C A P I T O L U L III

C A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERAL
FARMACOCINETICA GENERAL
3.1. Generaliti 3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de la
ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative i cantitative legate
de farmacon n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat.
Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului,
simultan. Diferite aspecte legate de viteza fecrei etape i proflul farmacocinetic
sunt specifce fecrei substane medicamentoase.
Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul anterior i sunt
urmtoarele:
a. Absorbia
Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen- toase din
mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul
intravascular.
b. Distribuia
Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din
compartimentul central n alte compartimente hidrice.
c. Metabolizarea (biotransformarea)
Este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz
membranele biologice pe principiul lipofliei sunt transformate n produi cu
hidroflie mai ridicat i n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism.
d. Eliminarea
Este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai
n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.
3.2. Procesele de baz privind cinetica medicamentelor n 3.2. Procesele de baz privind cinetica medicamentelor n
organism organism
n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de im-
portan deosebit, i anume:
- transferul prin membrane;
- legarea de proteinele plasmatice;
- metabolizarea medicamentelor.
3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele
biologice
Organismul uman este format din mai multe compartimente biologice
separate de membrane semipermeabile. Aceste compartimente pot f de dimensiuni
mari, ca de exemplu: aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum
sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc.
Membranele biologice care separ diferitele compartimente pot diferi
structural, n funcie de rolul fziologic ndeplinit. Unele membrane biologice, cum
este de exemplu: pielea, au o permeabilitate sczut, rolul principal al acesteia find
protecia organismului fa de mediul nconjurtor. Alte membrane au o
permeabilitate ridicat, ca de exemplu epiteliul tractului digestiv, care este
specializat n absorbie.
Traversarea membranelor biologice este un proces ntlnit att la absorbie,
distribuie, ct i la eliminare, find unul dintre procesele importante ale
farmacocineticii. Traversarea membranelor biologice depinde de structura chimic a
substanei medicamentoase, fecare substan avnd un profl farmacocinetic
propriu.
Membranele biologice au o grosime de 80-100 Angstromi. Pe lng separarea
diferitelor compartimente hidrice, ele controleaz schimburile de substan dintre
compartimente.
Singer i Nicolson au propus n anul 1972 pentru membrane o structur de
mozaic, format din straturi bimoleculare cu proprieti fuide.
n compoziia membranelor intr glicoproteine, lipoproteine, precum i
diferite grupri ionice sau polare ntlnite pe suprafeele acestora.
n urma unor interaciuni ale diferitelor substane endogene sau exogene cu
receptorii afai pe membranele biologice, acestea pot suferi schimbri, prin
modifcri ale orientrii spaiale a compuilor rezultai i, ca urmare, deschizndu-
se canale sau pori a cror dimensiune este de pn la 8 A la nivelul
membranelor celulare i de pn la 60-80 de A la nivelul capilarelor.
n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii mediator -
receptor poate consta n mobilizarea unor enzime care au rolul de a mobiliza
anumii mesageri secunzi. Potenialul necesar transferului prin membrane este
dependent de diferii factori, care vor f prezentai n continuare.
Traversarea membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase
depinde de urmtorii factori:
a. Factori dependeni de membrane biologice, i anume:
- coninut lipidic;
- existena unor sisteme de transport specializat;
- polarizarea membranei;
- prezena porilor;
- starea fzic-patologic a membranei.
b. Factori dependeni de substana medicamentoas:
- masa molecular;
- structura chimic;
- constanta de ionizare(pKa);
- doza;
- lipo- sau hidrosolubilitatea substanei medicamentoase etc.
c. Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafee ale membranelor
biologice:
- pH-ul;
- legarea de proteine;
- vascularizaie;
- debit sanguin etc.
Substanele medicamentoase pot traversa membranele biologice prin dou
modaliti, i anume:
- transfer pasiv;
- transfer specializat.
3.2.1.1. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamen-toase la
nivelul membranelor biologice
La acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv:

- difuziunea simpl;
- i fltrarea.
a. Difuziunea simpl
Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic i se
bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la nivelul celor dou fee ale
membranei, difuziunea avnd loc n sensul gradientului de concentraie. Acest
transfer este dependent de mai muli factori, i anume:
- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid);
- liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu att mai uor cu ct
coefcientul de partiie este n favoarea lipofliei. Peste un anumit grad de
solubilitate, substana rmne absorbit la nivelul membranelor biologice;
- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.
Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate, dar nu pot
f traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate i de ctre
substanele legate de proteinele plasmatice.
Majoritatea medicamentelor utilizate n terapie sunt electrolii slabi (acizi slabi
i baze slabe), soluiile apoase coninnd amestecul de molecule neionizate i
ionizate ntr-un anumit echilibru.
AH = A
-
+ H
+
AH = molecule neionizate;
A
-
= molecule ionizate;
Posibilitatea traversrii membranelor biologice de ctre substanele
medicamentoase este dependent de pKa (care este propriu fecrei substane) i de
pH-ul existent la locul absorbiei. Cu ajutorul ecuaiei HENDERSON -
HASSELBACH se poate calcula procentul formei ionizate n funcie de pH, ca de
exemplu:
a
1.
Pentru substane sub form de acizi slabi:
[ ]
[ ]
pH pKa
A
AH
=

log
[AH]=concentraia molar a formei neionizate;
[A
-
]= concentraia molar a formei ionizate;
[A
-
]/[AH]=10
(pH-pKa)
A
2.
Pentru substane sub form de baze slabe:
[ ]
[ ]
pH pKa
B
BH
=
+
log
[BH
+
]/[B] = 10
(pKa-pH)
[BH
+
] = concentraia molar a formei ionizate;
[B] = concentraia molar a formei ionizate.
Cnd pKa=pH, cele dou forme ionizat i neionizat sunt n concentraii
egal de 50%.
Din cele afrmate rezult, c pentru substanele medicamentoase acide, un
pH alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru substanele medicamentoase
bazice un pH acid crete procentul formei ionizate.
Ca urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin
membranele biologice este dependent de pH-ul lichidului biologic n care s-a
dizolvat substana respectiv. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se absorb bine
substanele medicamentoase acide, pe cnd bazele slabe sunt ionizate n procent
foarte mare i neabsorbabile din stomac.
Din intestinul subire, unde pH-ul este de la slab acid n prima poriune a
duodenului pn la slab alcalin n continuarea intestinului subire, se absorb bine
substanele medicamentoase bazice, pe cnd acizi slabi sunt ionizai n procent
foarte mare i neabsorbabili din aceast poriune a tractului digestiv.
b. Filtrarea
Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i este
valabil pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic dect 8A)
hidrosolubile, care traverseaz membranele biologice la nivelul porilor apoi sub
form de soluie apoas, transferul realizndu-se datorit diferenelor de presiune
osmotic de la cele dou fee ale membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu
dimensiuni mai mari pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde
diametrul porilor este de 60-80 A.
3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat
La multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu se poate
realiza n modul prezentat anterior. Pentru astfel de substane este nevoie de
mecanisme specifce de transport, care sunt reprezentate de substane cu anumite
structuri chimice care interacioneaz cu substanele medicamentoase, dup care
traverseaz membrana biologic odat cu substana transportoare, facilitnd n
modul acesta penetrarea prin membrane. Prin transport activ pot f transportate
transmembranar i substane ionice.
n continuare se vor prezenta principalele modaliti de transfer specializat
transmembranar:
a. Difuziunea activ (Transportul activ)
Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care
presupune cost energetic i existena unui transportor specifc. Acest transportor
leag medicamentul la una din feele membranelor biologice, formnd complexul
substan medicamentoas receptor, form sub care traverseaz membrana i
elibereaz substana pe partea opus a membranei. Proteina transportoare se
caracterizeaz printr-un maxim de transport n unitatea de timp, maxim dependent
de saturarea situsurilor de legare a substanei medicamentoase pe transportor.
Substanele asemntoare din punct de vedere structural intr n competiie pentru
sediile de legare. n continuare se vor prezenta cteva modaliti de transfer activ, i
anume:
- pompa calcic, reprezentat de ATP-aza calcic, care realizeaz extruzia
calciului din spaiul intracelular n spaiul extracelular;
- pompa natric, care transport ionii de Na
+
n afara celulei prin schimb cu
ionii de potasiu, energia necesar procesului find produs de molecula de
ATP;
- iodul este distribuit neuniform cu predilecie n tiroid;
- aminoacizii i unele monozaharide (glucoza) traverseaz bariera
hematocefalic prin transport activ;
- transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intravascular prin
fltrarea glomerular n urina primar;
- eliminarea pe cale biliar a unor substane medicamentoase sau metabolii.
b. Difuziunea facilitat
Este o modalitate de transfer care se realizeaz n sensul gradientului de
concentraie, nu presupune cost energetic, dar care necesit existena unui
transportor specializat. i la aceast modalitate de transfer exist concuren
pentru un anumit situs de legare.
c. Pinocitoza
Este o modalitate de transfer care const n nglobarea unor substane
lichide sub form de picturi nvelite de membrane rezultnd vezicule, form sub
care substanele sunt transferate intracelular sau transmembranar, apoi are loc
spargerea membranelor, iar coninutul veziculelor este eliberat n citoplasm. n
acest mod sunt transferate prin membrane n diferite compartimente hidrice
vitaminele liposolubile (A, D, E, F, K etc.).
d. Fagocitoza
Procesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c n vezicule
sunt nglobate substane semisolide sau solide.
e. Transportul prin ioni pereche
Prin aceast modalitate, membranele biologice pot f traversate de substane
puternic ionizate. Substanele ionizate formeaz compleci cu anumii compui
endogeni (ex. mucina), n acest mod find facilitat transferul prin membrane.
3.2.1.3. Modalitile de transfer prin membranele biologice existente la
nivelul diferitelor ci de absorbie
Unele substane medicamentoase pot f transferate n mediul intern al
organismului n mai multe moduri, ca de exemplu: antibioticele -lactamice pot
traversa membranele biologice att prin transfer pasiv, ct i prin transfer
specializat.
n continuare vor f prezentate modalitile de transfer existente la nivelul
anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca de exemplu:
- din cavitatea bucal substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin difuziune pasiv i fltrare;
- din stomac substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin
difuziune pasiv;
- din intestinul subire substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin toate modalitile de transport;
- din intestinul gros i rect substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin difuziune pasiv, fltrare i pinocitoz;
- prin tegumente substanele sunt transferate n mediul intern al organismului
prin difuziune i fltrare.
3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice
Un procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc n
spaiul intravascular sub dou forme i anume:
- molecule libere;
- i molecule legate de proteinele plasmatice.
Proteinele plasmatice pot lega att substane medicamentoase, ct i anumii
compui endogeni sau compui provenii din alimente.
Principalele proteine plasmatice sunt:
- albuminele care reprezint aproximativ 50% din totalul proteinelor serice;
- alfa 1 acid glicoproteina;
- lipoproteinele etc.
Albuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, existnd situsuri
pentru acizi grai, bilirubin, dar i pentru substane medicamentoase cu caracter
acid i puternic ionizate la pH-ul plasmatic de 7,4. Legarea substanelor
medicamentoase de albumin se realizeaz prin legturi ionice. Substanele
medicamentoase cu caracter bazic i cele neionizate au mai multe situsuri de
legare, dar fxarea acestora pe proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi mai
slabe, ca de exemplu: legturi wan der Waals, legturi de hidrogen etc.
Alfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu caracter bazic.
Formarea complexului substan medicamentoas-protein plasmatic este
un proces reversibil:
SM + P = SM-P
SM = substana medicamentoas;
P = proteina plasmatic;
SM-P = complexul format n urma interaciunii substanei medicamentoase cu
proteina plasmatic.
n aceast reacie ntervin dou constante ale vitezei de reacie i anume:
K1=constanta de asociere;
K2=constanta de disociere.
Reacia prezentat anterior este reversibil, existnd un echilibru ntre
substana medicamentoas liber i cea legat plasmatic. n general, legarea de
proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar exist cazuri mai rare,
cnd substana medicamentoas se leag covalent.
Legtura din complexul format, rezultat n urma interaciunii substanei
medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz prin:
- afnitate;
- i procent de fxare.
Afnitatea este exprimat prin constanta Ka, care este egal cu raportul
dintre constanta de asociere(K1) i constanta de disociere (K2)
Ka=K1/K2
Substanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt inactive
biologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate traversa membranele
biologice semipermeabile.
Schimbri ale procentului de legare pot interveni n urmtoarele situaii:
- afeciuni hepatice sau renale, cnd procentul concentraiei plasmatice al
substanei medicamentoase libere crete;
- la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur pentru
acelai situs de legare, avnd loc interaciuni de deplasare, acest fenomen find
prezent la medicamente acide intens ionizate n snge, ca de exemplu:
fenilbutazon, anticoagulante cumarinice, antidiabetice etc. Medicamentele slab
acide pot intra n competiie cu compui endogeni cu structur similar etc.
Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe proteinele serice,
crescnd n modul acesta bilirubina liber cu efect neurotoxic la nou-nscut.
Cunoaterea procentului de legare seric este important n terapie, deoarece n
anumite situaii procentul formei libere poate crete mult, rezultnd reacii adverse
intense.
3.3. Etape farmacocinetice 3.3. Etape farmacocinetice
Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd substana
medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular, la utilizarea altor ci
de administrare se pune i problema absorbiei.
Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase (exceptnd formele
administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se succed i se suprapun parial
n mod specifc fecrei substane medicamentoase, deoarece fecare farmacon are
un profl farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent
mare peroral, absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv.
Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la nivelul
intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de
aproximativ 100 m
2
.
Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal, ajungnd la
nivelul fcatului, unde poate suferi o metabolizare puternic (primul pasaj hepatic),
iar cantitatea de substan neextras ajungnd n diferite compartimente ale
organismului dup trecerea de pasajul pulmonar. Fraciunea de substan extras
cu ocazia celor trei pasaje este dependent de proprietile fzico - chimice ale
acesteia. Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici
traverseaz uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de administrare.
Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a metaboliilor se
realizeaz predominant renal.
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Defniie
Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor
medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n care un rol
deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale sau ci artifciale.
3.3.1.2. Factorii care infueneaz absorbia medicamentelor
Procesul absorbiei este infuenat de diveri factori, i anume:
a. Factori care depind de medicament, i anume:
- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);
- proprietile fzico-chimice ale substanei (pK
a
-ul etc.);
- coefcientul de partiie;
- gradul de dispersie;
- forma polimorf, alotopia;
- concentraia;
- forma farmaceutic;
b. Factori care depind de organism:
- calea de administrare;
- suprafaa de absorbie;
- factori fziologici (circulaia sanguin, pH etc.);
- factori fziopatologici (infamaii etc.);
- timpul de contact.
3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor
Substanele medicamentoase pot f transferate n mediul intern al
organismului utiliznd diferite ci de administrare.
Aceste ci pot f mprite n dou mari categorii, i anume:
- ci naturale;
- i ci artifciale.
Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume:
- locul aciunii;
- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.);
- viteza de instalare a efectului;
- i alte aspecte legate de proprietile fzico-chimice ale substanelor
medicamentoase.
3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase
administrate pe diferite ci
A. Ci naturale
A.
1 .
Absorbia pe cale bucal (sublingual)
Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care infueneaz
pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de aproximativ 0,02 m
2
,i
timpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care infueneaz
negativ absorbia.
Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n vena
cav superioar, apoi n inim, ajungnd n continuare n mica i respectiv marea
circulaie, evitnd n acest mod primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile
degradri ale substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei
administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, ct i o
instalare mai rapid a efectului farmacodinamic.
n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i
active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni
etc.
La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea
i fltrarea.
A.
2.
Administrarea pe cale peroral
Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avan-
tajul autoadministrrii.
Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai
multe niveluri, i anume n:
- stomac;
- intestinul subire;
- i rect.
Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este dependent de
mai muli factori, ca de exemplu:
- factori fziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate,
circulaie sanguin etc.);
- factori fziologici particulari (vrst, graviditate etc.);
- factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate etc.);
- asocieri medicamentoase;
- form farmaceutic;
- particulariti farmaceutice ale substanei;
- momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare, dimineaa,
seara etc.) etc;.
n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor
medicamentoase la aceste niveluri.
a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac
Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ 0,5- 1 m
2
,
iar pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH.
Conform celor afrmate, din stomac se absorb bine:
- substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al
tractului digestiv (ex. compui barbiturici);
- substane cu grad de liposolubilitate mare etc.
Anumii factori pot modifca absorbia, i anume:
- prezena alimentelor n stomac;
- administrarea de antiacide;
- administrarea de alcalinizante etc.
n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile
la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.
La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasiv.
b. Absorbia din intestin
Intestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din
tractul digestiv, avnd o suprafa de aproximativ 100 m
2
. pH-ul la acest nivel este
slab acid sau alcalin, variind n urmtoarele limite:
- pH=4,8-7 n duoden;
- i 7,5-8 n jejun i ileon.
Absorbia la acest nivel este infuenat de diveri factori, ca de exemplu:
- produsul administrat (forma farmaceutic, coefcientul de partiie al
substanei medicamentoase, excipieni utilizai etc.);
- factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm
2
);
- factori fziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.);
- circulaia sanguin local;
- prezena alimentelor;
- particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase;
- prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.
n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii
de substane medicamentoase:
- substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu:
efedrina, atropina etc.;
- substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avnd
sufcient liposolubilitate.
- substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de
exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se
absorb prin diferite modaliti de transfer specializat;
- ioni monovaleni;
- ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni);
La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic disociate,
cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina,
curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti mici i substane neutre, cu
liposolubilitate redus, ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc.
La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.
A.
3.
Administrarea medicamentelor pe cale rectal
Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea
rectal este utilizat att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.),
ct i pentru tratamente sistemice.
Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme
etc.
Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice,
cu liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin venele
hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar, evitnd n acest mod
primul pasaj hepatic. Dozele de substane medicamentoase pentru administrarea
pe cale rectal sunt aproximativ aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.
La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea,
fltrarea i pinocitoza.
Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n urmtoarele
situaii:
- cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive pentru
mucoasa gastric;
- n caz de suferine gastrice evidente;
- pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide);
- cnd calea peroral nu este utilizabil etc.
Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de
medicamente, ca de exemplu: antiinfamatoare nesteriodiene (AINS), antipiretice,
analgezice, aminoflina etc.
Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet a
substanelor medicamentoase.
A.
4.
Administrarea medicamentelor prin inhalaie
Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop att
tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite
tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c mucoasa
aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenial mai ales pentru
tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot administra diferite forme, ca de exemplu:
soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc.
Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cu
solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolar este subire
i are o suprafa total de aproximativ 100 m
2
, factori care favorizeaz transferul
rapid al substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de
aerosoli inhalatori se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice,
anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.
Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung n alveolele
pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s
aib o anumit dimensiune.
n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferite
segmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei interne:
- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee;
- particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii;
- particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole;
- particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare;
- particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare;
- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.
A.
5.
Administrarea topic pe mucoase i piele
Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. Totui, n
anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. La
acest nivel se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente,
soluii apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc.
Diferena ntre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care
funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. Prin piele se
absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n funcie de cantitatea
administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii,
urmrind efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane
medicamentoase:
- antiinfamatoare nesteroidiene;
- hormoni estrogeni;
- nitrii etc.
Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit provocrii
unei vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin local. Pentru
substanele hidrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora n
mediul intern find realizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande
sudoripare etc.), un rol important n aceast direcie avnd gradul de fricionare a
pielii.
Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival, faringian,
vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar formele administrate sunt
asemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii cnd prin administrarea pe
mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic
administrat pe mucoasa nazal etc.
Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci
cnd epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte sistemice nedorite sau
diferite reacii adverse.
B. Ci artifciale (administrarea parenteral)
Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile
naturale urmtoarele avantaje:
- biodisponibilitate superioar;
- sunt utilizabile n cazuri de urgene;
- se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale,
bolnavi n com etc.);
Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i cteva
dezavantaje, i anume:
- administrarea necesit personal califcat;
- formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale;
- preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii
pentru a f administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate,
lipsa pirogenelor etc.
Cile parenterale pot f mprite n dou grupe:
- ci intravasculare;
- i ci extravasculare.
B.
1.
Cile intravasculare
a. Calea intravenoas
Este calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas
administrat ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu-se prima etap
farmacocinetic, i anume absorbia. Aceast cale este utilizat cnd este nevoie de
efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele
farmaceutice administrate intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile
perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A.
Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii uleioase,
substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele
plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O alt
cerin legat de administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut
lent.
Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele
condiii: s fe sterile, apirogene, s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate i
izotone atunci cnd sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste
exigene sunt mai mari la perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast
form.
Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii:
- alte compartimente hidrice;
- sau este eliminat.
Modul n care descrete concentraia sanguin de substan
medicamentoas dup administrarea intravenoas este dat de urmtoarea ecuaie:
C=C
0
x e
-Ket
C
0
=D
0
/Vd.
C
0
= concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup
administrare;
D
0
= doza administrat;
Vd = volumul de distribuie;
e = baza logaritmului natural;
t = timpul;
K
e
= constanta de eliminare.
b. Calea intraarterial
Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcio-nale, ca de
exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial este o
cale de referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase
administrate n acest mod este eliminat att primul pasaj hepatic, ct i primul
pasaj pulmonar. Administrarea intra-arterial prezint i riscuri, cum ar f
tromboza, spasmul arterial etc.
B.
2.
Ci extravasculare
a. Calea subcutanat
Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre
5-8. Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este
dependent de vascularizaia zonei respective. Moleculele de substan cu
mas molecular relativ mai mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele
sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se
absorb prin vasele limfatice. Pentru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol
deosebit l are hialuronidaza, o enzim care lizeaz substana fundamental din
esutul conjunctiv.
Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i
anume 1-2 ml.
b. Calea intramuscular
Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii
medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece muchiul
este mai puternic vascularizat.
Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:
- soluii apoase;
- soluii uleioase;
- emulsii;
- suspensii etc.
Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat cnd se
urmrete obinerea unui efect retard, substana medica- mentoas dizolvndu-se
treptat (lent) n lichidul interstiial, de
unde este vehiculat n snge.
c. Cile intraseroase
Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea
intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarti- cular etc. n continuare
se va prezenta n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:
c.1. Calea intraperitoneal
Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal,
administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc.
c.2. Calea intraarticular
Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite
situaii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect
predominant local.
Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele administrate n
acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. Intraarticular se
administreaz: soluii, suspensii etc.
d. Calea intrarahidian
Utiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lichidul
cefalorahidian, lichid care este situat ntre arahnoida i piamater.
Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele L
2.
- L
5.
Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care se
impun formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim :
s nu fe iritante etc. Administrarea medi-camentelor la acest nivel se realizeaz n
cadrul anesteziei spinale.
3.3.1.5. Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase n spaiul
intravascular
Substanele medicamentoase pot difuza din spaiul intravascular n alte
compartimente hidrice, un rol deosebit n acest proces avndu-l sngele. Dup
transferul substanelor medicamentoase de la locul administrrii n spaul
intravascular pot avea loc diferite interaciuni ntre aceste substane, i anumite
componente ale sngelui, cum ar f proteinele plasmatice, dintre care un rol
deosebit l au albuminele.
Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt vehiculate n
spaiul intravascular sub dou forme, i anume:
- forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm;
- i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente fgurate,
i anume: de eritrocite etc.
Legarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura chimic a
substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n general legturi chimice
slabe, i anume: legturi polare, legturi wan der
Waals etc.
S-a constatat c de albumin se leag n special substane cu caracter acid,
cum ar f: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc.
Pe proteinele plasmatice exist anumite situsuri de legare pe care pot
concura mai multe substane medicamentoase. n legtur cu interaciunea
substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice exist urmtoarele relaii:
- cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade legarea
plasmatic;
- cele dou forme de transport sunt n echilibru;
- o legare plasmatic puternic crete timpul de njumtire;
- numai forma liber determin efect farmacodinamic;
- numai forma liber difuzeaz n alte compartimente hidrice;
- pot exista interaciuni de deplasare, cnd substane cu afnitate mai mare
pentru proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte substane;
- exist cazuri particulare de legare, i anume: la btrni, unde poate exista
hipoalbuminemie, la copii unde legarea este mic, la bolnavi cu proteine plasmatice
anormale, la gravide unde legarea este mare.
3.3.1.6. Modaliti de retardare a absorbiei
Absorbia substanelor medicamentoase poate f retardat prin urmtoarele
modaliti:
a.Prelungirea aciunii locale prin administrare de vasoconstrictoare (ex.
adrenalin) la soluiile injectabile coninnd anestezice locale (ex. lidocain),
prelungind n acest mod timpul de stagnare a substanelor la acest nivel.
b. Prin realizarea unui efect sistemic prelungit
Pentru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti:
- utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer hidrofl care cedeaz
lent substana activ;
- administrarea de pro - druguri care pot f esteri ai substanei, activi
numai dup hidroliz, dar care sunt convenabili de administrat datorit avantajelor
din punct de vedere farmacocinetic;
- administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii;
- administrarea de forme cu eliberare modificat (forme cu eliberare repetat, forme cu
eliberare programat, sisteme terapeutice etc.).
3.3.2. Distribuia (Difuziunea)
3.3.2.1. Defniie
Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase
sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente periferice,
componente ale mediului intern al organismului, ca de exemplu: lichidul interstiial,
lichidul intracelular etc. Distribuia este dependent de anumii factori, i anume:
substana medicamentoas (structur chimic, doz, metabolizare, coefcient de
partiie, eliminare etc.), ct i de organism (afnitate fa de proteinele tisulare,
vascularizaie, coninut n lipide etc.).
3.3.2.2. Componentele mediului intern al organismului
Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente
hidrice:
- spaiul intravascular;
- spaiul interstiial;
- spaiul intracelular.
Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane biologice
semipermeabile. Apa circul ntre spaiile hidrice separate de membrane
semipermeabile n funcie de anumite condiii n dublu sens, ntre compartimente
existnd un echilibru dinamic.
Distribuia medicamentelor este dependent de anumii factori care, la
rndul lor, determin volumul aparent de distribuie i care este o constant
specifc fecrei substane medicamentoase. Volumul de distribuie este egal cu
raportul ntre doza de substan medicamentoas administrat pe kg.corp i
concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n mg/l. Aceast
afrmaie poate f exprimat prin urmtoarea relaie:
Vd%=[D/Co]x100, n care :
Vd=volum de distribuie;
D=doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp;
C
0
=concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n mg/litru.
n funcie de compartimentele n care este distribuit substana
medicamentoas, avem urmtoarele valori ale volumului de distribuie:
- Vd= aprox.3 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie numai
intravascular;
- Vd= aprox.12 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie
intravascular i interstiial;
- Vd= aprox.42 litri,cnd substana medicamentoas se distribuie
intravascular, interstiial i intracelular.
3.3.2.3. Modaliti de difuziune prin membranele biologice
Difuziunea prin membrane biologice este, n general, identic, diferene
existnd n funcie de tipul membranei. n continuare se va prezenta succint modul
n care are loc difuziunea prin diferite tipuri de membrane semipermeabile, i
anume:
a. Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine
Din spaiul intravascular substanele medicamentoase ajung n lichidul
interstiial prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele capilarelor, apa i
electroliii cu molecule mici trec uor. Prin spaiile intercelulare ale membranei(pori)
pot trece uor substane cu greutate molecular relativ de pn la 60.000, prin
mecanismul de ultrafltrare.
Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transpor-tul
diferitelor gaze, ca de exemplu: O
2
, CO
2
i al unor substane nutriti-ve, ca de
exemplu: glucoz, vitamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de exemplu:
aminoacizi, acizi grai, calciu etc.
Substanele liposolubile traverseaz pereii capilarelor cu o vitez dependent
de coefcientul de partiie. Transferul unor substane se poate realiza numai prin
mecanisme biochimice, care presupun un cost energetic.
Moleculele polare pot traversa aceast barier utiliznd mecanisme de
transport active specifce unor compui endogeni sau alimentari, ca de exemplu:
glucoz, aminoacizi etc.
b. Difuziunea prin bariera hematocefalic
Prin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i slab
ionizate. Meningele infamat este mai permeabil pentru diferite substane dect n
stare normal. Substanele polare pot traversa aceast membran doar prin sisteme
de transport active specifce. Creierul dispune de mecanisme prin care compuii
polari sunt eliminai n plasm prin bariera creier-snge. Bariera hematocefalic
este realizat de celulele gliale (nevroglii), situate ntre capilarele sanguine i
neuroni, care au rol de protecie i nutriie a neuronilor
c. Difuziunea prin bariera hematoplacentar
Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens
unidirecional i anume: de la mam la ft, nu i n sens invers. In afar de aceast
stare fziologic, ftul nu are sisteme enzimatice dezvoltate care s-i permit s se
debalaseze de substane ionizate sau de anumii metabolii, fapt pentru care
medicaia la gravide presupune anumite restricii.
Bariera hematoplacentar este reprezentat de o membran semipermeabil
lipidic cu pori largi care permite transferul unor substane medicamentoase de la
mam la ft, ajungndu-se ca, n funcie de anumite condiii, substane existente n
organismul mamei s ating niveluri tisulare mari la ft i cu posibile efecte toxice.
Prin aceast barier trec uor compui liposolubili i nedisociabili, substane grase
nedizolvate n snge etc. n general, prin placent trec substane uor acide sau slab
acide, cu un pKa>4,3, i substane slab bazice, cu pKa<8,5.
d. Difuziunea prin membrana celular
Substanele medicamentoase pot ajunge din spaiul extracelular n spaiul
intracelular prin strbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei
straturi:
- proteic n exterior;
- lipidic n mijlocul membranei;
- i proteic n interior.
Prin membranele celulare pot difuza uor medicamente cu coefcient de
liposolubilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. Pentru ioni, permeabilitatea
este posibil numai n anumite situaii. Transferul din spaiul extracelular n
intracelular se poate realiza n dou moduri: transport pasiv i transport activ.
e. Difuziunea prin capilarele fcatului
Permeabilitatea capilarelor difer n funcie de organ, contribuind astfel la o
repartizare inegal a medicamentului n diferite organe, esuturi, sisteme etc.
Capilarele fcatului sunt foarte permeabile, fapt care uureaz schimbul de
substane ntre celulele hepatice i snge.
f. Difuziunea prin capilarele glomerulare
Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi, care permit trecerea n
urina primar din spaiul intravascular a unor molecule avnd greutate molecular
relativ de pn la 50 000 u.a.m.
3.3.2.4. Tipuri de distribuie a substanelor medicamentoase n esuturi
n organismul uman exist urmtoarele tipuri de distribuie:
a. Distribuie uniform
Cnd substanele medicamentoase se distribuie uniform n organism,
organismul poate f considerat ca find format dintr-un singur compartiment (model
farmacocinetic monocompartimentat).
Dintre substanele care se distribuie n acest mod amintim: alcoolul,
narcoticele generale etc.
b. Distribuie neuniform
Unele substane medicamentoase se distribuie n procent mai mare n
anumite organe, ca de exemplu:
- iodul n tiroid;
- Ca
2+
i ionul fosfat n oase etc.;
c. Distribuia mixt
Unele substane se distribuie iniial neuniform (n S.N.C.), dup care sunt
redistribuite n tot organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele.
3.3.2.5. Factori care infueneaz distribuia
Distribuia medicamentelor n esuturi este dependent de urm-
toarele categorii de factori:
a. Factori dependeni de substana medicamentoas
n aceast categorie intr urmtorii factori:
- structura chimic care determin proprietile chimice ale substanei
medicamentoase;
- liposolubilitatea;
- gradul de disociere (pKa);
- greutatea molecular;
- starea de agregare a substanei;
- doza administrat;
- viteza absorbiei;
- viteza metabolizrii;
- viteza eliminrii etc.
b. Factori dependeni de legarea substanelor medicamentoase de proteinele
plasmatice
Acest factor limiteaz micarea medicamentelor n compartimentele hidrice n
urmtoarele situaii:
- cnd legarea plasmatic este n procent mai mare dect 80% (fenilbutazon,
anticoagulante cumarinice etc.);
- cnd medicamentul se acumuleaz n cantiti mari n plasm, avnd o
distribuie limitat;
Substanele medicamentoase n form legat nu pot difuza n alte teritorii,
nu pot fltra glomerular i nu se elimin renal. Chiar n condiii de legare puternic,
echilibrul este reversibil, iar forma liber poate difuza n anumite condiii. La unele
substane medicamentoase (fenilbutazon), la doze uzuale terapeutice se realizeaz
concentraii plasmatice aproape de saturare, substana persistnd n plasm cteva
zile. La doze superioare dozelor terapeutice, cnd este depit capacitatea de
legare plasmatic, crete concentraia formei libere care poate difuza n esuturi i
care se poate elimina n cteva ore. La acest nivel al legrii substanelor
medicamentoase de proteine plasmatice, pot avea loc interaciunile de deplasare a
unor substane cu afnitate mai mic fa de proteinele plasmatice, de ctre
substanele cu afnitate mai mare fa de aceste proteine.
c. Factori dependeni de esuturi
n aceast categorie de factori amintim:
- vascularizaia, care determin diferene de concentraie ntre diferite organe
sau esuturi;
- coninutul n lipide al esuturilor respective;
- pH-ul compartimentelor hidrice;
- afnitate pentru proteinele tisulare;
- difuziunea specifc a diferitelor membrane care separ compartimentele
hidrice.
3.3.2.6. Circuitul enterohepatic
n distribuia medicamentelor n organism un loc special l ocup reinerea
acestora n fcat, dup care pot f eliminate biliar.
Dup transferul substanelor medicamentoase n bil, acestea sunt excretate
biliar, ajungnd n intestin, de unde pot urma dou trasee diferite:
- eliminarea prin scaun;
- reabsorbie intestinal;
- readucerea substanei n circulaia sistemic (circuitul enterohepatic al
substanei respective)
3.3.2.7. Circuitul enterogastric
n cadrul acestui circuit, substanele medicamentoase bazice care nu sunt
ionizate la pH-ul sanguin traverseaz mucoasa gastric ajungnd n stomac, unde
la pH acid disociaz puternic. Continund traseul n tractul digestiv inferior, aceste
substane trec din nou n form neionizat la pH-ul uor alcalin din intestinal
subire, form uor absorbabil la acest nivel, n acest mod realizndu-se circuitul
enterogastric.
3.3.2.8. Fixarea medicamentelor n esuturi
La nivelul esuturilor, substanele medicamentoase se pot fxa n dou
moduri, i anume:
- reversibil (majoritatea substanelor);
- ireversibil (azotatul de argint);
La nivelul esuturilor pot exista, dependent de tipul substanelor endogene
tisulare de care se leag substana medicamentoas, trei modaliti de legare, i
anume:
a. Legarea de proteinele tisulare
Legarea la acest nivel se realizeaz n funcie de afnitatea substanelor
medicamentoase fa de structurile endogene amintite.
Dac legarea substanei este reversibil, forma legat poate funciona ca un
depozit care elibereaz treptat substana medicamentoas.
b. Fixarea substanelor medicamentoase pe receptori
n urma legrii substanelor medicamentoase pe receptori rezult
structuri care pot s determine un efect farmacodinamic sau s blocheze apariia
efectului farmacodinamic.
c. Stocarea medicamentelor n esuturi
Exist medicamente care se acumuleaz n anumite esuturi, ca de exemplu:
- medicamentele lipofle n esutul adipos;
- calciu n oase etc.
3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism
3.3.3.1. Defniie. Generaliti
Metabolizarea substanelor medicamentoase este, n general, operaia de
detoxifere prin care organismul transform aceste substane n metabolii ca
urmare a unor reacii biochimice. Compuii rezultai pot f inactivi farmacodinamic
sau cu o alt aciune diferit fa de substana iniial, dar care prezint o
hidrosolubilitate mrit, factor important pentru eliminarea pe cale renal.
Absorbia substanelor n organism este realizat pe principiul lipofliei, iar
eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofliei. innd cont de aceast
afrmaie, n organism, dup absorbia unei substane medicamentoase, se creeaz
premisele necesare pentru a opri difuzia substanei n alte compartimente hidrice
i totodat de a-i grbi eliminarea pe cale renal. Procesul metabolic prin care se
realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofle n molecula
farmaconului. Sunt situaii n care metabolizarea este urmrit din start (cazul pro-
drugurilor), cnd se administreaz medicamente inactive din punct de vedere
terapeutic, sub form de esteri etc., dar care devin active n urma metabolizrii.
Din cele afrmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu predilecie
substanele cu liposolubilitate ridicat.
3.3.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor
medicamentoase n organism
Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor medicamentoase n
organism este important din urmtoarele puncte de vedere:
- este util din punct de vedere farmacoterapic;
- prezint importan farmacografc pentru stabilirea cii de administrare,
ritmului de administrare etc.;
- i de asemenea prezint importana din punct de vedere farmacocinetic i
farmacodinamic etc.
3.3.3.3. Diferene existente ntre diferite substane medica-mentoase privind
metabolizarea
Din punct de vedere a metabolizrii exist diferite categorii de medicamente:
a. Medicamente care sunt inactivate total sau parial
Substanele medicamentoase din aceast categorie i pierd parial sau total
efectul farmacodinamic n urma metabolizrii. Aceste substane sunt transformate
n compui cu liposolubilitate mai mic i uor eliminabili pe cale renal sub form
de glucuronconjugai.
b. Medicamente care sunt transformate n metabolii toxici, ca de exemplu:
- petidina n norpetidin (compus toxic);
c. Medicamente care sunt biotrasformate n medicamente cu alt efect
terapeutic, ca de exemplu: fenilbutazona (medicament antiinfamator), este
transformat n urma metabolizrii n doi metabolii, din care metabolitul doi are
efect uricozuric .
d. Medicamente care n urma metabolizrii sunt bioactivate, ca de exemplu:
- diazepamul este metabolizat n oxazepam;
- bromhexinul este metabolizat n ambroxol;
- fenacetina este metabolizat n paracetamol etc.
La unele medicamente s-a trecut, n urma cunoaterii metaboliilor rezultai,
la fabricarea pe cale industrial a diferitelor forme farmaceutice coninnd aceti
metabolii, ca de exemplu: paracetamolul, n locul fenacetinei, care este din ce n ce
mai puin utilizat.
e. Medicamente care se transform n metabolii activi cu alt profl
farmacocinetic, ca de exemplu: diazepamul se transform n nordazepam, care are
timp de njumtire mai lung, prelungind sau mrind astfel efectele adverse.
f. Substane inactive farmacodinamic care n urma metabolizrii devin active
(pro-druguri), ca de exemplu: enalaprilul se transform n enalaprilat.
g. Medicamente care se elimin neschimbate, ca de exemplu: eter, penicilin
etc.
3.3.3.4. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor
medicamentoase
Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substane
medicamentoase, ca de exemplu:
a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de exemplu:
- neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu);
- trigliceridele acidului ricinoleic, care sub infuena lipazei pancreatice se
transform n acid ricinoleic, avnd efect purgativ;
- sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit toxic) i mesalazin
(acid 5 aminosalicilic).
Unele substane nu se administreaz digestiv, deoarece produii de
metabolizare rezultai sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu: penicilina G
etc.
Exist medicamente care pun n libertate substana medicamentoas activ
numai dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de
eritromicin etc.
b. Substane medicamentoase care sunt biotransformate n snge
La acest nivel sunt metabolizate diferite substane, dintre care
amintim urmtoarele:
- procaina, care n urma hidrolizei se transform n acid paraaminobenzoic i
dietilaminoetanol.
c. Substane medicamentoase care se transform n esuturi (fcat, rinichi etc.)
Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din organism este.
La acest nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri de enzime:
- enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase cu
structuri diferite i avnd specifcitate de substrat redus;
- enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamen-toase cu
structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specifcitate de
substrat nalt.
d. Substane medicamentoase transformate la locul de aciune, ca de exemplu:
adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidaz (MAO) i
catecolortometiltransferaza (COMT) etc.
e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare,
ca de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal.
3.3.3.5. Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor
Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i anume:
a. Reacii ale stadiului I
n aceast grup sunt ncadrate reaciile de oxidare, hidroliz, reducere,
reacii prin care crete polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial.
b. Reacii ale stadiului II
n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu diferite
substanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reacia
respectiv find numit glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare.
n urma reaciilor stadiului II rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu
capacitate redus de a traversa membranele biologice, dar care se elimin renal.
3.3.3.6. Factori cu rol important n metabolizarea medicamentelor
Diferii factori pot infuena n mod difereniat metabolizarea substanelor
medicamentoase. Dintre aceti factori amintim:
a. Structura chimic
Are rol important n biotransformri, att din punct de vedere al nucleului,
ct i din punct de vedere al substituenilor grefai pe nucleul de baz. Uneori chiar
substane cu acelai nucleu de baz pot f metabolizate de enzime diferite, ca de
exemplu:
- cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt metabolizate
att de monoaminooxidaz (MAO), ct i de ctre catecolortometiltransferaz
(COMT);
b. Specia
Unele medicamente sunt toxice la anumite specii, n schimb sunt lipsite de
toxicitate la altele, i anume:
- iepurii sunt rezisteni la atropin datorit existenei la aceast specie a unei
enzime numit atropinesteraza, enzim care lipsete la om. Datorit acestor
diferene din punct de vedere al sistemelor enzimatice, exist diferene ntre efectele
farmacodinamice observate la animalele de experien, comparativ cu efectele
rezultate la om.
c. Sexul
La femei, metabolizarea unor medicamente are loc diferit comparativ cu
brbaii, ca de exemplu:
- barbituricele se metabolizeaz mai lent la femei dect la brbai, motiv
pentru care efectele sunt mai puternice cnd aceste medicamente sunt
administrate n doze similare la femei.
d. Starea fziopatologic
Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavi care au
tulburri de somn (hiposomnii), comparativ cu persoane sntoase. n anumite
stri fziologice, ca: graviditatea, lactaia, datorit nivelurilor crescute de hormoni
estrogeni, poate f infuenat metabolizarea altor medicamente prin conjugare,
datorit competiiei pe acelai situs de legare. n diferite stri patologice, cum sunt:
ciroza, insufciena cardiac rezult un fux sanguinic hepatic (principalul organ
epurator) sczut, cu consecine asupra metabolizrii diferitelor substane
medicamentoase.
e. Vrsta
Persoanele de vrste extreme (copii, btrni) sunt mai sensibile la efectul
mrit a diferitelor medicamente, efect rezultat n urma supradozrii, datorit
metabolizrii reduse a acestor substane.
Scderea biotransformrilor la aceste categorii de vrst poate avea diferite
cauze, ca de exemplu:
- insufcien enzimatic la copii;
- reducerea capacitii de metabolizare la vrstnici etc.
f. Perioada de nictemer
Metabolizarea medicamentelor poate f infuenat de perioada din zi n care
sunt administrate, find mai intens n anumite ore ale zilei.
g. Existena unor interaciuni medicamentoase
Anumite medicamente pot infuena metabolizarea altor medica-mente prin
urmtoarele mecanisme:
g.
1.
Inducie enzimatic
Unele medicamente, ca de exemplu: fenobarbitalul, fenitoina etc., cresc
metabolizarea altor medicamente prin creterea procentului de enzime microzomiale
care metabolizeaz anumite substane.
g.
2.
Inhibiie enzimatic
Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt: josamicin
etc., scad metabolizarea altor medicamente, ca de exemplu teoflina, prin scderea
procentului de enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane.
g.
3.
Autoinducie enzimatic
Prin acest mecanism, unele medicamente grbesc propria lor metabolizare
h. Reactivitatea individual
Pacieni diferii pot reaciona n mod specifc la administrarea unor
medicamente. Datorit acestui motiv, este important ca tratamentul s fe
individualizat.
3.3.3.7. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura microzomial
Enzimele microzomiale se gsesc mai ales n fcat, find localizate n reticulul
endoplasmatic neted, n nucleu, n corticosuprarenal, n mucoasa intestinal etc.
Activitatea de substrat a acestor enzime este nespecifc, adaptndu-se cu mare
plasticitate la metabolizarea diferitelor structuri. Acest tip de enzime pot produce
transformri att ale stadiului I (oxidri, reduceri, hidrolize etc.), ct i transformri
ale stadiului II (conjugri).
Reaciile de oxidare foarte frecvente se realizeaz prin intermediului
citocromului P
450
, care se gsete n principal la nivelul
hepatocitului.
Citocromul P
450
este o hemoprotein care formeaz un complex ternar cu
substratul endogen sau exogen i oxigen. Pentru oxidarea substanelor
medicamentoase este nevoie de: oxigen, NADPH (ca surs de electroni) i un sistem
enzimatic microzomial dependent de citocromul P
450
. Denumirea citocromului P
450
deriv de la maximul de absorbie al acestor enzime dup tratarea acestora cu oxid
de carbon (CO). Citocromul P
450
reprezint o familie de izoenzime capabile s
metabolizeze foarte multe substane medicamentoase.
Enzimele acestui citocrom sunt mprite n familii, subfamilii, care difer
prin anumite secvene de aminoacizi. Structura general a acestor enzime cuprinde
104 resturi de aminoacizi i o grupare prostetic (hemul). Conform conveniilor
internaionale, pentru acest citocrom se utilizeaz urmtoarea abreviere (CYP), care
este urmat de:
- o cifr arab, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel puin 40
de aminoacizi n comun);
- o liter (majuscul), care reprezint subfamilia (aceasta cuprinde izoenzime
care au cel puin 55 de aminoacizi n comun);
- o cifr arab, care individualizeaz diferitele enzime.
Ca de exemplu: CYP2A6.
Oxidarea diferitelor medicamente poate f prezentat prescurtat prin
urmtoarea relaie:
SM + ( NADPH + H
+
) + O
2
SM OH + NADP
+
+ H
2
O
SM = substan medicamentoas;
A. Reacii metabolice ale stadiului I catalizate de enzime microzomiale
A.
1.
Reacii de oxidare
Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare ale
stadiului I, i anume:
a. Hidroxilarea alifatic
n cazul medicamentelor avnd n structura lor catene alchilice, principala
modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar n urma acestui proces rezult
alcooli primari sau secundari. Hidroxilarea alifatic se desfoar dup urmtoarea
schem general:
R H R OH
n continuare, aceti metabolii pot s fe transformai prin oxidare n
aldehide, respectiv cetone. Ca exemple de hidroxilare alifatic prezen- tm
biotransformarea hepatic a tolbutamidei:
[O]
CH
3
-(CH
2
)
3
-NH-C(O)-NH-SO
2
-C
6
H
4
-CH
3

CH
3
-(CH
2
)
3
-NH-C(O)-NH-SO
2
-C
6
H
4
-CH
2-
OH
Tolbutamida Hidroxitolbutamida
b. Hidroxilarea aromatic
Acest tip de oxidare este frecvent ntlnit n cadrul biotransformrilor
biochimice. Hidroxilarea aromatic se desfoar dup urmtoarea schem
general:
Ar H Ar OH
Cnd gruparea aromatic este substituit, oxidarea are loc majoritar n
poziia para, ca exemplu prezentm metabolizarea fenobarbitalului prin hidroxilare
aromatic, n urma acestei oxidri rezultnd para-hidroxifenobarbital.

N
N
O
O
O
CH
2
CH
3
H
H

N
N
O
O
O
CH
2
CH
3
H
H
OH
Fenobarbital para-hidroxi-fenobarbital
Figura nr.3.1. Hidroxilarea aromatic a fenobarbitalului
Dac n structura moleculei exist i alte nuclee aromatice, hidroxilarea
poate avea loc la fecare din aceste nuclee, obinndu-se mai
muli metabolii n urma biotransformrii, ca de exemplu: la diclofenac.
La substane medicamentoase n a cror structur exist att nucleu
aromatic, ct i diferii substitueni alchili, pot exista dou ci de metabolizare:
oxidarea alifatic a catenei laterale i oxidarea la nivelul nucleului aromatic, ca
exemplu: metabolizarea fenilbutazonei:
c. Dezaminarea oxidativ
n urma dezaminrii oxidative se obin aldehide sau cetone. Acest proces are
loc conform urmtoarei reacii generale:
R CH(NH
2
) CH
3
Amin primar oxidare i dezaminare
R C CH
3
O
ceton

(-NH
3
)
Figura nr.3.2. Dezaminarea oxidativ
n continuare se va prezenta modul n care este realizat acest proces n cazul
amfetaminei i anume:
- amfetamina prin dezaminare oxidativ este transformat n fenilaceton;
- iar fenilacetona prin oxidare este transformat n acid fenilacetic
CH
2
CH CH
3
NH
2
amfetamina

C H
2
C CH
3
O
fenilacetona

CH
2
COOH
acid
fenilacetic

Figura nr. 3.3. Metabolizarea amfetaminei prin dezaminare
d. O-dezalchilarea oxidativ a eterilor
Acest tip de oxidare decurge dup urmtoarea schem general:
R O CH
3
[R O CH
2
OH] R OH + HCHO
eter intermediar alcool (fenol) formaldehid
Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte farmacodinamice
superioare substanelor medicamentoase iniiale, ca de exemplu:
- transformarea fenacetinei n paracetamol;
OC
2
H
5
NH C CH
3
O
fenacetina

OH
NH C CH
3
O
paracetamol
acetaminofen
Figura nr.3.4. Transformarea fenacetinei n paracetamol prin deetilare
e. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare
Acest tip de oxidare are loc prin formarea unui complex intermediar care are
o grupare hidroxil legat de gruparea alifatic grefat la atomul de azot, dup care
rezult amina primar n urma eliminrii formaldehidei. N-dezalchilarea oxidativ a
aminelor secundare i teriare are loc dup urmtoarea schem general:
R NH CH
3
[R NH CH
2
OH] R NH
2
+ HCHO
amin intermediar amin formaldehid
secundar primar

n urma acestui tip de oxidare se pot obine metabolii activi din punct de
vedere biologic, ca de exemplu la biotransformarea imipraminei n desipramin.
Exist oxidri de acest tip prin care se obin metabolii cu o toxi-
deetilare
citate mai mare dect produsul iniial administrat, ca de exemplu: prin
metabolizarea petidinei n norpetidin, care este un produs neurotoxic, producnd
stimulare cerebral excesiv.
Exist situaii cnd prin metabolizare de acest tip rezult mai multe tipuri de
metabolii n urma unor oxidri repetate, ca de exemplu: prin metabolizarea
diazepamului se formeaz: nordazepam, oxazepam etc.
f. N-oxidarea aminelor teriare
Aceste reacii oxidative sunt tipice aminelor teriare, n urma reaciei
obinndu-se N-oxidul corespunztor aminei respective. Reacia de desfoar
dup urmtoarea schem general:

R N
R
R
1
2
3
amin
tertiar
oxidare
R N
R
R
O
1
2
3
N-oxid

Figura nr.3.5. N-oxidarea aminelor teriare
Imipramina poate suferi pe lng reacia de oxidare prezentat anterior,
rezultnd demetilare i o reacie oxidativ de tipul N-oxidare.
h. S (sulf) oxidarea derivailor tiolici
Prin acest tip de oxidare crete gradul de oxidare a atomului de sulf i
implicit crete polaritatea moleculei substanei medicamentoase respective. Aceast
reacie de desfoar dup urmtoarea schem general:
oxidare
R
1
S R
2
R
1
- S R
2
derivat
tiolic O
sulfoxid
n continuare vom prezenta oxidarea clorpromazinei, obinndu-se sulfoxidul
corespunztor:
S
N
Cl
CH
2
CH
2
CH
2
N
CH
3
CH
3

S
N
Cl
CH
2
CH
2
CH
2
N
CH
3
CH
3
O
Figura nr.3.6. Sulf-oxidarea clorpromazinei
n procesul de metabolizare, majoritatea compuilor care conin
sulf, sufer un proces prin care atomul de sulf este nlocuit cu un atom de oxigen.
Metaboliii oxigenai corespunztori pot rezulta prin transformarea unui compus
lipsit de efect farmacodinamic ntr-un compus farmacologic activ, ca de exemplu:
transformarea parationului n paraoxon. Uneori poate rezulta creterea efectul
farmacodinamic la produsul de metabolizare, ca de exemplu: biotransformarea
tiopentalului n pentobarbital.
A.
2.
Reacii de reducere
La nivelul enzimelor microzomiale, n afara reaciilor de oxidare se ntlnesc
i alte tipuri de biotransformri, ca de exemplu: reacii de reducere. n continuare
se vor prezenta cteva reacii de acest tip:
a. Reacia de azoreducere
Printr-o reacie de azoreducere s-a transformat prontosilul rou n
sulfanilamid, de ctre Domagk, ajungndu-se n acest mod la descoperirea unor
substane cu efect antimicrobian. Sulfanilamida este capul de serie al clasei
sulfamidelor.
b. Reacii de nitroreducere
Prin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult metabolii la care
gruparea nitro este transformat n amin primar. O astfel de biotransformare este
metabolizarea nitrazepamului prin nitroreducere. In continuare se va prezenta
schematic reacia de nitroreducere.
R-NO
2
nitroreducere R-NH
2
;
c. Reacii de cetoreducere
Prin reacii de acest tip, o grupare cetonic este transformat n urma
reducerii n grupare alcoolic. Ca exemplu de cetoreducere se va prezenta
transformarea corticosteriozilor care au n poziia 11 a nucleului
ciclopentanperhidrofenantrenic o grupare cetonic i care n urma acestui tip de
reacie este transformat n derivatul hidroxilat corespunztor, rezultnd astfel o
cretere a efectului farmacodinamic.

O
OH
C
C H
3
C H
3
O
CH
2
OH
O
1
2
3
cortizon
11 13

O
OH
C
47
C H
3
C H
3
O
CH
2
OH
O H
1
2
3
11 13
hidrocortizon
Figura nr.3.7. Transformarea cortizonului n hidrocortizon prin reacia de cetoreducere.
La bolnavii cu funcie hepatic defcitar, reacia de cetoreducere se
desfoar cu difcultate, fapt care impune administrarea derivailor 11-hidroxilai
corespunztori.
B. Biotransformri ale stadiului II, catalizate de enzimele microzomiale
hepatice
Biotransformrile stadiului II sunt: glucuron-conjugarea, glutation-
conjugarea, sulfuron-conjugarea etc. Dintre aceste tipuri de biotransformri
specifce enzimelor microzomiale sunt glucuron-conjugrile:
a. Reacii metabolice de glucuron-conjugare
Glucuron-conjugarea este biotransformarea prin care se obin metabolii mai
hidrosolubili i mai uor eliminabili renal.
Metaboliii rezultai n urma acestui tip de biotransformari au legturi de tip:
esteri sau eteri. Prin glucuron-conjugare sunt metabolizai i compui endogeni, ca
de exemplu: bilirubina, hormonii steroizi, derivai ai colesterolului etc. Reacia de
glucuron-conjugare este consumatoare de energie, fapt ce impune o activare
prealabil.
Forma activ a glucuronil-transferazei hepatice este: UDP-glucuronil-
transferaza. Pentru activare au loc urmtoarele procese biochimice:
G 1 P + UTP UDP G + P P
UDP-G-
UDP G + 2NAD
+
UDP GA + 2NADH
Dehidrogenaz
UDP glucuronil-
UDP GA + Med OH Med O GA + UDP
transferaz
UDP = uridin difosfat;
UTP = Uridin trifosfat;
G 1 P = glucoz 1-fosfat.
Procesului de glucuron-conjugare i sunt supuse o serie de substane
medicamentoase, ca de exemplu: diazepam, acid salicilic, morfn, paracetamol,
cloramfenicol. O problem aparte o ridic substanele medicamentoase
(metabolizate n stadiul doi n acest mod care sunt administrate la nou-nscut,
deoarece la aceast categorie de vrst UDP-glucuronil transferaza se gsete n
cantiti foarte mici. Din acest motiv, cloramfenicolul este contraindicat la nou-
nscut, deoarece n aceast defcien enzimatic antibioticul poate declana
sindromul cenuiu, suferin cu risc letal. n continuare se vor prezenta
biotransformarea prin glucuron-conjugare, a acidului salicilic.
COOH
OH
acid salicilic

O
H
O H
O H
H
H
OH
H
COOH
COOH
O
H
glucuronidul acidului salicilic
Figura nr. 3.8. Metabolizarea prin glucuron-conjugare a acidului salicilic [24];
3.3.3.8. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura enzimatic
nemicrozomial
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifce metabolismului intermediar
(ciclul Krebs) i intervin n degradrile substanelor medicamentoase hidrosolubile
i a celor care conin structuri ase-mntoare compuilor fziologici. Acest tip de
enzime se gsesc rspndite n mod liber n plasm, fcat sau n alte esuturi.
A. Tipuri de reacii ale stadiului I, catalizate de enzimele nemicrozomiale
A.
1.
Reacii de oxidare
a. Oxidarea alcoolilor i aldehidelor
La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc n dou faze pn la
aldehid, dup care continu pn la acid carboxilic. n continuare se va prezenta
oxidarea la acest nivel a alcoolului etilic.
CH
3
-CH
2
-OH CH
3
-CH=O CH
3
-COOH
alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acid acetic
b. Oxidarea monoaminelor
Monoaminele endogene, ca de exemplu: serotonina, noradrenalina,
adrenalina sunt biotransformate prin dezaminare oxidativ. n continuare se va
prezenta schematic metabolizarea monoaminelor biogene prin aceast modalitate:
R-CH
2
-CH
2
-NH
2
R-CH
2
-COOH

dezaminare oxidativ (MAO)
(-NH
3
)
Figura nr.3.9. Metabolizarea aminelor biogene
n afar de aceast tip de biotransformare enzimatic aminele biogene mai pot
f transformate i n prezena unei alte enzime, cum este:
catecolortometiltransferaza (COMT).
c. Oxidarea purinelor
Nucleul purinic este ntlnit n nucleul a numeroi compui endogeni, cum
sunt bazele purinice, care sunt componente ale materialului genetic etc.
n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i n alte
substane de origine exogen, cum sunt: cofeina, teoflina, teobromina etc.
Oxidarea purinelor are loc n urma demetilrii urmat de oxidare. In cazul cofeinei
se obine prin demetilare 1- metilxantina care apoi este oxidat sub infuena
xantinoxidazei n acid 1N-metiluric.
A.
2.
Reacii de hidroliz
Exist numeroase substane medicamentoase sub form de esteri, care n
organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul salicilic, procaina,
palmitatul de cloramfenicol etc. n continuare se vor prezenta cteva dintre aceste
tipuri de hidroliz:
HOOC-C
6
H
4
-OOC-CH
3
HOOC-C
6
H
4
-OH

Acid acetilsalicilic

hidroliz enzimatic

Acid salicilic
Figura nr. 3.10. Hidroliza acidului acetilsalicilic
Uneori, se utilizeaz sub form de esteri (pro-druguri) substane
medicamentoase care neesterifcate au gust neplcut. Prin esterifcare, se
corecteaz caracterele organoleptice ale acestor medicamente, iar dup absorbie
sau la nivel intestinal are loc hidroliza acestor substane, elibernd substana
activ. O astfel de substan utilizat sub form de esteri, pe baza acestor
considerente, este palmitatul de cloramfenicol.
Exist substane care sunt utilizate sub form esterifcat cu scopul de a realiza un
efect retard, substana medicamentoas activ eliberndu-se lent prin hidroliza
esterului respectiv, ca de exemplu: undecaonat de testosteron, decaonat de
fupentixol etc
Exist substane care sunt metabolizate sub infuena esterazelor n snge,
ceea ce explic durata de aciune scurt a acestor substane medicamentoase, ca
de exemplu: procaina, suxametoniu etc.
b. Hidroliza amidelor
Substanele medicamentoase cu structur amidic, cum sunt: lidocaina,
procainamida, izoniazida, pot f hidrolizate de garnitura nemicrozomial citosolic.
n continuare se va prezenta modul n care este metabolizat izoniazida, care iniial
este acetilat iar apoi este hidrolizat de enzime specifce rezultnd un metabolit
hepatotoxic (acetilhidrazida):
N
C
O
NH NH
2
izoniazida
(hidrazida acidului
izonicotinic)

N
C
O
NH NH C
O
CH
2
acetil
izoniazida

N
C
O
OH
acid
izonicotinic

C H
3
C
O
NH NH
2
acetilhidrazida

Figura nr. 3.11. Hidroliza izoniazidei [24]
c. Reacii de decarboxilare
Acest tip de reacii este frecvent ntlnit la scara organismului,
find sursa principal pentru obinerea aminelor biogene, n acest scop utilizndu-
se L-aminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene. Prin decarboxilarea
unor substane poate avea loc activarea lor n organism, ca de exemplu: L-dopa este
utilizat ca medicament antiparkinsonian, pentru c traverseaz bariera
hematocefalic, activarea producndu-se n sistemul nervos central, dup hidroliza
acestei substane n dopamin, substan capabil de efect farmacodinamic.
B. Tipuri de reacii ale stadiului II, catalizate de enzime nemicrozomiale
Reaciile biochimice corespunztoare stadiului II sunt reacii sintetice i
cuprind diferite conjugri ale produilor rezultai n urma transformrilor din
stadiul I. Dintre reaciile stadiului II amintim urmtoarele: acetil-conjugarea,
glucuron-conjugarea, sulfuron-conjugarea, glutation-conjugarea etc.
a. Acetil-conjugarea amidelor
Acetilarea este o reacie specifc amidelor. n general, n urma reaciilor
stadiului II crete solubilitatea metabolitului acetilat. n cazul acetilrii gruprii
aminice a sulfamidelor, scade solubilitatea produsului de reacie, determinnd n
anumite situaii chiar suferine renale, datorit cristaluriei. n cazul administrrii
sulfamidelor este important s se administreze cantiti sporite de lichid, pentru a
se elimina inconvenientele pe care le pot produce metaboliii acetilai ai
sulfamidelor. n continuare se va prezenta reacia acetilrii pe cale enzimatic a
sulfamidelor sub infuena acetiltransferazei i n prezena acetilcoenzimeiA:
N H
2
SO
2
NH R
sulfonamid
+
C H
3
C
O
S Co A

NH SO
2
NH R C
O
C H
3
derivat acetilat
+
Co A SH
Figura nr.3.12. Acetilarea enzimatic a sulfonamidelor
b. O-, S-, N-metilarea aminelor i fenolilor
Transferul de grupri metil la nivelul gruprilor hidrofle fenolice sau aminice
are loc la nivelul citosolului sub aciunea enzimatic a metiltransferazei. Metilarea
gruprii fenolice, a catecolaminelor, are loc sub infuena
catecolortometiltransferazei (COMT), biotransformare care se desfoar
aproximativ concomitent cu dezaminarea oxidativ a monoaminooxidazei (MAO].
c. Sulfuron-conjugarea fenolilor
Prin sulfuron-conjugare sunt metabolizate diferite substane, cum sunt:
alcooli, fenoli, steroizi, amine aromatice etc. Acest tip de reacii la nivel
citoplasmatic se desfoar sub infuena fosfoadenozil-fosfosulfatului (PAPS). Acest
tip de biotransformare este prezentat prin urmtoarea reacie general:
sulfo-conjugare
Ar OH Ar O SO
3
H
fenol PAPS sulfoconjugat
d. Aminoacid-conjugarea acizilor carboxilici
Acidul salicilic, acidul benzoic etc. sufer biotransformarea n stadiul II, prin
conjugare cu aminoacizi, ca de exemplu: glicin etc. n urma acestui tip de
conjugare, acidul salicilic este transformat n acid saliciluric i acidul benzoic n
acid hipuric. Prin aminoacid-conjugare sunt metabolizai i unii compui endogeni,
ca de exemplu acizii biliari etc. Prin conjugarea acizilor biliari cu glicina rezult
acid glicocolic iar prin conjugarea lor cu taurina se obine acid taurocolic. n
continuare se va prezenta modul n care are loc glicin-conjugarea acizilor biliari:
O H
C H
3
H
H
H
H
CH
3
OH
H C H
3
C
OH
R
O
acid biliar
C H
2
C
O
OH
NH
2
glicina

O H
C H
3
H
H
H
H
CH
3
OH
H C H
3
C
N
H
O
R
C
O
OH
acid glicocolic
(acid glicodezoxicolic)

Figura nr. 3.13. Glicocol - conjugarea acizilor biliari;
e. Glutation conjugarea
Prin aceast modalitate se metabolizeaz diferite substane din stadiul II,
rolul acestei biotransformri este de a realiza detoxiferea unor epoxizi, dar i de a
grbi eliminarea unor substane exogene. Un rol important al acestui tip de
metabolizare este n metabolizarea paracetamolului, dei numai un procent de 5%
din cantitatea de medicament este supus glutation-conjugrii (cea mai mare parte
find glucuron-conjugat), dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea
gruprilor SH libere ale glutationului, avnd urmri toxice hepatice, ca insufcien
hepatic, necroza hepatic etc. Antidotul n intoxicaia cu paracetamol este
acetilcisteina.
3.3.3.9. Interaciuni medicamentoase n cadrul proceselor de metabolizare
n urma administrrii concomitente a mai multor substane
medicamentoase, pot exista infuene privind metabolizarea enzimatic de la nivel
microzomial, rezultnd, n funcie de medicament, urmtoarele procese:
- inducie enzimatic;
- inhibiie enzimatic;
- autoinducie enzimatic.
a. Inducia enzimatic
Este procesul de stimulare a sintezei unor enzime, cu rol important n
metabolizarea altor substane medicamentoase. Sub aciunea unei substane
medicamentoase cu rol inductor enzimatic este stimulat sinteza enzimelor
microzomiale la nivelul citocromului P
450
. Ca urmare a induciei enzimatice, crete
metabolizarea unor substane medicamentoase care nu sunt nrudite structural.
Prin creterea induciei enzimatice scade concentraia plasmatic i implicit
efcacitatea terapeutic, datorit biotransformrii excesive a medicamentelor.
Fenomenul de inducie enzimatic este dependent de mai muli factori, ca de
exemplu:
- specie, unele substane medicamentoase, ca de exemplu: tolbutamida
produc inducie enzimatic la animalele de experien, fenomenul
nentlnindu-se la om;
- este dependent de doz, inducia crescnd proporional cu creterea dozelor
de substan inductor-enzimatic;
- poate produce un efect variabil ca durat, dup ncetarea administrrii
substanei medicamentoase, cu efect inductor enzimatic.
Substanele medicamentoase cu aciune de acest tip sunt numeroase i
aparin la diferite grupe, ca de exemplu:
- hipnotice sedative (barbiturice, glutetimida etc.);
- tranchilizante (meprobamat);
- anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina);
- hormoni steroizi;
- antibiotice (rifampicina);
- antimicotice (griseofulvina).
Cnd n schema terapeutic se administreaz medicamente cu efect inductor
enzimatic, trebuie ajustate dozele substanelor utilizate sau este indicat chiar
monitorizarea concentraiei plasmatice a substanelor medicamentoase cu care se
administreaz concomitent. n afar de substane medicamentoase cu rol inductor
enzimatic, exist diferite substane exogene care pot produce inducie enzimatic,
ca de exemplu: fumul de igar etc.
Exist situaii n care efectul inductor enzimatic este benefc, ca de exemplu:
- n icterul neonatal prin administrarea fenobarbitalului are loc creterea activitii
UDP-glucuroniltransferazei, enzim care este implicat n conjugarea bilirubinei. n
alte situaii, ca de exemplu n porfria hepatic, inducia enzimatic este foarte
duntoare.
b. Autoinducia enzimatic
Exist substane medicamentoase care dup administrare stimuleaz
producerea de enzime care produc propria lor metabolizare. Aceste substane sunt
numite autoinductoare enzimatice.
c. Inhibiia enzimatic
Este efectul prin care anumite substane inhib producerea de enzime
implicate n biotransformrile altor substane. n unele situaii, fenomenul de
inhibiie enzimatic are aplicaii terapeutice, ca de exemplu:
- medicamente IMAO (inhibitoare ale monoaminooxidazei);
- inhibitoare a enzimei de conversie, a Angiotensinei I n angiotensin II;
- inhibitori de -lactamaze.
Exist desigur situaii n care inhibiia metabolizrii unor substane
medicamentoase poate avea efecte duntoare prin creterea concentraiei
plasmatice. Pentru a preveni aceste efecte, este important ca dozele s fe ajustate
n aa mod nct concentraia plasmatic a substanelor medicamentoase s
rmn n domeniul terapeutic. Exist multe substane cu efect inhibitor enzimatic.
n continuare se vor prezenta urmtoarele substane din aceast categorie:
- cimetidina scade metabolizarea anticoagulantelor perorale a
benzodiazepinelor, a fenitoinei etc.;
- eritromicina scade metabolizarea hepatic a teoflinei, carbamazepinei,
ergotaminei etc.
n situaia cnd se impun n schema terapeutic asocieri de substane
medicamentoase care au infuene asupra enzimelor metabolizante, se impune
verifcarea i respectiv ajustarea dozelor.
3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism
3.3.4.1. Defniie-generaliti
Eliminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de excreie a
substanelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere al
eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte:
a. Calea de eliminare
Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de exemplu:
renal, biliar, salivar, piele etc.
b. Mecanismele implicate n eliminare
Acestea sunt dependente de substana medicamentoas, de calea de
administrare i de substana medicamentoas.
c. Viteza eliminrii
d. Efecte posibile la locul eliminrii
e. Posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii
f. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit)
3.3.4.2. Excreia renal
Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume:
- starea fziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance
al creatininei sub 10-20 ml/minut);
- pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH alcalin al urinei
i invers);
- tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele cu
distribuie limitat se elimin mai rapid);
- legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procent ridicat de
proteine se elimin mai lent).
Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:
- fltrarea glomerular;
- reabsorbia tubular;
- secreia tubular.
a. Filtrarea glomerular
Majoritatea substanelor medicamentoase, avnd greutate molecular
relativ < dect 70.000, fltreaz glomerular. Trecerea substanelor medicamentoase
sau a metaboliilor n urina primar este direct proporional cu cantitatea de
plasm fltrat i cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice.
b. Reabsorbia tubular
Este procesul prin care substanele medicamentoase fltrate glomerular trec
din urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intravascular.
Transferul substanelor medicamentoase din urina primar, n diferite spaii hidrice
ale organismului, are loc prin fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel,
substanele reabsorbite sunt substane liposolubile cu coefcient de partiie ridicat.
Substanele ionizate, ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate.
Polarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de pH. Alcalinizarea
urinei va stimula disocierea substanelor acide i totodat va crete eliminarea.
Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va crete
eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului este foarte important din punct de vedere
toxicologic, cnd trebuie urgentat eliminarea unui toxic.
c. Secreia tubular
Anumite medicamente pot f eliminate prin secreii tubulare active. La acest
nivel exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau pentru baze
organice, iar substanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra n
competiie cu diferite substane endogene sau exogene pentru secreia tubular, ca
de exemplu: probenecidul scade eliminarea penicilinei, crescnd concentraia
plasmatic a acesteia. Eliminarea renal este caracterizat printr-o constant de
eliminare notat cu Ke, care se poate afa din urmtoarea relaie:
Ke = Cl / Vd
Cl = clearance renal al substanei respective;
Vd = volum aparent de distribuie.
Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance-ul
creatininei, care n condiii fziologice are valori de 120-140 ml/minut. La valori
mici ale clearance-ului, de 10-20 ml/minut, avem de a face cu insufcien renal
avansat.
3.3.4.3. Eliminarea pe cale digestiv
Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la acest nivel,
ca de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.
3.3.4.4. Eliminarea biliar
Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin
mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate n bil n funcie
de structura chimic a substanelor respective, existnd urmtoarele sisteme de
transport:
- pentru acizi organici;
- pentru baze organice;
- pentru steroizi.
Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme
transportor a unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar este
dependent de fuxul biliar. Printre medicamentele care se elimin biliar, amintim
substane medicamentoase cu importan terapeutic, n diferite afeciuni ale
colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte
medicamente, ca de exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente
eliminate biliar se reabsorb din intestin, realiznd circuitul enterohepatic.
3.3.4.5. Eliminarea prin saliv
Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic, find desigur de
importan redus. Totui, unele substane care se elimin prin saliv pot realiza la
locul eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, find astfel posibil
dozarea lor din saliv, n situaii cnd nu se poate recolta snge. Prin saliv se
elimin substane ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul
(I
-
), bromul (Br
-
) etc.
3.3.4.6. Eliminarea prin secreie lactat
Este o modalitate de eliminare care este important a f cunoscut, deoarece
medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraii ridicate n
secreia lactat sunt realizate de substane lipofle. Substane cu consecine grave
asupra nou-nscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative
antrachinonice etc.
3.3.4.7. Eliminarea pulmonar
Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice generale),
eliminarea realizndu-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot
elimina i alte substane, ca de exemplu: iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminarea
acestora realizndu-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate
substanele la acest nivel este dependent de volumul respirator, ct i de volumul
secreiilor glandelor bronhice.
3.3.4.8. Eliminarea prin piele
Prin piele, substanele medicamentoase pot f eliminate n dou moduri:
- prin secreiile glandelor sudoripare;
- i prin secreiile glandelor sebacee.
Uneori eliminarea la acest nivel poate f util n farmacoterapie, ca de
exemplu: griseofulvina, utilizat pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele
se elimin substane ca arsen (As), iod (I
-
), brom (Br
-
), metale grele, uleiuri
volatile etc.
3.4. Parametri farmacocinetici 3.4. Parametri farmacocinetici
Principalii parametrii farmacocinetici sunt:
- biodisponibilitatea;
- volumul aparent de distribuie;
- clearance-ul;
- timpul de njumtire;
- i concentraia plasmatic.
3.4.1. Biodisponibilitatea
Acest parametru a fost prezentat deliat n capitolul II.
3.4.2. Volumul aparent de distribuie
Acest parametru evideniaz modul n care se distribuie substan- ele
medicamentoase n organism.
Vd=D/ C
0
.
D = doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp/zi.
C
0
= concentraia plasmatic exprimat n mg/l.
Volumul de distribuie este exprimat n litri sau n litri/kg.
n funcie de modul de distribuie al substanei, volumul de distribuie poate
avea diferite valori, ca de exemplu:
- Vd = 3 l sau 0,041itri/kg corp cnd distribuia substanei se face numai n
spaiul intravascular;
- Vd = 14 l sau 0,2 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n spaiul
intravascular i interstiial;
- Vd = 42 l sau 0,6 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n
spaiul intravascular, interstiial, ct i intracelular.
Volumul de distribuie nu exprim un volum real, ci doar un volum imaginar
avnd o semnifcaie relativ. Volumul de distribuie teoretic exprim volumul total
de lichid din organism n care se dizolv medicamentul, presupunnd c substana
la care se face referire realizeaz concentraii egale n toate compartimentele hidrice.
n realitate, distribuia substanei n diferitele compartimente hidrice este
dependent de mai muli factori, ca de exemplu: pKa, pH, tipul de membran,
structura chimic a substanei respective, coefcient de partiie, vascularizaie,
legare plasmatic etc.
Se poate concluziona c substane medicamentoase puternic ionizate sau
puternic legate plasmatic, ca: fenilbutazona etc. sau cu greutate molecular mare,
cum sunt dextranii, nu se distribuie din compartimentul vascular n alte
compartimente.
Alte substane, ca: acidul acetilsalicilic, gentamicina, ampicilina, penicilina,
care au un volum de distribuie de 10-20 de litri, se distribuie i n spaiul
interstiial.
Exist substane medicamentoase, ca: nitroglicerina, alcoolul, teoflina,
prednisonul, fenitoina, care au un volum de distribuie de 30-40 de litri, care se
distribuie practic n toate compartimentele hidrice din organism.
Exist i substane puternic legate de proteinele tisulare sau care se
acumuleaz preferenial n anumite esuturi (tiroid etc.), n lipide, unde realizeaz
concentraii ridicate.
La aceste substane volumul de distribuie este mai mare dect volumul total
de ap din organism, ca de exemplu:
- digoxina are un volum aparent de distribuie de 700 de litri;
- imipramina are un volum aparent de distribuie de 2100 de litri;
Volumul de distribuie pentru aceeai substan medicamentoas poate
diferi n funcie de mai anumii factori, ca de exemplu: vrst, greutate corporal,
sex, stare patologic etc.
3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor [26]
Clearance-ul unei substane medicamentoase este cel mai important
parametru farmacocinetic. n mod frecvent se face referire la clearance-ul plasmatic,
care este egal cu volumul de plasm epurat n unitatea de timp i se calculeaz cu
urmtoarele formule:
Clp=D/ASC
D = doza administrat n mg;
ASC = aria de sub curb a concentraiei plasmatice n mg/litru, msurarea
fcndu-se la diferite intervale de timp.
sau:
Clp=Ke x Vd
Ke = constanta de epurare specifc substanei respective;
Vd = Volumul de distribuie.
Clearance-ul se exprim n litri/or sau n ml /minut.
Cunoaterea clearance-ului este important pentru stabilirea dozelor, astfel
nct concentraia plasmatic s fe meninut n domeniul terapeutic pe toat
perioada tratamentului. Dac se consider c absorbia substanei medicamentoase
este de 100%, doza necesar pentru meninerea concentraiei plasmatice
terapeutice se calculeaz cu ajutorul urmtoarei relaii:
D=C x Cl x t
D= doza administrat;
C = concentraia plasmatic dorit;
Cl = clearance-ul;
t = intervalul dintre doze.
Clearance-ul plasmatic nu ine cont de eliminarea medicamentului din
organism, de aceea cleareance-ul total se calculeaz astfel:
Cl
t
=Cl
h
+ Cl
r
+ Cl
al
;
Cl
h
=clearance-ul hepatic;
Cl
r
= clearance-ul renal;
Cl
al
= clearance-ul altor organe.
Clearance-ul de organ defnete capacitatea intrinsec de epurare a
organului respectiv i este n strns corelaie cu debitul circulator al organului
respectiv.
Cl
org
= Q
s
x Cl
int
/(Q + Cl
int
);Cl
org
= Q x Cl
int
/Q + Cl
int
Cl
org
= clearance-ul de organ;
Cl
int
= clearance-ul intrinsec;
Q
s
= debitul circulator al organului respectiv;
Cnd clearance-ul intrinsec este mic raportat la debitul circulator al
organului respectiv, epurarea nu este infuenat de debitul sanguin local.
Cnd clearance-ul intrinsec este foarte mare raportat la debitul circulator al
organului respectiv, epurarea este infuenat de modifcarea debitului sanguin
local.
Deoarece parametrii funcionali renali sunt mai uor de investigat dect la
alte organe, clearance-ul total se poate calcula astfel :
Cl total=Cl renal + Cl nereal
Aceast relaie permite aprecierea contribuiei rinichiului n eliminarea
medicamentului respectiv. De exemplu, dac o substan medicamentoas are un
cleareance plasmatic de 140 ml/minut si se elimin renal 70%, atunci cleareance-
ul renal se calculeaz astfel:
Cl renal=140 x 70/100 = 98 ml/minut.
n aceast situaie, cleareance-ul nerenal va f:
Cl nerenal = 140-98=42 ml/min.
Dac se compar clearance-ul renal al unei substane medi-camentoase cu
clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul de eli-minare renal a substanei
medicamentoase respective. Dac cele dou valori sunt egale, rezult c substana
respectiv se comport ca i creatinina n ce privete fltrarea glomerular, dar nu
se secret i nici nu se resoarbe tubular. Dac clearance-ul este diferit, intervin fe
fenomene de secreie, fe de resorbie tubular, i anume:
- dac clearance-ul substanei este mai mare dect clearance-ul creatininei,
substana respectiv fltreaz glomerular dar se secret i tubular;
- dac clearance-ul substanei este mai mic dect clearance-ul creatininei,
substana respectiv se reabsoarbe tubular;
3.4.4. Timpul de njumtire
Este timpul necesar pentru scderea concentraiei plasmatice a unei
substane medicamentoase cu 50 %.
Timpul de njumtire depinde de volumul de distribuie i de modalitile
de epurare a substanelor medicamentoase din organism.
T
1/2
=ln 2/ K
e
K
e
= constanta de eliminare;
K
e
= Cl/Vd.
Cl = clearance-ul total (l/h);
V
d
=volumul de distribuie (l);
T
1/2
=ln 2/Cl/ V
d
-T este invers proporional cu cleareance-ul plasmatic V
d
= ln 2 x
Vd/Cl=0,693xVd/Cl=0,693/Ke;
n urma celor prezentate se poate afrma c:
-T este direct proporional cu volumul de distribuie;
Timpul de njumtire este dependent de vrst i este foarte important
pentru stabilirea intervalului dintre administrri, pentru a menine o concentraie
plasmatic n domeniul terapeutic;
3.4.5. Concentraia plasmatic
Este cel mai important parametru farmacocinetic primar a crui
valoare se obine prin dozarea concentraiei substanei medicamentoase n plasma
sanguin.
Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent
de realizarea i meninerea concentraiei plasmatice n limitele domeniului
terapeutic.
Concentraia plasmatic depinde de urmtorii factori;
- doza administrat;
- calea de administrare;
- i de proflul farmacocinetic al substanei medicamentoase respective.
Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent
de realizarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune.
Evidenierea concentraiei substanei medicamentoase la locul de aciune
este greu sau aproape imposibil de realizat, ns tim c aceast concentraie este
n echilibru cu cea plasmatic. De aceea, din punct de vedere clinic este important
s se cunoasc concentraia plasmatic efcace.
Substanele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de vedere al
siguranei terapeutice, prin indice terapeutic. Indicele terapeutic
se calculeaz cu ajutorul urmtoarei relaii;
I ter. = D.L. 50/D.E. 50;
D.L.50=doza letal pentru 50% din animalele de experien;
D.E.50= este doza la care se manifest efectul terapeutic la 50% din animalele de
experien;
Pentru o siguran terapeutic este bine ca indicele terapeutic s fe cel
puin egal cu 10. Pentru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic
este necesar monitorizarea concentraiei plasmatice. n practic se face referire la
trei domenii de realizare a concentraiei plasmatice (aa cum sunt prezentate n
fgura nr. 3.14.) i anume:
- domeniul subterapeutic;
- domeniul terapeutic;
- domeniul n care apar reacii adverse de tip toxic pronunate.
Domeniul
Toxic
-----------------
Domeniul
Terapeutic
------------
Domeniul
Subterap.
Figura nr. 3.14. Concentraii plasmatice realizate dup administrarea unui
medicament n diferite doze.
3.5. Tipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din 3.5. Tipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din
organism [26] organism [26]
Etapele ADME se deruleaz dup o cinetic care este dependent de mai
muli factori, i anume
- substana medicamentoas;
- cantitatea de substan medicamentoas;
- forma farmaceutic;
- calea de administrare etc.
Majoritatea acestor procese se deruleaz conform unei cinetici de ordinul 1
sau 0.
n toate aceste etape, viteza este egal cu variaia concentraiei de substan
n unitatea de timp.
dt
dQ
v =
dQ = variaia cantitii de medicament;
dt = unitatea de timp.
Prin msurtori experimentale s-a constatat c aceast vitez poate f exprimat
prin relaia:
n
C K
dt
dQ
v = =
K = constant;
C = concentraia medicamentului;
n = ordin al ecuaiei (prin extrapolare ordin al reaciei).
Dac n = 0 o cinetic de ordinul 0 i
K K C K
dt
dQ
v = = = = 1
0
Dac n = 1 o cinetic de ordinul 1 i
C K C K C K
dt
dQ
v = = = =
1 1
n cazul cineticii de ordin 0, viteza este constant n unitatea de timp i nu
depinde de cantitatea de medicament existent la locul absorbiei (cinetic
neliniar).
De exemplu, absorbia cu o cinetic de ordinul 0 se poate realiza n condiiile
administrrii preparatelor retard sau prin administrarea perfuziei i.v. cu ritm
constant.
n cazul cineticii de ordinul I (liniar), viteza procesului (absorbie,
distribuie, metabolizare, eliminare) variaz liniar de concentraia substanei
respective.
Majoritatea substanelor medicamentoase se elimin dup o cinetic de
ordinul I.
Continund argumentarea, se ajunge la concluzia c atingerea C
max
plasmatice se realizeaz dup 4 x T
1/2
, iar epurarea se realizeaz tot dup 4 x T
1/2.
Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de relaia:
! 1 ! 1
"#$ , 0 ln
T T
K
e
= =
Epurarea dup o cinetic de ordinul 0 apare la puine medicamente, ca de
exemplu la metabolizarea etanolului, care este limitat la capacitatea
alcooldehidrogenazei.
Exist ns un numr relativ mic de medicamente care la doze terapeutice
mari realizeaz concentraii care depesc capacitatea de epurare. n aceste situaii,
cinetica de eliminare trece de la cinetic de ordinul I la cinetic de ordinul 0, ca de
exemplu: dicumarol, salicilai etc.
Datorit rezultatelor experimentale, s-a impus crearea unor modele teoretice
care s caracterizeze cinetica medicamentelor n funcie de compartimentul n care
se realizeaz distribuia i de unde are loc eliminarea.
3.6. 3.6. Modele compartimentale Modele compartimentale
3.6.1. Modelul monocompartimental
n mod convenional, pentru acest tip de model se consider organismul ca
un singur compartiment, deziderat realizat la substane medicamentoase care se
distribuie uniform n toate compartimentele hidrice.
Acest compartiment este caracterizat prin doi parametri:
volumul compartimentului (volumul de distribuie.);
i concentraia substanei medicamentoase n interiorul comparti- mentului.
Dac organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci epurarea
este singurul proces prin care scade concentraia medicamen- tului. Aceast
afrmaie este prezentat n fgura nr. 3.15.
Absorbie
Ka
Compartiment
central

Ke
Eliminare
Figura nr.3.15. Model farmacocinetic monocompartimental;
3.6.2. Modelul bicompartimental
Majoritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru care este
necesar un model mai complex dect cel monocompartimental.
Distribuia n snge i esuturi nu este instantanee.
Modelul bicompartimental are un compartiment central (spaiul i.v.) + unele
esuturi n care substana medicamentoas difuzeaz rapid i un compartiment
periferic format din restul esuturilor, cu care compartimentul central este n
echilibru.
Absorbie
Ka
Compartiment
central
K1;2 Compartiment
Periferic
Ke K2;1
Eliminare
Figura nr.3.16. Modelul farmacocinetic bicompartimental
ntre compartimentul central i cel periferic pot exista, din punct de vedere al
instalrii echilibrului, dou situaii, i anume:
echilibrare rapid (n acest caz find vorba de un compartiment periferic
superfcial),
echilibrare lent (n acest caz find vorba de un compartiment periferic
profund).
3.6.3. Modelul multicompartimental
Pentru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau pentru
evidenierea eliminrii substanei medicamentoase n secreia lactat se utilizeaz
modelul multicompartimental pentru studiul cineticii acestora n diferite esuturi.