21/11/2012

Terapia etiotrop a infeciei

2

Microorganisme productoare de antibiotice

Bacterii

Streptomyces spp
cloramfenicol
eritromicin
kanamicin
rifampicin
streptomicin
tetraciclin
vancomicin
Fungi

Penicillium spp
peniciline

Micromonospora spp
gentamicin

Bacillus spp
bacitracin
polimixin

Cephalosporium spp
cefalosporine

3
4

Relaia bacterie-antibiotic in vitro

concentraia minim inhibitorie (CMI)
concentraia minim bactericid (CMB)
Relaia bacterie-antibiotic in vivo
bacterii sensibile
bacterii rezistente
bacterii intermediare
bacterii tolerante
5

Calitile ideale ale unui agent terapeutic

proprieti antimicrobiene:
- toxic pentru microorganism, de preferat efect cid
- spectru antimicrobian suficient de larg
- s nu favorizeze dezvoltarea fenomenului de rezisten secundar
proprieti farmacologice:
- lipsa de toxicitate fa de organismul gazd
- persistena n organism un interval de timp suficient de lung
- bun distribuie tisular, inclusiv n LCR
- lipsa reaciilor de sensibilizare
- lipsa interaciunii cu alte medicamente
condiii de ordin economic
- pre de cost sczut
6

Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni

- dup modul de obinere
diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan
termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni

- bun distribuie tisular, inclusiv n LCR

- lipsa reaciilor de sensibilizare
- lipsa interaciunii cu alte medicamente
condiii de ordin economic
- pre de cost sczut

21/11/2012

Criterii de clasificare a agenilor terapeutici antimicrobieni

- dup modul de obinere
diferenierea n chimioterapice i antibiotice a pierdut din importan
termenul de antibiotice este acceptat pentru toi agenii antimicrobieni
- dup categoria de microorganisme asupra crora acioneaz
anti-bacteriene, -fungice, -parazitare, -virale
- dup efectul asupra microorganismelor
-cid (omoar microorganismele)
-static (inhib microorganismele, coopernd cu mecanismele de aprare
antiinfecioas n efectul final -cid)
7

Criterii de clasificare a agenilor antibacterieni

- dup mecanismul de aciune
inhibarea sintezei peretelui celular
afectarea structurii i funciilor membranei celulare
perturbarea sintezei proteinelor celulare
blocarea sintezei acizilor nucleici
- dup spectrul de activitate
spectru ngust (activitate numai pe bacterii gram-pozitive, gram-negative sau
b.a.a.r)
spectru lrgit (fa de bacterii gram-pozitive, gram-negative i bacterii atipice)
8
9

I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular

I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului
Betalactamice
Glicopeptide
Fosfomicina
- peniciline
- cefalosporine
- carbapeneme
- monobactam
I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
Pirazinamida
Etambutol

10

II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare

Polimixine
III. Inhibitori ai sintezei proteice
Aminoglicozide
Fenicoli
Tetracicline
MKLS
Oxazolidinone

Acid fusidic
Mupirocin

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Chinolone
Sulfamide
Metronidazol
Rifampicina
Cotrimoxazol
Nitrofurani

III. Inhibitori ai sintezei proteice

Aminoglicozide
Fenicoli
Tetracicline
MKLS
Oxazolidinone

21/11/2012
Acid fusidic
Mupirocin

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Chinolone
Sulfamide
Metronidazol
Rifampicina
Cotrimoxazol
Nitrofurani
11

Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului

Antibiotice beta-lactamice
- structur chimic: conin inelul beta-lactamic
- mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine
de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal
- efect antibacterian: bactericide
- mecanism de rezisten:
modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten
impermeabilitatea membranei externe sau eflux
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive
ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe)

12
13
14
15

Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
biosintez
- reprezentani: benzil-penicilina (G), fenoximetil-penicilina (V)
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii
anaerobe cu excepia B.fragilis, spirochete
semisintez
a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)
- reprezentani: meticilin, oxacilin
- spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz
b. aminopeniciline (grup A)
- reprezentani: ampicilin, amoxicilin
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii
bacili gram negativi
16

1. Peniciline
semisintez
c. peniciline cu spectru lrgit
- reprezentani:
carboxipeniciline: ticarcilin
ureidopeniciline: piperacilin
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz

16

1. Peniciline

21/11/2012

semisintez
c. peniciline cu spectru lrgit
- reprezentani:
carboxipeniciline: ticarcilin
ureidopeniciline: piperacilin
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Pseudomonas
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz
- reprezentani:
- ampicilin+sulbactam
- amoxicilin+acid clavulanic
- ticarcilin+acid clavulanic
- piperacilin+tazobactam
17

Antibiotice beta-lactamice
2. Cefalosporine
generaia 1
- reprezentani: cefalotin (parenteral)
cefalexin (oral)
- spectru antibacterian: > aminopeniciline
generaia 2
- reprezentani
cefalosporine propriu-zise: cefuroxim (parenteral); cefaclor, (oral);
cefamicine: cefoxitin (parenteral)
- Spectru antibacterian: > CG1
generaia 3
- reprezentani: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale);
cefixim (oral)
- spectru antibacterian: > CG2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima
i cefoperazona au activitate i pe Pseudomonas aeruginosa
18

2. Cefalosporine
generaia 4
- reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)
- spectru antibacterian: > cu CG3, active n egal msur fa de bacterii grampozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa
3. Monobactam
- reprezentant: aztreonam
- spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceae
i P.aeruginosa)
4. Carbapeneme
- reprezentani: imipenem, meropenem, ertapenem
- spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gramnegative, aerobe i anaerobe

3. Monobactam
21/11/2012
- reprezentant: aztreonam
- spectru antibacterian: activ numai fa de bacili gram-negativi (Enterobacteriaceae
i P.aeruginosa)

4. Carbapeneme
- reprezentani: imipenem, meropenem, ertapenem
- spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gramnegative, aerobe i anaerobe
19

Glicopeptide
- reprezentani: vancomicin
- spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive
20

Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

Izoniazida
- structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN)
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis
Pirazinamida
- spectru de aciune: complexul M.tuberculosis, nu M.bovis
- efect bactericid numai intracelular, la pH acid
Etambutol
- cu efect bacteriostatic numai fa de micobacterii extracelulare
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare
21

II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice

-

reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)

efect bactericid
spectru antibacterian: bacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi
dobndirea rezistenei este rar ntlnit

22

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

Aminoglicozide
- reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi facultativ anaerobi i specii

Staphylococcus

- mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism

de rezisten
23

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

- reprezentani: streptomicin, tobramicin, gentamicin, amikacin, netilmicin

- spectru antibacterian: bacili gram-negativi facultativ anaerobi i specii

21/11/2012

Staphylococcus

- mecanisme de rezisten: inactivarea enzimatic este cel mai frecvent mecanism

de rezisten
23

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

Tetracicline
- reprezentani: tetraciclin, doxiciclin
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i
gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete,
micoplasme, chlamidii, rickettsii
24
25

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Fenicoli
- reprezentani: cloramfenicol
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat
activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi

26

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Macrolide
- reprezentani
cu 14 atomi C: eritromicin, claritromicin
cu 15 atomi C: azitromicin
cu >15 atomi C: spiramicin
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i
anaerobi

Ketolide
- n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive
27

28

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Lincosamide
- reprezentani: clindamicina

- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii
gram-pozitive

21/11/2012

27

28

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Lincosamide
- reprezentani: clindamicina
- spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de
Staphylococcus i pe anaerobi
Sinergistine
- reprezentani: quinupristin/dalfopristin
- structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic
- spectru antibacterian: ~ cu macrolidele
- fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic, dar asociaia este
bactericid
29

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal

Oxazolidinone
- clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid
- efect bacteriostatic
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini
multirezistente la alte antibiotice
30

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Quinolone
- structur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai
care conin unul sau mai muli atomi de fluor
- mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea
ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV
generaia 1
- reprezentani: acid nalidixic
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
generaia 2
- reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili
gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi betahemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia
31

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Quinolone
generaia 3
- reprezentani: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina
- spectru de activitate: > generaia 2

21/11/2012

31

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Quinolone
generaia 3
- reprezentani: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina
- spectru de activitate: > generaia 2
generaia 4
- reprezentani: trovafloxacina
- spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe
32
33

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Rifampicina
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi, coci i cocobacili
gram-negativi, Chlamydia
34

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Sulfamide
- reprezentani: numeroi compui, sulfadiazina, sulfametoxazol
- structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului paminobenzoic
- efect bacteriostatic
- spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu
excepia P.aeruginosa, A.israelii, Chlamydia
Cotrimoxazol
- asociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz
aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele; efectul
asociaiei este sinergic, bactericid
35

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Metronidazol
- efect bactericid
- spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i microaerofile

Nitrofurani
- reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus
36
37

- spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i microaerofile

Nitrofurani
- reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon
- spectru de activitate:
- bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae
- coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus

21/11/2012

36
37

Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

1. Oportunitatea tratamentului antibacterian
criterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente,
endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu
valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare,
unturi, catetere venoase
criterii de laborator:
- leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen,
VSH
- izolarea i identificarea agentului etiologic
38

Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat
sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic
sediul infeciei
particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice,
stri de imunodepresie
criterii ecologice
criteriu economic
3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice
criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale
criterii de laborator:
- nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen
- specifice : negativarea examenelor bacteriologice
39

Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice

testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic
lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active
selectarea unor mutani rezisteni
pacient imunodepresat
metoda de testare nu furnizeaz informaii reale
- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo
- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale
40

Rezistena bacteriilor la antibiotice

- rezisten natural
reprezint un caracter de specie;
contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a

 metoda de testare nu furnizeaz informaii reale

- condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo
- fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale

21/11/2012

40

Rezistena bacteriilor la antibiotice

- rezisten natural
reprezint un caracter de specie;
contribuie la definirea spectrului iniial sau natural de activitate antibacterian a
unui antibiotic
- rezisten ctigat
atribut de tulpin;
permite definirea spectrului actual de activitate a unui antibiotic.
Rezistena la antibiotice este un fenomen biologic natural, amplificat i accelerat
prin:
- presiunea de selecie exercitat de utilizarea neraional a antibioticelor
- rspndirea uneori la mari distane a clonelor rezistente.
41
42

43
44
45

Evolution of Drug Resistance in S. aureus

46

Mecanisme genetice de rezisten la antibiotice

- mutaie
- transfer orizontal de gene de rezisten
transformare
transducie
conjugare
47

Emergence of Antimicrobial Resistance

48
49

Selection for Antimicrobial-Resistant Strains

50

Mecanisme biochimice de exprimare a genelor de rezisten

-

modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)

excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular
modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)
substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)
inactivarea enzimatic a antibioticului

51

10

modificarea permeabilitii peretelui celular (blindajul celulei bacteriene)

excluderea prin eflux a antibioticului n mediul extracelular
modificarea biochimic a intei de atac (camuflajul intei)
substituirea intei de atac printr-o deviaie metabolic (eschivare metabolic)
inactivarea enzimatic a antibioticului

21/11/2012

51

11