Modificari adaptativ compensatorii si moarte celulara

Idei generale
Procesele adaptativ-compensatorii cuprind : tulburri de cretere celulare, regenerarea
celular i vindecarea plgilor.
Tulburrile de cretere celulare pot fi de numr (hiperplazia, involuia), de dimensiuni
(hipertrofia, atrofia), de form (metaplazia, displazia)
Regenerarea se face din celule stem multipotente sau din celule capabile de diviziune; ea
presupune o etap de multiplicare i apoi una de difereniere celular
Vindecarea plgilor se face prin apariia unui esut de granulaie i poate fi per primam
intentionem sau per secundam intentionem.
Caractere generale
Vindecarea unui esut este complex, lent i presupune parcurgerea unei serii de etape sub
controlul unor factori adjuvani, cum ar fi :

dieta bogat n aminoacizi necesari sintezei proteice

zincul i vitamina C necesare sintezei de colagen
factori de cretere : EGF stimuleaz creterea epidermului, VEGF proliferarea
capilarelor, FGF proliferarea fibroblastelor
hormonii : STH stimuleaz cicatrizarea, steroizii inhib cicatrizarea, scad numrul
macrofagelor i PMN-urilor i diminueaz proliferarea fibroblastelor
vascularizaia abundent este benefic, deoarece fagocitoza necesit consum de oxigen
i deci, activitatea PMN este consecutiv crescut
plgile infectate se vindec greu i cu cicatrici deformante

Celulele care au capacitate regenerativ i nceteaz activitatea mitotic dup ce esutul a fost
reparat, prin inhibiia de contact a diviziunii, demonstrat experimental n culturi de
fibroblaste, cu model de cretere n monostrat. O bre n stratul celular stimuleaza diviziunea
i multiplicarea fibroblastelor, care astupa brea fcut. Dup realizarea contactului celular,
ntre marginile breei, diviziunea se opreste, fibroblastele se aplatizeaza, sinteza proteic
creste, iar rata ciclului celular diminua.

Vindecarea per primam intentionem

Se face n plgile simple, cu margini drepte i aseptice (cum sunt plgile chirurgicale) i
parcurge o serie de etape :

astuparea plgii cu un mic cheag sangvin

fibrina leag marginile plgii i formeaz o crust la suprafa
o reacie inflamatorie acut se dezvolt n jurul plgii n 24 de ore i n exsudat se
adun mai mult fibrin, PMN i macrofage; ele elibereaz enzime litice care ncep
digerarea cheagului
regenerarea epitelial de la marginile plgii spre centru se face n 48 de ore.
In 24 de ore, celulele bazale se hipertrofiaz i ntind ntre ele nite puni
citoplasmatice, apoi alunec una spre cealalt (migrare lateral) i tunelizeaz
cheagul sangvin, formnd un plan de clivaj ntre esutul viabil i cel distrus; epiteliul
regenerat se extinde i n jurul materialului de sutur.

A. Leziunea se umple cu cantitati mici de sange si formeaza o crusta la suprafata.

B. Epiteliul creste sub cheagul sanguin si testutul de granulatie se formeaza in jurul
plagii.
C. Gibrele de colagen conecteaza marginile leziunii si formeaza o cicatrice mica.
Vindecarea per secundam intentionem
Apare n plgile cu margini neregulate, anfractuoase i infectate. Marginile plgii sunt
ndeprtate i se formeaz un cheag mare, ce necesit un numr crescut de PMN i macrofage
pentru a fi digerat i ndeprtat. Regenerarea epitelial dureaz mai mult, iar esutul de
granulaie este mai abundent, formnd o suprafa granular roie la baza plgii. Caracterele
Carecterele majore ale vindecrii per secundam intentionem sunt :
vascularizaia bogat i infiltratul inflamator abundent
colagenul se aeaz n benzi perpendiculare pe plag, iar dup reepitelizare se
orienteaz paralel
miofibroblastele stabilesc puni de ancorare pe ambele margini ale plgii, se contract
i trag marginile una spre cealalt, diminund suprafaa necesar creterii epiteliului
ntr-o plag infectat, celulele inflamatorii ntrzie proliferarea fibroblastelor i
regenerarea epitelial
A. Placa se umple cu cheag sanguin.
B. Sub baza leziunii se formeaza un tesut de granulatie abundent, iar epiteliul creste sub
cheagul sanguin
C. Vascularizatia din tesutul de granulatie diminueaza treptat, cu acumularea colagenului
si formarea undei cicatrice mari.

Tesutul de granulatie
Indiferent de tipul de vindecare al unei plgi, n orice plag se formeaz un esut de granulaie
compus din capilare, macrofage i fibroblaste. Noile vase capilare se formeaz iniial sub
forma unor cordoane de celule solide, ce se desprind din vasele existente. Celulele sunt puine
i nu au membran bazal. Cordoanele pe msur ce cresc, se unesc cu alte cordoane i se
tunelizeaz, dezvolt un lumen i restabilesc circulaia sangvin; transformarea n venule i
arteriole dureaz cteva zile.
Fibroblastele migreaz n plag din esutul conjunctiv nconjurtor i produc colagen de tip I
i III. Fibrele de colagen unesc marginile plgii i le apropie; colagenul de tip III, mai slab
este transformat progresiv, n decurs de 6 luni n colagen de tip I, mai rezistent i se aliniaz
paralel cu liniile de stress mecanic. Proliferarea fibroblastelor duce la cicatrizare i formarea
unor stricturi fibroase, cu ngustarea lumenelor organelor cavitare (esofag, stomac, ureter).
Molecula de colagen este constituita din 2 lanturi alfa 1 helix (in care, fiecare al treilea
aminoacid repetitiv este glicina) si 1 lant alfa 2 helix.
Colagenul:~ 11 tipuri de colagen:
Tipul I in oase
Tipul II in cartilaj
Tipul III reticulina
Tipul IV in membranele bazale
Vindecarea fracturilor
Fora necesar fracturii unui os este mare i acioneaz de obicei perpendicular (mai
rar prin torsiune sau smulgere), ducnd la hemoragie masiv i ndeprtarea capetelor osoase.
Vindecarea se face asemntor cu cea a plgilor cutanate, dar cu o serie de particulariti
specifice esutului osos.
Dou manoane osoase sunt formate de periost la marginile fracturii i se unesc
formnd o punte (procalus) care imobilizeaz capetele osoase.
Capilarele din cavitatea medular prolifereaz n mduva necrotic i aduc n zon macrofage,
fibroblaste i osteoblaste.
Osteoblastele formeaz esut osos nou, n timp ce osteoclastele ndeprteaz osul necrotic i
uneori resorb o parte din osul cortical.
Golul dintre capetele osoase este umplut prin formarea unui esut de granulaie.
Unirea capetelor osoase se face fie prin osificare direct (cu ajutorul osteoblastelor din
periost, ce depun calciu pe cartilajul preexistent), fie prin osificare fibroas (cu ajutorul
fibroblastelor periosteale, ce produc colagen, care se osific prin calcificare).
O dat unirea refcut, osul nou este remodelat dup liniile de for ce acioneaz asupra lui.
Calusul n exces este ndeprtat, iar osul ondulat este nlocuit cu os lamelar rezistent.
Restabilirea cavitii medulare dureaz 1 an.
Complicaiile fracturilor
Hemoragia poate fi sever, mai ales n fracturi femurale
Necroza osoas apare cnd sunt rupte vasele sangvine (ex.: necroza aseptic de cap femural
sau a scafoidului)
Zdrobirile oaselor pot distruge cavitatea medular i duc la apariia emboliilor grsoase

Neunirea capetelor osoase apare cnd exist o vascularizaie srac, leziuni periosteale,
necroz osoas i infecii. In aceste situaii, esutul conjunctiv de legtur devine
cartilaginos i se formeaz o pseudoartroz sau o fals articulaie.
Modificari celulare
Modificri de numr
1) Involuia - scderea numrului de celule
2) Hiperplazia - creterea numrului de celule
Modificri de mrime
3) Atrofia - scderea dimensiunilor celulelor
4) Hipertrofia - creterea dimensiunilor celulelor
Modificri de difereniere
5) Metaplazia - transformarea reversibil a unui esut matur n alt tip de esut matur
6) Displazia - modificri arhitecturale i citologice
Tulburri de cretere celulare
Hiperplazia reprezint creterea numrului de celule parenchimale cu pstrarea dimensiunilor
acestora
Hipertrofia reprezint creterea dimensiunilor celulelor, cu pstrarea numrului constant al
acestora.
Hipertrofia i hiperplazia pot apare n urma a 2 cauze principale :

creterea necesittilor funcionale mai ales n organele musculare (ex.: hipertrofia

ventricular stng n hipertensiunea arterial sistemic, hipertrofia muchilor
scheletici la atlei, hipertrofia musculaturii vezicii urinare ca rezultat al obstruciei
fluxului urinar cauzat de adenomul de prostat)
stimularea hormonal excesiv (ex.: creterea dimensiunilor snilor n lactaie prin
hipertrofia i hiperplazia lobulilor, consecutiv stimulrii prin hormoni placentari sau ai
corpului galben; hiperproducia de STH de ctre adenoame hipofizare duce la
gigantism la copil sau acromegalie la adult; hipertrofia i hiperplazia musculaturii
uterine n sarcin consecutiv stimulrii progesteronice)

Atrofia
Atrofia reprezint scderea dimensiunilor celulelor, cu scderea dimensiunilor i diminuarea
funciilor unui organ sau esut.
Celulele atrofice i pierd funciile specializate i acumuleaz un pigment de uzur galbenbrun, numit lipofuscin (ex.: atrofia brun a inimii) In atrofia celular, constituenii celulari
(proteine, organite) sunt eliminai printr-un proces de autofagocitoz; acesta este un
mecanism adaptativ ce permite celulei s supravieuiasc n condiii ostile prin scderea ratei
metabolice.
Astfel, organitele defective sunt nconjurate de o membran ce provine din reticulul
endoplasmic rugos, dup care are loc formarea unui corp autofagic. Fuzionarea corpului
autofagic cu lizozomul are ca efect degradarea organitelor cu formarea unor corpi membranari
tubulo-veziculari. Corpii autofagici tardivi se vor transforma n corpi reziduali, cu material
lipidic lamelar (lipofuscin).Atrofia poate fi determinat de malnutriie sau inaniie prin
pierderea celulelor adipoase. Deficienele nutriionale localizate se datoreaz vascularizaiei
insuficiente (ex.: arterite).
Atrofia difuz a unui organ poate apare prin diminuarea activitii sale funcionale (ex.: atrofia
muscular prin imobilizare i pierderea calciului din oase).
Denervarea duce la atrofie muscular ireversibil (ex.: distrugerea neuronilor din coarnele
anterioare ale mduvei spinrii n poliomielit duce la paralizii cu atrofie muscular).
Absena stimulrii hormonale duce la atrofie (ex.: leziuni ale hipofizei duce la atrofia tiroidei,
iar atrofia tiroidei duce la atrofia pielii).
In cazul presiunii exercitate de o tumor sau un chist pe un organ nvecinat se produce o
scdere n dimensiuni a acestuia (atrofia de presiune).
Metaplazia
Metaplazia reprezint transformarea reversibil a unui tip de esut matur n alt tip de esut
matur. Ea poate fi de tip epitelial sau mezenchimal, tipic sau atipic. Ca exemple se pot da :

transformarea (metaplazia) epiteliului respirator pseudostratificat cilindric ciliat n

epiteliu scuamos stratificat la fumtori
refluxul gastroesofagian determin metaplazia columnar a epiteliului scuamos
esofagian (esofagul Barrett)
metaplazia poate apare adjacent zonelor neoplazice, cum ar fi, de exemplu existena
unor focare de metaplazie intestinal n jurul unui carcinom gastric
Tesut de origine

Stimulul

Tesut metaplazic

Epiteliu ciliat bronsic

Fumul de tigara

Epiteliu scuamos

Epiteliu tranzitional

Calculi urinari vezicali Epiteliu scuamos

Epiteliu columnar al colului Infectii cronice

Epiteliu scuamos

Epiteliu scuamos esofagian Sucul gastric

Epiteliu columnar

Tesut fibros
Displazia

Traumatisme repetate Tesut osos

Uneori celulele au o rat de proliferare mare i atunci nu mai pot atinge maturaia complet
(cu dezvoltarea n ntregime a citoplasmei) nainte de a intra ntr-un nou ciclu celular; aceasta
duce la apariia unei populaii celulare cu structur anormal.
Celulele au raportul nucleu / citoplasm crescut, cu nuclei mari cu cromatin ntunecat i
nucleoli proemineni.
Citoplasma este puin i cu lipsa unor structuri specializate (vacuole de mucus sau cili).
Toate acestea arat insuficienta difereniere, iar celulele se numesc atipice.
Atipia celular poate apare i ca o consecin a multiplicrii rapide ca rspuns la distrugerea
epiteliului; n acest caz, atipia este rezultatul turn-overului crescut celular, n ncercarea de a
regenera epiteliul i care dispare dup ncetarea stimulului.
Displazia este o atipie celular persistent i este privit ca o leziune precanceroas.
Ea poate apare pe arii de metaplazie sau de novo i se nsoete de anomalii ale anumitor
proto-oncogene sau anti-oncogene celulare.
Regenerarea
Este un mecanism adaptativ de-a lungul filogenezei, constnd dintr-un proces de nlocuire i
refacere a esuturilor ce au fost distruse prin diferite mecanisme patogene.
Regenerarea presupune 2 procese : unul de multiplicare celular din celule stem nedifereiate
i unul de difereniere celular spre un anumit tip de esut.
Factorii ce influeneaz regenerarea sunt: hiperemia, factori endocrini (STH stimuleaz
regenerarea, n timp ce cortizonul inhib regenerarea), dieta (aportul proteic) etc.
Se descriu urmtoarele varieti de regenerare :
-regenerarea complet (restituie) n care vindecarea se face n totalitate (restitutio ad
integrum)
- regenerarea incomplet (substituie) care const n organizare reparatorie cu nlocuirea
esutului lezat cu alt tip de esut
-hiperplazia regeneratorie de tip compensator care apare la nivelul rinichilor n nefrectomii
sau n ficat prin nodulii de regenerare ce nsoesc evoluia cirozelor i care pot fi puncte de
plecare pentru hepatoame maligne.
Regenerarea este posibila numai in conditiile existentei unei membrane bazale intacte.
Membrana bazala este alcatuita structural din
lamina rara
lamina densa
lamina fibroreticularis
si din punct de vedere biochimic :
laminina
colagen IV
heparan-sulfat
Raspunsul celular la stress-ul metabolic

Se realizeaz prin diminuarea activitii genelor structurale menajere (housekeeping genes),

cu cresterea activitatii genelor de stress, care codific proteinele de oc termic (heat shock
proteins HSP) sau chaperons.
Exist 3 clase de chaperoni : HSP 60, HSP 70 i ubiquitina.
HSP 60 i 70 au rol n plicaturarea i conservarea proteinelor celulare, iar ubiquitina are rol n
eliminarea proteinelor degradate prin combinare cu proteazomul.
Celulele supuse stress-ului cronic metabolic, conin corpi incluzionari autofagici, formai
din filamente de citokeratin i ubiquitin (ex.: hialinul Mallory din hepatita alcoolic, corpii
Lewy din boala Parkinson).
Modificrile adaptative n cursul stress-ului metabolic celular presupun modificri ale
modelului de cretere celular, sub forma modificrilor de numr, de mrime sau de
difereniere.
Necroza si apoptoza
Apoptoza este o moarte celular programat genetic.
Fazele apoptozei sunt : inducia, execuia, degradarea i fagocitoza.
Expresia morfologic a apoptozei sunt corpii apoptotici.
Cele mai importante elemente ale apoptozei sunt caspazele i mitocondria.
Necroza este o moarte celular violent ntr-un teritoriu dintr-un organism viu.
Eozinofilia
intens a celulelor necrozate se datoreaz pierderii ARNm i coagulrii proteinelor.
Nucleii celulelor n necroz sufer un proces de karyopicnoz, apoi karyoliz i karyorhexis.
Cea mai obinuit form de necroz este necroza de coagulare, determinat de obstrucia unui
vas sangvin (ex.: infarctul de miocard)
Necroza de lichefacie apare n creier i n infecii.
Necroza cazeoas apare n TBC.
Necroza gomoas apare n sifilis.
Necroza fibrinoid apare n pereii vasculari n vasculite i HTA malign.

Necroza

Necroza reprezint o moarte celular violent a unui grup de celule dintr-un organism viu.
Necroza poate fi cauzat de :

ischemie ex.: infarctul miocardic aprut prin tromboza pe o plac de aterom fisurat
a unei artere coronare
toxine ex.: lecitinaza produs de Clostridium Welchi (bacterie anaerob ce produce
gangren) degradeaz membranele celulare
reacii imune ex.: activarea complementului sau a limfocitelor T cu distrugere
celular
factori fizici ex.: traume mecanice, cu rupturi celulare; cldura, cu accelerarea ratei
degradrii proteice; nghearea esuturilor duce la formarea de cristale intracelulare, cu
rupturi membranare

Cauza cea mai frecvent a necrozei este ischemia; cei mai sensibili la ischemie sunt neuronii
din hipocampus i cerebel, iar cele mai rezistente sunt fibroblastele esutului conjunctiv.
Exist 2 tipuri majore de necroz : de coagulare (uscat) i de colicvaie (umed).
Necroza de coagulare apare n organe solide cu circulaie vascular terminal. Dup 12-24 de
ore, esutul necrozat are o culoare alb-glbuie este umflat i dens. In jurul lui se dezvolt un
lizereu roiatic, indicnd o reacie inflamatorie perinecrotic.
Nucleii devin picnotici i deni (karyopicnoza), apoi se fragmenteaz n blocuri (karyorhexis)
i se dizolv (karyoliza). La nivel citoplasmatic are loc coagularea i denaturarea proteinelor,
urmat de plasmorhexis i plasmoliz.
In esuturile necrozate este pierdut activitatea enzimatic a succinat dehidrogenazei (SDH)
folosit ca test de viabilitate n infarctul miocardic.
Necroza de colicvaie apare n esuturi bogate n ap i lipide, cum ar fi creierul sau mduva
spinrii. In infarctul cerebral, esuturile devin moi i formeaz un chist plin cu un lichid
tulbure, dezorganiznd arhitectura tisular normal.
Gangrena este o form special de necroz cu suprainfecie cu microorganisme anaerobe, care
produc enzime ce degradeaz esuturile (putrefacie) i se extind de-a lungul spaiilor
anatomice, ducnd la oc toxico-septic i deces.
Etape necroza:

Stadiul I : prenecroza. Se caracterizeaz prin leziuni celulare distrofice reversibile.

Stadiul II : necrobioza. Se caracterizeaz prin leziuni celulare distrofice ireversibile, n
care predomin procesele catabolice fa de cele anabolice; celulele sunt n agonie
Stadiul III : necroza propriu-zis. Se caracterizeaz prin ntreruperea activitii vitale a
celulei ca sistem biologic
Stadiul IV : postnecroza. Se caracterizeaz prin autoliza i dezintegrarea celulei prin
aciunea enzimelor lizozomale proprii i generarea unui rspuns inflamator.

Necroza - aspecte microscopice

Modificri nucleare

Cariopicnoza
Cariorhexis
Carioliza

Modificri citoplasmatice

Denaturarea proteinelor plasmatice

Plasmorhexis
Plasmoliza

Din punct de vedere morfologic n necroz se constat o eozinofilie intens celular, cu un

nucleu picnotic, uneori disprut i limite celulare neclare.
Uneori, n citoplasm sau nucleu pot apare figuri mielinice (structuri lamelare lipidice
derivate din plasmalem ce au nglobat o pictur de ap)
Necroza tisulara
Necroza tisular duce la eliberarea n circulaie a unei varieti de macromolecule ce produc
efecte nespecifice (febr, transpiraie); alte enzime sunt specifice esutului necrozat
Tesutul necrozat Enzima
Miocard

CPK-MB, GOT, LDH

Ficat

GPT

Muschi

CPK-MM

Pancreas

Amilaza

Efectele necrozei
Pierderea splinei nu afecteaz supravieuirea pe termen lung (dar pacienii au risc crescut de a
face infecii cu pneumococ !)
Pierderea unei mici poriuni a sistemului excito-conductor cardiac poate fi fatal
Pierderea unui rinichi poate fi compensat de cellalt, care se hipertrofiaz i lucreaz la
capacitate dubl
Pierderea esutului cerebral este ireversibil i duce la paralizii sau pareze
Pierderea a 75% din parenchimul hepatic nu este fatal, ficatul regenerndu-se n cteva
sptmni - n condiii experimentale!
Tesuturile necrozate sunt ndeprtate printr-un proces inflamator local i reparate.PMN-urile
i macrofagele sunt atrase n zona necrotic prin chemotaxie i elibereaz enzime ce lichefiaz
esuturile, urmat de fagocitoz. In zonele cu necroz ntins, esuturile moarte sunt nlocuite
printr-o cicatrice fibroas sau prin calcificare.
Tipuri necroza

Necroza de coagulare apare in conditii de ischemie acuta si are ca exemplu infarctul alb sau
rosu. Alte tipuri de necroza de coagulare ce nu apar in ischemie sunt reprezentate de necroza
cazeoasa, ceroasa, si fibrinoida
Necroza de colicvatie (prin actiunea enzimelor hidrolitice din bacterii, venin de sarpe, puroi)
cu lichefierea tesuturilor. Exemple:

ramolismentul cerebral, infarctul maduvei spinarii

Tipuri speciale de necroza :

citosteatonecroza (necroza grasoasa prin actiunea lipazelor cu saponificare)

escara (necroza de decubit)
gangrena (necroza cu suprainfectie)
sechestrul (fragment necrozat intr-o cavitate inchisa; ex.: osteomielita)

Gangrena
Form special de necroz cu suprainfecie cu micro-organisme anaerobe, care produc enzime
ce degradeaz esuturile (putrefacie) i se extind de-a lungul spaiilor anatomice, ducnd la
oc toxico-septic i deces.
Poate fi uscat, umed sau gazoas.
In gangrena uscat esuturile sunt dense, de culoare neagr i cu linie de demarcaie ntre zona
viabil i cea necrozat
In gangrena umed, esuturile sunt moi, albstrui, fr linie de demarcaie
In gangrena gazoas, zona are culoare cenuiu-verzuie, cu aspect emfizematos i miros putrid.

Apoptoza

Este o moarte celular programat genetic, care are 4 faze : inducia, execuia, degradarea i
fagocitoza.
Apoptoza afecteaz celulele individual i nu se nsoete de inflamaie sau cicatrice. Cele mai
importante elemente ale apoptozei sunt caspazele i mitocondria.
Caspazele sunt enzime ce au capacitatea de a cliva reziduurile de acid aspartic.
Activarea mitocondriei duce la eliberarea calciului ce activeaz o serie de endonucleaze i
cliveaz DNA-ul la nivel internucleozomal. Expresia morfologic a apoptozei sunt corpii
apoptotici (corpi deni ce conin resturi nucleare sau organite compactate nvelite de o
membran). Dac nu ar avea loc apoptoza, mucoasa intestinului subire ar realiza n timpul
vieii o lungime de 32 km, mduva osoas ar produce 3 tone de esut hematopoietic , iar pielea
s-ar ngroa de 1000 de ori.
Biochimic : cresterea Ca2+ citosolic

+ activarea endonucleazelor

Genomic : fragmentarea internucleozomala (180-200 pb)

Morfologic : corpi apoptotici
Depistarea : apoptoza precoce : Annexina V + apoptoza tardiva : iodura de propidiu
Etape apoptoza
Faza I (inductia / semnalizarea) - organitele celulare se compacteaz, iar volumul celulei se
reduce, prin pierderea apei; nu se observ modificri celulare la microscopul optic
Faza II (executie) - apar pliuri pe suprafaa celulei ce formeaz o serie de caviti i cratere;
condensarea cromatinei n mase granulare mari subjacent membranei nucleare si colapsul
cromatinei pe faa intern a nucleului, ce se transform ntr-o gaur neagr
Faza III (degradare) - fragmentarea nucleilor i formarea corpilor apoptotici.
Faza IV (fagocitoza) - corpii apoptotici sunt fagocitai de macrofage i celulele
nconjurtoare.