Anexa 10

GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N SCLEROZA MULTIPL

O. Bajenaru, R. Tanasesu, C. T!u, S. Pe"resu, #.A. An"$%!, C.D. P$&esu,
D. Mar!nesu, G%. Iana ' (n nu)e*e Gru&u*u! +e *uru a* SNR
&en"ru s*er$,a )u*"!&*-
Scleroza multipl (SM) este cea mai frecvent afeciune neurologic a
adultului tnr care determin invaliditi majore cel puin !n rile "uropei #i
Americii de $ord (1%)& 'n ara noastr se estimeaz c aceast (oal are o
prevalen de cca& )*+,0 la 100&000 locuitori a#a cum rezult dintr+o serie de
evaluri epidemiologice efectuate !n anii -.0 a cror analiz sistematic a fost
realizat ultima dat !n urm cu peste 10 ani de ctre /rof& 0r& 1& Stamatoiu #i
cola(& ())&
"ste o (oal care de(uteaz la adultul tnr (%0+ ,0 ani) si este de %+) ori
mai frecvent la femei dect la (r(ai& 2a dispunere geografic predomin !n
regiunile nordice prevalena mergnd de la 1 la 100&000 locuitori !n zonele
ecuatoriale la .0 la 100&000 locuitori !n nordul "uropei #i Americii de $ord (1%)&
Scleroza multipl este o afeciune cronic a sistemului nervos central
(S$2) caracterizat prin episoade de inflamaie i demielinizare focal cu
localizri multiple diseminate !n timp (avnd cel mai pro(a(il la (az mecanisme
autoimune !ndreptate !mpotriva proteinelor mielinei mediate de limfocitele 3 #i
declan#ate de factori exogeni !nc incomplet elucidai la care se asociaz un
proces de degenerescen i o funcie oligodendrocitar anormal) #i printr+un
proces de degenerescen axonal (care se desf#oar !n paralel avnd !ns o
evoluie progresiv) la o persoan cu suscepti(ilitate genetic pentru (oal& 'n
prezent nu se poate sta(ili cu certitudine dac leziunile inflamatoare reprezint
procesul patogenic primar iar degenerescena axonal este secundar sau
dac leziunile caracteristice (olii sunt cele neurodegenerative !n timp ce
procesele inflamatoare sunt doar epifenomene sau dac am(ele tipuri de leziuni
sunt primare #i au o evoluie relativ independent dar intercondiionat& 0in
punct de vedere al corelaiilor !ntre aceste procese patogenice #i clinic
episodele de inflamaie4demielinizare focal se manifest prin puseele clinice
(recderi urmate cel mai adesea de remisiuni cel puin !n prima parte a evoluiei
(olii la majoritatea pacienilor) !n timp ce degenerescena axonal este cauza
major a invalidit ii progresive #i ireversi(ile fiind procesul dominant !n formele
progresive de (oal (primar #i secundar) dar prezent !nc din stadiile cele mai
precoce !n toate formele cunoscute ale afeciunii (inclusiv !n forma cu recderi #i
remisiuni) (%,)&
1
FIZIOPATOLOGIE
Argumentele !n favoarea componentei patogenice autoimune a SM includ
incidena crescut la femei asocierea cu anumite antigene de
5istocompati(ilitate (!n special 67A 08) agregarea familial a cazurilor #i
asocierea altor (oli autoimune la pacieni sau la rudele acestora #i nu !n ultimul
rnd rspunsul favora(il la tratamentul imunomodulator sau imunosupresor&
2ondiia o(ligatorie #i necesar pentru a se produce atacul inflamator4imun
asupra structurilor S$2 este o modificare complex focal la nivelul (arierei
5ematoencefalice care duce la modificarea permea(ilitii acesteia permind
astfel pasajul din circulaia sistemic !n parenc5imul S$2 al mediatorilor celulari
ai atacului imun (limfocite 3 sensi(ilizate) (1+,)&
2onsecina inflamaiei #i (aza fiziopatologic a puseelor clinice de SM sunt
reprezentate de procesul de demielinizare cu pertur(area transmiterii impulsului
nervos la nivelul fi(relor nervoase afectate la care se adaug suferina
neuronal axonal #i glial (!n principal oligodendrocitar) !n grade variate&
0emielinizarea se constituie clinic !n leziuni localizate oriunde la nivelul
su(stanei al(e a S$2 (dar #i a fi(relor mielinizate care traverseaz su(stan a
cenu#ie inclusiv scoara cere(ral #i ganglionii (azali) #i aflate !n diferite stadii
de evoluie care pot coexista cu focare de remielinizare incomplet
disfuncional #i al cror stadiu final este cicatricea astroglial (de unde provine
termenul mai vec5i de 9scleroz !n plci: dar #i cel actual de 9scleroz multipl:)
(1+,)&
DIAGNOSTIC CLINIC I CLASI#ICRI
A. Cr!"er!! +e +!a.n$s"!
0iagnosticul de SM se (azeaz pe asocierea de semne clinice #i paraclinice
!ntruct nu exist un singur semn clinic sau rezultat de investigaie cu valoare
patognomonic&
1n prezent diagnosticul de scleroza multipla este sta(ilit folosind r!"er!!*e
M D$na*+ /&u0*!a"e !n 12234 re5!,u!"e !n 1226 de catre un comitet de
experti reuniti in Amsterdam (*;)& <aza diagnosticului r=mne
$0!e"!5area +!se)!n7r!! (n "!)& s! s&a"!u a *e,!un!*$r u ara"er
!n8*a)a"$r. 2riteriile Mc 0onald nu pot fi aplicate +ea" !n $n+!"!!*e
e5a*uar!! *!n!e a &a!en"u*u!. Majoritatea expertilor ce au participat la
intalnirea de la Amsterdam au fost re"!en"! !n a s"a0!*! +!a.n$s"!u* !n
*!&sa un$r e5!+en"e *!n!e, %!ar +aa e9a)enu* RMN e5!+en"!a,a $
&a"$*$.!e $)&a"!0!*a, cel putin pana cand aceasta sc5ema va fi
evaluata in mod prospectiv&
2
Manifestrile clinice cele mai sugestive pentru diagnosticul de scleroz multipl
pot fi grupate dup cum urmeaz (%,)>
a& anomalii senzitive
? parestezii adesea su( form de amoreli
? dureri
semnul 75ermitte
(& anomalii motorii
? deficit motor de tip piramidal
? spasticitate
? contracii spastice (!n flexie !n extensie)
c& anomalii vizuale
? nevrit optic (pierderea monocular a vederii !nsoit eventual de durere #i
scotom central)
d& anomalii cerebeloase
? ataxie incoordonare
? tremor cere(elos (asociat uneori cu tremor postural)
? dizartrie cere(eloas
e& anomalii ale funciilor trunchiului cerebral
? diplopie
? dizartrie disfagie disfonie
? parestezii la nivelul feei
? parez facial
? oftalmoplegie internuclear
? nevralgie trigeminal
3
? vertij
f& alte anomalii (mai rare la debutul bolii)
? crize paroxistice (cu durata de secunde4minute dar care apar repetat timp de
mai multe sptmni pentru a avea semnificaie de puseu SM)
? anomalii vezicale
? disfuncii sexuale
? tul(urri cognitive
Un a"a /&useu, re-+ere4 es"e +e8!n!" a $ tul(urare neurologic sugestiv
pentru SM (relatare su(iectiv sau o(servaie o(iectiv) cu durata de minimum
%, ore in a(sena fe(rei& 3re(uie excluse pseudoatacurile sau episoadele
paroxistice singulare& Se consider prin conventie durata de )0 de zile ca interval
minim de timp !ntre dou pusee diferite&
Sunt posi(ile ) variante de diagnostic>
1& SM cert
%& SM posi(il> pacient cu ta(lou clinic sugestiv pentru diagnosticul de SM care
nu a fost complet evaluat sau a crui evaluare !ntrune#te o parte dar nu toate
criteriile necesare pentru diagnostic&
)& SM a(sent&
Modificrile 728 sugestive pentru diagnosticul de SM sunt> pleiocitoz moderat
su( *04mmc discret 5iperproteinora5ie dar su( 0. g4l cantitate crescut de
1g@ cu un index mai mare de 0A (fa de cantitile de 1g@ #i al(umin din ser)
distri(uie oligoclonal a 1g@ la electroforez !n gel de agaroz in 728 nu si in
ser& 0e#i sugestive !n context clinic aceste modificri nu sunt patognomonice
pentru SM& 1n noile criterii revizuite ana*!,a LCR nu mai constituie o necesitate
pentru a sta(ili diagnosticul dar prezena modificrilor 728 res"e n!5e*u* +e
:$n8$r"; pentru diagnostic in cazul unui pacient cu (oala progresiva de la
de(ut&
Msurarea potenialelor evocate !n special a celor vizuale poate evidenia o
alungire semnificativ a anumitor unde (ine definite& 1n SM e9a)!narea
e*e"r$8!,!$*$.!a arata res"erea *a"en"e! un+e! P 322 de partea oc5iului
afectat (valoare peste 1%0 msec) cu o usoara scadere a amplitudinii acesteia
8$r)a un+e! 8!!n+ re*a"!5 0!ne &as"ra"a. Anomaliile /"B pot fi tranzitorii in
sensul ca amplitudinea raspunsului poate reveni la normal odata cu
recapatarea vederii, insa )$+!8!area *a"en"e! un+e! es"e &er)anen"a, ceea
4
ce serveste diagnosticului retrospectiv al unei nevrite optice su(clinice sau
ignorate in contextul sclerozei multiple&
Baloarea lor are o importan mai mare la pacienii la care manifestrile clinice
sugereaz diagnosticul de SM dar la care examenul 8M$ cere(ral este normal
(pentru afectarea nervilor optici spre deose(ire de celelalte structuri encefalice
sensi(ilitatea potenialelor evocate vizuale este mai mare dect examenul 8M$
realizat cu aparatur aflat !n uzul clinic curent) sau la cei la care primele
manifestri sunt de tip mielitic&
Cr!"er!!*e Bar<%$8 +e +!a.n$s"! &r!n RM Sunt criterii cu valoare predictiv ce
se aplic pacienilor care se prezint pentru prima oar la neurolog avnd
sindroame clinice izolate sugestive pentru diagnosticul de SM (A)&
'ntrunirea a ) dintre urmatoarele , criterii are valoare predictiv pentru instalarea
la un pacient a SM definite clinic (:18M pozitiv pentru SMC)>
1 leziune cere(rala sau spinala @d+captanta sau D leziuni 3% 5iperintense
cere(rale si 4 sau spinale daca nu exista nici o leziune @d+captanta
1 sau mai multe leziuni cere(rale infratentoriale sau spinale
1 sau mai multe leziuni juxtacorticale
) sau mai multe leziuni periventriculare
N$"a= Leziunile spinale individuale pot contri(ui impreuna cu leziunile
individuale cere(rale la atingerea numarului de leziuni 3% cerute&
2riteriile 8M$ incluse in criteriile Mc 0onald + %001 sunt cele propuse de
<arE5of modificate de 3intore pentru a evidentia diseminarea in spatiu si
timp (A.)
N$!*e r!"er!!, re5!,u!"e, au s%!)0a" re$)an+ar!*e de utilizare a
criteriilor de +!se)!nare !n "!)& si de asemeni !n*u+ *e,!un!*e )a+u5e!
s&!nar!! !n r!"er!!*e !)a.!s"!e (;)
Modificarile facute setului de criterii ela(orat in %001 au intrunit un larg
consens (azandu+se pe evidentierea diseminarii in timp si in spatiu dar
intr+o )an!era !erar%!a, astfel +e)$ns"rarea r!.ur$asa a +!se)!nar!!
!n "!)& &$a"e 8! )a! !)&$r"an"a +ea" ea a +!se)!nar!! !n s&a"!u. (;)
Cr!"er!!*e RMN +e +!se)!nare !n "!)& a *e,!un!*$r
2omitetul 1nternational pentru diagnosticul sclerozei multiple intrunit la
Amsterdam in %00* a sta(ilit urmatoarele criterii pentru diseminarea in
timp astfel>
+ F nou leziune 3% care apare la orice moment comparat cu un scan de
referin ce este ac5iziionat in cel putin )0 de zile de la de(utul clinic al
evenimentului neurologic initialG
+ 0etectia unei leziuni captante de gadolinium dup cel puin trei luni de la
de(utul clinic al evenimentului initial dac nu are aceea#i localizare cu cea ce a
cauzat evenimentul iniial&
5
Cr!"er!!*e RMN +e +!se)!nare !n s&a"!u
/entru diseminarea !n spaiu din punct de vedere imagistic se menin
criteriile <arE5of si 3intore +ar sun" (n$r&$ra"e *e,!un!*e )-+u5e!
s&!n-r!!, astfel>
+ /rezena a trei din urmtoarele>
1& 2el puin o leziune captant de @d sau nou leziuni 3%
5iperintense dac nu exist nici o leziune captant
%& 2el puin o leziune infratentorial
)& 2el puin o leziune juxtacortical (implic afectrea fi(relor
arcuate in H su(corticale)
,& 2el puin trei leziuni periventriculare&
+ 7eziunile luate in calcul tre(uie sa masoare )!n!)u) > )).
+ O *e,!une a )-+u5e! s&!n-r!! poate fi considerat e%!5a*en"- &en"ru
$ *e,!une !n8ra"en"$r!a*-, +ar nu &en"ru $ *e,!une ju9"a$r"!a*- sau
&er!5en"r!u*ar-. O *e,!une a&"an"- a )-+u5e! s&!n-r!! &$a"e 8! $ns!+era"-
e%!5a*en"- u $ *e,!une a&"an"- *a n!5e* ere0ra*, iar *e,!un!*e +e *a n!5e*u*
)-+u5e! &$" $n"r!0u! a*-"ur! +e e*e ere0ra*e *a $n"a0!*!,area nu)-ru*u!
+e *e,!un! T1.
Le,!un!*e )-+u5e! s&!n-r!! tre(uie s fie 8$a*e pentru a fi considerate
in diagnosticul SM (*e,!un!*e +!8u,e a*e )a+u5e! s&!n-r!! apar in SM in
special !n formele progresive dar aceste modificri nu sun" (n$r&$ra"e
(n r!"er!!*e +e +!a.n$s"!)&
Apariia a noi te5nologii va fi de folos pentru a sta(ili diagnosticul cu
certitudine #i mai devreme astfel>
+se pot vizualiza leziunile intracorticale prin utilizarea unui cmp magnetic
mai puternic
+se poate analiza :su(stana al( aparent normalC #i :su(stana cenu#ie
aparent normalC ( evidena leziunilor oculte) prin te5nici speciale>
I transfer de magnetizare
I imagini de difuzie
I spectroscopie
(necesare pentru a face diagnosticul diferenial cu alte (oli demielinizante de
exemplu cu> encefalomielita acut diseminat neuromielita optic)
Tabelul 1: Criteriile de diagnostic McDonald revizuite !!" #dupa ($)% &olman et
al' Diagnostic Criteria for Multiple (clerosis% !!" )evisions to the *McDonald+
Criteria' ,nn -eurol' (!!") ".%./!0./$1
Nr.
r".
Pre,en"are *!n!- Da"e a+!?!$na*e neesare
+!a.n$s"!u*u! +e s*er$,-
)u*"!&*-
1& JK% puseeG semne clinice o(iective pentru
JK leziuni
$ici una
%& JK % puseeG semne clinice o(iective pentru
1 leziune
0iseminarea !n spaiu
6
demonstrat prin>
1& 8M sau
%& JK % leziuni sugestive la ex&
8M L 728 pozitiv sau
)& se a#teapt alte pusee clinice
cu alte localizri
)& 1 puseuG semne clinice o(iective pentru JK
% leziuni
0iseminarea !n timp
demonstrat prin>
1& 8M sau
%& Al doilea puseu
,& 1 puseuG semne clinice o(iective pentru 1
leziune (prezentarea monosimptomaticG sd&
izolat clinic)
0iseminarea !n spaiu
demonstrat prin>
1& 8M sau
%& JK % leziuni sugestive la ex&
8M L 728 pozitiv
#i
0iseminarea !n timp
demonstrat prin>
1& 8M sau
%& Al doilea puseu
*& /rogresie neurologic insidioas sugestiv
pentru SM
/rogresie a (olii timp de 1 an
(documentata retrospectiv sau
prospectiv)
S1
% din urmatoarele>
a&8M pozitiv (D leziuni 3% sau
JK, leziuni 3% si /"B modificate)
(&8M medular pozitiv (JK% leziuni
focale)
7
c&728 pozitiv
Criteriile revizuite Mc Donald &un aen"u* &e $0!e"!5area *!n!a a
*e,!un!*$r s! $8era e5!+en"a +!se)!nar!! !n "!)& s! s&a"!u. Cr!"er!!*e u"!*!,ea,a
e9a)ene &ara*!n!e su&$r"!5e, &en"ru a .ra0! s"a0!*!rea +!a.n$s"!u* s!
&en"ru a e*!)!na +!a.n$s"!e 8a*s@&$,!"!5e sau 8a*s@ne.a"!5e. E*e &un aen"
asu&ra s&e!8!!"a"!! s! )a! &u"!n a sens!0!*!"a"!! )e"$+e*$r +e +!a.n$s"!,
&reu) s! a nees!"a"!! +e a e*!)!na $ne&"u* +e= Aea )a! 0una e9&*!a"!e
&en"ru +!a.n$s"! &en"ru *!n!a;. T$"$+a"a, e*e ;*!0era*!,ea,a; rea*!,area
anu)!"$r r!"er!! &ara*!e /IRM s! LCR4 $ns!+era"e an"er!$r a0s$*u"
neesare.
D!a.n$s"!u* +!8eren?!a*
F serie de afeciuni foarte diverse preteaz adesea la confuzii cu SM& 0e aceea
etapa de diagnostic diferen ial este extrem de important& 'n acest sens tre(uie
luate !n discuie cel puin urmtoarele tipuri de maladii>
A& 2oli considerate a fi variante ale (M
? scleroz concentric <alo
? demielinizarea su(pial diseminat
? neuromielit optic
? variant Mar(urg a SM acute
? SM pseudotumoral
? leucoencefalopatia lacunar concentric
? scleroz mielinoclastic difuz ((oala Sc5ilder)
<& 2oli care seamn clinic cu (M
? alte (oli inflamatoare (infecioase #i non+infecioase)
M encefalitele4encefalomielitele postinfecioase (postvaccinale)
M encefalomielit acut diseminat (A0"M)
M leucoencefalit acut 5emoragic
M mielit acut transvers
8
infecii spiroc5etale (neuro(orelioza sifilis)
M infecii cu retrovirusuri (61B+1 637B+1)
M infecii cu virusuri 5erpetice
M metastaze septice
M infecii cu Chlam3dia pneumoniae
M (ruceloz
M meningit cronic
M (oala <e5Net
M sarcoidoz
M lupusul eritematos diseminat #i alte (oli de colagen
M sindromul antifosfolipidic
M sindroame paraneoplazice
? tul(urri meta(olice #i endocrine>
M disfuncii tiroidiene
M deficitul de vitamin <1%
M deficitul de vitamin "
M deficitul de folai
M 5omocisteinemia
M mielinoliz osmotic (mielinoliz central pontin)
? (oli genetice #i neurodegenerative
M leucodistrofiile (!n particular adrenoleucodistrofia)
M ataxiile primare
M sindromul malformaiilor cere(rovasculare
9
vasculopatia cere(roretinian 5ereditar
M (olile enzimatice lizozomale
M (olile peroxizomale
M (oala Oilson
M (oala neuronului motor
? (oli neoplazice
M limfomul intravascular (angioendoteliomatoza neoplazic)
M metastazele din S$2
M tumori cere(rale primare
? anomalii structurale cranio+cere(rale #i ale coloanei
verte(rale
M c5isturi ara5noidiene
M ara5noidite
M malformaia Arnold 25iari
M discopatiile verte(rale
M siringomielia4siringo(ul(ia
? (oli toxice
M leucoencefalopatia postc5imioterapie
M leziuni de iradiere
M nevrita su(acut mielo+optic (toxicitatea la clioPuinol)
M intoxicaia cu tricloretilen
10
2& 2oli sau anomalii structurale ale cror modificri )M- seamn cu cele din
(M
? leucoencefalita multifocal progresiv (7"M/)
? cele mai multe dintre (olile inflamatoare de mai sus #i leucodistrofiiile
? (oala de vase mici (cel mai adesea determinat de 63A cronic) cu diferitele ei
forme anatomo+clinice> lacunarism cere(ral (oal <insQanger
? em(olii cere(rale multiple
? migren
? vasculite ale S$2
? leucomalacia periventricular
? 2A0AS17
? lrgirea spaiilor Birc5oQ+8o(in (!n afeciunile de mai sus !n !m(trnirea
normal sau izolat)
Cr!"er!! +e !)&r$0a0!*!"a"e a +!a.n$s"!u*u!
/rezena oricruia dintre urmtoarele criterii nu exclude diagnosticul de SM dar
!l face foarte impro(a(il #i impune investigaii suplimentare de diagnostic
diferenial>
1& antecedente 5eredo+colaterale de suferin neurologic
%& de(ut la su( 1* sau peste ** de ani
)& simptome #i semne sugestive pentru leziune unic a sistemului nervos
,& leziune spinal cu nivel clinic cert
*& sd& spinal pur (fr afectare supraspinal)
;& semne de afectare de neuron motor periferic
A& ta(lou clinic pur psi5iatric
.& ta(lou clinic de 5emiplegie
D& (oal continuu progresiv de la de(ut
11
10& a(sena (enzilor oligoclonale !n 728
B. C*as!8!area 8$r)e*$r +e SM 8un?!e +e e5$*u?!a *!n!-
? #$r)a reuren"@re)!s!5- /SMRR4
Se caracterizeaz prin pusee clinic certe cu recuperare clinic complet sau
incomplet (cu sec5ele)& Hnele pusee pot s nu ai( deloc recuperare clinic&
'ntre pusee deficitele neurologice se datoreaz acumulrii sec5elelor fr
progresie clinic&
)ecidiv (recuren4 recderea sau puseul)> semne clinice noi sau reapariia
celor anterioare cu durat de minim %, de ore& 8ecidivele tipice se instaleaz de
o(icei !n cteva zile dureaz cteva sptmni4 luni #i apoi sunt urmate de
remisiune& 0intre posi(ilele variante clinice menionate mai sus ) tipuri de
recderi sunt aproape tipice !n SM> nevrita optic mielopatia (adesea
manifestat doar prin sindrom senzitiv cu nivel superior la care se asociaz !n
formele mai severe deficit motor de tip paraparetic mai rar tetraparetic cu
tul(urri de mers #i insta(ilitate) #i anomalii de trunc5i cere(ral&
)emisunea% recuperarea complet sau parial (cu deficite reziduale) dar
caracterizat prin lips de progresie a semnelor clinice&
0up mai multe recderi cei mai muli pacieni pot prezenta unele deficite
reziduale precum> reducere moderat a acuitii vizuale la un oc5i diplopie
imperfeciuni ale mi#crilor conjugate ale glo(ilor oculari prezena reflexelor
patologice caracteristice sindromului piramidal dificulti de mers scderea
sensi(ilitii proprioceptive la mem(rele inferioare (!n particular cea vi(ratorie)
disurie&
Rorma recurent+remisiv de SM (SM88) este cea mai frecvent form clinic
(;0+A0S cazuri)G ea apare mai frecvent la femei (R>< K 1.) #i de(uteaz cel mai
adesea !n jurul vrstei de )0 ani&
? #$r)a seun+ar &r$.res!5- /SMSP4
Se caracterizeaz prin recuperare parial dup pusee #i progresie continu
!ntrerupt sau nu de pusee ocazional cu faze de platou& 8eprezint
transformarea tipului recurent+remisiv dup !n medie 10 ani de evoluie& Hnele
caracteristici ale formelor de SM88 pot identifica riscul crescut al anumitor
pacieni de a evolua ctre o form de SMS/> vrsta mai !naintat la de(ut (peste
)* ani) #i de(utul cu determinri multiple (!n special cu tul(urri motorii #i
sfincteriene)G mai mult de dou recderi !n primul anG cre#terea frecvenei
recderilor !n ultimii ani de evoluie a (oliiG remisiune sla( dup recderiG
atingerea unui scor "0SS J )* la un moment dat al evoluieiG scor "0SS J )
dup primii ) ani de evoluieG deficite moderate de tip piramidalG prezena unui
12
mare numr de leziuni la examenul 18M& 1n sfarsit s+a constatat ca etic5eta de
SM 0en!.na (pacienti cu (oala evoluind de peste 10 ani si care au "0SS %) este
temporara de cele mai multe ori deoarece *0+A0S din pacientii considerati a
apartine acestei entitati dezvolta faza secundar progresiva&
B #$r)a &r!)ar &r$.res!5- /SMPP4
Se caracterizeaz prin progresie continu de la debut ocazional cu faze de
platou #i ameliorri minore temporare& Acest form are distri(uie relativ egal
!ntre sexe de(uteaz !n jurul vrstei de ,0 ani #i afecteaz mai frecvent #i mai
sever !nc de la de(ut mduva spinrii&
B #$r)a &r$.res!5- u reuren?e /SMPR4
2aracterizat prin progresie continu de la de(ut dar cu episoade acute de
agravare a ta(loului clinic cu sau fr recuperare complet& "ste de fapt o form
particular !n care poate evolua forma primar progresiv dar important din
punct de vedere terapeutic (v& mai jos)&
'n funcie de severitatea clinic se mai descriu ca forme particulare de SM o
variant malign (form rapid progresiv cu invaliditate sever sau deces !n timp
relativ scurt de la de(ut) #i una (enign (mai mult o apreciere prognostic dect
o form clinic propriu+zis diagnosticat atunci cnd la peste 10 ani de la de(ut
nu exist agravare clinic sau nu s+a dep#it scorul "0SS de ))&
0up sta(ilirea diagnosticului pozitiv de scleroz multipl #i a formei sale
evolutive astzi este o(ligatoriu pentru orice medic neurolog s fac evaluarea
gradului de invaliditate a pacientului conform scorului "0SS (TurtzEe "xpanded
0isa(ilitU Status Scale) aceast evaluare fiind necesar att pentru aprecierea
prognosticului evolutiv al pacientului dar cel puin !n egal msur pentru c
reprezint un criteriu important !n sta(ilirea unei conduite terapeutice optime&
S!n+r$)u* *!n! !,$*a" /AC*!n!a**C Is$*a"e+ SCn+r$)e;, CIS4
(indromul Clinic 5zolat se defineste un prim episod neurologic care dureaza cel
putin %, de ore avind su(strat inflamator4demielinizant la nivelul S$2& 21S poate
fi monofocal (un singur semn sau sUmptom neurologic Mex& nevrita optica+
datorat unei singure leziuni S$2) sau multifocal (mai multe semne sau simptome
neurologice Mex& nevrita optica insotita de 5emipareza+ datorate mai multor
leziuni S$2) (D+11)&
/acienii cu sindrom clinic izolat ( 21S ) pot dezvolta SM clinic definit (SM20)G
majoritatea pacienilor cu 21S evaluai prin 8M$ lunar au dezvoltat SM
!ndeplinind criteriile Mc 0onald !n urmtoarele ) luni de la evaluarea iniial&
13
Rorme clinice mai frecvente de 21S sunt> nevrita optic retro(ul(ar mielita
oftalmoplegia internuclear parapareza simptome sensitive diplopie dizartrie
5emipareza crize comiiale semnul 75ermitte& Studii clinice au artat c pacienii
cu 21S se prezint cu nevrit optic in %1S dintre cazuri semne de tracturi lungi
in ,;S dintre cazuri 10S cu semne de trunc5i si %)S cu afectare multifocal&
/acienii cu 21S manifestat ca nevrit optic retro(ul(ar sau mielit transvers
au un risc specific ( ca forme de 21S ) de a evolua spre SM20 in functie de
elementele de context clinic si demografic specifice pacientului respectiv& Astfel
risc crescut de evolutie spre SM20 pentru nevrita optica vor avea adultii tineri
femeile cei cu nevrita optica unilaterala durere oculara si papila optica normala
in timp ce nevrita optica aparuta la copii (ar(ati localizata (ilateral nedureroasa
si insotita de edem papilar va avea un risc mai mic de evolutie spre SM20& 1n
ceea ce priveste mielita transversa risc crescut de conversie spre SM20 vor
avea pacientii cu mielita transversa incomplete simptome asimetrice si leziune
spinala mai mica si fara edem iar risc scazut pacientii cu mielita transversa
completa simptome simetrice multisegmentara si insotita de edem&
"lementul important de apreciere a riscului de conversie spre SM20 in cazul
unui 21S este aspectul 18M& 1n cazul nevritei optice normalitatea 8M$ se
asociaza cu un risc de a face SM20 de %%S in timp ce prezenta semnelor 8M$
creste riscul la *;S& 21S insotit de semne 8M$ sugestive pentru SM fac .)S
SM02 la 10 ani in timp ce 21S fara modificari 8M$ sugestive de SM doar 11S
SM02 la 10 ani&
Diagnosticul diferential al C5(' Fcazional 21S avnd c5iar #i modificri 8M$
asemntoare celor din SM poate fi manifestarea de de(ut a altor (oli> 7"S
sindrom de anticorpi antifosfolipidici (A/S) sindromul Sjogren etc& 0e aceea se
impun pentru diagnosticul diferenial teste serologice specifice ( A$A 2) 2,
anticorpi antifosfolipidici + de#i nici acestea nu sunt discriminative deoarece
pozitivitatea unora dintre ele ( A$A ) este intlnit #i !n SM) sau ex& 728
imunologice ( (enzile oligoclonale in l&c&r& V expansiunea intratecal clonal a
limfocitelor < )& /entru difereniere se recomand urmrire clinic #i radiologic
conform criteriilor de diseminare !n timp #i spaiu revizuite si elucidarea prin
examene specifice clinice #i paraclinice a altor manifestri care ar sugera
diagnostice alternative&
/rivind diseminarea !n timp #i spatiu 18M au fost propuse noi criterii (SQanton
%00A) care simplific 01S (prezena a W1 leziune 3% in % regiuni + periventricular
juxtacortical infratentorial spinal) #i cresc flexi(ilitatea precizrii 013 (presupun
apariia unei singure noi leziuni 3% fr necesitatea prizei de @d fa de 8M$
(aseline realizat oricnd fata de 21S dar ele necesit a fi validate pe termen lung
!nainte de a fi adoptate&
3ratamentul precoce al SM initiat !n stadiul de 21S are ca si scop scderea
activitii inflamatorii #i reducerea afectrii axonale + prezent frecvent !nc din
14
stadiile timpurii ale (olii& 3ratamentul imunomodulator in stadiul de 21S se iniiaz
(dupa demonstrarea diseminarii su(+clinice 8M$ si eventual a profilului
oligoclonalal 1g@ in 728 acestea 1$ A<S"$3A altor afectiuni ce ar putea fi
responsa(ile de ta(loul clinic) conform criteriilor Multiple Sclerosis 2onsortium
@roup (%00, %00.) de initiere a terapiei imunomodulatoare !n stadiul de 21S>
simptome clinice cu impact funcional care nu regreseaz suficient dup dou
luni de la tratamentul cu corticoiziG incrctura lezional (18M cere(ral) cu mai
mult de ; leziuniG noi leziuni inflamatorii 8M$ (priza de @d sau cre#tere numr
leziuni 3%) demonstrat cu ajutorul unei noi examinri 8M$ peste #ase luni de la
21S (%%%))&
1n prezent exista mai multe studii de faza 111 care au demonstrat eficacitatea
tratamentului imunomodulator in a scadea rata de conversie a 21S la SM 20>
26AM/S (Avonex) <"$"R13 (<etaferon <etaseron) /8"21S" (2opaxone)
"3FMS (8e(if)& Medicamentele imunomodulatoare ce se pot prescrie la pacientii
cu 21S sunt listate mai jos (in functie de stadiul inregistrarii)&
1n ceea ce priveste reevaluarea periodica a pacientilor cu 21S conform @5idului
/latformei "uropene pentru SM ("MS/) exista recomandarea facultativa ca 21S
sa (eneficieze de supraveg5ere clinica si imagistica mai frecventa ca SM 20
aceasta avind ca scop determinarea cat mai precoce a elementelor c ear
semnala conversia 21S la SM (%,)&
$euromielita Fptica ((oala 0evic)
0intre afectiunile considerate pana de curand variante de scleroza multipla
neuromielita optica ( $MF (oala 0evic ) constituie o entitate aparte (1%)&
Fdata cu progresele in domeniul imunologic si 5isto+patologic s+au definit noi
criterii de diagnostic& "ste o afectiune rara inflamatorie demielinizanta
idiopatica cu mecanism autoimun caracterizata prin nevrita optica (ilaterala
si dezvoltarea su(secventa a mielitei transverse intr+un interval de cateva zile
sau saptamani& 8aportul femei>(ar(ati (D>1) este mai crescut comparativ cu
cel din scleroza multipla (%>1)& <oala 0evic poate fi monofazica adica avand
un singur episod urmat de remisiune permanenta& 2ercetarile au dovedit insa
ca mai mult de .*S din cazurile de neuromielita optica ($MF) au o evolutie
cu recaderi exprimata prin atacuri recurente de nevrita optica sau de mielita
transversa& Acestea survin in aproximativ **S din cazuri in primul an si in
D0S in primii * ani& "volutia secundar progresiva este neo(isnuita& Aspectul
8M al maduvei spinarii reprezinta cea mai importanta metoda de a sta(ili
diagnosticul de $MF> la de(utul mielitei acute examenul 8M releva o leziune
5iperintensa 3% ce se extinde de+a lungul a mai mult de trei segmente
verte(rale atunci este foarte pro(a(il ca pacientul are o (oala ce apartine
spectrului de (oli al $MF& 7eziunea ocupa aproape toata aria transversa a
maduvei se poate extinde de+a lungul mai multor segmente verte(rale (pana
la 1* segmente) cu edem al maduvei si poate capta @d varia(il& Antigenul
tinta in $MF este canalul de apa aPuaporina+, iar marEerul specific al (olii
15
este prezenta anticorpilor 1g@ impotriva canalului de apa AX, marEer ce este
A)S sensi(il si D0S specific pentru diagnosticul definit de $MF& /rezenta
anticorpilor 1g@ antiAX, are rol atat in confirmarea diagnosticului de $MF cat
si in aprecierea prognosticului prezenta lor fiind un indiciu pentru posi(ile
recaderi& 2riteriile revizuite de diagnostic (2linica MaUo %00;) impun
prezenta a % criterii a(solute si a cel putin % din cele ) criterii suportive (1%)>
Criterii absolute: 1& nevrita opticaG %& mielita transversa& Criterii
suportive: 1& leziune spinala contigua cu lungime de mai mult de )
segmente verte(rale vizi(ila la examenul 18M spinalG%& 18M cere(ral la de(ut
ce nu indeplineste criteriile pentru scleroza multiplaG)& test pozitiv al
anticorpilor impotriva AX/+,&
Aceste criterii sunt DDS sensi(ile si D0S specifice in a diferentia $MF de SM
ce de(uteaza cu nevrita optica sau sindrom mielitic& 1n %00. la O2381MS
(Montreal) a fost propus ca nou criteriu a(solut excluderea unei afectiuni
imunologice (ex& 7"S Sd Sjogren sindromul de anticorpi antifosfolipidici)
care ar putea explica clinica si imagistica& Acest criteriu $H exclude
asocierea rara a celor doua entitati ($MF si (oala autoimuna)& Sustinerea
acestei asocieri necesita insa documentare sustinuta&
Fdata cu dezvoltarea testului de identificare a anticorpilor specifici $MF+1g@
spectrul tul(urarilor reunite su( denumirea de (oala 0evic s+a extins& 1n
prezent se descriu urmatoarele forme clinice>
1& <oala 0evic standard (completa) care respecta toate criteriile de
diagnostic> prezenta simultana sau afectarea consecutiva a nervilor optici
a maduvei spinarii cu status pozitiv al anticorpilor impotriva canalului de
apa AX/+, iar in a(senta anticorpilor vor fi utilizate aspectele clinice si
radiologice pentru a sta(ili diagnosticulG
%& Rorme limitate (incomplete) de (oala 0evic> evenimente repetate de
nevrita optica sau mielita acuta transversa cu status pozitiv al anticorpilor
impotriva canalului de apa AX/+,G)& $evrita optica sau mielita acuta
asociata cu (oli sistemice autoimune (lupus eritematos sistemic sindrom
Sjogreen sindrom de anticorpi antifosfolipidici s&a)G,& $evrita optica sau
mielita asociata cu leziuni specifice in anumite zone ale su(stantei
cere(rale + cum ar fi 5ipotalamusul nucleii periventriculari sau trunc5iul
cere(ral&
16
TRATAMENT
0eoarece !n pofida volumului enorm de cercetri fcut !n ultimii 10+1* ani cu
scopul de a elucida etiologia SM cuno#tinele noastre actuale sunt !nc destul
de departe de a preciza o cauz a acestei maladii nu exist !nc un tratament
etiologic care s determine vindecarea afeciunii& 2unoa#terea lanului complex
de evenimente patogenice !n continu dezvoltare a putut !ns s stea la (aza
dezvoltrii unor posi(iliti terapeutice care !n anumite condiii (form evolutiv
momentul introducerii terapiei) cresc #ansele unei (une pri dintre pacieni de a
li se modifica evoluia natural a (olii !n sensul alungirii distanei dintre recderi
a scurtrii duratei #i diminurii severitii puseului a reducerii acumulrii de
leziuni cere(rale (o(iectivat imagistic prin 18M) !ntrzierii virajului spre form
secundar progresiv a SM88 #i uneori a !ncetinirii invalidrii neurologice (v& mai
jos)& 'n prezent posi(ilitile terapeutice pe care le avem la dispoziie se pot
grupa !n urmtoarele categorii (1,+1. %%+%,)>
A& 3ratamente care modific evoluia (olii
A&1& 1munomodulator
A&%& 1munosupresor
<& 3ratamentul puseului
2& 3ratamentul simptomatic #i recuperator
8ecomandarile de tratament se (azeaza pe datele curente de eficacitate
provenind din studii clinice acestea stind la (aza inregistrarii de catre diferitele
autoritati medicale a diferitelor produse& Aceste date se clasifica in :$ivele de
evidentaC in functie de tipologia s complexitatea metodologica a studiului clinic
(3a(el %)&
Ta0e* 1 . N!5e*e +e Re$)an+are !n 8un"!e +e "!&u* +e s"u+!u *!n! modificat dupa (1,)
N!5e* +e Re$)an+are=
A M s"a0!*!" ca efectiv 4 inefectiv 4 nociv M in functie de parametru si populatie
(necesita cel putin 1 studiu 2lasa 1 sau % studii concludente 2lasa 11)
< + &r$0a0!* ca efectiv 4 inefectiv 4 nociv M in functie de parametru si populatie
(necesita cel putin 1 studiu de 2lasa 11 sau ) studii 2lasa 111 concludente)
2 M &$s!0!* ca efectiv 4 inefectiv 4 nociv M in functie de parametru si populatie
(necesita cel putin % studii concludente 2lasa 111)
H M ne+$5e+!" (dovezi insuficiente sau neconcludente)
Ina+rarea "!&ur!*$r +e s"u+!! !n C*ase=
2lasa 1 M studiu clinic prospectiv randomizat controlat cu evaluare :mascataC a parametrilor de
evolutie in o populatie reprezentativa& $ecesita> a& 0efinirea clara a parametrilor urmariti de
evaluare a evolutiei (:primarU outcomeC)G (& definirea clara a criteriilor de includere4excludereG c&
17
numarul de pacienti :dropoutsC sau :crossoverC sa fie suficient de mic pentru a avea un impact de
influenta ((ias) potential minim asupra rezultatelorG d& caracteristicile la (aseline sunt ec5ivalente
intre diferitele grupuri de tratament sau prin ajustarea statistica a diferentelor
2lasa 11> Studiu prospectiv de co5orta in o populatie reprezentativa cu evaluare :mascataC a
parametrilor de evolutie care indeplineste criteriile a+d de mai sus SAH studiu clinic randomizat
in o populatie reprezentativa caruia ii lipseste unul dintre criteriile a+d&
2lasa 111> oricare alt studiu controlat (incluzind studii de istorie naturala (ine definita ale populatiei
martor sau pacientii ca fiind propriul grup control) in o populatie reprezentativa in care evaluarea
evolutiei este independenta de tratamentul pacientului&
2lasa 1B> studii necontrolate serii de cazuri prezentari de cazuri sau opinia expertilor&
A. Tra"a)en"e are )$+!8!- e5$*u?!a 0$*!!
'n prezent pe plan internaional sunt acceptate ca fiind medicamente care
modific evoluia (olii urmtoarele>
a& imunomodulatoare%
M interferonul (eta 1a (8"<1R) cu administrare s&c& ) doze pe sptmn
M interferonul (eta 1a (ABF$"Y) cu administrare i&m& 1 doz pe sptmn
M interferonul (eta 1( (<"3AR"8F$ "Y3AB1A) cu administrare s&c& 1 doz la
% zile
M glatiramerul acetat (2F/AYF$") cu administrare s&c& cte 1 doz !n fiecare zi
(& anticorpi monoclonali%
+ natalizuma( ( 3ZSA<81 ) cu administrare !n piv 1 cur la , sptmni
c& imunosupresoare% M mitoxantrona ($ovantrone)
Alte forme de tratament imunomodulator sau imunosupresor care pot fi folosite !n
tratamentul sclerozei multiple !n situaii particulare (v& mai jos) nu sunt !ncadrate
#i !nregistrate de ctre autoritile naionale #i internaionale !n concordan cu
rezultatele studiilor clinice desf#urate pn !n prezent ca ageni care modific
evoluia (olii&
0atorit proprietilor complexe care privesc att (eneficiile terapeutice ct #i
reaciile secundare #i limitele de utilizare ale medicamentelor de mai sus experii
!n domeniu au sta(ilit o serie de principii care s g5ideze folosirea lor adoptate
!n forme specifice de unele societi naionale de scleroz multipl precum cele
din SHA ($MSS) 2anada Austria @ermania "lveia care sunt formulate dup
cum urmeaz (adaptate de Societatea de $eurologie din 8omnia la
particularitile rii noastre)>
18
evaluarea diagnostic #i sta(ilirea indicaiilor terapeutice tre(uie fcut numai
de ctre medici neurologi cu experien !n !ngrijirea pacienilor cu scleroz
multipl (de preferat !n centre medicale specializate acolo unde acestea exist[)G
? iniierea terapiei cu un imunomodulator este recomandat ct mai curnd dup
sta(ilirea diagnosticului de certitudine conform criteriilor Mc0onald de scleroz
multipl avnd evoluie cu recurene #i poate fi luat !n discuie la pacieni
selectionai dup criterii suplimentare (v& mai jos) + pacienii care au suferit un
prim puseu care au risc crescut pentru a dezvolta scleroz multiplG
? accesul pacienilor nu tre(uie limitat de frecvena recderilor vrst #i nivel de
disa(ilitatate (!ns !n limitele pentru care sunt !nregistrate de ctre autoritile
naionale indicaiile #i contraindicaiile fiecrui tip de medicament)G
? pacientul tre(uie s fie de acord cu supraveg5erea medical pe termen lungG
? pacientului tre(uie s i se explice !n detaliu avantajele dar #i limitele #i riscurile
unui astfel de tratamentG
? medicul curant tre(uie s monitorizeze posi(ilele reacii adverseG
? toate preparatele medicamentoase demonstrate ca fiind modificatoare ale
evoluiei (olii tre(uie s fie accesi(ile astfel !nct decizia de a folosi unul sau
altul dintre medicamente s se fac strict individualizat pe criterii medicaleG exist
unele studii clinice care au demonstrat c pentru unele dintre aceste
medicamente exist un efect doz4(eneficiu statistic semnificativ ceea ce !ns
nu exclude individualizarea tratamentuluiG
? tratamentul nu tre(uie oprit atta timp ct asiguratorul evalueaz c poate
acoperi c5eltuielile legate de tratamentG
? terapia trebuie continuat timp 6ndelungat4 nedefinit cu excepia urmtoarelor
circumstane (oprirea tratamentului poate conduce la o revenire a activitii (olii
ca !nainte de tratament)>
M apare o lips clar a (eneficiului terapeutic
M apar efecte secundare intolera(ile
M date noi pun !n eviden alte raiuni de !ncetare a tratamentului
M devin accesi(ile forme terapeutice mai (uneG
? se recomand c toate aceste forme terapeutice s fie incluse !n programe
terapeutice acoperite financiar de un ter (sistem de asigurri de sntate) astfel
19
!nct medicul #i pacientul s determine !mpreun pe o baz individual4
medicaia cea mai adecvatG
trecerea de la un medicament la altul este permis i trebuie s fie posibil dac exist
o raiue !edical petru a o face "#$ !ai sus%&
terapia imunosupresoare cu mitoxantron poate fi luat !n discuie doar la
pacieni selectai riguros care fac o form de (oal agresiv cu recderi cu
evoluie net spre agravare sau la cei care nu rspund la imunomodulatoareG
? cele mai multe condiii medicale concurente nu contraindic folosirea
medicamentelor imunomodulatoareG
? nici una dintre formele de terapie de mai sus nu este apro(at pentru a fi
folosit de ctre femei care doresc o sarcin sunt !nsrcinate sau alpteaz&
A.3. Tra"a)en"u* !)un$)$+u*a"$r
1& 2riterii de indicare a tratamentului imunomodulator> diagnostic de certitudine
de SM form recurent+remisiv sau form secundar progresiv (aceast din
urm form avnd indicaia !nregistrat doar pentru unele dintre medicamentele
menionate mai sus)G sindrom clinic izolat (21S) (acesta are indicaia !nregistrat
doar pentru unele dintre medicamentele menionate)&
(tudii recente au demonstrat faptul ca initierea cat mai rapida a terapiei
imunomodulatoare /!n s"a+!u* +e CIS4 poate reduce dizabilitatea pe termen
scurt si lung (D+11%))&
%& 2ontraindicaii ale tratamentului imunomodulator>
? lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM
? SM form primar+progresiv
? tul(urri psi5iatrice !n special depresia medie sau sever (pentru interferon)
? sarcin !n evoluie
? alte afeciuni> afeciuni 5ematologice grave afeciuni 5epatice grave neoplazii
? intoleran la unul dintre medicamentele imunomodulatoare
"secul terapeutic din punct de vedere clinic la o forma de tratament
imunomodulator a fost initial definit ca % sau ) recderi !n ; luni sau cel puin ,
recderi !ntr+un an& /useele singure sunt insa un criteriu mai putin specific
20
pierderea unui punct "0SS la ; luni avnd o specificitate mai mare pentru lipsa
de rspuns la tratament&
Interferonul-Beta
5ndicaii%
1& form recurent+remisiv a SM (la pacieni cu recidive clinice)> ($ivel de
8ecomandare A) (1,)
%& form secundar progresiv a SM (la pacieni cu recidive clinice) doar pentru
interferonul (eta 1( iar !n cazul interferonului (eta 1a cu administrare s&c& de )
ori pe sptmn doar !n cazul formei de SMS/ cu recderi ($ivel de
8ecomandare A)G !n form fr recidive eficacitatea interferonului+(eta este
incert ($ivel de 8ecomandare H) (1,)
)& sindroame clinice izolate cu mare risc de a se converti !n SM cert (indicaie
6nregistrat 6n prezent pentru Avonex, Betaferon, xtavia !i Copaxone - $ivel
de 8ecomandare A7 pentru "ebif exista 6n derulare studii clinice avansate pentru
aceast indicaie) (%)%*)&
8fecte%
1& scade frecvena puseelor (msurate clinic sau prin 18M) ($ivel de
8ecomandare A) (1,)G
%& scade severitatea (olii (apreciat ca 9!ncrcare: de leziuni !n secvena 3% a
examenului 18M) ($ivel de 8ecomandare A) (1,)G
)& !ncetine#te rata de progresie a invaliditii ($ivel de 8ecomandare <) (1,)&
"ficacitatea ar putea fi mai mare la pacieni cu (oal la de(ut sau la cei cu pusee
frecvente&
/reparate doze #i cale de administrare>
5nterferon (eta09b (2etaferon4 2etaseron4 8xtavia)%
? studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SM88 cu scor "0SS K
0+** #i pentru SMS/ cu scor "0SS \ ;*
? %* mcg (. milioane H1) su(cutan o dat la % zile
+ este !nregistrat la pacienii cu SM dup vrsta de 1% ani
21
5nterferon (eta09a (,vonex)
? studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SM88 cu scor "0SS K
0+*0
? )0 mcg (; milioane H1) intramuscular o dat pe sptmn
+ este inregistrat la pacientii cu SM dupa varsta de 1% ani
5nterferon (eta09a ()ebif)
? studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SM88 cu scor "0SS K
0+*0
? ,, mcg su(cutan de ) ori pe sptmn (se recomand ca !nceperea
tratamentului s se fac !n prima lun cu %% mcg su(cutan de ) ori pe
sptmn pentru a minimiza efectele secundare inerente iniial)
+este inregistrat la pacientii cu SM dupa varsta de 1% ani
2alea de administrare nu influeneaz fundamental eficacitatea tratamentului
dar poate influena profilul reaciilor adverse ($ivel de 8ecomandare <) (1,)G !n
sc5im( exist rezultate din mai multe studii clinice care demonstreaz existena
unei relaii doz4efect #i mai ales o cre#tere a eficacitii !n relaie cu frecvena
dozelor ceea ce pare s favorizeze administrarea unor doze mai mari #i mai
frecvente ($ivel de 8ecomandare <) (1,1D)& Aceste consideraii sunt !ns
orientative #i nu exclud nici unul dintre preparatele medicamentoase a cror
eficacitate clinic fa de place(o a fost dovedit prin studii clinice (toate cele )
medicamente au evidene de tip 1 A !n acest sens) !n cele din urm criteriul
fundamental !n conduita terapeutic fiind individualizarea tratamentului !n cadrul
indicaiilor admise #i !nregistrate la Agenia $aional a Medicamentului !n
funcie !n primul rnd de eficacitatea saG tre(uie avute !n vedere #i intensitatea
reaciilor secundare #i compliana pacientului&
Apariia anticorpilor la interferon (eta este mai frecvent cu folosirea
interferonului tip 1( dect cu tipul 1a #i la doze mai mari (ceea ce de fapt din
punct de vedere (iologic este de a#teptat) dar semnificaia lor clinic este
incert deoarece studiile au demonstrat c !n timp nivelul titrului seric de
anticorpi are tendin a s scad c5iar semnificativ pe msur ce tratamentul
continu s se desf#oare nesc5im(at #i c medicamentele care sunt mai
eficiente clinic au #i imunogenitate mai mare neexistnd o relaie statistic
a(soluta !ntre prezena anticorpilor #i eficacitatea clinic (criteriul ma:or care de
fapt primeaz 6n modul de realizare a tratamentului)& "valuarea nivelului de
anticorpi este justificat a fi luat !n discuie doar !n cazuri individuale particulare
!n care la un moment dat se constat o scdere obiectiv a eficacitii clinice a
unei anumite forme de interferon (eta&
22
'n alte condiii recomandarea actual a experilor !n domeniu este c nu se
justific titrarea de rutin sistematic a anticorpilor la interferonul (eta indiferent
de tipul su ceea ce constituie si recomandarea Societatii de $eurologie din
8omania ( la fel ca si in recomandarile actuale ale American AcademU of
$eurologU )&
&rivind anticorpii neutralizanti ai interferonului beta4 ;hidul 8<-( ( al carui punct de vedere nu
este si al actualului #$id al %ocietatii de &eurolo'ie din "omania, deoarece presupune
costuri mari ne(ustificate de certitudinea semnificatiei clinice si nici de modul in care
aceste rezultate pot influenta decizia terapeutica ) are urmatoarele recomandari% 9' trebuie
realizat screening pentru anticorpi ce se leaga de 5<- beta (biding antibodies 2,2s) anterior
dozarii anticorpilor neutralizanti (neutralizing antibodies -,2s) (recomandare de nivel ,)7 '
Masurarea 2,2s si a -,2s trebuiesc facute in laboratoare speciale (recomandare de nivel ,)7 ='
>estarea pentru -,2s trebuie efectuata in primele / luni de terapie cu 5<- beta (recomandare
de nivel ,)7 /' Daca sunt detectati -,2s atunci dozarea lor trebuie repetata dupa =0$ luni
(recomandare de nivel ,)7 "' >erapia cu 5<-0beta trebuie intrerupta la cei cu titruri crescute de
-,2s4 mai ales daca se mentin la o noua dozare (recomandare de nivel ,)4 daca eficienta
medicamentului a scazut semnificativ fata de raspunsul terapeutic initial ($)
#latiramer acetat
? studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SM88 cu scor "0SS
de 0+*0
? are ca efecte>
1& scderea frecvenei puseelor (msurate clinic sau prin 18M) ($ivel de
8ecomandare A) (1,)
%& scderea severitii (olii (apreciat ca 9!ncrcare: de leziuni !n secvena 3% a
examenului 18M) ($ivel de 8ecomandare A) (1,)
)& !ncetinirea ratei de progresie a invaliditii ($ivel de 8ecomandare 2) (1,)
Spre deose(ire de interferonul (eta glatiramerul acetat poate fi folosit la pacienii
cu depresie deoarece nu induce de regul o astfel de reacie secundar&
0ac !ns la un moment dat !n cursul tratamentului (precoce sau tardiv) apar
reacii urticariene extinse se recomand oprirea glatiramerului acetat #i !nlocuirea
cu un alt imunomodulator (inclusiv o form de interferon (eta)&
$u exist dovezi certe asupra eficacitii sale !n formele progresive de SM&
23
/reparatul 2opaxone se administreaz !n doze de %0 mg zilnic su(cutan&
5munoglobulinele g administrate intravenos reprezint o alt form de tratament
imunomodulator ne!nregistrat oficial de nici o autoritate naional sau
internaional !n domeniul terapeuticii ca modificatoare a evoluiei (oliiG de aceea
pot fi indicate la pacieni doar !n situaii particulare cu asumarea de ctre
medicul curant a responsa(ilitii indicaiei posi(il justificat cnd nici una dintre
formele de tratament imunomodulator apro(ate #i !nregistrate ca atare de ctre
autoritatea naional (A$M #i MS) nu poate fi folosit din motive medicale
o(iective& 'n particular aceast terapie poate scdea riscul recidivelor !n primele
)+; luni postpartum (perioada de risc crescut) !n forma SM88 (scad frecvena
puseelor #i numrul leziunilor ce capteaz gadolinium la 18M) ($ivel de
8ecomandare 2) (1,)G exist de asemenea rezultate ale unor studii care !n
situaii particulare ar putea justifica utilizarea lor !n forma secundar progresiv
((eneficii mici !n ameliorarea ta(loului clinic #i scderea progresiei (olii
comparativ cu place(o) ($ivel de 8ecomandare 2) (1,)&
)rm*rirea evolu+iei sub tratament a pacienilor cu SM aflai su( o form de
tratament imunomodulator este recomanda(il a se face prin>
? examen clinic o dat la ) luni (sau ori de cte ori evoluia clinic o impune)
? evaluarea scorului "0SS anual (sau ori de cte ori evoluia clinic o impune)
? evidena anual a numrului de recderi clinice
? examen 18M cere(ral anual (cel puin !n primii % ani de tratament apoi doar
atunci cnd exist argumente medicale care s justifice indicaia)&
EDeu* "ra"a)en"u*u! !)un$)$+u*a"$r (%A) (v& definiia de mai sus a e#ecului
terapeutic) progresia continu a (olii sau reacii adverse severe + in aceste
condiii se iau !n considerare>
M !ntreruperea tratamentului imunomodulator
M sc5im(area medicamentului imunomodulator
M asocierea altor medicamente simptomatice
M asocierea corticoterapiei de scurt durat
M administrarea unui medicament imunosupresor&
24
natalizumab ,T-sabri. este un anticorp monoclonal umanizat dirijat importiva
],+integrinei un component al antigenului leucocitar B7A+,& $atalizuma(+ul
actioneaza (locand ptrunderea celulelor imune !n parenc5imul S$2 (%0+%))&
Apro(at in tratamentul SM in 2omunitatea "uropeana din iulie %00;
natalizuma(+ul reduce activitatea (olii masurata atat clinic (frecventa puseelor)
cat si radiologic (leziunile care fixeaza @d sau leziunile 3% noi) ($ivel de
8ecomandare A) (%0+%,)& $atalizuma(+ul amelioreaza parametrii de masura a
diza(ilitatii (progresia "0SS si incarcatura lezionala 18M (5iperintensitati 3% si
5ipointensitati 31) ($ivel de 8ecomandare A) (%0)&
$atalizuma(ul este inregistrat ca )$n$"era&!e in SM recurent remitenta M
forma foarte activa pentru urmatoarele grupuri de pacienti avand varsta de cel
putin 1. ani >
+ pacienti cu SM recurent remitenta cu % sau mai multe pusee producind
diza(ilitate pe parcursul unui an s! una sau mai multe leziuni captante de
gadolinium sau o crestere semnificativa a incarcaturii lezionale 3% comparativ cu
o examinare 18M anterioara&
+ pacienti cu activitate a (olii importanta desi se afla su( tratament
imunomodulator> cel putin un puseu in ultimile 1% luni su( tratament s! cel putin D
leziuni 5iperintense 3% la 18M cere(rala sau cel putin o leziune gadolinofila
(raspuns suboptim la terapie cu interferon beta sau glatiramer acetat)&
$u este clarificat efectul natalizuma( in SM+S/ (nivel H) si de aceea nu
este recomandat a fi utilizat in aceasta forma (%0)&
Na"a*!,u)a0@u* se a+)!n!s"rea,- &r!n &er8u,!e !.5. $ +a"- &e *un-, !n"r@
un en"ru )e+!a* s&e!a*!,a" !n "ra"a)en"u* SM.
1n cazuri rare (risc 141000 persoane tratate un timp mediu de 1A&D luni)
exista riscul ca la pacientii tratati cu natalizuma( sa apara leucoencefalita
multifocala progresiva (7"M/) (%0%1%,)& Aceasta afectiune datorata infectiei cu
virusul ^2 apare de o(icei pe parcursul tratamentului dupa ce mai multe perfuzii
lunare au fost realizate& 0e aceea pacientii tratati cu natalizuma( necesita
evaluare in centru specializat periodic sau pentru orice agravare su( tratament&
25
Avnd in vedere riscul de infectii cu oportunisti inclusiv cu virusul ^2
expertii recomanda un numar de masuri care sa scada acest risc (),)*)&
Acestea cuprind trei directii care vor fi detaliate mai jos> 1&selectarea corecta a
pacientuluiG %& teste pre+tratamentG )& perioada de :Qas5outC dupa terapiile
imunomodulatoare sau imunosupresoare anterioare (),)*)&
1& Astfel in afara criteriilor de selectie pentru tratament care tin de
activitatea (olii enumerate mai sus pacientul selectat pentru tratament tre(uie sa
fie imunocompetent cu o 5emo+leucograma normala iar prezenta infectiilor
tre(uie exclusa& /rezenta datelor anamnestice de malignitati 5ematologice sau
infectie 61B contraindica tratamentul cu natalizuma(& /acientul tre(uie informat
cu privire la riscurile si (eneficiile tratamentului cu natalizuma( inclusiv asupra
riscului de infectii cu oportunisti&
%& 1nainte de inceperea tratamentului tre(uie revazute criteriile
diagnostice pentru SM si tre(uie realizat un examen 18M& Acesta are ca si scop
o(tinerea unei examinari de referinta inainte inceperii tratamentului cat mai ales
excluderea altor entitati ce ar putea fi responsa(ile de :leziuni atipiceC cere(rale
si ar putea mima SM& 1n general examenul 5ematologic sanguin standard este
suficient inaintea initierii tratamentului insa in cazuri selectate pot fi realizate si
dozari ale limfocitelor 20, si 20.&
)& 0aca pacientul a fost anterior tratat cu 1R$+_ sau glatiramer acetat
natalizuma(+ul poate fi administrat numai dupa un interval li(er de 1, zile de la
aceste tratamente& 0aca pacientul a fost anterior tratat cu imunosupresoare
intervalul de timp li(er de tratament pana la prima administrare de natalizuma(
tre(uie sa fie ) luni (pentru imunosupresoarele ec5ivalente cu azatioprina) si de
; luni dupa tratamentul cu mitoxantrona sau ciclofosfamida&
Fdata ce tratamentul cu natalizuma( a fost initiat pacientii tre(uie
reevaluati periodic in principiu o data la ) luni interval in cadrul centrului
specializat in diagnosticul si tratamentul SM& 1n cadrul evaluarii clinice o atentie
speciala tre(uie acordata functiilor cognitive si neuropsi5ologice> prezenta unor
simptome ca afazia apraxia cecitatea corticala tre(uie sa reprezinte elemente
clinice de alarma privind posi(ila existenta a 7"M/& 1n cazul in care aceasta este
26
suspectata pe (aze clinice sau radiologice tratamentul cu natalizuma( necesita
a fi intrerupt si o evaluare imagistica (18M) si (iologica ( punctie lom(ara pentru
investigarea prin realizarea /28 de A0$ viral a eventualei infectii cu virusul ^2
in 728 )& 0aca in pofida suspiciunii ferme de 7"M/ examenul /28 este
negativ (iopsia cere(rala tre(uie luata in discutie&
0aca pe parcursul tratamentului cu natalizuma( pacientul prezinta o
agravare clinica tre(uie clarificat de catre specialistul neurolog daca aceasta
este compati(ila cu un puseu& 1n cazul in care este vor(a de puseu in cadrul SM
acesta va fi tratat cu corticoizi iv ca un puseu o(isnuit in cadrul (olii cunoscute
(SM)&
0eoarce exista data recente care sugereaza in cazuri rare o posi(ilitate a
aparitiei puseului inflamator la inceperea tratamentului cu natalizuma( se
recomanda ca pacientul ce va fi tratat cu natalizuma( sa se afle in afara unei
recaderi la de(utul acestui tratament (%.)& Astfel daca pacientul candidat la
tratamentul cu natalizuma( a prezentat recent recadere in cadrul SM este
recomandat ca aceasta sa fie tratata conform protocolului de tratament al
puseului (corticoizi iv) inainte de inceperea tratamentului cu natalizuma( (%D)&
7a ;S dintre pacientii tratati cu natalizuma( pot aprea anticorpi
neutralizanti iar titrul acestora poate persista (%1)& /rezenta acestor anticorpi s+
ar asocia cu o eficacitate mai mica a tratamentului si cu aparitia reactiilor adverse
legate de perfuzie& 1n contextul actual logistic al tarii noastre recomandarea
prezentului g5id este aceea de a realiza teste pentru anticorpii neutralizanti
pentru natalizuma( numai in cazul in care exista o eficacitate scazuta a
tratamentului (recaderi ale (olii la pacientul tratat)&
0e la inregistrarea sa noi date privind eficacitatea si profilul de siguranta
completeaza in mod constant aspectele privind raportul risc+(eneficiu pentru
natalizuma( (%0)& "xista in prezent in curs mai multe programe de
farmacovigilenta si de management al profilului de risc in 2omunitatea
"uropeana si SHA care contri(uie la completarea datelor privind acest
medicament& Medicii implicati in prescrierea tratamentului cu natalizuma( tre(uie
27
sa revada periodic noile date de farmacovigilenta si monitorizare clinico+
farmacologica pentru aceasta terapie (%,)&
Aceste studii de urmarire de mare anvergura vor clarifica in viitor>
+incidenta factorii de risc si metodele de diagnostic precoce ale 7"M/ la
pacientii tratati cu natalizuma( in monoterapieG
+sta(ilirea unor predictori ai raspunsului terapeutic la natalizuma(G
+sta(ilirea perioadei optime si necesare de tratamentG
+evaluarea terapiilor adaptate dupa oprirea tratamentului cu natalizuma( (din
motive de intoleranta sau lipsa de raspuns)G
+evaluarea metodelor optime de definire a statutului de imunocompetent inainte
si in timpul terapiei cu natalizuma(G
+relatia raspunsului la tratament cu prezenta anticorpilor neutralizanti frecventa
si efectelor lor clinice validarea unor metode de testare pentru acestia&
$u exista in prezent modalitatea de a prezice care dintre pacientii tratati
cu natalizuma( se afla la risc pentru a dezvolta 7"M/ in afara celor cu un grad
de imunodepresie& 0easemenea in lipsa unor teste care ar determina aparitia
7"M/ in stadii incipiente vigilenta clinica este elementul recomandat pentru a
diferentia simptomatologia apartinind 7"M/ de cea in cadrul SM ()0+)*)&
3estarea de rutina pentru A0$ viral ^2 in lic5idul cefalora5idian al
pacientilor cu SM nu se justifica ()0+)%)&
3estarea /28 pentru A0$ viral ^2 este considerata a avea o specificitate
apropiata de 100S insa o sensi(ilitate de doar ;0+.0SG de aceea in cazul in
care 7"M/ este suspectata pe (aze clinice si radiologice si primul /28 de A0$
viral este negativ se recomanda repetarea acestuia in evolutie& Hneori /28
pentru virusul ^2 poate fi pozitiv in 728+ul pacientilor cu SM in a(senta 7"M/
de aceea diagnosticul de 7"M/ nu poate fi precizat decat prin coroborarea
criteriilor clinice, radiolo'ice si biolo'ice ()%)& 3ratamentul 7"M/ implica
folosirea plasmaferezei pentru eliminarea natalizuma(ului (metoda care ar putea
duce si la eliminarea anticorpilor antivirali scazind astfel reactia imuna la
prezenta virusuluiG totusi in cazurile raportate prezenta anticorpilor anti+virus ^2
28
in titru mare nu este protectiva impotriva infectiei)G recunoasterea si tratamentul
cu corticoizi al sindromului de reconstituitie imuna daca el exista (complicatie
care poate aparea la oprirea tratamentului imunosupresor la pacientul
imondeprimat)G tratamentul cu corticoizi iv si imunoglo(uline iv& ()))& Acestea
tre(uie realizate numai su( supraveg5ere in centru specializat&
A.1. Tra"a)en"u* !)un$su&res$r
5ndicaii% !n forma secundar progresiv a SM sau !n cazul e#ecului tratamentului
imunomodulator&
Mitoxantrona este !n prezent singurul imunosupresor demonstrat #i !nregistrat
oficial de ctre R0A !n SHA (#i de ctre alte autoriti naionale) ca modificator al
evoluiei SMG acest imunosupresor scade frecvena puseelor #i4sau invaliditatea
clinic #i amelioreaz aspectul 8M$ al leziunilor !n formele foarte active de SM
recurent SM secundar progresiv #i SM progresiv+recurent ($ivel de
8ecomandare <) dar cu riscul reaciilor adverse importante 5ematologice #i al
cardiotoxicitii severe& 'n general !ns dac indicaia terapeutic #i evaluarea
clinic #i (iologic sunt riguros realizate mitoxantrona este un medicament (ine
tolerat& 0oza este de 1% mg4m
%
suprafata corporala intravenos o dat la ) luni
cu o doz maxim cumulativ de 1,0 mg4m
%
su( monitorizarea atent (!ncepnd
din perioada pre+tratament pentru sta(ilirea indicaiei[) a funciei cardiace
5emogramei #i funciei 5epatice (!n total .+1% doze !n %+) ani) (%,)&
Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat pn !n prezent prin studii
controlate eficacitatea !n sensul modificrii favora(ile a evoluiei SM& 0e aceea
ele pot fi folosite doar !n cazuri individuale !n care medicul curant !#i asum
responsa(ilitatea indicaiei #i a supraveg5erii siguranei #i eficacitii
tratamentului&
29
,zatioprina !n doze de 100+%00 mg4zi scade modest rata recurenelor SM fr a influena
semnificativ progresia (olii ($ivel de 8ecomandare 2) (1,)& $u se recomand utilizarea ei de
rutin !n aceast (oal fiind un medicament de linia a doua& "ste utilizat si ca medicaie de
asociere la un regim de (az de interferon (eta sau glatiramer acetat fr !ns ca aceast
utilizare s se (azeze pe evidene de clasa 1 sau 11&
Metotrexatul !n administrare oral !n doze cuprinse !ntre A* #i %0 mg o dat pe sptmn ar
putea influena favora(il evoluia (olii !n formele progresive de SM (amelioreaz modest
afectarea la nivelul mem(relor superioare la pacienii care folosesc cruciorul fr a influena
totu#i scorul "0SS sau leziunile vizi(ile !n secvena 3% a examinrii 18M) ($ivel de 8ecomandare
2) (1,)& "ste utilizat adesea ca medicaie de asociere la un regim de (az de interferon (eta sau
glatiramer acetat fr !ns ca aceast utilizare s se (azeze pe evidene de clasa 1 sau 11&
Ciclofosfamida !n administrare i&v& ar putea fi util la pacieni tineri cu forme active progresive de
SM !n puls+terapie repetat lunar (perfuzie unic cu .00 mg4m% sau mai mult pn la o scdere
controla(il a numrului total de leucocite)& /ro(lema major a unei astfel de terapii este profilul
de siguran la fiecare administrare aprnd grea anorexie cderea pruluiG pe termen lung
riscul major este metaplazia #i eventual apariia neoplaziilor de mucoas vezical& Administrarea
oral a ciclofosfamidei nu este recomandat deoarece pe termen lung este grevat de un risc
crescut de apariie a altor neoplasme ceea ce nu s+a o(servat pn !n prezent la pacienii tratai
pe cale i&v& 0e asemenea exist frecvent o afectare a funciei testiculare #i ovariene (inducia la
femeile tinere a menopauzei precoce)& Administrat !n puls+terapie ciclofosfamida nu modific
evoluia SM progresive&
Cladribina scade captarea de gadoliniu a leziunilor 18M att !n forma recurent ct #i !n cea
progresiv a SM ($ivel de 8ecomandare A) (1,)& 0ate recente dintr+un studiu de faza 111
(27A813Z) sugereaza o reducere cu aproximativ *0S a ratei puseelor comparative cu place(o&
Avantajul faptului ca este vor(a de o terapie orala tre(uie modulat de necesitatea urmaririi pe
termen lung pentru efecte adverse potentiale&
<ingolimodul (<>?@!) reprezinta o alta medicatie orala de viitor cu rezultate promitatoare in
studiile preliminare& Studii de faza 11 sunt in desfasurare existind ca si in cazul cladri(inei
necesitatea monitorizarii pe termen lung in privinta aprecierii profilului de siguranta&
>eriflunomidul si LaAuinimodul sunt alte preparate orale aflate in curs de studiu clinic&
Ciclosporina are un efect (enefic modest asupra evoluiei formei progresive de SM ce este net
dep#it de reaciile sale adverse severe (!n special nefrotoxicitate)&
,lte terapii%
? m3cophenolat0ul mofetil% datele actuale sunt inca insuficiente pentru a justifica folosirea sa in
afara unor protocoale de studii sau in cazuri individuale&
? linomid M imunomodulator ce prezint un grad de eficacitate !n SM progresivG dar induce un
risc crescut de infarct miocardicG nu are inca inregistrata oficial indicatia pentru tratamentul
sclerozei multiple&
? schimbul plasmatic M eficacitate minim !n SM progresivG ar putea fi util !n tratamentul
episoadelor acute severe de demielinizare la pacieni fr invalidare anterioarG uneori poate fi
folosit cu succes !n cazuri individuale la pacienii aflai su( o terapie cu un imunomodulator care
fac un nou puseu neresponsiv la corticoterapie&
30
iradierea limfoid total sau iradierea corporal total cu doze mici urmat de transplant de
mduv hematogen desi scade progresia clinic #i activitatea 8M a leziunilor nu este indicata
in mod curent deoarece realizarea ei este grevata de riscul complicatiilor infectioase percum si
de necesitatea efectuarii sale in faze de activitate a (olii (forma 88) pentru care exista si alte
terapii (v& mai sus)&
B. Tra"a)en"u* &useu*u!
@lucocorticoizii reprezint indicaia major de tratament al recderilor !n orice
form clinico+evolutiv de scleroz multipl !n doze mari administrate i&v& ($ivel
de 8ecomandare A) 'n acest mod este demonstrat c tratamentul cortizonic
amelioreaz viteza de recuperare funcional a pacienilor scznd durata #i
severitatea puseului #i numrul de leziuni captante de gadolinium la examenul
18M cere(ral& <olosirea lor 6ns nu diminueaz invaliditatea acumulat prin
pusee repetate ($ivel de 8ecomandare <) (1,)'
&reparate i doze%
1& Metilprednisolon !n doze mari> 1 gr in p& i&v& !n 1+ % 5 zilnic timp de )+* zile&
2ele mai multe protocoale !ntrerup apoi (rusc corticoterapia& "xist !ns #i autori
care recomand scderea progresiv ulterioar a dozelor cu prednison per os
;0+.0 mg4zi A zile cu scderea a 10 mg la fiecare , zile timp de 1 lun&
%& /rednisolon oral M studii recente au artat c #i dozele mari administrate per
os ar avea eficacitate similar&
)& 0exametazona M .+1% mg p& i&v& la .+1% ore timp de )+A zile urmat de
administrare oral&
,& /rednison M ;0+.0 mg4zi A zile cu scderea a 10 mg la fiecare , zile timp de
1 lun&
"ficacitatea lor se manifest doar pe termen scurt #i nu este influenat
semnificativ de tipul preparatului doza sau calea de administrare ($ivel de
8ecomandare 2) (1,)&
0in punct de vedere al atitudinii terapeutice in functie de evolutia clinica a unui
pacient cu SM 88 tratat scopul pastrarii sau sc5im(arii terapiei este acela de a
controla cat mai (ine activitatea (olii (%%%))&
31
"'i($1%$
Tra")en"u* neur$)!e*!"e! $&"!e / NMO 4
3ratamentul $MF implica folosirea corticoizilor 1B in perioada de activitate a (olii
urmat de profilaxia recaderilor cu corticoizi po (1%)& 0aca corticoizii 1B sunt
ineficienti sc5im(ul plasmatic (A sedinte `** ml4Eg fiecare) sau in cazuri
individualizate imunoglo(ulinele @ iv& $u exista date care sa sustina eficacitatea
tratamentului imunomodulator din SM in prevenirea recurentelor $MF& /entru
preventia recaderilor se poate folosi azatioprina (%&*M) mg4Eg4zi) singura sau in
com(inatie cu prednisonul administrat oral (1 mg4Eg4zi)& 8ituxima(ul anticorp
monoclonal impotriva limfocitelor 20%0 ar putea fi eficace in scaderea frecventei
recaderilor in $MF& 1n functie de a(ordarea individuala mai pot fi folosite
imunosupresoarele (mitoxantrona ciclofosfamida) (1%)&
32
01A@$FS312
1nformarea pacientului
privind (oala si optiunile terapeutice
1& "xaminare 2linica ("0SS MSR2)
%& 8M$ L @dI (/"B)
)& 1nstruirea pacientului de catre specialist
,& Ac anti+1R$
(daca su( 1R$(eta si non+responder la tratament)
"S"2
3"8A/"H312a
pusee
progresia (olii
calitatea vietii
:"scaladaC
terapeutica
3erapie
initiala
<oala sta(ila
"valuare periodica
(an 1> la ) luniG Wan %> la ;
luni)
anamneza
efecte adverse
calitatea vietii
examinare clinica ("0SS
MSR2)
Rig& 1& Algoritm de atitudine terapeutica
in functie de evolutie (modificat dupa
Oiendl %00.)
C. Tra"a)en"u* s!)&"$)a"! D! reu&era"$r!u
Tra"a)en"u* +e reu&erare s! e* s!)&"$)a"! re&re,!n"a e*e)en"e a&!"a*e
!n a+ru* )ana.e)en"u*u! "era&eu"! a* &a!en"u*u! u SM, s! nees!"a a 8!
*ua"e !n $ns!+erare !na +e *a )$)en"u* +!a.n$s"!u*u!. S$!e"a"ea
R$)ana +e Neur$*$.!e a+era *a !n "$"a*!"a"e *a re$)an+ar!*e &r!5!n+
"ra"a)en"u* reu&era"$r!u a* P*a"8$r)e! Eur$&ene &en"ru SM />E4. Mai jos
sunt listate cateva principii privind aspecte ale terapiei simptomatice si de
recuperare privind pacientul cu SM&
3ratamentul simptomatic #i recuperatoriu are ca scop general ameliorarea
calitii vieii pacienilor cu SM cu meninerea integrrii lor sociale ct mai mult
timp posi(il& "l este adaptat !n funcie de stadiul clinic al (olii #i de gradul de
invalidare caracteristic fiecrui pacient #i se adreseaz difereniat fiecrui aspect
clinic al (olii> invalidarea motorie disfuncia sfincterian dificultile de
comunicare afectarea cognitiv disfunciile emoionale etc&
F(iectivele acestor msuri sunt> prevenirea complica iilor (olii diminuarea
5andicapului #i limitarea dependenei pacientului prin optimizarea utilizrii
resurselor fizice #i psi5ologice restante&
Rizioterapia are ca scop> meninerea sta(ilitii posturale conservarea #i
ameliorarea motilitii prin exerciii regulate de cultur fizic medical prevenirea
contracturilor meninerea unor posturi corecte utilizarea corect a ortezelor
(astoanelor etc& #i gimnastic respiratorie&
3erapia ocupaional se adreseaz tuturor activitilor vieii cotidiene a
pacientului avnd ca scop meninerea acestuia angrenat !n activiti sociale #i
independent !n !ngrijirea propriei persoane ct mai mult timp posi(il& $ecesit o
ec5ip multidisciplinar care s com(ine a(ordarea aspectelor motorii cu cele
cognitive #i cu integrarea !n viaa pacientului a diferitelor dispozitive #i
ec5ipamente care !i asigur un grad crescut de independen la domiciliu #i !n
comunitate&
2ele mai frecvente simptome asociate sclerozei multiple !nregistrate la ace#ti
pacieni sunt> tul(urrile sfincteriene #i de tranzit intestinal o(oseal cronic
spasticitatea #i contraciile spastice durerea disfunciile cognitive depresia
tremorul #i tul(urrile de ec5ili(ru disfunciile sexuale simptomele paroxistice #i
tul(urrile motorii&
3ul(urrile sfincteriene necesit un (arem minim de investigaii constnd !n
anamneza o(inut de la pacient #i de la partenerul de via urofluxmetrie #i
determinarea cantitii de urin rezidual& 0isfunc+ iile vezicale la pacienii cu
scleroz multipl pot avea mai multe forme important de recunoscut pentru a
gsi soluia terapeutic cea mai adecvat> vezic mic spastic (se amelioreaz
la oxi(utinin tolterodin) vezic mare flasc (necesit drenaj mecanic fie prin
33
autosondare intermitent fie prin sond vezical fix) #i vezic neurogen prin
dissinergie !ntre sfinctere #i detrusor (dificil de tratat prin com(inaie !ntre
autosondare intermitent #i anticolinergice sau injectare de toxin (otulinic)&
3ul(urrile de tranzit intestinal se pot manifesta prin constipaie incontinen
fecal sau diaree& Se trateaz prin modificarea tipului de alimentaie (cre#+ terea
cantitii de fi(re vegetale !n cazul constipaiei sau dimpotriv eliminarea
alimentelor #i (uturilor care produc diaree etc&) folosirea medicamentelor #i
manevrelor medicale adecvate (supozitoare clisme antidiareice M de la caz la
caz) la care se asociaz manevrele de !ngijire #i igien corespunztoare&
F(oseala cronic !ntlnit la (olnavii cu SM poate fi primar (de mare
intensitate nu este declan#at de un factor precipitant este adesea influenat
de cldur #i umiditate nu dispare la repaus apare adesea !n cursul zilei #i se
accentueaz !n prima parte a dup+amiezei) secundar (determinat de o
proast igien a somnului de eforturile fizice mai mari dect normal implicite
deficitului motor de efectele secundare ale unor medicamente sau de prezena
comor(iditii) asociat unei depresii determinat de o stare de decondiionare
fizic sau poate fi o o(oseal normal& 0e aceea pentru o atitudine terapeutic
corect este esenial s se sta(ileasc tipul de o(oseal (!n care identificarea
unei comor(idit i este extrem de important> sindrom anemic disfuncie
tiroidian (oli infecioase intercurente dar care !n aceste cazuri pot avea o
evoluie sever etc&) #i s se fac un tratament adecvat !n consecin& 0e
asemenea se impun adesea modificri !n stilul de via utilizarea te5nicilor celor
mai potrivite apar+ innd medicinei de recuperare consiliere psi5ologic&
0intre medicamentele care pot fi utilizate !n ameliorarea simptomatic a o(oselii
la pacienii cu SM sunt recomandate> modafinilul (!nc ne!nregistrat oficial !n
8omniaG dozele recomandate sunt 100 mg4 zi iniial apoi se cre#te pn la %00+
,00 mg4zi !n priz unic dimineaa) amantadin (100 mg de % ori pe zi)
fluoxetin (%0 mg o dat pe zi) , M aminopiridin (ne!nregistrat oficial !n
8omnia) suplimentarea aportului de cafein (dac nu sunt contraindicaii)G
uneori s+au o(servat ameliorri la antiinflamatoare nesteroidiene (neconfirmate
prin studii controlate) !n particular la aspirin&
Spasticitatea cauzat la ace#ti pacieni de !ns#i afectarea frecvent a cilor
cortico+spinale poate fi uneori agravat de o recdere !n evoluia (olii de o
infecie urinar de tul(urrile de tranzit intestinal de prezena escarelor de
tratament ortopedic inadecvat (orteze nepotrivite etc&) de !m(rcminte sau
!nclminte prea strmteG o meniune particular tre(uie fcut cu privire la
faptul c uneori s+a o(servat c interferonul (eta poate produce o accentuare
tranzitorie a spasticitii mai ales la pacienii sensi(ili la cldur dar care nu
implic oprirea medica iei ci la nevoie asocierea de medicamente care scad
spasticitatea #i4sau antiinflamatoare nesteroidiene& 3ratamentul spasticitii
implic msuri generale care au ca punct de plecare identificarea aspectelor mai
34
sus menionate fizioterapie #i instituirea medicaiei adecvate& Medicamentele
care diminu spasticitatea pot fi grupate !n>
medicamente de prim alegere> (aclofen %0+100 mg4zi tizanidin iniial % mg4zi
apoi se cre#te lent pn la maximum 1;+%0 mg4zi (cu pruden se pot folosi
aceste dou medicamente #i !n asociere)G
? medicamente de a doua alegere> (enzodiazepine ga(apentinG
? medicamente de a treia alegere> toxin (otulinic clonidin dantrolenum (cu
pruden !n tratamentul cronic datorit 5epatotoxicitii sale)G
? alte medicamente cu utilizare limitat #i4 sau strict controlat
(tetra5idrocana(inol opioizi fenotiazine glucocorticoizi cipro5eptadnia) unele
dintre acestea deocamdat doar !n cadrul unor studii strict controlate conform
regulilor de (un practic clinic&
'n caz de e#ec !n cazuri individuale a cror indica ie poate fi riguros justificat
medical se poate recurge #i la proceduri simptomatice c5irurgicale (unele doar
!n cadrul unor studii clinice strict controlate conform regulilor de (un practic
clinic)>
? instalarea unei pompe cu (aclofenG
? proceduri a(lative periferice>
M rizotomie posterioar
M neurectomie periferic ((locuri nervoase cu fenol4alcool)
M modificri ale inseriilor tendinoaseG
? proceduri a(lative centrale>
M cordotomie
M mielotomie
M proceduri stereotaxice
? instalarea de stimulatoare cere(eloase sau spinale&
0isfunciile sexuale la pacienii cu SM pot rezulta din localizarea leziunilor
caracteristice (olii !nse#i la nivel spinal #i4sau cere(ral se pot datora unor factori
psi5ologici (!n cadrul depresiei anxietii) spasticit ii o(oselii durerilor sau
efectelor secundare ale unor medicamente& 0e aceea identificarea atent a
35
cauzei acestor tul(urri constituie calea principal pentru o a(ordare terapeutic
specific adecvat& 0intre medicamentele care pot fi utile la (r(aii cu SM aflai
!n astfel de situaii se pot folosi> sildenafilul citrat prostaglandina "1 papaverina
injecta(il&
0urerea este un simptom relativ comun la pacienii cu SM& /oate fi acut sau
cronic profund sau su( form de arsur cu localizare greu de delimitat sau
segmentarG uneori poate fi lancinant #i cnd este localizat !n teritoriul feei
poate fi c5iar confundat cu o nevralgie esenial de trigemen& Alteori durerea
nu este neurogen ea datorndu+se unei infecii de ci urinare inferioare sau s
fie o durere musculosc5eletal indus de spasticitate imo(ilizare de decu(it de
un viciu de postur etc& 2a #i !n cazul celorlalte simptome #i !n cazul durerii
tre(uie identificat exact cauza ei pentru a corecta condiiile generatoare&
RizioEinetoterapia joac un rol deose(it !n tratamentul acestor simptome
procedeele specifice fiind adaptate de la caz la caz& Medicamentele folosite
depind de asemenea de tipul de durere& 'n cazul durerii neurogene pot fi
utilizate> ga(apentina (pn la maximum );00 mg4zi) car(amazepina (,00+1000
mg4zi) amitriptilina (*0+A* mg4zi) nortriptilina (100+ 1*0 mg4zi) valproatul (*00+
1*00 mg4zi) sau alte medicamente antiepileptice care adesea au !n spectrul lor
terapeutic #i aceast indicaie&
3remorul !n SM se datoreaz !n general afectrii cilor cere(eloase #i a
trunc5iului cere(ral poate fi postural sau intenional uneori foarte invalidant #i
poate avea orice localizare (mem(re trunc5i extremitate cefalic)& 'n general
tratamentul su este dificil #i cu eficacitate limitat& Se pot folosi dispozitive
medicale (greuti dispozitive speciale de asisten a mi#crii suporturi pentru
mem(re etc&) specifice terapiei ocupaionale #i de recuperare& 0intre
medicamentele care pot fi indicate !n aceast situaie pot fi utilizate de la caz la
caz> propranololul clonazepamul primidona ondansetrona ga(apentina
lamotrigina car(amazepina valproatul&
8ecuperarea vor(irii necesit o evaluare iniial a funciei respiratorii #i a nervilor
cranieni #i se adreseaz att dizartriei ct #i performanelor lingvistice& 0izartria
se amelioreaz prin gimnastic respiratorie !nsoit de stimulare velofaringian
rezonatorie #i articulatorie& 3ul(urrile cognitiv+lingvistice necesit exerciii
lexicale #i semantice att orale ct #i scrise&
3ul(urrile de deglutiie sunt minore dar frecvente !n stadiile iniiale ale (olii #i
tre(uie evaluate precoce pentru a preveni complicaii ulterioare severe& Se
utilizeaz te5nici de activare a reflexelor de masticaie #i de deglutiie te5nici
compensatorii #i posturi speciale&
Simptomele paroxistice sunt reprezentate de un grup de manifestri (senzitive
sau motorii) care apar (rusc se extind !n cteva secunde dureaz
secundeminute apar de mai multe ori !n cursul unei zile #i nu las deficite
reziduale& Se consider c aceste manifestri sunt consecina unei transmiteri
36
efaptice a impulsurilor nervoase la nivelul axonilor !n zonele de demielinizare&
Aceste simptome pot fi uneori declan#ate de cldur de stimuli senzitivi sau de
anumite mi#cri& 2linic ele pot !m(rca aspecte foarte diferite precum> distonii
paroxistice spasme tonice deficit motor tranzitoriu mioEimii faciale singultus
parestezii paroxistice semnul 75ermitte nevralgii paroxistice prurit paroxistic&
3ratamentul simptomatic se poate face uneori !n funcie de tipul de simptom&
$u !n ultimul rnd tul(urrile cognitive #i depresia reprezint unele dintre cele
mai dificile pro(leme de a(ordat la pacienii cu scleroz multipl&
3ul(urrile cognitive care pot evolua pn la stadiul de demen multisclerotic
sunt !n cea mai mare msur consecina leziunilor primare de degenerescen
axonal #i pierderii neuronale caracteristice !ns#i progresiei (olii urmate de
atrofia cere(ral& 0e aceea !n momentul de fa cea mai important cale de
prevenie a acestor manifestri este utilizarea ct mai precoce #i mai susinut a
tera piei modificatoare a evoluiei (olii (v& mai sus)& "valuarea lor implic examen
clinic #i neuropsi5ologic periodic precum #i examen 8M$ cere(ral cu msurarea
riguroas a unor indici de atrofie cere(ral precum #i o cooperare permanent cu
familia pacientului&
Asociat tratamentului mai sus menionat se recomand o serie de msuri de
tratament psi5ologic&
A(ordarea neuropsi5ologic tre(uie fcut de specialistul antrenat !n
pro(lematica (olii innd cont de nevoile emoionale cognitive #i sociale ale
pacienilor care difer !n fiecare stadiu de (oal !ncepnd cu momentul
diagnosticului&
0epresia s+a o(servat la cel puin jumtate dintre pacienii cu scleroz multipl
de o(icei !n stadiile precoce de (oal cnd invaliditatea fizic este mic sau
aproape a(sent& Asociat depresiei se pot o(serva o irita(ilitate crescut
tul(urri de somn scderea stimei fa de sine& 3ratamentul ideal const !n
com(inaia !ntre psi5oterapie #i medicaia antidepresiv&
0in aceast din urm categorie de medicamente se pot folosi cu (une rezultate
antidepresivele triciclice (amitriptilina %*+A* mg4zi nortriptilina *0+ 1*0 mg4zi)
avnd !ns riscul cardiotoxicitii !n utilizarea pe timp !ndelungatG in5i(itorii de
recaptare a serotoninei (fluoxetina 10+.0 mg4zi paroxetina 10+ *0 mg4zi
sertralina %*+%00 mg4 zi citalopramul 10+ ;0 mg4zi) in5i(itorii de recaptare a
noradrenalinei #i serotoninei (venlafaxina A*+)00 mg4zi administrat !n dou
doze zilnice)&
37
n $n*u,!e sintetiznd toate aspectele discutate mai sus prin prisma datelor
#tiinifice actuale privind scleroza multipl (afeciune pentru care !n mod
particular toate normele privind diagnosticul #i tratamentul au un caracter istoric
limitat !n timp datorit multelor aspecte necunoscute !nc dar care vor fi
descifrate o dat cu progresul rapid al cunoa#terii #tiinifice) putem afirma !n
acest moment urmtoarele principii de diagnostic #i tratament>
1$ 0iagnosticul pozitiv de scleroz multipl se face !n principal pe (aza
datelor clinice #i a aspectului 18M conform criteriilor sta(ilite de Mc0onald
#i cola(& si revizuite& 2elelalte investigaii paraclinice devin necesare doar
dac pe (aza acestor date nu se poate sta(ili certitudinea de diagnostic #i
pentru realizarea diagnosticului diferenial&
%& Sta(ilirea diagnosticului de SM cert implic sta(ilirea formei clinice #i a
gradului de invalidare prin folosirea unor scale de evaluare specifice
("0SS)&
)& 3ratamentul puseului de SM (recdere recidiv) se face de elecie cu
doze mari de glucocorticoizi administrate i&v& pe termen scurt&
4$ 8ste demonstrat faptul ca initierea cat mai rapida a terapiei
imunomodulatoare /!n s"a+!u* +e CIS4 poate reduce dizabilitatea pe
termen scurt si lung'
*& 3oate cazurile de SM88 au indicaie de tratament imunomodulator de
lung durat pe termen nelimitat&
;& SM este o (oal cronic pe toat durata vieii #i nu este cunoscut !n
prezent nici o raiune de !ntrerupere a unui astfel de tratament o dat
!nceputG dac un anumit tip de tratament modificator al evoluiei nu este
tolerat sau e#ueaz tre(uie s se recurg la o alt terapie cunoscut din
aceea#i categorie&
7$ "voluia pacienilor tre(uie s fie supraveg5eat clinic #i prin 18M&
Modificrile sau adugirile la tratament tre(uie !ncepute !nainte de
pierderea ireversi(il a unei funcii neurologice&
8$ 2azurile de SMS/ necesit tratament agresiv precoce& 3ratamentul
instituit tardiv la ace#ti pacieni (mai muli ani de la virajul formei 88 spre
S/) aduce (eneficii clinice mult mai mici&
D& $u este de a#teptat ca formele primar progresive de (oal (SM//) s
rspund semnificativ la un tratament modificator al evoluiei (olii
cunoscut !n prezent&
10$ 3ratamentul simptomatic #i recuperator este tot att de important ca #i
tratamentul modificator al evoluiei (olii din perspectiva ameliorrii calitii
vieii zilnice a pacientului #i familiei sale&
38
BIBLIOGRA#IE
1$ C$C*e PF, Ha))a+ MA M Atlas of multiple sclerosis& (cience &ress
7ondon %00)&
2$ C$)&s"$n A, C$*es A& Multiple sclerosis& Lancet& %00. >G1= 1*0%+1*1A&
3$ S"a)a"$!u IC /su0 re+.4 M Scleroz multipl 8ditura Medical4 2ucureti
1D.D&
4$ H!"$r M, R$&&er AH M Adams and Bictor-s /rinciples of $eurologU D+t5
edition4 Mc;raB0Cill4 -eB ?orD4 %00D&
5$ MD$na*+ II e" a* M 8ecommended diagnostic criteria for multiple
sclerosis> guidelines from t5e international panel on t5e diagnosis of
multiple sclerosis& ,nn -eurol %001G *0> 1%1+1%A&
6$ P$*)an e" a*& 0iagnostic 2riteria for Multiple Sclerosis> %00* 8evisions to
t5e :Mc0onaldC 2riteria& ,nn -eurol& (%00*) *.>.,0+.,;&
7$ Bar<%$8 e" a*. 2omparison of M8 imaging criteria at first presentation to
predict conversion to clinicallU definite MS& 2rain (1DDA) 1%0>%0*D+%0;D&
8$ T!n"$rJ e" a*. 1solated demUelinating sUndromes> comparison of different
imaging criteria to predictconversion to clinicallU definite MS& ,m E
)adiolog3 (%000) %1>A0%+A0;&a
9$ M!**er D e" a*. 2linicallU isolated sUndromes suggestive of multiple
sclerosis part 1> natural 5istorU pat5ogenesis diagnosis and prognosis&
Lancet -eurol' %00*G,(*)>%.1+.&
10$ M!**er D e" a*. 2linicallU isolated sUndromes suggestive of multiple
sclerosis part %> non+conventional M81recoverU processes and
management' Lancet -eurol& %00*G,(;)>),1+.&
11$ F$r"eKe. T e" a*. M81 criteria for dissemination in space in patients Qit5
clinicallU isolated sUndromes> a multicentre folloQ+up studU& Lancet
-eurol' %00;G*())>%%1+A&
12$ I!n.er%u< DM, Ie!ns%en<er BG& $euromUelitis optica& Curr >reat
Fptions -eurol' %00.G10(1)>**+;;&
13$ #ree+)an MS e" a* M 1nternational consensus statement on t5e use of
disease+modifUing agents in multiple sclerosis& Multiple (clerosis %00%G .G
1D+%)&
14$ G$$+!n DS e" a* M 0isease modifUing t5erapies in multiple sclerosis&
8eport of t5e 35erapeutics and 3ec5nologU Assessment Su(commitee of
t5e American AcademU of $eurologU and t5e MS 2ouncil for 2linical
/ractice @uidelines& -eurolog3 %00%G *.> 1;D+1A.&
15$ Na"!$na* Mu*"!&*e S*er$s!s S$!e"C /NMSS4 M 0isease management
consensus statement 3reatments J Medications Hsed in MS site
accesi(il pe 1nternet la BBB'nmss'org
16$ Pan!"% H e" a* M 8andomized comparative studU of interferon (eta+1a
treatment regimens in MS& 35e "B10"$2" 3rial -eurolog3 %00%G *D>
1,D;+1*0;&
39
17$ PRISMS S"u+C Gr$u& M 8andomized dou(le+(lind place(ocontroled
studU of interferon (+1a in relapsing+remitting multiple sclerosis& Lancet4
1DD.G )*%> 1,D.+1*0,&
18$ Sa)ue*s MA /e+!".4 M Manual of neurologic t5erapeutics @0th edition4
Lippincott Gilliams H GilDins4 &hiladelphia %00,'
19$ S%ar!e8 MF M 0ose and frePuencU of administration of interferon+( affect
its efficacU in multiple sclerosis& Clin Drug 5nvest %00)G %)> **1+**D&
20$ G$$+!n DS e" a*. Assessment> 35e use of natalizuma( (3Usa(ri) for t5e
treatment of multiplesclerosis (an evidence+(ased revieQ)> 8eport of t5e
35erapeutics and 3ec5nologU Assessment Su(committee of t5e American
AcademU of $eurologU& -eurolog3 %00.GA1GA;;+AA)
21$ NICE "e%n$*$.C a&&ra!sa* .u!+ane 1%A> $atalizuma( for t5e
treatment of adults Qit5 5ig5lU active relapsingMremitting multiple
sclerosis& %00A
22$ Mu*"!&*e S*er$s!s T%era&C C$nsensus Gr$u&= "scalating
immunot5erapU of multiple sclerosis& $eQ aspects and practical
application& E -eurol (%00,) %*1 > 1)%DM1))D
23$ Mu*"!&*e S*er$s!s T%era&C C$nsensus Gr$u& /MSTCG4= <asic and
escalating immunomodulatorU treatments in multiple sclerosis> 2urrent
t5erapeutic recommendations& E -eurol (%00.) %**>1,,DM1,;)
24$ EMSP + "uropean MS /latform %00) %00* %00. + <asic and escalating
immunomodulatorU treatments in Multiple Sclerosis& 2urrent t5erapeutic
recommendations&
25$ C$)! G e" a*& "ffect of glatiramer acetate on conversion to clinicallU
definite multiple sclerosis in patients Qit5 clinicallU isolated sUndrome
(/re21Se studU)> a randomised dou(le+(lind place(o+controlled trial&
Lancet& %00DG)1G)A,(DA00)>1*0)+11&
26$ Bur<s LS e" a*. @uidelines on use of anti+1R$+< anti(odU measurements
in multiple sclerosis> report of an "R$S 3asE Rorce on 1R$+< anti(odies in
multiple sclerosis& 8ur E -eurol& %00AG1,(;)>e.+D
27$ Ru+!< RA, P$*)an CH& 2urrent approac5es to t5e identification and
management of (reaEt5roug5 disease in patients Qit5 multiple sclerosis&
Lancet -eurol' %00DG.(;)>*,*+*D
28$ Cen"$n,e D et al& "arlU relapses after t5e first dose of natalizuma( in
active multiple sclerosis patients& Mult (cler& %00.&1,(.)>11)A+.
29$ R!na*+! # et al& Severe relapses after t5e first infusion of natalizuma( in
active relapsing+remitting multiple sclerosis& Mult (cler& %00D Fct 1*&
b"pu( a5ead of printc
30$ Ia$0aeus E e" a*&AnalUsis of cere(rospinal fluid and cere(rospinal fluid
cells from patients Qit5 multiple sclerosis for detection of ^2 virus 0$A'
Mult (cler& %00DG1*(1)>%.+)*
31$ C%en M e" a*&AsUmptomatic reactivation of ^2 virus in patients treated Qit5
natalizuma(& - 8ngl E Med& %00DG10G);1(11)>10;A+A,
32$ L!n+7 H e" a*& /rogressive multifocal leuEoencep5alopat5U after
natalizuma( monot5erapU& - 8ngl E Med' %00DG10G);1(11)>10.1+A
40
33$ Ienn!n. I e" a*& 3reatment of progressive multifocal
leuEoencep5alopat5U associated Qit5 natalizuma(& - 8ngl E Med&
%00DG10G);1(11)>10A*+.0
34$ B$s"er A e" a*& 1ntense immunosuppression in patients Qit5 rapidlU
Qorsening multiple sclerosis> treatment guidelines for t5e clinician& Lancet
-eurol' %00.GA(%)>1A)+.)
35$ L Fa&&$s e" a*. $atalizuma( treatment for multiple sclerosis>
recommendations for patient selection and monitoring Lancet -eurol
%00AG;,)1M,,1
36$ EMSP + "uropean+Qide 8ecommendations on 8e5a(ilitation for /eople
affected (U Multiple Sclerosis& %00,& R.I.M.S. + 8e5a(ilitation in Multiple
Sclerosis
41