transformare n sruri, ca de exemplu:
- alcaloizii sunt transformai n sruri prin combinare cu acizi n sruri, ca de
exemplu: papaverin hidrocloric, atropin sulfuric etc.;
- substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se transform n sruri
prin reacii cu baze, ca de exemplu: fenobarbital sodic etc.
Prin formarea de sruri nu crete ntotdeauna hidrosolubilitatea.
n continuare se va prezenta solubilitatea n ordine descresctoare a
diferitelor sruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilin sodic >
penicilin potasic > penicilin calcic > penicilin > procain penicilina > benzatin
penicilina [9].
b.
2.2.
Prin formare de esteri
Esterifcarea este utilizat din diverse motive, ca de exemplu:
- mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase (palmitat de
cloramfenicol);
- pentru a mpiedica degradarea substanei n tractul digestiv (propionat de
eritromicin);
- pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi);
- pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat).
b.
2.3.
Prin modifcarea valenei
Prin modifcarea valenei se poate modifca absorbia, ca de exemplu: Fe
2+
este mai absorbabil dect Fe
3+
c. Gradul de disociere
Gradul de disociere infueneaz hidrosolubilitatea substanei i depinde de
diferena dintre pKa-ul substanei i de pH-ul de la locul de administrare.
Modifcarea pH-ului infueneaz hidrosolubilitatea substanelor n urmtorul mod:
- pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi, substanele
auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea;
- pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe, substanele
auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea;
Prin modifcarea gradului de disociere, respectiv al coefcientului de partiie,
sunt modifcate nu numai hidrosolubilitatea, ci i transferul substanelor prin
membranele biologice, ca de exemplu:
- creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei neionizat,
care este mai liposolubil, scznd astfel transferul prin difuziune simpl;
- scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei neionizate;
- pH-urile extreme favorizeaz disocierea i dizolvarea, dar defavorizeaz
transferul pasiv.
Este important gsirea unui pH optim pentru realizarea transferului prin
membrane biologice.
d. Mrimea moleculei
Infueneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane i implicit
biodisponibilitatea diferitelor substane, deoarece prin porii apoi pot traversa
odat cu apa substane solubile n ap dependent de raportul dintre mrimea
moleculei i mrimea porilor membranei respective.
e. Doza
Prin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice chiar la
substane medicamentoase care au biodisponibilitate peroral mic, ca de exemplu:
neostigmina.
2.3.2. Factori dependeni de organism
Factorii dependeni de organism pot f mprii n dou grupe:
- factori generali, factori valabili pentru fecare cale de administrare;
- i factori specifci pentru o anumit cale de administrare, stare fzio-
patologic etc.
In continuare se vor prezenta principalii factori dependeni de organism care
infueneaz biodisponbilitatea, fr a-i ncadra strict n una din subgrupele
menionate anterior.
2.3.2.1. Tipul de membran biologic
Din punct de vedere al permeabilitii avem urmtoarele tipuri de membrane
biologice:
a. Membrane lipidice uor permeabile pentru medicamente lipofle i neionizabile:
- pielea;
- mucoasa bucal;
- mucoasa gastric;
- bariera snge / lichid cefalorahidian;
- bariera snge / S.N.C.;
- epiteliul tubular renal.
b
.
Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofle i neionizate
i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofle i cu molecul avnd
greutate molecular relativ mare:
- mucoasa intestinului subire;
- mucoasa colonului i a rectului;
- mucoasa nazal;
- mucoasa ocular;
- mucoasa vezicii urinare;
- bariera snge / lapte.
c. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofle i hidrofle
cu greutate molecular mare:
- alveolele pulmonare;
- capilarele din piele i muchi;
- placent;
- bariera lichid cefalorahidian / snge;
- bariera S.N.C. / snge;
- bariera snge / fcat;
- bariera fcat / bil.
d. Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase cu mas
molecular relativ foarte mare, chiar pn la 50.000 u.a.m. (uniti atomice de
mas):
- glomerulii renali.
2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase afate n contact cu membranele absorbante
Cantitatea de substan absorbit prin difuziune simpl este dependent de
corelaia ntre pKa i pH.
pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane permeabile
este prezentat n continuare.
a. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv:
- pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2;
- pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0;
- pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2;
- pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0;
- pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5;
- pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5.
b. pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase:
- pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2;
- pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0;
- pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0;
- pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5.
2.3.2.3. Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra biodisponibilitii
- pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume: la nou-
nscut pH-ul este neutru, ajungnd la un pH acid asemntor adulilor doar
n jurul vrstei de aproximativ trei ani;
- pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal;
- exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fziologice, ca de exemplu:
hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.;
- pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul nopii (n
timpul somnului), rezultnd acidoz.
2.3.2.4
.
Numrul de membrane traversate
Biodisponibilitatea medicamentelor este dependent att de numrul, ct i de
tipul de membrane traversate. Din acest punct de vedere, exist dou tipuri de ci,
care presupun diferene privind tipul i numrul de membrane traversate, i
anume:
a. Ci naturale
La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea a dou tipuri de
membrane, i anume:
- epiteliul mucoasei respective;
- i endoteliul capilar din esutul subepitelial.
b. Ci artifciale
La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singur
tip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. Datorit acestui fapt,
biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioar
formelor administrate pe ci naturale, cu dou excepii: administrarea sublingual
i alveolar.
2.3.2.5.Suprafaa membranei
Exist membrane biologice cu suprafa foarte mare, prin care absorbia se
realizeaz n procent ridicat, ca de exemplu:
- mucoasa intestinului subire, care are aproximativ 100 m
2
;
- mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m
2
.
2.3.2.6. Existena membranelor biologice subiri
Acest tip de membrane favorizeaz absorbia, iar ca exemple amintim:
- mucoasa sublingual;
- epiteliul alveolar.
2.3.2.7. Timpul de contact
Exist locuri de administrare n care timpul de contact cu mucoa-
sa prin care are loc absorbia este mare, ca de exemplu:
- calea peroral, la nivelul intestinului;
- calea intramuscular;
- calea subcutanat etc.
Exist factori care tind s infueneze timpul de contact prin reducerea sau
prelungirea acestui timp. n continuare se vor prezenta civa dintre factorii care
intervin n modul amintit anterior n cinetica medicamentului, i anume:
a. Factori care reduc timpul de contact
- la nivelul cii sublinguale, secreiile salivare;
- la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal;
- la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.;
b. Factori care prelungesc timpul de contact
Dintre factorii care prelungesc timpul de contact n cadrul administrrii
perorale amintim : prezena alimentelor n tractul digestiv.
2.3.2.8. Vascularizaia i debitul circulator local
Exist mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbia este ridicat, ca de
exemplu:
- mucoasa intestinal (vase limfatice, vase sanguine);
- mucoasa nazal;
- mucoasa sublingual.
2.3.2.9. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar)
Acest efect se manifest prin metabolizarea substanei medicamentoase
nainte de transferul acesteia n circulaia sistemic, avnd ca rezultat scderea
biodisponibilitii. Este ocolit total primul pasaj, la cele trei niveluri amintite
anterior, numai de ctre medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.
La administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent n mod diferit
primul pasaj, i anume:
- primul pasaj pulmonar este ntlnit la medicamentele administrate: i.v.,
sublingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase;
- primul pasaj hepatic i pulmonar este ntlnit prin administrarea
medicamentelor n calea rectal superioar;
- primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la administrarea
medicamentelor pe cale peroral.
2.3.2.10. Modul de administrare
Este un factor care poate infuena biodisponibilitatea n funcie de posologie,
i anume:
- administrarea prin perfuzare (administrare continu);
- administrarea ritmic;
- administrare de preparate retard;
- administrarea sistemelor terapeutice;
- utilizarea terapiei la int etc.
2.3.2.11. Factori fziologici
Aceti factori pot f obinuii sau particulari, ca de exemplu factorii prezeni
n: sarcin, alptare, la copii, la btrni sau infuena bioritmurilor asupra
biodisponibilitii etc.
n continuare se vor prezenta civa factori care pot determina modifcarea
biodisponibilitii n cadrul administrrii perorale, i anume:
a. Factori care produc modifcri ale funciei aparatului digestiv cu repercusiuni
asupra biodisponibilitii
a.
1.
Variaii ale pH-ului gastrointestinal
pH-ul gastric poate varia n funcie de:
- vrst: la nou-nscut pH-ul este egal cu: 6-8;
- alimentele, cu excepia celor acide, cresc pH-ul;
- dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate);
- administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric.
Creterea pH-ului gastric infueneaz biodisponibilitatea, prin variaii ale
absorbiei, ca de exemplu:
- scade absorbia gastric a medicamentelor acide;
- scade absorbia Fe
3+,
deoarece n aceste condiii ionul de fer trivalent nu se
mai reduce la ion de fer bivalent, care este uor absorbabil;
- poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile.
a.
2.
Variaii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv
Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbiei, poate avea
diferite surse de variaie, i anume:
a.
2.1.
Vrsta
n primele luni de via, tensiunea arterial a nou-nscutului este mai mare
dect la adult, fapt care are consecine asupra debitului sanguin local.
a.
2.2.
Diferite stri patologice, ca:
- insufciena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial
infueneaz debitul sanguin local.
a.
2.3.
Alimentaia poate infuena debitul sanguin local, n funcie de cantitate i
compoziie.
a.
2.4.
Poziia corpului culcat crete debitul sanguin local.
a.
2.5.
Medicamentele pot infuena debitul sanguin local, ca de exemplu:
- vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc.
a.
3.
Variaii ale vitezei de golire a stomacului
Surse de variaie a vitezei de golire a stomacului pot f diverse, i anume:
- fziologice (vrsta, starea emoional, poziia corpului, starea somn / veghe
etc.);
- patologice (afeciuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.;
Scderea vitezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal. Scderea
vitezei de golire a stomacului este ntlnit n diferite situaii, ca de exemplu:
- administrarea de substane medicamentoase antipropulsive;
- la nou-nscut;
- ingestia de lipide;
- administrarea de medicamente antispastice;
- n ulcer gastric;
- infarct etc.
Creterea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n urmtoarele situaii:
- ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsive
(metoclopramid) etc.
a.
4.
Variaii ale motilitii intestinale
Sursele de variaii ale motilitii intestinale pot f: vrsta, starea patologic,
asocierea medicamentelor cu alimentele etc.
Scderea motilitii intestinale este ntlnit la: btrni, bolnavi cu
insufcien cardiac etc.
Creterea motilitii poate avea loc dup administrarea de: laxative,
propulsive, medicamente care scad absorbia sistemic.
a.
5.
Variaii ale primului pasaj
Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la rndul
lui, depinde de urmtorii factori:
- clearance-ul hepatic intrinsec;
- debitul sanguin hepatic;
- fraciunea de medicament nelegat plasmatic.
Clearance-ul hepatic crete proporional cu creterea factorilor amintii
anterior. Clearance-ul hepatic poate varia n funcie de anumii factori: stri
patologice, interaciuni medicamentoase.
Strile patologice care infueneaz clearance-ul hepatic sunt:
- ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec, crescnd
astfel fraciunea liber plasmatic;
- insufciena cardiac scade debitul sanguin hepatic, conducnd la scderea
clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec
crescut, ca de exemplu: propranolol;
- hipertiroidia crete metabolismul bazal i biotransformrile hepatice;
- hipotiroidia scade metabolismul bazal i biotransformrile hepatice;
- insufciena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor.
Interaciunile medicamentoase pot infuena clearance-ul hepatic intrinsec n
urmtorul mod:
- medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin,
carbamazepin, rifampicin) cresc clearance-ul hepatic intrinsec;
- medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazon, cimetidin, contraceptive
perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol) scad clearance-ul
hepatic intrinsec i primul pasaj hepatic.
Debitul sanguin hepatic poate f modifcat prin administrare de
vasodilatatoare i vasoconstrictoare. Efectul factorilor care infueneaz primul
pasaj i clearance-ul hepatic este important n cazul medicamentelor care au
clearance-ul hepatic ridicat i biodisponibilitate peroral redus, ca de exemplu: -
adrenolitice (propranolol), lidocain, verapamil, antidepresive triciclice
(amitriptilin), morfn etc.
b. Infuena bioritmului asupra biodisponibilitii perorale [9]
n urma cercetrilor, s-au evideniat la om variaii fziologice legate de
bioritm, i anume:
- activitatea enzimatic la om este maxim la ora 8;
- viteza de golire a stomacului crete cu peste 50% la ora 8, comparativ cu ora
20 etc.
Bioritmul infueneaz biodisponibilitatea prin infuena transportului
transmembranar, al biotransformrilor i al efectului primului pasaj.
c. Infuena sarcinii asupra biodisponibilitii medicamentelor administrate
peroral
Starea de graviditate infueneaz biodisponibilitatea n urmtorul mod:
- n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determinnd scderea
vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%;
- scade secreia acid cu aproximativ 40%, n trimestrul I.
Ca rezultat al acestor modifcri fziologice, rezult urmtoarele variaii ale
biodisponibilitii:
- scderea vitezei de absorbie, datorit scderii vitezei de golire a stomacului,
duce la scderea biodisponibilitii;
- crete absorbia gastric a medicamentelor cnd scade viteza de golire a
stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu medicamentul;
- absorbia acizilor i bazelor este realizat n corelaie cu diferena pKa-pH.
2.3.2.12. Factori patologici care infueneaz biodisponibilitatea la
administrarea peroral
Diferite mbolnviri ale aparatului digestiv pot infuena procesele
farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de exemplu:
- hipoclorhidria modifc absorbia n detrimentul substanelor acide;
- hiperclorhidria modifc absorbia n detrimentul substanelor bazice;
- atrofa mucoasei intestinale (vilozitilor) poate duce la o suferin numit
malabsorbie, rezultnd o scdere a absorbiei, respectiv a biodisponibilitii;
- diverticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la malabsorbie
intestinal, diverticulii find nite caviti n care se pot acumula resturi din
coninutul intestinal i se pot dezvolta diferii germeni patogeni;
- diareea scade biodisponibilitatea etc.;
2.3.3 Factori dependeni de alte condiii
2.3.3.1. Factori dependeni de asocierea medicament - medicament
Interaciunile medicament-medicament pot aprea la diferite niveluri (loc de
absorbie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest tip de interaciuni pot f de
dou feluri:
a. Interaciuni directe
Dintre interaciunile care se ncadreaz n aceast grup, amintim:
- creterea pH-ului gastric de ctre antiacide sau de ctre antiulceroase, anti
H
2
(cimetidin), factori favorizani pentru di-
zolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substane active;
- administrarea de adsorbani cum sunt caolinul, crbunele, pot adsorbi
anumite substane medicamentoase;
- interaciunea dintre ionii bivaleni, Ca
2+
, Mg
2+
, care formeaz compleci
neabsorbabili cu anumite substane medicamentoase, ca de exemplu cu
tetraciclina etc.;
b. Interaciuni indirecte
Acest tip de interaciuni apar cnd se asociaz medicamente care acioneaz
asupra unor funcii ale aparatului digestiv i cardiovascular, avnd repercusiuni
asupra: clearance-ului hepatic, fuxului sanguin hepatic, vitezei de golire a
stomacului etc.
n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni indirecte i modul
n care aceste interaciuni infueneaz biodisponibilitatea, ca de exemplu:
- este sczut viteza de absorbie intestinal de ctre medicamente care scad
viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice parasimpatolitice,
morfnomimetice etc.;
- este mrit absorbia intestinal de ctre medicamentele care cresc viteza de
golire a stomacului, ca de exemplu: propulsivele (metoclopramid etc.);
- biodisponibilitatea este crescut, rezultnd chiar uneori efecte adverse
datorate supradozrii, cnd se administreaz medicamente care scad fuxul
sanguin hepatic (propranolol, lidocain), scznd astfel clearance-ul hepatic
al medicamentelor cu coefcient de extracie hepatic ridicat, ca de exemplu:
morfn, nifedipin, propranolol etc.;
- biodisponibilitatea este crescut de ctre medicamentele care inhib
enzimele microzomiale (cimetidin, cloramfenicol), scznd astfel clearance-
ul hepatic;
- biodisponibilitatea unor medicamente, ca Warfarina, este sczut de ctre
medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, rifampicin),
rezultnd concentraii n domeniul subterapeutic.
2.3.3.2. Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente
Prezena alimentelor n tractul digestiv infueneaz negativ
biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele
mecanisme:
- interaciuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic;
- prin reducerea contactului substanelor medicamentoase cu suprafaa
mucoaselor.
Datorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fe administrate n
intervalele dintre mese, i anume: ncepnd cu dou ore dup mncare i pn la o
or naintea mesei urmtoare.
Fac excepii de la aceast regul cteva categorii de medicamente:
- medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup mncare
(sruri de Fe, de K, indometacin etc.);
- medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anorexigenele, care se
administreaz cu 30 de minute naintea mesei;
- medicamentele antiacide, care se administreaz la 30-60 minute dup
mncare.
Interaciunile dintre alimente i medicamente pot f de asemenea:
- directe;
- indirecte.
a. Interaciuni medicamente-alimente directe
Acest tip de interaciuni poate avea la baz diferite mecanisme, ca de
exemplu:
- mecanisme fzico-chimice (absorbie) cu eliminarea digestiv a
medicamentelor, interaciuni exercitate de absorbantele aciditii gastrice;
- complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina, rezultnd
compleci neabsorbabili;
- modifcarea pH-ului prin administrarea concomitent a medicamentelor cu
buturi acidulate;
b. Interaciuni indirecte medicament-alimente
Acest tip de interaciuni poate avea diferite mecanisme, ca de exemplu:
- modifcarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digestiv;
- modifcarea activitii enzimatice prin inducie sau inhibiie enzimatic.
n continuare vom da exemple de alimente care acioneaz n modul
prezentat anterior:
- buturile alcoolice stimuleaz enzimele, conducnd la creterea
biotransformrii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele perorale,
anticoagulantele cumarinice etc.;
- lichidele bogate n proteine cresc viteza circulaiei sanguine locale, crescnd
absorbia prin mecanism pasiv;
- glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scznd absorbia prin
mecanism pasiv.