Medicina Internă

MEDICINA INTERN
COMITETUL REDACIONAL
Redactor-ef
Prof. Dr. Leonida Gherasim
Redactori:
Dr. Cristian Bicu
Dr. Corina Homentcovschi
Redactor executiv
Prof. Dr. Ion Bruckner
Dr. Lucian Ciobc

Dr. Silviu Stanciu
Dr. Ciprian Jurcu
Secretar
Secretar de redacie
redacie
Conf. Dr. tefan Blaj
Dr. Drago Teodoriu
COMITETUL TIINIFIC
Prof. Dr. Monica Acalovscki
Prof. Dr. Dan Andronescu
Prof. Dr. Eduard Apetrei
Prof. Dr. Aurel Babe
Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru
Prof. Dr. Miron Bogdan
Prof. Dr. Horaiu Boloiu
Prof. Dr. Radu Cplneanu
Prof. Dr. Dan Chea
Prof. Dr. Rodica Chiriac
Prof. Dr. Mircea Cintez
Prof. Dr. Tudorel Ciurea
Prof. Dr. Mihai Coculescu
Prof. Dr. Maria Covic
Prof. Dr. Radu Cristodorescu
Prof. Dr. Georgeta Datcu
Prof. Dr. Mihai Deac
Prof. Dr. Mircea Diculescu
Prof. Dr. Maria Dorobanu
Prof. Dr. tefan Drgulescu

Prof. Dr. D. D. Dumitracu
Prof. Dr. George Georgescu
Prof. Dr. Lia Georgescu
Prof. Dr. Dan Georgescu
Conf. Dr. Dan Andrei Gheorghe
Prof. Dr. Carmen Ginghin
Prof. Dr. Mihai Grigorescu
Prof. Dr. Nicolae Hncu
Conf. Dr. Alexandru Incze
Prof. Dr. Constantin IonescuTrgovite
Prof. Dr. Cezar Macarie
Conf. Dr. Gabriel Mircescu
Prof. Dr. Delia Mut-Popescu
Prof. Dr. Dan Neme
Prof. Dr. Nicolae Olinic
Prof. Dr. Dan Olteanu
Prof. Dr. Oliviu Pascu
Prof. Dr. Constantin Popa

Prof. Dr. Laureniu M. Popescu
Prof. Dr. Eugen Popescu
Prof. Dr. Maria Rdoi
Prof. Dr. Carol Stanciu
Prof. Dr. Victor Stoica
Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu
Conf. Dr. Adrian Streinu-Cercel
Conf. Dr. Maria u
Conf. Dr. tefni Tnseanu
Conf. Dr. Coman Tnsescu
Prof. Dr. Ioan intoiu
Prof. Dr. Gabriel Ungureanu
Prof. Dr. Marius Vintil
Prof. Dr. Mihai Voiculescu
Prof. Dr. Florea Voinea
Prof. Dr. Radu Voiosu
Prof. Dr. Ioana Zosin
Editor:
BENETT MEDICAL
Publicitate:
Benett Medical - office@benett.ro
Tehnoredactare computerizat:
Ionu Ceap
Toate drepturile acestei asupra acestei publicaii sunt rezervate Societii Romne de Medicin Intern & Benett Medical 2004
ISSN: SERIE NOU
MEDICINA INTERN
Volumul I, nr. 1, aprilie 2004
CUPRINS
I. Cuvntul Preedintelui
Prof. Dr. Ion Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
II. EDITORIALE
Noncompactarea miocardic
Ion Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
Dispepsia funcional i stresul profesional
Oliviu Pascu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9
III. REFERATE GENERALE
Sindromul Budd-Chiari: o permanent provocare pentru clinician
Mircea Diculescu, Adriana Stoicescu, Tudor Arbna, Mirela Ciocrlan, Adriana Teiuanu . . . . . . . .11
Ateroscleroza accelerat n bolile reumatice inflamatoare
Simon Siao-pin, Laura Damian, H. D. Boloiu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19
Trombocitopenia indus de heparin
Brndua Strjean, Ana-Maria Vldreanu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27
Adipocitul i inflamaia subclinic: de la adipocitokinez la sindromul inflamator
cronic vascular
tefan Blaj, Silviu Stanciu, Ciprian Jurcu, Lucian Ciobc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35
III. CONTRIBUII ORIGINALE
Explorarea agregrii trombocitare n sindroamele mieloproliferative cronice
Simona Avram, Delia Mut Popescu, Anca Lupu, Ana-Maria Vldreanu, Oana Ciocan . . . . . . . . . .41
Creterea expresiei receptorilor de fibrinogen pe suprafaa trombocitelor la bolnavii uremici
dup administrarea factorului VII recombinat (rFVIIa), determinai prin citometrie de flux
Bumbea H., Popescu D. M., Bumbea V., Ardelean L., Vldreanu A. M., Lupu A., Moisescu E. . . .49
Dispepsia funcional i stresul profesional: un studiu caz-control
Dan L. Dumitracu, L. Stnculete, S. Albu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57
IV. ACTUALITI N TERAPEUTIC
Tratamentul acutizrii bronhopneumopatiei obstructive cronice
D. Isacoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61
V. PREZENTARE DE CAZ
Cardiomiopatie cu miocard non-compact asociat cu tulburri de ritm i de conducere
Attila Frigy, Dan Dobreanu, Sorin Micu, Cristian Podoleanu, Alexandru Incze, Emilian Caraca . . .67
VI. PUNCTE DE VEDERE
Medicina bazat pe dovezi i realitatea clinic
Ion Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73
VII. IN MEMORIAM
Remember 120 de ani de la naterea academicianului Nicolae Gh. Lupu
Coman Tnsescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77
VIII. Recomandri pentru autori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79
Lista reclamelor din acest numr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66
Cuvntul Preedintelui
Este o deosebit onoare i n acelai timp o mare bucurie prefaarea primului numr al seriei noi a revistei Medicina
Intern, revist a Societii noastre. Promis de mult vreme, realizat cu inerente dificulti, aceast reapariie
dovedete viabilitatea Societii, dorina noastr de a rspunde unei necesiti n publicistica medical.
Desigur este legitim ntrebarea privind locul i obiectivele acestei reviste ntr-o lume n care exist numeroase alte
publicaii medicale. Rspunsul este legat de nsui locul medicinii interne ca specialitate n medicina modern.
Dezvoltarea absolut normal a cunoaterii a dus la apariia specialitilor i n cadrul lor a subspecialitilor cu abiliti
tehnice i domenii stricte de aplicare. Nimeni nu mai poate acoperi cu deplin competen ntregul domeniu medical i
fiecare avem preocupri prefereniale ntr-un anume domeniu. Aceasta a dus la apariia unor publicaii medicale de
nalt specializare i deosebit calitate adresate unui public selectat. Pe de alt parte, ns ngrijirea bolnavilor, mai ales
a unei populaii vrstnice i n continu mbtrnire, presupune acoperirea unei arii vaste de patologie care de obicei
depete graniele unei specialiti. Rezolvarea practic a acestei probleme reale este fr ndoial echipa, dar orice
echip trebuie alctuit n funcie de nevoile fiecrui caz, trebuie coordonat. Acesta este rolul medicului internist.
ndeplinirea acestui rol presupune ns informare din diverse domenii. Pe de alt parte, fiecare specialist trebuie s i
creeze un grad de privire lateral, s aib informaii din domenii conexe celui propriu. Aceasta este obiectivul revistei
Medicina Intern.
Dorim ca aceast revist s asigure informarea n diferite domenii ale medicinii interne i n acelai timp s ofere
un loc de afirmare cercetrii i observaiilor proprii ale colegilor notri. De aceea revista a fost conceput ca avnd un
numr de rubrici fixe i unele variabile, dependente de interes i posibiliti. n fiecare numr al revistei vor exista dou
sau trei referate generale n care specialiti de prestigiu vor prezenta aspecte actuale din domeniul lor de preocupare. Pe
lng aceasta fiecare numr va cuprinde cel puin un articol de punere la punct n probleme terapeutice. De asemeni,
permanent vor fi publicate ntre dou i patru cercetri proprii i o prezentare de caz clinic, unele completate i comentate de editoriale ale unor specialiti n domeniu. Am dori s putem realiza o rubric de coresponden privind materialele publicate n care s realizm dezbateri ntre dumneavoastr, cititori, i autori. Vor fi publicate puncte de vedere
privind diverse aspecte ale vieii profesionale sau extraprofesionale, studii clinice comentate si date din istoria medicinii.
Calitatea revistei va fi asigurat de existenta unui larg colectiv tiinific care va refera materialele originale trimise
spre publicare i va comunica observaiile sale autorilor pentru eventuale modificri. Comitetul de redacie reunete
conductorii tuturor Societilor de specialitate medicale i rectorii universitilor de medicin n sperana unei ct mai
bune cooperri cu specialitile medicale i nvmntul medical crora paginile revistei le vor fi permanent deschise.
Desigur acest plan editorial poate prea ambiios, dar ceea ce este sigur este c el nu va putea fi ndeplinit fr ajutorul dumneavoastr, a celor crora se adreseaz. Fr sprijinul membrilor societii, a tuturor cititorilor, care nu numai
s trimit materiale, dar s i comenteze, s ne fac cunoscute prerile i nevoile lor, revista nu poate exista sau nu poate
deveni ceea ce ne dorim.
n sprijinul membrilor societii am inclus n cotizaia de membru, pe lng facilitatea participrii la congresele i
conferinele societii, i abonamentul la revist, iar pentru nemembri sperm s asigurm abonamentul la un pre convenabil.
Nu pot ncheia fr a aduce mulumirile cele mai sincere tuturor celor care printr-o munc fr preget i mult entuziasm
au permis reluarea publicrii revistei. n primul rnd d-lui prof. Leonida Gherasim a crui competen i putere de
munc au fost un exemplu i un permanent imbold pentru noi toi, d-lui conf. tefan Blaj i d-lor doctori care nu au
ostenit n a asigura apariia acestui numr i nu n ultimul rnd d-rei dr. Alina Cacaval i editurii care nu a precupeit
nimic pentru a produce o revist de cea mai bun calitate.
La acest nceput al unui drum dificil, s dorim mult succes revistei noastre i s nu uitm c nu poate exista dect
prin noi, prin sprijinul nostru al tuturor.
Prof. Dr. Ion Bruckner
EDIT ORIALE
NONCOMPACTAREA MIOCARDIC
Ion Bruckner
n procesul de formare a cavitilor cardiace, ntre 20 i 30 de zile de via fetal, are loc
procesul de trabeculare. Tubul cardiac primitiv este format din trei straturi: endocard,
matrice extracelular (gel cardiac) i miocard. n stratul intermediar necelular, prin diviziune rapid a miocitelor i rezorbie a matricei se formeaz puni i trabecule miocardice
acoperite de endoteliu. Procesul ncepe de la curbura extern a tubului (viitorul apex) i se
extinde proximal i distal n viitorii ventriculi. Se formeaz astfel o mas spongioas trabecular la limita creia dinspre exterior (miocard compact) diviziunea celular este cea mai
activ. Concomitent ncepe i septarea tubului cardiac prin coalescena trabeculelor de la
limita ntre cei doi ventriculi, formarea septului i divizarea cavitii ventriculare primitive n
dou caviti.
Ulterior urmeaz compactarea structurii parietale cu formarea peretelui de tip adult, care
pstreaz un grad de trabeculare mai evident n ventriculul drept.
Hipertrofia ventricular, indiferent de cauza sau de ventriculul afectat, poate duce la o
ngroare a trabeculelor, cu realizarea unor ventriculi aparent hipertrabeculai. Masa important a peretelui este ns compact i acest aspect nu reprezint o anomalie miocardic independent, ci un aspect asociat hipertrofiei.
Spre deosebire de aceasta, n ultimii ani a fost descris o anomalie congenital (ce poate
aprea izolat sau asociat cu alte malformaii) miocardul ventricular necompactat. Aceast
anomalie rar, sub 1 din totalul malformaiilor congenitale (trebuie menionate mai multe
cazuri prezentate de C. Ginghin i colab. n Revista Romn de Cardiologie i la a 7-a conferin European de Ecografie de la Munchen 2002) este ncadrat de OMS ntre cardiomiopatii neclasificate.
Diagnosticul anomaliei este ecocardiografic, dup criterii stricte, dintre care cel mai
important este un raport ntre zona necompactat (trabecular) i cea compact a miocardului egal cu sau mai mare de 2 (n telesistol), la care se adaug localizarea predominent lateral, inferioar i apical i prezena de flux la Doppler color n recesele intertrabeculare.
Pentru forma izolat se adaug, evident, absena altei malformaii.
Din punct de vedere clinic anomalia izolat poate fi asimptomatic sau poate asocia felurite tulburri de ritm i conducere sau deficit de funcie sistolic.
n prezentul numr al revistei, A. Friggy i colaboratorii prezint un asemenea caz de
noncompactare miocardic izolat la un brbat de 29 ani, cu variate tulburri de ritm care au
fost analizate electrofiziologic i rezolvate prin implantare de pace-maker.
Ceea ce este deosebit de interesant este existena unor antecedente familiale care ar sugera o posibil origine genetic. Cele mai multe cazuri sunt sporadice, dar s-a descris i o
form ereditar recesiv legat de cromozomul X (boala apare la brbai), de gena G4.5, care
este implicat i n alte miocardopatii (sindromul Barth) i care codific o familie de proteine
musculare (tafazzine).
Spitalul Clinic Colea Bucureti

Clinica Medical
EDITORIALE
Bibliografie
Jenni R, Oechslin E, Schneider J et al. Echocardiographic and pathoanatomic
characteristics of isolated left ventricular
non-compaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy.
Heart; 86: 666671, 2001
Jenni R, CA Wyss, EN Oechslin, PA
Kaufmann si colab.: Isolated ventricular
noncompaction is associated with coro-
Medicina Intern, volumul I, nr. 1
nary microcirculatory dysfunction.

J Am Coll Cardiol. 39(3):450-4; 2002
Ginghina C., R.Ionascu, B.Popescu,
I.Ghiorghiu, M.Serban, I.Arsenescu,
E.Apetrei Isolated noncompaction of
ventricular myocardium and hypertrabeculated left ventricle two different
entities. Prezentare la al 7-lea Congres
European de Ecocardiografie poster
176 Eur J Echo, Suppl, dec 2002.
Ozkutlu S., C.Ayabakan, A.Celiker,

H.Elshershari Noncompaction of
Ventricular Myocardium: a Study of
Twelve Patients. J. Amer. Soc. Echo; 15,
12, 1523-1528, 2001
Ichida F., S. Tsubata, K. R. Bowles si colab.:
Novel Gene Mutations in Patients With
Left Ventricular Noncompaction or Barth
Syndrome. Circulation. 103:1256, 2001
EDIT ORIALE
DISPEPSIA FUNCIONAL I
STRESUL PROFESIONAL
Oliviu Pascu
ermenul de dispepsie vine din limba greac i semnific digestie grea sau digestie rea i
este echivalent ca neles cu denumirea laic de indigestie. Pentru gastroenterolog dispepsia semnific un simptom sau un grup de simptome care sugereaz medicului apartenena
la tubul digestiv superior. Cel mai adesea, pacienii acuz dureri sau disconfort epigastric,
saietate precoce, arsuri retrosternale, regurgitri, disfagie, greuri, vrsturi, balonri postprandiale. Simptomele se grupeaz sugernd apartenena la un grup de afeciuni sau organ i
astfel vorbim de dispepsie ulceroas, dispepsie biliar, pancreatic sau sindrom dispeptic
esofagian.
Digestia poate fi influenat prin factori alimentari (abuzuri, intolerane, alergii),
infecioi (parazii, virusuri, microbi inclusiv Helicobacter pylori), medicamente sau leziuni
organice (ulcere, cancere, inflamaii). Prevalena dispepsiilor este apreciat ntre 7 i 40% din
populaia general.
Dispepsiile determinate de o cauz decelabil sunt cunoscute sub denumirea de dispepsii
organice. O parte nsemnat dintre pacienii dispeptici (30-70%) prezint sindroame dispeptice a cror cauz nu poate fi stabilit n ciuda utilizrii unor mijloace de investigaie performante (endoscopie, histologie, manometrie). Acestea au fost individualizate ca dispepsii sau
sindroame dispeptice funcionale, idiopatice sau non-ulceroase. ncercrile de individualizare
n dispepsii de dismotilitate, reflux-like sau ulcer-like par a nu mai fi de actualitate, diagnosticul de dispepsie funcional sau dispepsie fr ulcer (non-ulcer dispepsia-NOD) fiind cel
mai acceptat n prezent. Cauzele care determin apariia dispepsiei funcionale nu sunt n
ntregime cunoscute, dar se tie c alterrile de motilitate i hipersenzitivitatea visceral sunt
elementele determinante cele mai probabile. Cum att motilitatea ct i sensibilitatea visceral depind de sistemul nervos central, relaia SNC intestin st la baza explicrii apariiei
simptomelor. Emoiile puternice, factorii stresani de mediu influeneaz motilitatea intestinal, dup cum senzaiile vizuale sau olfactive au influene asupra motilitii i secreiei digestive. Dar influenele se materializeaz i prin intermediul unor peptide ca 5-hidroxitriptamin,
encefalin, substana P, colecistokinin, opioizi etc. Astfel, prin influene nervoase directe sau
prin intermediul mediatorilor amintii, factorii psihosociali intervin n desfurarea procesului digestiv, l influeneaz i determin apariia de simptome atunci cnd exist abateri de la
normal. Desigur, susceptibilitatea fa de influenele psihosociale in i de zestrea genetic
sau educaional din familie (atitudinea fa de boal, suportul familial, nvarea sistemului
de coping).
Stresul profesional este capabil s influeneze digestia i s determine apariia dispepsiei.
Iat de ce studiul colectivului condus de Dl. Dumitracu este valoros. Lund ca model
studiile lui T. Theorell care s-a ocupat de relevarea importanei stresului ocupaional n bolile
cardiovasculare i n depresiile funcionale, Dl. Dumitracu a utilizat pentru prima oar n
Romnia o investigaie de acest tip la pacienii cu dispepsie funcional comparativ cu un lot
martor constituit din persoane sntoase (studeni) sau pacieni fr simptome dispeptice.
UMF Iuliu Haieganu, Clinica Medical

III, Cluj Napoca
EDITORIALE
Chestionarul utilizat a urmrit att ambiana fizic:
zgomot, vibraii, temperatur, ct relaiile interpersonale de la locul de munc sau elemente de organizare
a muncii: suprasolicitare, munca n schimburi, automatizarea, responsabilitatea etc. Rezultatele studiului
relev diferene semnificative fa de martori n cteva
aspecte chestionate: solicitarea psihic, controlul
activitii i riscurile de la locul de munc. Iat deci, o
concluzie important: ocupaia, printr-o serie de factori
innd de mediul profesional sau de organizarea
muncii, poate fi incriminat n apariia, exacerbarea
sau ntreinerea dispepsiilor funcionale.
Bibliografie
1. Dumitracu Dl., Stnculete L., Albu S.
Dispepsia funcional i stresul profesional: un studiu caz-control.
2. Pascu O. Sindroamele dispeptice. n:
Pascu O (ed.). Esenialul n gastroen-
10
Studile vor trebui continuate pentru a stabili n ce

msur influenele profesionale sunt validate de susceptibilitatea individual, frecvena cu care dispepsia
funcional apare ntr-o anumit profesie sau ntr-un
contex ocupaional dat, dac aceti factori determin
dispepsia sau numai favorizeaz perpetuarea acesteia.
Contribuia i eventuala coexisten i a altor factori
stresani: familiali, sociali n general, sunt de asemenea
de luat n considerare.
Oricum, cercetarea efectuat de Dl. Dumitracu este
meritorie, rezultatele elocvente, iar incitarea la cercetri
noi ntr-un domeniu vast i puin explorat este de subliniat.
terologie i hepatologie. Bucureti, Ed.

Naional, 2003, 13-19.
3. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II
processs. Gut 1999, 45 (Suppl. 2), 111115.
4. Theorell T., Karasek RA. Current issues
relating to psychosocial job strain and
cardiovasular disease research. Journal

of Occupational Health Psychology,
1996: 1: 9-26.
5. Westerberg L., Theorell T. Working condition and family situation in relation to
functional gastrointestinal disorders. The
swedish dyspepsia project. Scand J Pri
Health care, 1997: 15: 76-81.
REFERATE GENERALE
SINDROMUL BUDD-CHIARI:
O PERMANENT
PROVOCARE PENTRU CLINICIAN
Mircea Diculescu1, Adriana Stoicescu2, Tudor Arbna2, Mirela
Ciocrlan2, Adriana Teiuanu2
REZUMAT
Afeciune vascular hepatic definit prin obstrucia fluxului venos eferent hepatic, sindromul Budd-Chiari se caracterizeaz printr-o inciden sczut, o mare variabilitate etiologic i o mare diversitate a manifestrilor clinice i a opiunilor terapeutice. La ora actual
exist trei clasificri ale sindromului Budd-Chiari, n funcie de diferite criterii: etiologie,
sediul obstruciei, manifestrile clinice i durata bolii.
Suspiciunea de sindrom Budd-Chiari se ridic atunci cnd apar manifestri sugestive
pentru o afeciune hepatic cronic ntr-un context etiologic specific, dup ce s-au exclus
celelalte cauze de ciroz (infecii virale, consum de etanol, boli autoimune, boal Wilson,
hemocromatoz, deficit de 1-antitripsin). Confirmarea diagnosticului este dat de evidenierea obstruciei fluxului venos eferent hepatic prin metode imagistice, iar cnd acestea
nu sunt relevante se apeleaz la cateterismul venelor suprahepatice i venografie i, uneori,
chiar la puncia biopsie hepatic.
Tratamentul este variat n funcie de prezena sau absena simptomatologiei i de severitatea bolii i cuprinde msuri farmacologice, proceduri intervenionale i metode chirurgicale, ultima opiune fiind transplantul hepatic ortotopic. Alegerea metodei de tratament variaz de la caz la caz, neexistnd la ora actual o standardizare n acest sens. n ciuda aplicrii
unui tratament adecvat, evoluia sindromului Budd-Chiari este imprevizibil i, din pcate, n
majoritatea cazurilor, nefavorabil.
Cuvinte cheie: Sindrom Budd-Chiari, afeciune vascular hepatic, obstrucia fluxului
venos eferent hepatic, obstrucie membranoas a venei cave inferioare, unt portosistemic
transjugular intrahepatic (TIPS), unt portosistemic chirurgical, transplant hepatic ortotopic.
1Centrul
de Gastroenterologie i Hepatologie, Institutul Clinic Fundeni

2Baza Clinic de Gastroenterologie, Hepatologie i Endoscopie Digestiv, Spitalul
Universitar de Urgen Elias
Adresa pentru coresponde:
Dr. Adriana Stoicescu
Baza Clinic de Gastroenterologie, Hepatologie i Endoscopie Digestiv
Spitalul Universitar de Urgen Elias
B-dul Mrti nr. 17, sector 1 Bucureti,
cod 0011461
Tel/fax: 021/2240475
E-mail: stoima@hotmail.com
REFERATE GENERALE
feciune vascular hepatic, sindromul BuddChiari se definete prin obstrucia fluxului venos
eferent hepatic, care poate surveni la orice nivel
ncepnd cu venele mici hepatice i terminnd cu locul
de vrsare a venei cave n atriul drept i care poate avea
cauze foarte diverse1. Definiia exclude obstrucia
fluxului hepatic determinat de diversele afeciuni
cardiace i de boala veno-ocluziv, aceasta din urm
reprezentnd o obstrucie non-trombotic a sinusoidelor sau a venulelor centrolobulare secundar unei
injurii a peretelui sinusoidal.
Rar ca inciden, extrem de heterogen din punct de
vedere al etiologiei, avnd forme variate de manifestare clinic i o evoluie imprevizibil, de multe ori
nefavorabil, sindromul Budd-Chiari continu s prezinte o provocare att din punct de vedere al necesitii stabilirii unei definiii ct mai omogene i a unei
clasificri standardizate, ct mai ales din perspectiva
alegerii modalitilor terapeutice cele mai eficiente.
Clasificarea sindromului Budd-Chiari, conform
datelor recente din literatur, se poate realiza n concordan cu trei aspecte: etiologia, sediul obstruciei,
manifestrile clinice i durata bolii2.
Tabelul 1: Etiologia sindromului Budd-Chiari
Status
hipercoagulant
Infecii
Neoplazii
Cauze diverse
12
- sindromul antifosfolipidic
- bolile mieloproliferative
- policitemia vera
- trombocitoza esenial
- deficitul de AT III, protein C sau S
- mutaia genei G 202 10A a protrombinei
- bolile esutului conjunctiv: LES, PR, sclerodermie, sindrom Sjgren
- hemoglobinuria paroxistic nocturn
- schistosomiaza
- sifilisul
- tuberculoza
- aspergiloza
- filarioza
- chistul hidatic
- carcinomul hepatocelular, renal, bronho-pulmonar, suprarenalian
- leiomiosarcomul
- rabdomiosarcomul
- leucemia
- sindromul Behet
- sarcoidoza
- sarcina
- contraceptivele orale
- bolile inflamatorii intestinale
- boala polichistic hepato-renal
- traumatismele
- obstrucia membranoas a VCI
A. Din punct de vedere etiologic, sindromul

Budd-Chiari poate fi considerat:
- primar atunci cnd obstrucia fluxului hepatic
se datoreaz unei leziuni venoase endoluminale: tromboz, flebit, membrane;
- secundar atunci cnd cauza obstruciei fluxului
hepatic este o leziune din afara sistemului venos: compresia extrinsec prin tumori benigne sau maligne,
abcese, chiste sau invazia lumenului de ctre o tumor
malign sau o mas tumoral parazitar.
De multe ori, cele dou cauze se pot asocia: compresia venoas se poate complica cu tromboz atunci
cnd exist factori protrombotici sau cnd apare un
rspuns inflamator intens secundar unui abces de
vecintate. n aceste condiii, clasificarea n sindrom
primar sau secundar poate deveni dificil. De altfel, n
practica curent sindromul Budd-Chiari este privit ca
primar atunci cnd nu se deceleaz cauze de
obstrucie secundar.
Etiologia sindromul Budd-Chiari este extrem de
variat i cuprinde afeciuni ncadrate n categorii
diverse3-7, de multe ori constatndu-se asocierea factorilor etiologici. Cele mai frecvente cauze sunt sistematizate n Tabelul 1.
O meniune aparte o necesit obstrucia membranoas a VCI, considerat iniial o afeciune distinct,
dar care a fost inclus recent n etiologia sindromului
Budd-Chiari. Nu se cunoate cu exactitate dac este o
afeciune congenital sau dobndit, pentru a doua
ipotez plednd unele studii histologice care au artat
c aceste membrane ale VCI par s se dezvolte dintr-un
tromb8.
Un alt element etiologic controversat este carcinomul hepatocelular, despre care nu se poate stabili dac
este o cauz sau o complicaie a sindromului BuddChiari. Aa cum susin ns datele din literatur, hepatocarcinomul este o complicaie rar a sindromului
Budd-Chiari, aprnd dup zeci de ani de evoluie i
fiind mai probabil o complicaie a cirozei dect a bolii
de baz. n ceea ce privete asocierea obstruciei membranoase a VCI cu hepatocarcinomul, aceasta s-a
dovedit a fi relativ frecvent1,9.
B. Din punct de vedere al sediului obstruciei,
sindromul Budd-Chiari se poate clasifica n:
- sindrom Budd-Chiari cu afectarea venelor
hepatice mici acestea includ venele centrolobulare,
venele intercalate i venele interlobulare; sunt dificil
de identificat prin ecografie sau venografie;
- sindrom Budd-Chiari cu afectarea venelor
hepatice mari/suprahepatice sunt incluse ramurile
segmentare ale venelor suprahepatice, ce pot fi vizualizate ecografic sau prin venografie;
- sindrom Budd-Chiari cu afectarea venei cave
inferioare este afectat un segment al VCI cuprins
ntre orificiile de vrsare ale celor trei vene suprahepatice i ptrunderea VCI n atriul drept;
SINDROMUL BUDD-CHIARI: O PERMANENT PROVOCARE PENTRU CLINICIAN

- sindrom Budd-Chiari cu obstrucie combinat
obstrucii asociate ale venelor suprahepatice i VCI.
n general, sediul obstruciei se poate determina cu
uurin prin metode neinvazive: ecografie Doppler,
CT, RMN sau prin venografie. Trebuie subliniat c
aceast clasificare utilizeaz termenul de obstrucie
i nu pe cel de tromboz, care ar presupune o noiune anatomo-patologic.
C. Din punct de vedere al manifestrilor clinice
i duratei bolii s-a dovedit c sindromul Budd-Chiari
se caracterizeaz printr-o mare variabilitate.
Astfel, el poate fi complet asimptomatic sau se
poate manifesta prin: dureri abdominale, hepatomegalie, icter, ascit, edeme, hemoragie digestiv sau
encefalopatie hepatic, semne i simptome ce pot fi
prezente n momentul diagnosticului sau se pot regsi
n antecedente. Cursul bolii poate fi lung, insidios sau
scurt, cu deteriorare brusc i rapid a strii generale.
Nu exist o corelaie ntre durata prezenei simptomatologiei i vrsta leziunilor hepatice macro- sau microscopice. Astfel, s-au descris cazuri cu debut clinic
recent, dar la care se asocia fibroz hepatic marcat,
sugernd o lung perioad de evoluie a bolii n stadiul subclinic, explicaia n aceste cazuri constnd
probabil n supraadugarea unei tromboze recente pe o
boal preexistent, veche2.
La ora actual exist o clasificare a sindromului
Budd-Chiari n:
- fulminant
- acut
- subacut
- cronic
n aceast clasificare se iau n considerare durata
simptomelor, vrsta leziunilor histologice, severitatea
manifestrilor clinice i rata de progresie a bolii, dar nu
exist un consens internaional n ceea ce privete
aprecierea severitii (fulminant versus non-fulminant)
sau a duratei (acut, subacut, cronic)2.
n general se vorbete despre sindrom BuddChiari fulminant atunci cnd apar manifestri de encefalopatie hepatic i supravieuirea este de cteva zile
n absena interveniei terapeutice prompte. Cel mai
frecvent, evoluia fulminant a fost descris la sindromul Budd-Chiari legat de sarcin.
Sindromul acut i cel subacut se caracterizeaz
prin absena encefalopatiei hepatice, avnd o durat de
sptmni i, respectiv, luni i o evoluie spre remisiune n condiiile ndeprtrii trombului prin trombectomie sau tromboliz.
Cea mai frecvent form, sindromul Budd-Chiari
cronic, are manifestri clasice de ciroz decompensat,
cu hepatomegalie ferm, ascit i circulaie colateral
evident i o evoluie lung, de luni sau ani. Instalarea
poate fi lent progresiv sau consecutiv unui debut
brutal, fiind o prelungire a formei acute.
Aceste clasificri ale sindromului Budd-Chiari
sunt utile, dar nu sunt suficiente, ele neavnd o valoare
prognostic i necontribuind la alegerea standardizat

a unei modaliti terapeutice. Prin analiza unor studii
largi prospective i retrospective se vor identifica cu
precizie asemenea factori, n viitor dorindu-se
obinerea unei astfel de clasificri prognostice, care s
nlocuiasc cu succes clasificrile actuale.
Cele trei clasificri ale sindromului Budd-Chiari
sunt cuprinse n Tabelul 2.
Diagnosticul sindromului Budd-Chiari se stabilete cu dificultate n majoritatea cazurilor.
Suspiciunea acestui diagnostic se ridic atunci cnd
simptomatologia descris sugereaz o afeciune
hepatic cronic aparent neexplicat, dup ce s-au
exclus ca etiologii ale cirozei: alcoolismul, infeciile
cu virusuri hepatitice B i C, bolile autoimune (ciroza
autoimun, ciroza biliar primitiv), boala Wilson,
hemocromatoza sau deficitul de 1-antitripsin.
Existena unui status protrombotic, a unui sindrom
mieloproliferativ, a unui neoplasm n vecintatea
venelor suprahepatice sau a unui tratament anticoncepional n antecedente reprezin argumente n plus n
favoarea diagnosticului.
Nu sunt descrise elemente clinice particulare sindromului Budd-Chiari, dar s-a observat c exist de
obicei o circulaie colateral abdominal evident i c
lichidul de ascit este mai bogat n proteine dect n
alte cazuri de HTP, uneori apropiindu-se de valori ce
definesc exudatul, aceasta probabil datorit instalrii
mai tardive a sindromului hepatopriv n evoluia cronic a bolii.
Testele funcionale hepatice sunt moderat alterate
n forma cronic, dar sindromul hepatopriv i hepatocitoliza pot fi marcate n forma fulminant i n cea
acut. Uneori pot fi detectate anomalii hematologice
modificri ale coagulogramei sau elemente sugestive
pentru existena unui sindrom mieloproliferativ.
Confirmarea diagnosticului se face prin metode
imagistice care evideniaz obstrucia fluxului venos
eferent hepatic. Prima investigaie recomandat este
ecografia abdominal standard asociat cu examinarea
Tabelul 2: Clasificrile sindromului Budd-Chiari
Criteriile
de clasificare
Etiologia
Sediul
obstruciei
Clinica i
durata bolii
Clasificarea
- primar
- secundar
- cu afectarea venelor mici hepatice
- cu afectarea venelor mari hepatice/
suprahepatice
- cu afectare VCI
- cu obstrucie combinat
- fulminant
- acut
- subacut
- cronic
13
REFERATE GENERALE
Doppler, metoda avnd o sensibilitate de peste 75%.
Elementele caracteristice sunt: absena semnalului
vascular n venele suprahepatice cu imposibilitatea
vizualizrii locului de vrsare a acestora n VCI,
prezena de material ecogen intraluminal, circulaie
colateral venoas hepatic evident, flux turbulent
sau inversat n venele suprahepatice sau VCI,
hipertrofia lobului caudat2. n cazurile n care
ecografia nu poate fi realizat sau este neconcludent,
se apeleaz la tomografie abdominal computerizat
sau la RMN.
Frecvent, aspectul ecografic al ficatului n sindromul Budd-Chiari este macronodular, cu noduli de
regenerare cuprini ntre 0,5 i 4 cm, semnnd cu
aspectul din adenoamele hepatice sau din hiperplazia
nodular focal. Deseori aceti noduli de regenerare
pot fi interpretai eronat ca i hepatocarcinom multicentric, diagnosticul diferenial prin CT i RMN
impunndu-se n aceste cazuri10.
Atunci cnd metodele menionate nu sunt concludente se poate apela la venografie sau la puncie biopsie hepatic. Cateterizarea venoas i venografia permit msurarea presiunilor din VCI i a presiunii
hepatice blocate i, de asemenea, aprecierea extensiei
obstruciei, fiind preferate atunci cnd se are n vedere
realizarea unui unt percutanat sau chirurgical. Puncia
biopsie hepatic imposibil de efectuat n aproximativ
50% din cazuri datorit tulburrilor severe de coagulare este necesar rareori, dar ea poate confirma diagnosticul de sindrom Budd-Chiari, excluznd n acelai
timp existena unei boli veno-ocluzive sau a unei
ciroze de alt etiologie.
Context etiologic, suspiciune clinic, teste

funcionale hepatice alterate
Ecografie abdominal + Doppler
CT, RMN
Cateterism venos i venografie,

PBH
Figura 1: Algoritm de diagnostic n sindromul Budd-Chiari
14
Algoritmul de diagnostic al sindromului BuddChiari este prezentat n Figura 1.

Anatomo-patologic se descriu dilataii vasculare,
hemoragii i necroze centrolobulare. Ulterior apare
fibroza centrolobular i, n cazurile cronice, ciroza.
Ocazional, pot exista cazuri cronice fr aspect de
ciroz. Datorit neomogenitii distribuiei leziunilor
n ficat, rezultatele histopatologice n stabilirea diagnosticului i aprecierea severitii bolii au o valoare
limitat11.
Tratamentul sindromului Budd-Chiari cuprinde
mijloacele terapeutice variate i adaptate severitii
bolii, dar din pcate cu rezultate nu foarte ncurajatoare.
La pacienii asimptomatici se indic tratamentul
specific al condiiei etiologice: flebotomii repetate n
sindromul mieloproliferativ cu policitemie vera,
dilataie endoluminal n obstrucia membranoas a
VCI, polichimioterapie paleativ sau rezecie chirurgical n neoplazii. Tratamentul anticoagulant, iniial
efectuat doar la cei cu tromboz dovedit, este indicat
la ora actual la majoritatea pacienilor cu sindrom
Budd-Chiari2, avnd rezultate favorabile.
La pacienii simptomatici anticoagularea trebuie
asociat cu tratamentul cirozei i al manifestrilor de
HTP: diuretice i/sau paracenteze n cazul ascitei, terapie farmacologic sau endoscopic n cazul hemoragiilor digestive superioare. De asemenea, se recomand
supravegherea periodic, la intervale scurte de timp, a
acestor pacieni. La cei la care nu se observ nici o
ameliorare sub tratament medical sau care dezvolt
complicaii trebuie s se ia n considerare angioplastia
transluminal percutanat cu/fr aplicare de stenturi,
untul portosistemic intrahepatic transjugular (TIPS)
sau untul portosistemic chirurgical. Ultima opiune de
tratament, rezervat cazurilor foarte severe, cu o progresie accelerat a disfunciei hepatice este reprezentat de transplantul hepatic ortotopic12.
n Figura 2 este reprezentat algoritmul de tratament n sindromul Budd-Chiari.
1) Angioplastia cu balon cu/fr aplicare de stenturi este recomandat n stenozele scurte, n cazul
ocluziei venelor suprahepatice cu pstrarea
permeabilitii unor segmente semnificative i n
obstrucia VCI12,13. Asocierea trombolizei poate crete
rata de succes a procedurii. n cazul n care abordul
transjugular nu este posibil se poate ncerca realizarea
angioplastiei prin puncie hepatic.
2) untul portosistemic chirurgical este o metod
de decompresie a ficatului bazat pe transformarea
fluxului portal ntr-un flux eferent. Exist dou tehnici
prin care poate fi efectuat:
- untul portocav latero-lateral = anastomoz latero-lateral ntre vena port i VCI intrahepatic; pare
s fie untul cu cea mai mare permeabilitate, dei
exist controverse n ceea ce privete superioritatea lui;
SINDROMUL BUDD-CHIARI: O PERMANENT PROVOCARE PENTRU CLINICIAN
Anticoagulare
Angioplastie stenturi
TIPS/unt portosistemic chirurgical
Transplant hepatic ortotopic
Figura 2: Algoritm
sindromul Budd-Chiari
de
tratament
- untul mezocav = plasarea unui graft mezocav

endo/exogen (Dacron); este o operaie mai simpl i
crete fezabilitatea unui eventual transplant hepatic
prin faptul c este efectuat la distan de vena port2.
Recent s-au mai descris ca alternative chirurgicale
untul mezoatrial i operaia Senning, care const n
rezecia venelor suprahepatice i a poriunii VCI afectate cu anastomoza direct a ficatului la atriul drept.
Dezavantajele untului chirurgical sunt riscul
operator i rata mare de restenozare (25-50%), dar, cu
toate acestea, n unele cazuri, el rmne singura opiune terapeutic.
3) TIPS este o alternativ din ce n ce mai utilizat n tratamentul complicaiilor HTP i al sindromului
Budd-Chiari. Spre deosebire de untul chirurgical, el
are avantajul de a nu constitui un impediment n
realizarea ulterioar a transplantului hepatic14,15. nc
nu exist rezultate ale unor studii pe termen lung n
ceea ce privete eficacitatea TIPS-ului n tratamentul
sindromului Budd-Chiari, dar s-au nregistrat evoluii
favorabile n cazuri severe, care au permis supravieuirea pn n momentul efecturii transplantului
hepatic. Dezavantajele majore ale TIPS-ului constau
att n posibilitatea dezvoltrii ulterioare a encefalopatiei sau a insuficienei hepatice, ct i n riscul de
Bilbliografie
1. Okuda K, Kage M, Shresta SM - Proposal
of a new nomenclature for Budd-Chairi
syndrome: hepatic vein thrombosis versus thrombosis of the inferior vena cava
at its hepatic portion. Hepatology 1998,
28:1191-8
ocluzie dup un interval de timp, ceea ce impune o

urmrire periodic atent i asocierea terapiei anticoagulante pe termen lung cu heparine cu GM mic sau
anticoagulante orale16. Reducerea riscului de ocluzie
se va realiza n viitor i prin asocierea de stenturi17.
Studii comparative ntre eficiena untului chirurgical i a TIPS-ului la pacienii cu ciroz clasa Child
Pugh A sau B sunt nc n desfurare, alegerea uneia
sau a celeilalte metode fiind influenat att de starea
general a pacientului, care permite sau nu actul
chirurgical, ct mai ales de perspectiva unui transplant
hepatic18.
4) Transplantul hepatic ortotopic este indicat n
cazurile cu evoluie rapid progresiv, dup eecul
celorlalte metode de tratament menionate anterior12,19.
Riscul transplantului este legat de imunosupresia pe
termen lung (toat viaa) i de posibilele complicaii:
tromboza arterei hepatice sau a venei porte i hemoragia sub medicaie anticoagulant. Mortalitatea precoce
este determinat de infecii, iar cea tardiv de tromboza venei porte, a VCI sau de recurena sindromului
Budd-Chiari.
Anticoagularea trebuie continuat posttransplant,
dar nu s-a stabilit nc durata necesar. Un studiu
recent a artat c terapia antiplachetar (aspirin) asociat cu hidroxiuree este o alternativ sigur i eficient a anticoagulrii n prevenirea recurenei posttransplant la pacienii cu sindrom Budd-Chiari avnd drept
cauz o boal mieloproliferativ20.
Supravieuirea posttransplant, cuprins ntre 45 i
80%, nu este legat de vrst sau de modaliatea de
efectuare a transplantului n urgen vs. electiv, dar
este influenat negativ de intervalul crescut de timp
ntre diagnostic i transplant, de instalarea unei insuficiene renale pretransplant, precum i de progresia
afeciunii hematologice preexistente21.
Ca o concluzie, se poate aprecia c pn la stabilirea unor protocoale de tratament pe baza rezultatelor unor studii prospective multicentrice, atitudinea
ce trebuie adoptat n faa unui sindrom Budd-Chiari
rmne o continu provocare, fiind diferit de la caz la
caz.
Evoluia sindromului Budd-Chiari se caracterizeaz printr-o mare variabilitate. Factorii prognostici
cunoscui sunt reprezentai de scorul Child Pugh,
funcia renal, nivelul ALT i alegerea untului portosistemic ca i modalitate de tratament11, dar aprecierea
lor este dificil, neexistnd nc o stadializare n acest
sens.
2. Janssen HLA, Garcia-Pagan JC, Elias et
4. Brancaccio V, Iannaccone L, Margaglione
al. - Budd-Chiari syndrome: a review by
M - Multiple thrombophilic factors in a
an expert panel. Journal of Hepatology,
patient with Budd-Chiari syndrome. Clin

Lab Haematol feb 2002, 24(1):61-3
mar 2003, 38:364-371

3. Youssef WI, Tavill AS - Connective tissue
diseases
and
the
liver.
Gastroenterol oct 2002, 35(4):345-9
Clin
5. Deltenre P, Denninger MH, Hillaire S et al

- Factor V Leiden related Budd-Chiari
syndrome. Gut feb 2001, 48(2):264-8
15
REFERATE GENERALE
6. Ciancio G, Soloway M - Renal cell carcinoma invading the hepatic veins. Cancer
oct 2001, 92(7):1836-42
7. Praderio L, Dagna L, Longhi P - BuddChiari syndrome in a patient with ulcerative colitis: association with anticardiolipin antibodies. J Clin Gastroenterol
mar 2000, 30(2):203-4
8. Okuda K. - Inferior vena cava thrombosis
at its hepatic portion (obliterative hepatocavopathy). Semin Liver Dis feb 2002,
22(1):15-26
9. Matsui S, Ichida T, Watanabe M et al Clinical features and etiology of hepatocellular carcinoma arising in patients
with membranous obstruction of the inferior vena cava: in reference to hepatitis
viral infection. J Gastroenterol Hepatol
oct 2000, 15(10):1205-11
10. Brancatelli G, Federle MP, Grazioli L Large regenerative nodules in BuddChiari syndrome and other vascular disorders of the liver: CT and MR imaging
findings with clinicopathologic correlation. Am J Roentgenol apr 2002,
178(4):877-83
16
11. Tang TJ, Batts KP, De Groen P et al - The

prognostic value of histology in the
assessment of patients with Budd-Chiari
Syndrome. J Hepatol sep 2001, 35(3):
338-43
12. Faust TW - Budd-Chiari Syndrome. Curr
Treat Options Gastroenterol 1999 Dec,
2(6):491-504
13. Wu T, Wang L, Xiao Q - Percutaneous
balloon angioplasty of inferior vena cava
in Budd-Chiari syndrome-R1. Int J
Cardiol mar 2002, 83(2):175-8
14. Menegaux F, Bohrer E, Keefe EB et al.p
- Impact of transjugular intrahepatic portosystemic shunt on orthotopic liver
transplantation. World J Surg 866-71, 18,
1994
15. Ryu RK, Durham JD, Krysl J - Role of
TIPS as a bridge to hepatic transplantation in Budd-Chiari syndrome. J Vasc
Interv Radiol jun 1999, 10(6):799-805
16. Seki S, Sakaguchi H, Kobayashi S,
Kitada T, Nakamura K, Yamada R Transjugular intrahepatic portosystemic
shunt in combination with oral anticoagulant for Budd-Chiari syndrome.
Hepatogastro-enterology sep-oct 2001,

48(41):1447-9
17. Bilbao JI, Quiroga J, Herrero JI, Benito
A - Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS): current status and
future possibilities. Cardiovasc Intervent
Radiol jul-aug 2002, 25(4):251-69
18. Henderson JM, Nagle A, Curtas S Surgical shunts and TIPS for variceal
decompression in the 1990s. Surgery oct
2000, 128(4):540-7
19. Orloff MJ, Daily PO, Orloff SL, Girard
B, Orloff MS - Surgical treatment of
Budd-Chiari syndrome--when is liver
transplant indicated? Transplant Proc
feb-mar 2001, 33(1-2):1435
20. Melear JM, Goldstein RM, Levy MF et
al - Hematologic aspects of liver transplantation for Budd-Chiari syndrome
with special reference to myeloproliferative disorders. Transplantation oct 2002,
74(8):1090-5
21. Srinivasan P, Rela M, Prachalias A et al
- Liver transplantation for Budd-Chiari
syndrome. Transplantation mar 2002,
73(6):973-7
REFERATE GENERALE
ATEROSCLEROZA ACCELERAT
N BOLILE REUMATICE
INFLAMATOARE
Simon Siao-pin, Laura Damian, H. D. Boloiu
REZUMAT
Articolul i propune trecerea n revist a problemelor actuale pe care le ridic ateroscleroza care se instaleaz mai devreme la bolnavi cu boli imunoinflamatoare cronice, cum ar fi
lupusul eritematos sistemic i alte colagenoze. Acestea se nscriu printre factorii de risc care
determin modificri biochimice i structurale ale peretelui arterial la persoane care nu au
atins nc vrste prea naintate. Mecanismele prin care se realizeaz astfel de fenomene morbide sunt complexe, dar pot fi reduse la dou, care coexist: agresiunea autoimun asupra
endoteliului i oxidarea LDL. Articolul discut i relevana clinic a acestor modificri, precum i consecinele de ordin terapeutic care se desprind din nelegerea fonomenelor prezentate.
Cuvinte-cheie: Ateroscleroz, factori de risc, oxidarea LDL, agresiune endotelial
autoimun, citokine, colagenoze.
Clinica de Reumatologie, Universitatea de

Medicin i Farmacie I. Haieganu, ClujNapoca
REFERATE GENERALE
teroscleroza (ATS) este o boal arterial complex cronic i progresiv, care evolueaz cu formarea de leziuni fibrolipidice i fibroase, precedate i
acompaniate de inflamaie1,2. Etiologia i patogeneza
ATS au fost profund reconsiderate n ultima decad. n
plus fa de factorii de risc convenionali (fumat, diabet, obezitate etc.), infeciile i bolile autoimune sunt
factori de risc majori pentru apariia ATS. Pe de alt
parte, bolile cardiovasculare determinate de ATS
accelerat sunt o cauz important de morbiditate i
mortalitate la pacienii cu lupus eritematos sistemic
(LES) i alte colagenoze. n plus, ATS este privit ca
una din cele mai redutabile complicaii ale sindromului antifosfolipidic3. Aceste boli, dei au mecanisme
patogenetice profund diferite, sunt asociate cu ATS
accelerat, mai probabil datorat hiperstimulrii imune
cronice.
ATS accelerat definete apariia, nainte de vrsta medie de referin (50-55 ani), a unor complicaii
cardiovasculare: angor sau echivalentele acestuia,
infarct miocardic, modificri ECG silenioase, ocluzii
vasculare periferice, accidente vasculare cerebrale etc.
Dintre teoriile patogenetice ale aterosclerozei,
dou sunt aplicabile cu precdere n aterogeneza
accelerat din reumatismele inflamatoare: teoria agresiunii vasculare i teoria modificrii (oxidrii) lipoproteinelor serice4. Ambele teorii au la baz mecanisme
comune; difer ns ceea ce este considerat primum
movens. n teoria agresiunii vasculare, lezarea endoteliului vascular (prin hipercolesterolemie, stress
mecanic n hipertensiune arterial, reacii imune,
virusuri, homocistein etc.) poate s determine secreia
endotelial de factori chemotactici, cu aderena i
migrarea monocitelor i limfocitelor T (LT) prin

endoteliu, urmat de intrarea lipoproteinelor de densitate mic (LDL) n spaiul subendotelial, modificarea
local a acestora i preluarea lor de ctre macrofage,
care se transform n celule spumoase. Teoria LDL
modificate susine ca prim element oxidarea LDL n
circulaie, cu intrarea lor apoi n spaiul subendotelial,
efect chemotactic i preluarea lor de ctre celulele rezidente (monocite/macrofage, LT i fibre musculare
netede, care au receptori scavenger pentru LDL), cu
formarea de celule spumoase. Probabil mai mult dect
n alte modele de aterogenez, n bolile autoimune
ambele mecanisme se ntreptrund. Celulele
spumoase, LT i fibrele musculare netede formeaz
placa lipidic. La nivelul acesteia proliferarea de
celule musculare netede duce la formarea plcii
fibroase. Fisurarea sau ruptura plcii cu activarea
consecutiv a plachetelor i trombogenezei determin
apariia unor trombi ocluzivi i eventual producerea
unui eveniment ischemic (Figura 1).
ATS accelerat n bolile autoimune este iniiat
deci de dou mecanisme principale, care se suprapun:
agresiunea autoimun asupra endoteliului i oxidarea
LDL. Ea este ulterior perpetuat de o serie de factori
care acioneaz n conjuncie: producia de citokine
proinflamatoare, celule (LT, Mf), anticorpi (antiendoteliali, antifosfolipidici, anti-LDL oxidate, anticitoplasm a neutrofilului etc.). La apariia ATS
accelerate contribuie i inhibiia fibrinolizei, precum i
alterarea profilului lipidic (creterea LDLox, LDL
modificate, lipoproteina (a), scderea HDL etc.)
(Tabelul 1).
Agresiunea vascular (prin hipercolesterolemie,

stress mecanic n HTA, reacii imune, virusuri,
homocistein etc.)
LDL modificate (ex. oxidate) n ser

sau transendotelial
LDL modificate n subendoteliu
Secreia endotelial de factori chemotactici

Aderena/migrarea monocitelor i LT
Aderena/migrarea monocitelor/LT
n subendoteliu
Monocite/macrofage
nglobeaz lipide celule spumoase
Cel. endoteliale, monocite/macrofage i fibre musc.

netede preiau LDL modificate celule spumoase
celule spumoase
celule spumoase, LT i fibre musculare netede placa lipidic
proliferare de celule musculare netede placa fibroas
Fisur/ruptur a plcii cu activare a plachetelor i trombogenezei
Trombi ocluzivi i eveniment ischemic
Figura 1: Modele ale aterogenezei
20
ATEROSCLEROZA ACCELERAT N BOLILE REUMATICE INFLAMATOARE

n acest proces sunt implicate relativ specific
cteva perechi de autoantigene i autoanticorpi, dintre
care mai importante sunt: proteinele ocului termic,
lipoproteinele serice de densitate mic oxidate
(LDLox), beta2-glicoproteina I, lipoproteina (a), protrombina, anticorpii antiendoteliali etc.3.
Mai multe molecule mici au fost implicate ca antigene putative n ateroscleroz. Dintre acestea, proteinele ocului termic (heat shock protein HSP)
60/65 sunt ntre candidatele principale. Aceste proteine mici, solubile, nalt conservate n filogenez, sunt
imunogene i accelereaz aterogeneza n modelele animale. Mai mult, pacienii cu titruri elevate ale anticorpilor anti-HSP-60/65 au un numr mai mare i dimensiuni mai mari ale plcilor aterosclerotice carotidiene,
depistate ultrasonografic3, ns nivelul ridicat al antigenului HSP 70 pare s fie, dimpotriv, protector fa
de dezvoltarea ATS5. Diferii factori de stress induc
exprimarea HSP pe celulele endoteliale, iar anticorpii
fa de aceste proteine reacioneaz ncruciat ntre
HSP umane i microbiene. Interesant, HSP de provenien microbian determin producia de citokine
proinflamatoare i expresia moleculelor de adeziune;
pe de alt parte, LT reactive fa de HSP endogene
atenueaz inflamaia i artrita experimental printr-un
mecanism care implic LT CD4+ cu producia de IL-4
i IL-105. Astfel, sistemul imun pare s fac distincia
dintre HSP endogene i cele exogene, acesta fiind
probabil unul dintre mecanismele reglatoare ale inflamaiei. ATS accelerat poate interveni chiar ca i
efect colateral al limitrii inflamaiei, deoarece IL-4
este proaterogen3. n plus, n patogeneza PR i LES
intervin HSP-60/65, ceea ce poate s furnizeze o alt
legtur cauzal cu ATS amorsat autoimun.
Beta2-glicoproteina-I (2GPI), antigen major n
sindromul antifosfolipidic, determin ATS accelerat
la oarecii imunizai. Inducerea anticorpilor anti2GPI, autoantigenul cel mai important din sindromul
antifosfolipidic, este asociat cu ATS accelerat n
modele animale6. Una dintre explicaii pentru aceasta
este sinergismul dintre 2GPI i LDLox n ATS.
Anticorpii anti-2GPI se leag de complexul LDL-ox2GPI i cresc preluarea LDL de ctre macrofage de
10 ori, demonstrnd efectul proaterogenetic al acestor
anticorpi3-6.
LDL oxidate au o compoziie complex, incluznd
fosfolipide active n inflamaie ca PAF (factorul de
activare plachetar), lisofosfatidilcolina etc.6. Acestea
activeaz genele vasoconstrictoare, proinflamatoare i
procoagulante, induc interleukina-8 (chemotactic
pentru monocite i neutrofile), induc apoptoza
celulelor endoteliale i scad relaxarea endotelial prin
scderea expresiei sintetazei oxidului nitric7. Relaia
lor cu aterogeneza este ns mai complex, ele fiind
capabile s moduleze proliferarea endotelial, n
funcie de concentraie7.
Anticorpii anti-LDLox aparin familiei anticorpilor antifosfolipidici i reacioneaz ncruciat cu anticorpii anti-cardiolipin, anti-endoteliali i anti-protrombin, datorit unui epitop comun numit lisofosfatidilcolin6. Anticorpi antifosfolipidici caracterizeaz
sindromul antifosfolipidic primar sau secundar, cu
afectare vascular polimorf. Subtipurile descrise
anticorpii anticardiolipin, anticoagulantul lupic, anti2GPI, antiprotrombin, anti-LDLox sunt implicate
diferit n tromboz i respectiv inflamaie vascular.
Anticorpii anti-LDL oxidat pot s apar succesiv
lezrii endoteliului n cursul unor evenimente vasculare acute, dar inducerea lor (dup imunizarea cu
LDLox) este protectiv fa de ateroscleroz n modele
animale. Ei pot fi patogeni, simpli martori care s
reflecte hipercolesterolemia sau chiar protectori fa de
ATS8. Hiperimunizarea cu LDL modificat (cu malonildialdehid) determin formarea de autoanticorpi similari cu cei naturali, cu un rol protector fa de
ateroscleroz8.
Autoanticorpii decelabili n ser reflect faete
diferite ale procesului aterogenetic. Procesul oxidativ
determin generarea de noi epitopi (nerecunoscui ca
proprii) i inducerea unei reacii autoimune. Relaia
ntre anticorpii anticardiolipin (ACL), anti-2GPI i
anti-LDL-ox i procesul aterosclerotic este complex
i nc n curs de caracterizare. n ATS precoce, anticorpii anti-HSP-65 i anticorpii antiendoteliali au valori elevate la pacienii cu HTA de grani comparativ cu cei normotensivi, pe cnd la pacienii hipertensivi titrurile anti-LDLox sunt mici (traducnd probabil
lipsa efectului protector)3.
Anticorpi antiendoteliali (AECA) induc apoptoza
celulelor endoteliale i sunt patogeni n unele vasculite
sistemice3.
Sunt descrii i ali anticorpi cu rol patogenetic n
ateroscleroza accelerat, prin mecanisme diferite. De
exemplu, anticorpii anti-apo A1 sunt patogenetici,
mpiedicnd transformarea colesterolului n HDL,
colesterol cu rol protector fa de ATS. Anticorpii anticitoplasm a neutrofilului (ANCA) sunt direct patoTabelul 1: Factori care intervin n aterogeneza accelerat din
bolile autoimune
Factori aterogenetici poteniali agresiunea autoimun asupra
endoteliului oxidarea LDL
- autoantigene
- antigene infecioase
- autoanticorpi
- profil lipidic alterat
- celule inflamatoare
- citokine proinflamatoare
- molecule de adeziune
- reactani de faz acut
- radicali activi de oxigen
- ali factori
21
REFERATE GENERALE
geni pentru endoteliu; n plus, n vasculitele ANCA+,
LDLox i Ac anti-LDLox cresc secundar leziunii
endoteliale9.
ALTERAREA
PROFILULUI LIPIDIC
Lipoproteina (a) este un factor de risc independent

al bolilor cardiovasculare, identificat n ATS accelerat. Lp(a) este o protein de faz acut, care are similitudini structurale cu plasminogenul10. Ea determin
formarea de complexe imune mari coninnd LDLox,
care sunt mai uor fagocitate de macrofage.
HDL- colesterolul este o molecul cu rol scavenger pentru radicalii liberi de oxigen care intervin n
aterogenez. Interesant, nivelul su este redus n LES
i PR, probabil prin consum n cursul inflamaiei.
Apolipoproteina A1 (apo AI) este la rndul ei o protein de faz acut, cu rol de scavenger pentru radicalii
liberi. Deficitul ambelor molecule poate s contribuie
la aterogenez11.
Homocisteina seric are un efect agresor direct
asupra endoteliului vascular, fiind protrombotic, profibrozant i determinnd creterea nivelului oxidului
de azot. Prin mecanisme nc neelucidate (ca urmare a
dietei, tratamentului sau a altor factori) nivelul su
crete n LES i n PR, favoriznd aterogeneza3,6.
ANTIGENELE
INFECIOASE
Datele epidemiologice care au relevat creteri

sezoniere ale deceselor cardiovasculare, chiar dup
epidemii clinic minore, au relevat o posibil legtur
ntre aterogenez i infecii12. Circa 4% din pacienii
bacteriemici dezvolt un infarct miocardic ntr-o lun
de la debutul infeciei; 10% din accidentele vasculare
cerebrale au fost precedate de infecii bacteriemice12.
La nivelul plcilor ATS s-au demonstrat fragmente de Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus i
respectiv Helicobacter pylori13. Aceste microorganisme cu tropism vascular se presupune c ar determina activarea leucocitelor la nivelul vasului sau c ar
determina transformarea fibrelor musculare netede sau
a celulelor endoteliale13.
Rolul virusului citomegalic (CMV) pare s fie
important n aterogenez: la pacieni cu intervenii cardiovasculare s-au descris titruri elevate ale anticorpilor
anti-CMV. Acest virus are capacitatea de a activa
celulele endoteliale, cu creterea expresiei moleculelor
de adeziune13, iar leziunile vasculare pe care le induce
sunt similare cu cele din aterogenez. n plus, CMV
pare s intervin n patogeneza sindromul antifosfolipidic i n patogeneza unor vasculite ca arterita giganto-celular4.
n ateroscleroz s-a demonstrat att Chlamydia
pneumoniae prezent i viabil n plac, precum i un
rspuns serologic fa de aceasta. Interesant este i
22
implicarea acestui microorganism n patogeneza

spondilartropatiilor seronegative, care pot avea drept
complicaii de termen lung aortita i insuficiena aortic; relaia cauzal direct este nc doar speculativ.
Mimetismul molecular ntre LDLox i Streptococcus pneumoniae, recent descris, ar putea sugera
poteniala modulare a ATS prin vaccinarea antipneumococic (indicat la pacienii cu LES)13. H. pylori
asociat cu ulcerul peptic intervine probabil i n patogeneza ATS din PR4,13.
Infecia poate s determine efecte vasculare
directe, dar mai ales poate precipita ATS prin aciuni
proinflamatoare sistemice, care nu implic neaprat
prezena germenilor la nivelul vaselor: creterea fibrinogenului, alterarea relaxrii dependente de endoteliu
mediate de oxidul nitric etc.13,14.
Celulele inflamatoare care intervin n aterogenez
sunt n primul rnd celulele spumoase monocitele
ncrcate cu lipide. Celulele dendritice din intima arterial par i ele implicate n procesul aterosclerotic.
Leziunile aterosclerotice conin mai multe subseturi de
limfocite T (LT CD4+ care determin secreia
citokinelor proinflamatoare, limfocitele NK tip 1 i LT
CD8+) i care au markeri de suprafa de activitate1,4,15,
ca i LB i plasmocite care secret autoanticorpi. Pe de
alt parte, n rspunsul la ischemia acut exist un
influx al neutrofilelor n pereii vaselor epicardice, iar
sediile rupturilor plcilor sunt asociate preferenial cu
anumite componente ale inflamaiei15,16. Neutrofilele
elibereaz la nivelul plcii defensine, care stimuleaz
legarea de endotelii a lipoproteinei (a) aterogene, proces care contribuie la acumularea de lipoproteine la
nivelul plcii11.
Este posibil ca n cursul inflamaiei concentrarea
local de LT s fie determinat de prezena unui antigen (viral etc. sau antigenul putativ implicat n
geneza bolii autoimune, n special cnd aceasta are tropism vascular)2,6.
Rolul complementului n iniierea i progresiunea
leziunilor endoteliale n aterogenez a fost demonstrat
n modele animale i a fost pus n eviden la nivelul
plcilor ateromatoase la om17. Complexele imune care
se formeaz n boli imune (de exemplu, complexele
care conin C1q n LES) pot fi cauza leziunii arteriale
iniiale inductoare de ATS precoce2,17.
CITOKINELE
Factorul de necroz tumoral TNF, citokinaprinceps a inflamaiei, are efect proinflamator, procoagulant, crete activitatea endotelial i expresia moleculelor de adeziune, producia de ciclooxigenaz
inductibil (COX-2), de prostaglandin E2, de oxid
nitric i radicali liberi de oxigen. TNF altereaz i
relaxarea dependent de endoteliu12. Prin activarea
endoteliului, TNF pregtete terenul pentru alte
citokine proinflamatoare i molecule de adeziune, cu

lezarea succesiv a endoteliului18. n LES, TNF i
receptorii si solubili sTNFR1 i sTNFR2 se coreleaz
pozitiv cu nivelul trigliceridelor i VLDL-colesterolului6. TNF poate s contribuie la ATS, pe lng inflamaie, prin promovarea insulino-rezistenei, inhibiia
lipazelor i stimularea sintezei hepatice a lipoproteinelor6.
Interleukina-1 este un puternic activator al angiogenezei, iar interleukina-4 poate fi considerat o citokin proaterogen, prin procesele reparatorii pe care
le induce, cu fibroz postlezional endotelial i aterogenez succesiv1,2.
La nivelul plcilor ATS se exprim interferon
gamma (IFN), care activeaz Mf s secrete IL-1 i
PDGF factori de cretere pentru celula muscular
neted. Pe de alt parte, IFN este un inhibitor al
creterii, att pentru celulele endoteliale, ct i pentru
fibrele musculare netede1,2. Astfel, la nivelul plcii
funcioneaz probabil o reea citokinic, aceasta fiind
implicat n controlul proliferrii fibrelor musculare
netede.
Moleculele de adeziune joac un rol critic n adeziunea leucocitelor circulante la endoteliu i n migrarea
transendotelial consecutiv. Expresia endotelial a
VCAM-1 i ICAM-1 condiioneaz homing-ul i
migrarea transendotelial a monocitelor/macrofagelor
la nivelul plcii7. Nivelul plasmatic elevat al sICAMprecede cu civa ani instalarea unui infarct miocardic,
iar nivelul sICAM-1 se coreleaz cu cel al CRP19.
Exist i date n favoarea interveniei altor molecule de
adeziune, ca E-selectina i VCAM-1 (exprimat de
macrofagele din subendoteliu nainte de ncrcarea
acestora cu lipide n ateroscleroza experimental)
fapt important n perspectiva implicrii lor n patogeneza ATS i a LES, PR etc.2,13.
REACTANII
DE FAZ ACUT
Proteina C-reactiv (CRP), reactant de faz acut

prezent n bolile autoimune active, este un factor de
risc independent pentru infarctul miocardic acut (IMA)
i accidentul vascular cerebral (AVC). CRP este un
factor predictiv al evenimentelor coronariene mai fidel
dect titrul LDL1,2,13. Titrul CRP elevat persistent peste

3 mg/dl este un factor de risc asociat semnificativ cu
producerea unor evenimente cardiovasculare, iar
scderea CRP duce la reducerea riscului aterogen.
Astfel, valoarea predictiv pozitiv a CRP pentru
evenimente vasculare este comparabil cu nivelul lipidelor serice14. n ce msur CRP are efecte vasculare
directe sau este un simplu marker al inflamaiei sistemice proaterogenice rmne nc de elucidat. Un
mecanism prezumtiv al implicrii CRP n aterogenez
este creterea recrutrii monocitelor, prin inducerea
secreiei de MCP-114. Riscul de tromboz venoas nu
pare s fie crescut odat cu creterea CRP, sugernd c
aceasta nu induce o stare de hipercoagulabilitate13.
Asocierea dintre inflamaie i ATS nu se limiteaz
la circulaia coronarian. Severitatea arteriopatiei cronice obliterante se asociaz cu valorile mari ale vitezei
de sedimentare a hematiilor (VSH), ale CRP i cu leucocitoza. Ali reactani de faz acut, ca fibrinogenul i
serum-amiloidul A, par s fie asociai cu riscul vascular. Fibrinogenul este un factor de risc independent
pentru boli cardiovasculare i are efecte procoagulante1,2.
Factorii de risc pentru ateroscleroz n bolile
autoimune sunt ntr-o oarecare msur similari cu cei
clasici (Tabelul 2). Totui, determinantul major l constituie boala inflamatorie cronic, a crei prezen este
un factor de risc independent. n ultimii ani a ctigat
teren teoria conform creia la baza aterogenezei
accelerate s-ar afla vasculita infraclinic, mocnit,
caracterizat prin leziuni paucicelulare, cu fibroz
abundent, similare ntructva cu cele din rejetul de
gref4.
ATEROSCLEROZA
ACCELERAT N
LES
Prezena LES la femei n grupul de vrst 35-45

ani crete de 50 ori riscul pentru infarct miocardic acut.
Mai mult, 1,5% din pacienii cu LES/an vor avea un
infarct miocardic, iar 0,5% din pacienii cu LES/an vor
avea un accident vascular cerebral. Riscul major este
cel al pacientelor cu LES debutat de 5-10 ani. Cele mai
importante variabile asociate cu complicaiile
Tabelul 2: Factori de risc poteniali pentru ATS n bolile autoimune

Factori de risc cardiovasculari
clasici
- hipercolesterolemie
- obezitate
- hipertensiune arterial
- diabet zaharat
- sedentarism
- fumat
Factori de risc aditivi n bolile reumatice

autoimune
- boal inflamatoare cronic (LES, PR): factor de
risc independent pentru boli cardiovasculare
- steroizi
- nefropatia sindrom nefrotic
- anticorpii antifosfolipidici
- homocisteina; lipoproteina (a)
- anomalii hormonale
- vasculita infraclinic
23
REFERATE GENERALE
aterosclerotice sunt prezena bolii n sine i corticoterapia2,3,5,6. La ATS accelerat contribuie dislipidemia
la care contribuie tratamentul cortizonic, nefropatia
n special n prezena sindromului nefrotic, anticorpii
antifosfolipidici, homocisteina, lipoproteina (a), anomaliile hormonale etc.3,6,21,22 (Tabelul 3).
ATEROSCLEROZA
ACCELERAT N
PR
n PR morbiditatea i mortalitatea cardiovasculare cresc cu 50% fa de populaia general de aceeai

vrst. PR este un factor de risc independent pentru
ATS, cu caracteristici clinice i efecte similare cu ale
DZ tip II. La 50% din pacienii cu PR se deceleaz
ischemie miocardic silenioas (fa de 20% la grupul
de control), iar manifestrile ATS apar cu o decad mai
repede2,4,6,20.
Factorii de risc pentru ischemia coronarian n PR
sunt: sexul masculin, titrul crescut de anticorpi anti
H. pylori, factori de risc clasici (indicele de mas corporal BMI, tensiunea arterial, nivelul trigliceridelor), precum i consumul de corticosteroizi. Vasculita
reumatoid chiar infraclinic este cauza major a
ATS precoce4. Un argument indirect pentru aceasta
este faptul c tratamentele anti-TNF amelioreaz disfuncia endotelial n PR18.
ATEROSCLEROZA
ACCELERAT N VAS-
CULITELE SISTEMICE
Frecvena aterosclerozei n vasculitele sistemice

este crescut, ele constituind un model in vivo de
ATS precoce4,23. n vasculite apare o alterare plurifactorial a endoteliului, care i pierde proprietile anticoagulante i antiaderente. n plus, creterile mari i
rapide ale reactanilor de faz acut, cum se ntmpl
frecvent n vasculite, determin ateroscleroz accelera-
t ntr-un procent mai mare dect n cazul creterilor

mici i susinute ale acestor reactani23. Odat cu introducerea imunosupresiei eficiente, transferul patologiei
dinspre cea autoimun spre cea infecioas i spre
aterogenez a modificat tabloul clinic al vasculitelor.
Ea a necesitat introducerea, n evaluarea lor, a conceptului de leziune definitiv (damage) care succede inflamaiei vasculare acute23.
Exist cteva particulariti ale acestui proces, n
funcie de entitatea clinic n care mecanismele
aterogenezei pot fi individualizate. n boala Kawasaki,
determinat, se pare, de anticorpi antiendoteliali patogeni, ateroscleroza accelerat care apare dup coronarit are la baz un proces de reparare fibroas, fr
alterarea profilului lipidic23,24.
n patogeneza arteritei giganto-celulare intervin
limfocitele T citotoxice (CD8+)23,24. S-a descris n
aceast vasculit un rol potenial al infeciei cu citomegalovirus, ca i o expresie crescut a proteinelor
ocului termic ambele implicate direct i n patogeneza aterosclerozei. n arterita Takayasu par s intervin proteinele ocului termic i probabil antigene
infecioase22. n toate aceste boli se descrie elevarea
moleculelor de adeziune solubile sICAM-1, sVCAM-1
i E-selectina, implicate i n aterogenez24.
n patogeneza vasculitelor ANCA-pozitive (granulomatoza Wegener, poliangiita microscopic etc.) particip att anticorpi anti-citoplasm a neutrofilului
(ANCA), care sunt patogeni pentru endoteliu, ct i
alte mecanisme (anticorpii antiendoteliali patogeni
etc)9. O teorie patogenetic a vasculitelor ANCA-pozitive pleac de la premisa c oxidarea LDL i geneza
ANCA sunt ambele expresia eliberrii radicalilor liberi
de oxigen din neutrofile, cu amorsarea unei leziuni
endoteliale multifactoriale. n plus, n vasculite
endoteliul nu este un spectator inocent al injuriei, ci
particip activ la geneza acesteia9,23.
TRATAMENTUL
Tabelul 3: Terapii poteniale n ateroscleroza
accelerat
Tratamente poteniale
Aspirina/AIN
Statine
Hidroxiclorochina
Metotrexat
Pentoxifilin
AcM anti-TNF
AcM anti-CD40
Antibiotice
Vaccinare
antipneumococic
Mecanism principal
antiinflamator/antiagregant
fibrinogenul, activarea Mf
efect hipolipemiant
antiproliferativ pentru fibrele
musc netede
efect reologic; anti-TNF
tratament patogenetic (PR)
tratament patogenetic (LES)
interferena cu Ag putative?
mimetism molecular cu LDLox
Abrevieri: AcM, anticorp monoclonal; Ag, antigene; TNF, factor de

necroz tumoral; CD, cluster denominator; Mf, macrofage
24
ATEROSCLEROZEI
ACCELERATE
Strategiile terapeutice de prevenie i/sau tratament n ateroscleroza accelerat nu sunt nc standardizate. Msurile simple utilizate n cazul celorlali
factori de risc cardiovascular (dieta, renunarea la
fumat, efortul fizic etc.) sunt indicate la toi pacienii la
care ele sunt aplicabile. Doza de cortizon trebuie
meninut la minim, ns n multe situaii este necesar. Totui, dat fiind rolul cunoscut al corticoizilor
n transformarea unei leziuni vasculare active ntr-una
paucicelular, fibrotic, obliterant, adiia de aspirin
la orice terapie cortizonic pentru boala de baz trebuie s intre n rutin23.
n plus, boala activ fiind un determinant major al
producerii injuriei vasculare, controlul inflamaiei este
important. Pe lng acesta, terapiile optime interfer
producerea de factori de cretere vasculari, ca IL-1,
PDGF, IL-6, MCP-1 etc., implicai n apariia vascu-

lopatiei ocluzive secundare23. Exist o serie de terapii
care funcioneaz att ca antiinflamatoare, ct i ca
antiproliferative vasculare efecte cu care sunt creditate metotrexatul i pentoxifilinul.
Alte tratamente de fond au avantajul restabilirii
unui profil lipidic favorabil, cum ar fi hidroxiclorochina (care pare s aib i aciune antitrombotic n sindromul antifosfolipidic)25. Statinele au, la rndul lor,
pe lng efectele hipolipemiante, o aciune antiinflamatoare i antitrombotic, manifest prin reducerea fibrinogenului i reducerea activrii macrofagelor la
nivelul plcii26.
Probabil i efectul antiinflamator al salicilailor
contribuie la eficiena acestora n prevenia primar a
ATS. Unele AINS au un efect antitrombotic n sine
(cum ar fi naproxenul i altele), utilizarea lor fiind asociat cu reducerea morbiditii cardiovasculare23.
Tratamentele intite, cu viz patogenetic (anticorpii monoclonali anti-TNF n PR, anti-CD40 n
LES etc.) ar putea s interfere cu dezvoltarea
aterosclerozei; utilitatea lor n acest sens este nc doar
teoretic3,18.
Terapia intit a aterosclerozei ar putea avea n
vedere reeaua idiotip-antiidiotip, prin imunglobulinele iv, inducerea toleranei orale cu diferii antigeni,
depleia de CD3, anticorpi anti-CD40, inhibitori de
Bibliografie
1. Ross R: Atherosclerosis- an inflammatory
disease. N Engl J Med 1999; 340:
115-26.
2. Yokota T, Hansson GK: Immunological
mechanisms in atherosclerosis. J Intern
Med 1995; 238: 478-89.
3. Schonfeld Y: Autoimmune aspects of atherosclerosis in rheumatic diseases. Ann
Rheum Dis 2003; 62 (Suppl.1):51-2.
4. Bacon PA, Raza K, Banks M et al: The
role of endothelial cell dysfunction in the
cardiovascular mortality of RA.
Int Rev Immunol 2002; 21(1): 1-7.
5. Pockley G: Heat shock proteins in inflammatory and cardiovascular disease. Ann
Rheum Dis 2003; 62 (Suppl.1): 51.
6. Frostegaard J: Autoimmunity and atherosclerosis. Ann Rheum Dis 2003; 62
(Suppl.1): 50-51.
7. Chen CH, Jiang W, Via Da et al: Oxidized
LDL inhibit endothelial cell proliferation
by supressing basic fibroblast growth
factor expression. Circulation 2000; 101:
171-7.
8. Palinski W, Tangirala RT, Miller E et al:
Increased autoantibody titres against epitopes of oxidized LDL in LDL-receptor
deficient mice with increased atherosclerosis. Arterioscl Thromb Vasc Biol 1995;
15 (10):1542-9.
9. Van Haelst JP, Asselbergs FW, van
Doormaal JJ et al: Antineutrophil cytoplasmatic antibodies in patients with premature atherosclerosis: precvalence and
association with risk factors. J. Int Med
2002; 251: 29-34.
10. Asanuma Y, Kawai S, Aoshima A et al:
Serum lipoprotein (a) phenotypes in
citokine, terapii genice sau imunizarea activ cu

LDLox, inhibiia metaloproteinazelor etc. Aceste terapii sunt nc doar n stadiul de experiment3.
CONCLUZII
Legturile fascinante dintre ateroscleroza accelerat i inflamaie sunt nc n curs de explorare.
Descrierea lor va furniza probabil date relevante pentru patogeneza ambelor tipuri de afeciuni. Leciile
derivate din patogeneza ATS n bolile autoimune pot
avea implicaii pentru prevenia ATS n populaia
general. Momentul n care terapiile anti-TNF, de
exemplu, vor fi ncorporate n strategiile de prevenie
a restenozei dup angioplastie nu pare departe3.
Pe de alt parte, ameliorarea tratamentului imunosupresor n reumatologie transfer problemele legate
de controlul inflamaiei n sfera bolilor cardiovasculare. Teoretic, utilizarea tot mai larg a tratamentelor
biologice specifice va reduce frecvena bolililor cardiovasculare printr-un mai bun control al inflamaiei i
prin scderea necesarului cortizonic. Strategiile de prevenire a ATS precoce la pacienii cu boli autoimune
vor fi probabil unele antiinflamatorii i imunomodulatoare, pe lng cele de modificare a stilului de
via, cu evitarea factorilor de risc tradiionali ai ATS3,23.
patients with rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum 1999; 42 (3):443-7.
11. Bdeir K, Cane W, Canziani G et al:
Defensin promotes the binding of
lipoprotein (a) to vascular matrix. Blood
1999; 94 (6): 2007-19.
12. Vallance P, Collier J, Bhagat K:
Infection, inflammation and infarction:
does acute endothelial dysfunction provide a risk? Lancet 1997; 349: 1391-2.
13. Ridker PM: Inflammation, infection and
cardiovascular risk: how good is the clinical evidence? Circulation 1998; 97:
1671-4.
14. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SDM
et al: Production of C reactive protein
and risk of coronary events in stable
and unstable angina. Lancet 1997; 349:
462-6.
15. Stemme S, Holm S, Hansson GK: T lymphocytes in human atherosclerotic
plaques are memory cells expressing
CD45RO and the integrin VLA-1.
Arterioscler Thromb. 1992; 12: 206-11.
16. Moreno PR, Falk E, Palacios IF et al:
Macrophage infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque
rupture. Circulation 1994; 90: 775-8.
17. Rus HG, Niculescu F, Vlaicu R: The
relationship between macrophages and
C5b-9 complement complex in human
atherosclerosis.
Clin
Immunol
Immunopathol 1988; 48: 307-16.569-76
18. Hurlimann D, Forster A, Noll G et al:
Anti-tumor necrosis factor- alpha treatment improves endothelial function in
patients with rheumatoid arthritis.
Circulation 2002; 106 (17); 2184-7.
19. Ridker PM, Hennekens CH, Roitmann-
Johnson B et al: Plasma concentration of

soluble intercellular adhesion molecule1
and risk of future myocardial infarction
in apparently healthy men. Lancet 1998;
351: 88-92.
20. Jonsson SW, Baackman C, Johnson O et
al: Increased prevalence of atherosclerosis in patients with medium term rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001; 28(12)
2597-602.
21. George J, Harats D, Schoenfeld George
J, Harats D, Schoenfeld Y: Accelerated
atheroma, antiphospholipid antibodies
and the antiphospholipid syndrome.
Rheum Dis Clin North Am 2001; 27:
603-10.
22. Manzi S, Selzer F, Sutton-Tyrrell K et al:
Prevalence and risk factors of carotid
plaque in women with systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 1999; 42
(1): 51-60.
23. Kitas G, Bacon PA, Luqmani R: Therapy
of other vasculitic syndromes, in LBA
van de Putte, DE Furst, HJ Williams,
PLCM vann Riel (Eds): Therapy of systemic rheumatic disorders, Marcel
Dekker, New York, 1998, p. 585-615.
24. Cohen Tervaert JW, Kallenberg CGM:
Cell adhesion molecules in vasculitis.
Curr Opin Rheumatol 1997; 9: 16-25.
25. Munro R, Morrison E, McDonald AG et
al: Effect of disease modifying agents on
the lipid profiles of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1997; 56:
374-7.
26. Meroni PL; Luzzana C, Ventura D:
Antiinflammatory and immunomodulating pro-perties of statins. An additional
tool for the systemic therapeutic
approach of systemic rheumatic diseases? Clin Rev Allergy Immunol 2002;
23 (3): 263-77.
25
REFERATE GENERALE
TROMBOCITOPENIA INDUS DE
HEPARIN
Brndua Strjean1, Ana-Maria Vldreanu2
REZUMAT
Trombocitopenia indus de heparin (TIH) reprezint o reacie advers medicamentoas
mediat de anticorpi, caracterizat prin activare plachetar i risc crescut de complicaii trombotice. Diagnosticul TIH se bazeaz pe criterii clinice, serologice i de hemostaz.
Tratamentul este complex i include un agent care reduce formarea trombinei: de exemplu
danaparoid sodium
Cuvinte cheie: trombocitopenie, tromboze, danaparoid
1Medic
primar Medicin Intern, asistent

universitar, Clinica de Medicin Intern
Caritas, UMF Carol Davila Bucureti
2Medic primar Hematologie, ef de lucrri,
Clinica de Hematologie Colea, UMF Carol
Davila Bucureti
REFERATE GENERALE
Receptori Fc plachetari i endoteliali

Anticorpi heparinodependeni
Heparin
GAG endoteliali
Complexe
heparin/FP4
Activare
plachetar
Complexe
heparin/FP4/Ig
T
I
H
Trombopenie
FP4
Eliberarea
microparticulelor
procoagulante
T
T
I
H
Complexe GAG/FP4
Anticorpi
heparinodependeni
Tromboz
Complexe
GAG/FP4/Ig
Alterarea
endoteliului
vascular
Figura 1: Mecanismul fiziopatologic central al trombozelor, trombocitopeniei i activrii

plachetare3
Abrevieri: TIHT = trombopenie indus de heparin cu tromboz; Fc = fragment cristalizabil; GAG = glicozaminoglicani, Ig = imunoglobuline (cel mai frecvent de tip IgG); FP4 = factorul 4 plachetar.
INTRODUCERE
n practica curent sunt recunoscute 2 sindroame
de trombocitopenie indus prin heparin (TIH) distincte din punct de vedere clinic i biologic:
- TIH tip I se caracterizeaz printr-o trombocitopenie uoar (rar valori ale trombocitelor sub
100000/ml), apare precoce n cursul tratamentului cu
heparin (n primele 5 zile de tratament), nu se
nsoete de nici o complicaie clinic (trombotic sau
hemoragic), este strict autolimitat n timp i nu necesit ntreruperea heparinoterapiei.
- TIH tip II se caracterizeaz printr-o trombocitopenie medie (cu valori ale trombocitelor sub
100000/ml), apare tardiv n cursul tratamentului cu
heparin (ntre zilele 5 i 21 de tratament), se nsoete
de regul paradoxal de complicaii clinice (tromboze
Tabelul 1: Efecte in vitro ale activrii plachetare n TIH9
- agregare plachetar n plasma citratat sau a plachetelor splate n
soluii ce conin concentraii fiziologice de calciu
- eliberare din granulele a i din granulele dense demonstrat prin
exprimarea P selectinei pe suprafaa plachetelor i prin eliberare de
serotonin plachetar
- sintez de tromboxan
- generarea unei activiti procoagulante incluznd generare de factor 3 plachetar i formare de microparticule derivate din plachete (flow
citometrie).
28
arteriale i venoase), necesit obligatoriu ntreruperea

heparinoterapiei i tratamentul complicaiilor.
Prezentul articol se va referi la TIH tip II,
deoarece implicaiile ei n practica curent sunt extrem
de importante.
INCIDENA
Trombocitopenia indus de heparin (TIH) apare
la 2,4% din pacienii ce primesc heparin n doze terapeutice3 i la 0,3% din cei cu doze profilactice15.
Este recunoscut c TIH apare cu inciden crescut la folosirea heparinei nefracionate clasice, comparativ cu heparinele cu greutate molecular mic.
Predispoziia genetic
Datele actuale sugereaz c sunt predispui la TIH
pacienii cu un polimorfism Hisl31/Argl31 la aminoacidul 131 al receptorului plachetar uman FcIIa i c
gena Hisl31 este supraexprimat la aceti pacieni11.
A fost studiat i rolul potenial al altor factori
genetici n patogenia TIH. Nu s-a gsit o asociere ntre
antigenele HLA i TIH. S-a cercetat dac factorul V
Leiden (o mutaie comun care face ca factorul V s
fie mai puin susceptibil la proteoliz prin proteina C
activat, realiznd astfel o stare de hipercoagulabilitate) se asociaz cu creterea frecvenei sau a severitii trombozei venoase n TIH; s-a constatat c bolnavii cu factor V Leiden i TIH nu sunt mai susceptibili pentru tromboz venoas profund sau tromboembolism pulmonar dect cei fr aceast mutaie3.
TROMBOCITOPENIA INDUS DE HEPARIN
Factor X
Antitrombina III
Factor II
Danaparoid
Antitrombina III
Cofactorul II al heparinei
Factor IIa
Trombina
Factor Xa
Fibrinogen
Fibrin
Figura 2: Reprezentarea simplificat a cascadei coagulrii, cu evidenierea siturilor probabile

de aciune ale danaparoidului i predominana activitii sale anti-factor Xa5
PATOGENIE
n prezent este recunoscut mecanismul imun al
TIH, cu amplificare n cascad i prin mecanism de
feedback (Figura 1). La baza TIH se afl o reacie
antigen-anticorp.
Antigenul este reprezentat de un complex multimolecular format din heparin i factorul 4 plachetar
(FP4). FP4 este o protein din familia chemokinelor i
este eliberat din granulele a plachetare5.
Anticorpul este o IgG (IgG-TIH) care se leag de
una sau mai multe regiuni ale FP4 modificate conformaional prin interaciunea cu heparina sau cu ali
anioni (de ex. condroitin sulfat, pentosan polisulfat,
polivinilsulfonat)5.
Complexele imune antigen-anticorp (IgG-heparin, FP4) formate in situ se leag de receptorii plachetari FcIIa, declannd activarea plachetar.
Activarea plachetar a fost demonstrat in vitro pe
serul bolnavilor9 (Tabelul 1).
Dei sunt necesare minim 18 uniti zaharidice
pentru a lega heparina simultan de trombocite i de
antitrombina 111 (AT 111), necesarul minim pentru
formarea complexelor imune cu FP4 este de 12-14
uniti zaharidice; astfel, moleculele de heparin cu
greutate molecular peste 4000 Da pot produce TIH,
dar riscul de formare de anticorpi i de semne clinice
de TIH este mai redus dect la heparina nefracionat.
Teoretic, heparinele cu greutate molecular foarte
mic (pentazaharide) sau preparatele heparinice speciale nu produc TIH9.
n prezent este recunoscut c, n paralel cu activarea plachetar, n TIH exist i activarea coagulrii,
prin generare crescut de trombin, aceasta jucnd un
rol central n patogenia TIH5 (Figura 2).
Factorii care contribuie la generarea crescut de
trombin sunt6:
- eliberarea de microparticule procoagulante din
plachete;
- generarea de factor tisular ca urmare a activrii

endoteliului prin IgG-TIH ce reacioneaz ncruciat
cu FP4 legat de glicozaminoglicanii endoteliali;
- neutralizarea heparinei prin FP4 eliberat din plachetele activate.
Generarea crescut de trombin explic cea mai
mare parte a tabloului clinic din TIH: starea de hipercoagulabilitate asociat cu tromboze venoase i arteriale, coagulare intravascular diseminat decompensat
cu hipofibrinogenemie i progresia trombozei venoase
profunde spre gangren venoas a membrelor periferice la unii pacieni cu TIH tratai cu cumarinice
(warfarin)6.
Tabelul 2: Sindroame clinice asociate cu TIH13
Tromboembolism venos
- tromboz venoas profund (TVP)
- gangren venoas periferic*
- embolie pulmonar
- tromboz de sinus cerebral
- infarct hemoragic suprarenalian
Tromboz arterial
- membre inferioare (aortic distal, iliofemural)
- cerebral
- infarct miocardic
- mai rar intracardiac, membre superioare, renal, mezenteric
Sindrom de activare plachetar acut**
- reacii inflamatorii acute (febr, frison, flush)
- amnezie global tranzitorie
Leziuni cutanate la locul injectrii heparinei (plci eritematoase,
necroze)
*produse de obicei prin tratament cu warfarin a TVP, complicaie a TIH
**apare de obicei dup bolus intravenos de heparin i se asociaz cu scderea brusc a
numrului de trombocite
29
REFERATE GENERALE
Tabelul 3: Sensibilitatea i specificitatea testelor de evaluare
paraclinic n TIH1,11
Test
Sensibilitate (%)
Eliberare de serotonin
plachetar
Agregare:
- cu plachete splate
- cu plasm bogat n plachete
ELISA heparin-FP4
Specificitate(%)
> 90
> 90
> 90
50-80
75-90
> 90
80-90
75-90
TABLOU
CLINIC
Tabloul clinic asociaz n grade variate trombocitopenie i complicaii trombembolice.

Trombocitopenia dup administrarea heparinei
este de obicei uoar sau moderat, numrul de trombocite fiind cuprins ntre 20-150l09/l. n unele cazuri,
ea poate s fie relativ, reprezentnd numai o scdere
cu 30-50% din valoarea iniial, fr a cobor sub limita inferioar a normalului. Se produce ntre a 5-a i a 8-a
zi de tratament (prima zi de tratament cu heparin =
ziua 0) i nu este nsoit de manifestri hemoragipare1.
Manifestrile clinice cele mai severe n TIH sunt
complicaiile trombotice (Tabelul 2).
Cele mai frecvente complicaii trombotice sunt pe
teritoriul venos, respectiv trombozele venoase profunde(TVP) i embolia pulmonar13.
Frecvena formrii IgG-TIH i tabloul clinic asociat variaz n funcie de condiia clinic a pacientului. Cteva din aceste condiii sunt particulare:
- Astfel, cei cu intervenii chirurgicale cardiace
sunt mai susceptibili la formarea de anticorpi n timpul
tratamentului cu heparin dect cei cu intervenii ortopedice8.
- Starea post-operatorie crete evident riscul de
embolie pulmonar ce complic TIH8.
- TIH apare mai rar la pacienii cu afeciuni medicale dect la cei cu intervenii chirurgicale tratai cu
heparin nefracionat13.
Tabelul 4: Alternative terapeutice pentru pacienii cu TIH
care necesit anticoagulare3
Clase terapeutice
Tratamentul de prim intenie
Heparinoizi: Danaparoid
Inhibitori direci ai trombinei
Tratamente asociate
Antiagregani plachetari
Imunoglobuline
Anticorpi monoclonali (anti GP IIb/IIIa)
Anticoagulante
30
- Tromboza venoas a membrelor superioare se

asociaz aproape mereu cu utilizarea cateterelor
venoase centrale13.
Gangrena venoas a membrelor periferice este un
sindrom iatrogen rezultat n urma dezechilibrului ntre
activitatea pro- i anticoagulant dup tratament
cumarinic pentru TVP; se definete ca necroza situat
la membrele periferice care complic o TVP, fr
semne clinice de ocluzie a vaselor arteriale mari (puls
arterial periferic detectabil la palpare sau prin examen
Doppler)13. Cumarinicele (warfarina) nu controleaz
generarea de trombin i produc o scdere sever a
proteinei C. Pacienii cu TIH i producie crescut de
trombin au risc de depleie de protein C indus de
warfarin, ceea ce conduce la tromboze microvasculare datorate dezechilibrului tranzitor ntre procesele
pro- i anticoagulante. n mod caracteristic, pacienii
cu gangren venoas indus de warfarin au INR >3,5
datorit reducerii severe a nivelului factorului VII, n
paralel cu scderea proteinei C2.
Suspiciunea de TIH se formuleaz de obicei dac
sub tratament heparinic apar fenomene clinice
neobinuite1,2:
- gangren venoas periferic indus de warfarin
la INR peste 3;
- infarct hemoragic suprarenalian cu insuficien
corticosuprarenal acut la pacieni spitalizai;
- simptome sau semne noi aprute la 5-30 minute
dup bolus de heparin febr, frison, flush, dispnee,
amnezie global tranzitorie;
- leziuni cutanate la locul injectrii heparinei;
(aceste leziuni se asociaz cu formare de IgG-TIH
chiar n absena trombocitopeniei).
EVALUARE
PARACLINIC
Pentru diagnosticul serologic al TIH se utilizeaz

2 tipuri de teste: funcionale, de activare i antigenice
Evaluarea funcional a activrii plachetare
exploreaz capacitatea serului sau a plasmei pacientului cu TIH de a activa in vitro plachete normale de la
un donor n prezena concentraiilor terapeutice de
heparin. Testele n care se utilizeaz plachete splate
(de ex. testul de eliberare a serotoninei plachetare sau
testul de activare plachetar indus de heparin) sunt
mai sensibile i mai specifice dect cele n care se
folosesc plachete din plasm mbogit cu citrat de la
donori normali. Este important demonstrarea faptului
c activarea plachetar indus de serul testat este
dependent de heparin i c este mediat de receptorii
Fc plachetari; aceasta se poate dovedi artnd c activarea plachetar indus de serul testat este inhibat de
un anticorp monoclonal care blocheaz receptorul Fc1.
Testele antigenice se bazeaz pe decelarea anticorpilor care recunosc complexul antigenic FP4-heparin
sau FP4-polivinilsulfonat (test ELISA). Interpretarea

lor necesit pruden, deoarece deceleaz i anticorpii
fr semnificaie clinic6.
n 10-20% din cazuri pot aprea discrepane ntre
rezultatele celor dou teste. Un test funcional pozitiv
nsoit de un test antigenic negativ se poate explica
prin aceea c IgG-TIH recunoate un antigen diferit de
complexul PF4-heparin. Pe de alt parte, un test
funcional fals negativ se poate datora unor anticorpi
de tip IgA sau IgM fa de complexul FP4-heparin,
care pot fi detectai cu ajutorul testului antigenic5,6.
Pe baza acestor aspecte este indicat s se nceap
evaluarea paraclinic cu un test funcional (test de eliberare a serotoninei plachetare); dac se suspecteaz
c testul funcional este fals negativ se utilizeaz
ELISA pentru detectarea complexului antigenic TIH
(n special pentru serurile care au o activare plachetar
independent de heparin)1,11 (Tabelul 3).
Determinarea in vivo a generrii de trombin la
pacienii cu TIH include decelarea unor modificri
biologice caracteristice11:
- nivele mult crescute ale complexelor trombinantitrombin TAT (n medie 43-44 g/1), mult mai
mari dect la pacienii cu tromboz venoas profund
postoperator fr TIH (medie 7,6 g/l);
- nivel crescut de dimeri D sau

- elemente de coagulare intravascular diseminat
cu hipofibrinogenemie.
Modelul iceberg pentru TIH

TIH trebuie privit ca un sindrom clinico-patologic
la care diagnosticul se stabilete pe criterii clinice
nsoite n mod obligatoriu de un test paraclinic relevant pozitiv.
John Kelton i Theodore Warkentin au propus un
model iceberg pe baza datelor care sugereaz c doar o
parte din bolnavii la care apar IgG-TIH dezvolt i
trombocitopenie. Complicaiile trombotice se produc
aproape exclusiv la cei cu IgG-TIH i trombocitopenie. Acest model are i implicaii terapeutice, oferind
un substrat teoretic privind semnificaia clinic a reactivitii ncruciate ntre IgG-TIH i heparinele cu greutate molecular mic sau heparinoizi (de ex. danaparoidul sodic)9.
TRATAMENTUL
TROMBOZEI DIN
TIH
Studii clinice retro- i prospective au artat c 5070% din pacienii cu TIH dezvolt tromboze care
necesit terapie anticoagulant eficient. Metodele
Tabelul 5: Protocoale de tratament cu danaparoid sodic, lepirudin i argatroban n TIH11

Medicament
Danaparoid sodic
(fiole 750U)
Recomandare
Indicaie
grad 1B
anticoagulare
terapeutic rapid
(PEV)
anticoagulare
profilactic (s.c.)
Lepirudin
grad 1C
anticoagulare
terapeutic rapid
(PEV)
Argatroban
grad 2C
anticoagulare
terapeutic rapid
(PEV)
Doz
bolus l500U la G<60kg;
2250 U la G 60-75kg;
3000 U la G 75-90kg;
3750 U la G >90 kg,
urmat de 400 U/or
timp de 4 ore, apoi
300 U/or 4 ore
750 U la 12 ore***
(750 U la 8 ore la
G 75-90 kg, l500 U
la 12 ore la G >90 kg
ncrcare 0,4 mg/kg
bolus i.v.
iniial 2 g/kg/min
ntreinere
*150-200
U/or
pentru meninerea
nivelului antiXa
la 0,5-0,8 U/ml**
0,15 mg/kg/or ajustnd

doza pentru APTT
1,5-2,5 ori media
limitei normale
peste doza iniial
ajustat pentru APTT1,
5-3 ori valoarea bazal
iniial (fr a depi
100 sec)
*dac se prefer, dup bolusul iniial se poate administra s.c. (n general 1500 U la 8 ore sau la 12 ore)
**dac nu se poate determina nivelul antiXa se poate administra n siguran la majoritatea pacienilor, deoarece cu mare probabilitate se
ating nivelele int de anticoagulare iar sngerrile sunt rare; oricum se recomand monitorizarea tratamentului la cei cu insuficien
renal sau cu tromboze severe, cu risc fatal.
***n general nivelul antiXa va fi 0,1 U/ml n prima zi i va crete la 0,15-0,35 U/ml pn n ziua 5 (se msoar la mijlocul intervalului,
la 6 ore dup doza de diminea).
31
REFERATE GENERALE
terapeutice clasice (ntreruperea heparinei, cu sau fr
nlocuirea cu warfarin) sunt deseori ineficiente sau au
chiar efecte nefavorabile1.
ntreruperea tratamentului cu heparin nu este
suficient, chiar n condiiile unei trombocitopenii izolate. ntr-un studiu clinic riscul trombotic a fost de
10% la 2 zile de la oprirea heparinei, de 40% la 7 zile
i de 50% la 30 zile1.
Ideal este nlocuirea heparinei cu un alt agent
anticoagulant eficient, pn la normalizarea numrului
de trombocite1.
Tratamentul actual al TIH vizeaz reducerea generrii de trombin fie pe calea inhibrii factorului X
activat (danaparoid sodic), fie prin inhibarea direct a
trombinei (hirudin, argatroban) (Tabelul 4)3.
Danaparoidul sodic este un amestec de glicozaminoglicani anticoagulani cu activitate preponderent
anti Xa; administrarea sa se asociaz cu o frecven
mai redus de reactivitate ncruciat cu IgG-TIH
(<5%) dect heparina nefracionat sau heparina cu
greutate molecular mic (90%). Rezultatele tratamentului cu danaparoid arat un rspuns clinic bun, cu
recuperare a numrului de trombocite, fr tromboz
nou sau progresiv la peste 90% din pacieni, asociat
cu reducerea generrii de trombin demonstrat prin
scderea nivelelor complexelor trombin-antitrombin
la pacienii cu TIH10.
Efectul anticoagulant se monitorizeaz prin test
cromogenic antifactor Xa, mai ales la pacienii cu
insuficien renal sau cu tablou clinic sever; majoritatea pacienilor ating nivele terapeutice cu doze standard de danaparoid sodic (Tabelul 5). Nu interfer cu
INR, ceea ce permite monitorizarea tratamentului
cumarinic asociat10,14.
Chong i colab. au condus un trial clinic randomizat care a comparat tratamentul cu danaparoid sodic i
warfarin fa de dextran i warfarin; rezultatele au
artat o reducere semnificativ a trombozelor moderate (92% vs. 72%) precum i a trombozelor severe
(92% vs. 33%) la combinaia danaparoid plus warfarin3.
Hirudina recombinat (lepirudina). Hirudina i
lepirudina sunt antitrombinice potente care inactiveaz direct trombina, fr a necesita cofactor i care,
spre deosebire de heparin, pot inactiva trombina
legat de fibrina din cheag ce activeaz plachetele. n
urma rezultatelor favorabile a 2 trialuri clinice de faz
III, lepirudina a fost aprobat pentru tratamentul trombozei din TIH n Uniunea European (1997) i SUA
(1998).
Lepirudina are un timp de njumtire de 1,3 ore,
se excret renal, de aceea n insuficiena renal exist
un risc crescut de sngerare. Efectul su anticoagulant
se monitorizeaz cu APTT (valoare int 1,5-3 ori
valoarea medie a limitei normale a laboratorului). O
proporie crescut de pacieni (46%) dezvolt anticorpi
antihirudin dup cel puin 6 zile de tratament, care
32
ocazional conduc la creterea efectului anticoagulant;

de aceea, se recomand monitorizarea continu a
APTT n cursul terapiei, chiar dac efectul anticoagulant iniial pare stabil1,11.
Argatroban este un alt antitrombinic sintetic direct
cu timp scurt de njumtire (sub 1 or) utilizat cu
succes pentru tratamentul TIH n SUA i Japonia. Pare
a avea un avantaj fa de lepirudin, deoarece se
excret normal n insuficiena renal moderat, ns
este necesar reducerea dozelor la pacienii cu insuficien hepatic (Tabelul 5)1,11.
Warfarina se utilizeaz deseori n terapia TIH.
Totui, recent s-a sugerat c acest tratament are un
potenial risc pentru dezvoltarea gangrenei venoase a
membrelor periferice, chiar la doze uzuale care realizeaz o cretere a INR peste nivelul terapeutic. ntr-un
studiu retrospectiv, gangrena venoas periferic a fost
decelat la 8 din 66 pacieni (12%) cu TVP asociat
TIH, tratai cu warfarin2.
Pentru evitarea acestei complicaii i datorit
riscului trombotic crescut n primele cteva zile dup
ntreruperea tratamentului cu heparin n TIH, se recomand temporizarea terapiei cu warfarin pn ce
generarea de trombin este adecvat controlat cu danaparoid sodic sau hirudin i se normalizeaz numrul
de trombocite1.
Heparinele cu greutate molecular mic
(HGMM). Dei HGMM induc mai rar formarea de
anticorpi, ele sunt la fel de reactive ca i heparina
nefracionat n testele de activare cu plachete splate
pe serurile pacienilor cu TIH. n plus, s-a observat o
cretere a riscului trombotic n cursul tratamentului
TIH cu HGMM. innd cont i de faptul c sunt
disponibili ageni alternativi poteni (danaparoid,
hirudin), n general HGMM nu sunt recomandate n
tratamentul TIH10.
Ancrod este un venin defibrinat de arpe utilizat
iniial n tratamentul TIH. Cercetri mai recente au
artat ns c nu reprezint opiunea terapeutic ideal
deoarece nu reduce, ci probabil chiar crete generarea
de trombin la pacienii cu TIH1.
Transfuziile cu plachete sunt relativ contraindicate
pentru profilaxia sngerrilor din TIH acut deoarece,
n ciuda trombocitopeniei, peteiile i alte semne de
sngerare nu sunt trsturi clinice TIH, iar transfuziile
s-au asociat cu evenimente neclar trombotice. Oricum
ele pot fi indicate dac TIH se complic cu sngerri
prin leziuni locale sau ali factori1.
Terapia adjuvant
Msurile terapeutice adjuvante trebuie s vizeze n
special tratamentul complicaiilor (de exemplu pentru
ischemia periferic acut: trombembolectomie chirurgical, fibrinoliz). n cazul unei gangrene venoase
periferice cu INR >3 nlocuirea warfarinei cu fitomenadion i.v. i administrarea de plasm pot salva
membrul periferic11.

Eliminarea din circulaie a anticorpilor, prin plasmaferez coroborat cu corectarea factorilor anticoagulani naturali pot ameliora evoluia n TIH.
Plasmafereza are indicaii la pacienii cu gangren
venoas periferic13.
ntreruperea venei cave inferioare prin filtre
Greenfield a fost utilizat la pacienii cu TIH complicat cu TVP, dar n unele cazuri s-a asociat cu tromboza masiv a venei cave inferioare i a venelor renale,
ca atare filtrele sunt recomandate doar dac pacientul
are risc crescut de tromboembolism pulmonar fatal i
nu poate fi tratat cu un anticoagulant eficient13.
n caz de trombopenie sever asociat cu tromboze sunt de ncercat i imunoglobulinele (Octagham). Antiagregantele plachetare i anticorpii
monoclonali anti GP IIb/IIIa sunt de a doua intenie,
fiind rezervate situaiilor excepionale.
n sintez, recomandrile actuale de tratament n
TIH sunt:
1. tratamentul TIH complicat cu tromboz se face
cu unul din urmtoarele anticoagulante: danaparoid
Bibliografie
1. Baglin TP. Heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis syndrome (HIT):
diagnosis and treatment Proceedings of a
workshop held in London, 1996 Nov 1.
Platelets 1997.8: 72-4
2. Boon DMS, Michiels JJ, Stibbe J, et al.
Heparin-induced thrombocytopenia and
antithrombotic therapy [letter]. Lancet
1994; 344: 1296.
3. Chong BH Heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol 1995; 89 (3):
431-9
4. Goad KE. Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol/oncol Clin
North Am 1996, 10 (2): 457-84.
5. Greinacher A, Potzich B, Amiral J, et al
Heparin-induced thrombocytopenia:
isolation ofthe antibody and characterization
of a rnultimolecular PF4-heparin complex as the major antigen. Thromb
Haemost 1994; 71 (2): 247-51
6. Greinacher A. Antigen generation in
heparin-associated thrombocytopenia:
sodic (grad 1B), lepirudin (grad 1C) sau argatroban

(grad lC).
2. n TIH fr tromboz anticoagulantul se administreaz pn la recuperarea numrului de trombocite,
deoarece riscul pentru tromboz ulterioar semnificativ clinic este crescut (grad 2C n comparaie cu lipsa
tratamentului).
3. nu se recomand warfarina n monoterapie n
tratamentul TIH complicat cu TVP datorit riscului de
gangren venoas periferic (grad 1C).
4. warfarina pare a fi sigur n tratarea TIH cnd
se administreaz asociat cu un agent anticoagulant
eficace care reduce generarea de trombin (danaparoid
sodic, lepirudin, argatroban), dei poate fi mai prudent temporizarea nceperii tratamentului cu warfarin pn cnd trombocitele cresc la >100109/l
(grad 1C).
5. HGMM sunt contraindicate n tratamentul TIH
(grad 1C+).
6. Nu se recomand administrarea profilactic de
transfuzii plachetare pentru tratarea TIH (grad 2C).
the nonimmunologic type and the

immunologic type are closely linked in
their pathogenesis Semin Thromb
Hemost 1995,21 (1): 106-16
7. Hirsch J, Warkentin Th, Shaughnessy S, et
al. Heparin and Low Molecular Weight
Heparin - mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy
and safety .Chest 2001, 119, 64S-94S
8. Kappers-Klune MC, Boon DMS, Hop
WCJ, et al. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: a prospective
analysis of the incidence in patients with
heart and cerebro-vascular diseases. Br J
Haemat 1997, 96: 442-46.
9. Kelton JG, Smith JW, Warkentin TE.
Immunoglobulin G from patients with
heparin-induced thrombocytopenia binds
to a complex of heparin and platelet factor4. Blood 1994; 83 (11): 3232-9.
10. Kikta MJ. Keller MP, Humphrey PW.
Can low molecular weight heparins and
heparinoids be
safely
given to
patients with heparin-induced thrombo-
cytopenia syndrome? Surgery 1993; 114:

705-10.
11. Kleinschmidt S, Seifert UT. Heparinassociated thrombocytopenia (HAT) still
a diagnostic and therapeutical problem in
clinical practice. Angiology 1995; 46:
37-44
12. Magnani HN Heparin-induced thrombocytopenia (HIT). an overview of 230
patients treated with orgaran (Org
10172). Thromb Haemost 1993; 70: 55461.
13. Tardy B, Tardy-Poncet B, Foumel P, et
al. Lower limb veins should be systematical explored in patients with isolatedinduced thrombocytopenia. Thromb
Haemost 1999; 82: 1199-2000.
14. Vun CM, Evans S, Chong BH. Crossreactivity study oflow molecular weight
heparins and heparinoid in heparin-induced
thrombocytopenia. Thromb res 1996: 81
(5). 525-32.
15. Warkentin Th. Heparin induced thrombocytopenia, Drug Safety 1997: 17 (5):
325-341
33
REFERATE GENERALE
ADIPOCITUL I INFLAMAIA
SUBCLINIC: DE LA
ADIPOCITOKINEZ LA SINDROMUL
INFLAMATOR CRONIC VASCULAR
tefan Blaj, Silviu Stanciu,
Ciprian Jurcu, Lucian Ciobc
REZUMAT
Publicarea primelor informaii despre leptin la nceputul anului 1994 a contribuit substanial la iniierea unui nou concept n ceea ce privete esutul adipos, prin rolul important
pe care-l joac acesta n patogeneza unor boli, acela de adevrat organ endocrin datorit
numeroaselor molecule pe care le produce, cu aciuni locale i la distan dintre cele mai
diverse. De atunci i pn n prezent, adipocitul a fost epicentrul revoluiei moleculare a
cercettorilor care au identificat un numr mare de substane, n special proteine, cu o cretere
consecutiv exponenial a probabilitilor de mecanisme subcelulare, a cror integrare poate
constitui baza nelegerii i decriptrii multor secvene patogenice.
Astfel, dup un deceniu de cercetare, s-a conturat o viziune comun asupra esutului adipos care nu mai este privit ca un rezervor pasiv de stocare a grsimilor, ci ca un organ implicat activ n homeostazia energetic, capabil s secrete molecule (adipocitokinez) cu impact
asupra profilului de risc metabolic i cardiovascular, dintre care citokinele (TNF-, IL-6,
leptina) i alte substane cu rol n modularea inflamaiei (adiponectina, PPAR-) par a avea o
poziie cheie.
Cuvinte cheie: adipocit, inflamaie subclinic, citokine
Clinica Medical I, Spitalul Clinic de

Urgen Militar Central Carol Davila
REFERATE GENERALE
Obezitatea este o boal metabolic cronic caracterizat prin insulinorezisten ce se asociaz cu un risc
cardiovascular crescut, risc ce poate fi explicat de
implicarea n procesul de ateroscleroz prin o serie de
factori de risc precum dislipidemia, hipertensiunea
arterial, alterarea toleranei la glucoz, status protrombotic, markeri inflamatori1-3.
n prezent, inflamaia este acceptat ca mecanism
responsabil n iniierea i complicarea aterosclerozei
prin celulele inflamatorii implicate (macrofage,
monocite, limfocite T), rspunsul inflamator vascular
(molecule de adeziune ICAM-1, VCAM-1), dar mai
ales prin citokinele ce moduleaz acest proces1,4.
Relaia dintre ateroscleroz cu diversele sale
manifestri i diferii ageni proinflamatori precum
PCR, TNF-, IL-6, a fost extensiv studiat n ultimii
ani, nefiind clar dac acetia reprezint un epifenomen
sau factori de risc implicai realmente n patogenia
bolii aterosclerotice1,4.
Din multitudinea ipotezelor legate de mecanismul
inflamaiei subclinice la nivel vascular (sindrom
inflamator cronic vascular), dou au ctigat atenia
cercettorilor. Prima ipotez susine iniierea i perpetuarea inflamaiei intraarteriale de ctre macrofagele
rezidente ce secret citokine proinflamatorii ca rspuns
la diferii stimuli5.
Cealalt ipotez este focalizat pe o serie de activatori externi vasculari precum fumatul, infeciile
mucoaselor, vrsta, obezitatea, ce pot declana i
susine un rspuns inflamator de intensitate sczut6
(Figura 1).
Mai multe studii au ncercat s evidenieze implicarea mediatorilor inflamaiei n procesele prin care
obezitatea, n special cea abdominal, determin un
risc cardiovascular crescut; cele mai multe s-au focalizat asupra nivelurilor fibrinogenului i ale proteinei C
reactive (PCR) ce cresc odat cu indicii obezitii7,8.
De asemenea, valorile plasmatice ale TNF-, IL-6,
P selectinei, ICAM-1, VCAM-1 i ale leucocitelor sunt
semnificativ crescute la obezi fa de lotul de control9.
Aceste rezultate pot fi explicate de arsenalul bogat
proinflamator pe care-l deine esutul adipos, reprezentat n principal de TNF- i IL-6, care prin aciunea
la nivel hepatic stimuleaz sinteza de proteine de faz
acut (PCR, fibrinogen, fraciuni ale complementului
etc.)10,11.
Dac inem cont de aceste constatri, esutul adipos poate fi locul unde se genereaz inflamaia cronic, responsabil de riscul crescut al acestor pacieni
pentru ateroscleroz, cu tot spectrul ei subclinic sau
clinic.
n tot acest ansamblu etiopatogenic, se contureaz
din ce n ce mai mult ideea c adipocitul poate fi considerat o adevrat plac turnant ntre alterrile metabolice din constelaia sindromului metabolic, n spe36
Inflamaia
intraarterial
Obezitate
Citokine proinflamatorii
TNF-, IL-6
Inflamaie subclinic cronic
Sindrom metabolic
Ateroscleroz
Figura 1: Ateroscleroza ipoteze patogenetice

cial obezitatea i insulinorezistena, i ateroscleroz,
datorit rolului important pe care-l joac n mecanismului inflamator la nivel vascular, prin secreia de
produi implicai n modularea inflamaiei vasculare
subclinice (TNF-, IL-6, adiponectina, PPAR-).
TNF-
Factorul de necroz tumoral (TNF-) este o
citokin proinflamatorie produs de macrofage, limfocite i esut adipos, att n inflamaia acut (reactant de
faz acut) ct i n cea cronic. Pn n prezent, au
fost identificate dou tipuri de receptori, tipul 1 i tipul
2, localizai (membrana plasmatic a majoritii esuturilor) sau secretai (altereaz activitatea TNF-).
Studiile iniiale efectuate pe modele animale la
care au fost induse mutaii la nivelul genei ce codific
TNF- au sugerat indirect rolul acestuia de mediator al
insulinorezistenei caracteristic obezitii, prin creterea utilizrii periferice a glucozei ca rspuns la
insulin, fiind cunoscut c TNF- scade expresia genei
transportorului de glucoz GLUT 4 n culturile de
adipocite12. La oameni, la nivelul plcii aterosclerotice
se gsesc cantiti mari de ARNm pentru TNF- care
se pare c este implicat n creterea activitii metaloproteinazelor responsabile de ruptura plcii13. La
nondiabetici, diferite mutaii la nivelul axului genetic
ADIPOCITUL I INFLAMAIA SUBCLINIC

TNF- (n special locusul la nivelul receptorului
TNFR2) s-a asociat cu creterea procentului de esut
adipos i leptin, proporional cu rezistena periferic
la insulin, n timp ce la diabetici au fost semnalate
creteri ale indicelui masei corporale i ale concentraiilor plasmatice ale leptinei14. Totui, alte mutaii la
acest nivel au nregistrat relaii de asociere cu alte elemente ale sindromului metabolic precum hipertensiunea i dislipidemia15. La pacienii obezi, TNF- este
hiper-exprimat la nivelul esutului adipos abdominal
comparativ cu subiecii normali, sugernd rolul pe
care-l joac acesta n reglarea activitii adipocitare16.
Studiile genetice au artat c gena TNF- este
implicat n distribuia esutului adipos n funcie de
sex prin creterea nivelelor de lipoproteinlipaz la
nivelul esutului adipos abdominal la brbai i la
nivelul oldurilor la femeie17.
Expresia adipocitar a TNFR2 se coreleaz strns
cu indicele masei corporale i cu obezitatea abdominal, relaii mai bine conturate la femeile obeze la care
concentraiile plasmatice de sTNFR2 sunt proporionale cu insulinorezistena18.
Totui, trebuie s recunoatem c exist discrepane ntre rezultatele raportate, care depind n principal de design-ul i metoda studiului. n acest sens, un
articol recent plaseaz TNF- ca un produs proinflamator cu efect net de prevenie a obezitii prin
inhibiia lipogenezei i creterea lipolizei cu facilitarea
apoptozei adipocitare19. n ceea ce privete metabolismul lipidic, se pare c pe modele animale TNF- produce o cretere cu 25% a nivelelor serice de colesterol
i o mrire de peste dou ori a activitii hydroxi-3metil-glutaril coenzimei A la nivel hepatocitar20. La
subiecii sntoi, nivelele plasmatice de sTNFR se
coreleaz cu cele ale colesterolului total i ale LDL-colesterolului iar creterea nivelelor de colesterol poate
la rndul su s creasc activitatea axului TNF-21. Un
subiect fierbinte rmne legtura dintre TNF- i
hipertensiunea arterial esenial; modelele experimentale au artat c TNF- stimuleaz producia de
angiotensinogen i endotelin-1 in vitro22. La oameni,
locusul genei pentru TNF- se pare c este implicat n
mecanismul insulinorezistenei asociate hipertensiunii,
existnd chiar o corelaie pozitiv obiectivat ntre
nivelele tensionale sistolice, insulinorezisten i concentraiile serice de TNF-, la pacienii obezi23.
INTERLEUKINA 6 (IL-6)
IL-6 este o citokin proinflamatorie produs de
mai multe celule printre care amintim fibroblatii,
celulele endoteliale, miocitele, adipocitele, constituienii stromei vasculare a esutului adipos. Spre
deosebire de TNF- despre care se presupune c
acioneaz n principal local la nivelul adipocitului
(paracrin), IL-6 se gsete n cantiti mari n plasma

pacientului obez (o treime este produs de esutul adipos) i determin la nivel muscular insulinorezisten,
fiind numit i citokin endocrin pleiotrop24.
Studiile efectuate pe obolani au artat c IL-6
induce inhibiia celulelor pancreatice n eliberarea
insulinei ca rspuns la glucoz, efectul fiind dependent
de doz. Administrarea de IL-6 la subiecii normali
induce alterri metabolice dintre cele mai diverse, dintre care amintim creterea nivelului plasmatic al glucozei, creterea secreiei de trigliceride hepatice i
scderea activitii lipoproteinlipazei adipocitare25.
Nivelele circulante de IL-6 se coreleaz cu senzitivitatea la insulin, paralel cu creterea acizilor grai
neesterificai, cunoscui a fi implicai n inducerea
insulinorezistenei26. De asemenea, odat cu caracterizarea recent a receptorilor IL-6 adipocitari, s-a
descris o relaie liniar ntre secreia adipocitar de IL-6
i TNF-, speculndu-se i existena unei valori prag a
citokinelor care, odat atins la nivelul esutului adipos
visceral, poate determina modificri n producerea i
aciunea insulinei27.
Studii recente au demonstrat implicarea IL-6 i n
mecanismul hipertensiunii arteriale eseniale prin
stimularea mai multor verigi implicate n patogenez,
precum sistemul nervos simpatic28, sistemul reninangiotensin-aldosteron29, vscozitatea sanguin prin
inducia secreiei de ctre ficat a fibrinogenului30.
De asemenea, prin efectele sale negative vasculare
dovedite (disfuncie endotelial, alterarea statusului
redox n hipertensiunea arterial, aciune procoagulant), IL-6 pare a juca un rol cheie n dezvoltarea patologiei coronariene, fiind considerat n prezent un marker
independent important al creterii mortalitii n angina instabil, cu identificarea necesarului de tratament
invaziv precoce, ct i un predictor al infarctului miocardic acut31,32.
LEPTINA
Descris iniial ca o protein secretat numai de
adipocit, ce diminu consumul de alimente i crete
producerea de energie, apoi ca un hormon implicat
activ n homeostazia energetic i n metabolismul glucozei, n prezent leptina este privit ca o citokin
implicat n modularea inflamaiei, prin aciunea sa pe
receptori din familia celor pentru IL-633. Prin aciunea
sa central la nivel hipotalamic i prin interaciunea
strns cu sistemul nervos simpatic, leptina pare a avea
un rol n patogeneza HTA, fapt sugerat de creterea
valorilor tensionale dup infuzia de leptin34. De
asemenea, la nivel vascular, se pare c exist o relaie
invers ntre distensia arterial i concentraiile plasmatice de leptin (o cretere cu 10% a concentraiei
leptinei se asociaz cu o scdere cu 1,3 a distensiei
37
REFERATE GENERALE
arteriale, ce se coreleaz strns cu riscul aterosclerotic), explicnd riscul vascular crescut al pacienilor
obezi (au nivele crescute de leptin)35. Un alt studiu a
artat c nivelele de leptin cresc independent i paralel cu cele ale proteinei C reactive, cunoscut a fi un un
marker inflamator strns asociat cu apariia sindroamelor coronariene acute36.
ADIPONECTINA/ACRP 30
Adipocyte complement-related protein (ACRP 30)
este o protein specific adipocitar identificat recent,
cu asemnare structural cu fraciunea C1q a complementului dar i cu cea a TNF-, sintetizat n timpul
diferenierii adipocitare i secretat n ser n cantitate
mare sub aciunea insulinei, implicat n reglarea
metabolismelor glucidic i lipidic37,38. n contrast cu
celelalte adipocitokine, studiile au artat c nivelele
serice ale adiponectinei sunt sczute n obezitate i
comorbiditile ei, precum diabetul zaharat sau insulinorezisten (relaie de asociere invers) 39, iar o
reducere a IMC cu 21% a fost nsoit de o cretere cu
46% a nivelelor serice de adiponectin40.
Datele recente din literatur plaseaz adiponectina
pe poziia de liant ntre obezitate i ateroscleroz, fapt
argumentat ntr-o anumit msur prin urmtoarele
rezultate: 1) nivele sczute de adiponectin la pacienii
cu boal coronarian ischemic; 2) efecte inhibitoare
pe proliferarea fibrelor vasculare netede; 3) supreseaz
transformarea macrofagelor n celule spumoase la
nivel vascular; 4) tratamentul cu adiponectin la
oarecii cu deficien de apo-E reduce leziunile
aterosclerotice39,41,42.
Aceast poziie ntre obezitate i ateroscleroz
poate fi explicat patogenic prin relaia invers dintre
adiponectin i insulinorezisten, dar mai ales prin
modularea cascadei inflamatorii prin legtura cu o
serie de ageni inflamatori precum TNF-, IL-6 i proteina C reactiv. Se postuleaz c adiponectina este
dotat cu efecte antiinflamatorii, fapt susinut de o
serie de rezultate: 1) adiponectina reduce capacitatea
TNF- de a induce ataarea monocitelor de culturile
de celule endoteliale aortice; 2) TNF- i IL-6 supreseaz expresia genei adiponectinei in vitro; 3) efectele
inhibitoare ale adiponectinei la nivelul sistemului
fagocitic; 4) nivelele sczute de adiponectin se asociaz cu nivele crescute de PCR i IL-643-46.
PPAR-
Peroxisome proliferator-activated receptor
(PPAR) este un receptor nuclear cu structur modular, ubicuitar prezent (abundent n esutul adipos i
placa aterosclerotic), unul din principalii ageni
reglatori ai adipogenezei i ai metabolismului glucozei
prin medierea aciunii insulinei pe diferite esuturi47.
38
Exist studii care arat c liganzii PPAR- reduc secreia

macrofagic de TNF- i IL-6, iar activarea PPAR- la
nivelul liniei celulare precursoare macrofagelor induce
expresia CD36 cunoscut a fi un receptor scavenger
implicat n eliminerea LDL-colesterolului aterogenic48.
Substanele din clasa thiazolidindionelor, cunoscute a avea proprieti de reducere a insulinorezistenei
prin activarea PPAR-, cresc expresia adiponectinei,
sugernd c aceasta poate reprezenta legtura dintre
activitatea PPAR- i senzitivitatea esuturilor la
insulin49.
DISCUII I
CONCLUZII
Adipocitul, prin arsenalul su de substane proinflamatorii (TNF-, IL-6), ct i prin reducerea celor cu
efecte antiinflamatorii (adiponectina, PPAR-) i poate
prin implicarea sa n metabolismul glucocorticoid,
poate susine un rspuns inflamator cronic implicat n
patogeneza entitilor clinice din cadrul sindromului
metabolic (hipertensiunea arterial, diabetul zaharat de
tip 2, dislipidemiile), dar mai ales n procesul aterosclerotic vascular. Controlul balanei dintre produii
proinflamatori i cei antiinflamatori poate fi judecat ca
o consecin a interaciunii factorilor genetici cu cei de
mediu dobndii pe parcursul vieii, precum stresul,
inactivitatea fizic, fumatul, infeciile, excesul de carbohidrai, iar controlul acestora poate avea efecte
benefice reflectate n ameliorarea riscului metabolic i
cardiovascular. De asemenea, conduitele terapeutice
cu aciune antiinflamatoare pot s influeneze pozitiv
inflamaia subclinic vascular i, totodat, riscul cardiovascular.
Obezitatea, considerat pn nu demult o condiie
cronic caracterizat prin excesul de esut adipos,
poate fi privit n prezent ca o disfuncie metabolic i
inflamatorie adipocitar, capabil s genereze i s
ntrein inflamaia la nivel subclinic, inflamaie ce
poate constitui ipoteza unificatoare dintre alterrile
metabolice ale obezitii i patologia aterosclerotic
vascular.
n acest sens, datele din literatura ultimilor ani
atribuie inflamaiei subclinice rol de predictor puternic
al evenimentelor cardiovasculare, cu posibilitatea integrrii ei printre elementele sindromului metabolic,
avnd n vedere c mecanismul central al acestuia,
insulinorezistena, de altfel un marker al obezitii,
este considerat o stare cronic inflamatorie de intensitate sczut.
Totui, cercetrile viitoare vor avea de stabilit care
este aportul esutului adipos n tot acest concert
inflamator, cu necesitatea calculrii unui scor
inflamator adipos care s cuantifice statusul inflamator subclinic adipocitar, n strns relaie cu inflamaia
vascular i riscul cardiovascular.
ADIPOCITUL I INFLAMAIA SUBCLINIC

Bibliografie
1. Plutzky J. Inflammatory pathways in atherosclerosis an acute coronary syndrome.
Am J Cardiol 2001; 88 (suppl): 10k-15k
2. Hncu N. Obezitatea i dislipidemiile n
practica medical. Infomedica, Bucureti
1998.
3. Blaj S. Sindromul X Metabolic-o problem n medicina intern. Amaltea,
Bucuresti 2003.
4. Mulvihill NT, Foley JB. Inflammation in
acute coronary syndrome. Heart 2000;
87: 201-204.
5. Ross R. Atherosclerosis: an inflamatory
disease? Ne Engl 1999; 340: 115-126.
6. Fernandez-Real JM, Ricart W. Insulin
resistance and chronic cardiovascular
inflamatory syndrome. Endocrine
Review 2003; 24 (3): 278-301.
7. Han TS et al. Prospective study of Creactive in relation to the developement
of diabetes and metabolic syndrome in
the Mexico City Diabetes Study.
Diabetes Care 2002; 25: 2016-1021.
8. McLaughlin T et al. Differantiation
between obesity and insulin resistance in
association with C- reactive protein.
Circulation 2002; 106 (23): 2908-2912
9. Ziccardi P et al. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and
improvement of endothelial functions in
obese women after weight loss over one
year. Circulation 2002; 105 (7): 804-809
10. Rexford S. Ahima, Jeffery S. Flier.
Adipose tissue as an endocrine organ.
TEM 2000; 11: 327-32.
11. Munford RS. Statins and the acute phase
response. N Engl J Med 2001; 344:
2016-18.
12. Uysal KT et al. Protection from obesityinduced insulin resistance in mice lacking TNF-alfa function. Natute 1997; 389:
610-14.
13. Kaartinen M, Pentilla A, Kovenen P.
Mast cells in rupture-prone areas of
human coronary atheromas produce and
store TNF-alfa. Circulation 1996; 94:
2787-2792.
14. Fernandez-Real JM, Vendrell J, Ricart W,
Broch M, Gutierrez C, Casamitjana R,
Oriola J, Richart C . A polymorphism of
the tumor necrosis factor receptor-2 gene
is associated with obesity, leptin levels
and insulin resistance in young subjects
and diettreated type 2 diabetic patients.
Diabetes Care 2000; 23:831837.
15. Glenn CL, Wang WY, Benjafield AV,
Morris BJ. Linkage and association of
tumor necrosis factor receptor 2 locus
with hypertension, hypercholesterolemia
and plasma shed receptor. Hum Mol
Genet 2000; 9:19431949.
16. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF,
Atkinson RL, Spiegelman BM. Increased
adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alfa in human obesity and
insulin resistance. J Clin Invest 1995;
95:24092415.
17. Arner P, Lithell H, Wahrenberg H,
Bronnegard M. Expression of lipoprotein
lipase in different human subcutaneous
adipose tissue regions. J Lipid Res 1991;

32:423429.
18. Hotamisligil GS, Arner P, Atkinson RL,
Spiegelman BM. Differential regulation
of the p80 tumor necrosis factor receptor
in human obesity and insulin resistance.
Diabetes 1997; 46:451455.
19. Sethi J, Hotamisligil GS. The role of
TNF-alfa in adipocyte metabolism.
Semin Cell Dev Biol 1999.; 10: 19-29.
20. Memon RA, Grunfeld C, Moser AH,
Feingold KR. Tumor necrosis factor
mediates the effect of endotoxin on cholesterol and triglyceride metabolism in
mice. Endocrinology 1993; 132:
22462253.
21. Fernandez-Real JM, Gutierrez C, Ricart
W, Castineira MJ, Vendrell J, RichartC.
Plasma levels of the soluble fraction of
tumor necrosis factor-alfa receptors 1
and 2 are independent determinants of
total and LDL-cholesterol concentrations in
healthy subjects. Atherosclerosis 1999;
146:321327.
22. Brasier AR, Li J, Wimbish KA. Tumor
necrosis factor activates angiotensinogen
gene expression by the Rel A transactivator. Hypertension 1996; 27:10091017
23. Pausova Z, Deslauriers B, Gaudet D,
Tremblay J, Kotchen TA, Larochelle P,
Cowley AW, Hamet P. Role of tumor
necrosis factor-_gene locus in obesity
and obesity-associated hypertension in
French Canadians. Hypertension 2000;
36:1419
24. Papanicolau DA, Vgontzas AN.
Interleukin-6: the endocrine cytokine. J
Clin
Endocrinol
Metab
2000;
85:13311332
25. Tsigos C, Papanicolaou DA, Kyrou I,
Defensor R, Mitsiadis CS, Chrousos GP.
Dose-dependent effects of recombinant
human interleukin-6 on glucose regulation. J Clin Endocrinol Metab 1997;
82:41674170
26. Kern PA, Ranganathan S, Li C, Wood L,
Ranganathan G. Adipose tissue tumor
necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab
2001; 280:E745E751
27. Bastard JP, Maachi M, Van Nhieu JT,
Jardel C, Bruckert E, Grimaldi A, Robert
JJ, Capeau J, Hainque B. Adipose tissue
IL-6 content correlates with resistance to
insulin activation of glucose uptake both
in vivo and in vitro. J Clin Endocrinol
Metab 2002; 87:20842089
28. Besedovsky HO, Del Rey A. Immuneneuro-endocrine interactions. Endocr
Rev 1996; 17:64102
29. Takano M, Itoh N, Yayama K, Yamano
M, Ohtani R, Okamoto H. Interleukin 6
as a mediator responsible for inflammationinduced increase in plasma angiotensinogen. Biochem Pharmacol 2000;
45:201206
30. Lowe GDO, Rumley A. Coagulation,
fibrinolysis and cardiovascular disease.
Fibrinolysis Proteolysis 1999; 13:9198
31. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ,
Hennekens CH. Plasma concentration of
interleukin-6 and the risk of future

myocardial infarction among apparently
healthy men. Circulation 2000;
101:17671772
32. Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L,
Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with
unstable coronary artery disease. Effects
of an early invasive or noninvasive strategy. JAMA 2001; 286:21072113
33. Fantuzzi G, Faggioni R. Leptin in the
regulation of immunity, inflammation,
and hematopoiesis. J Leukoc Biol 2000;
68:437446
34. Shek EW, Brands MW, Hall JE. Chronic
leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension 1998; 31:409414
35. Singhal I et al. Elevated leptin in teens
linked with dangerous artery changes.
Circulation 2002; Nov:2172-2176.
36. Sattar N et al. Leptin levels linked to
heart attack risk. Circulation 2001; Dec
37. Scherer PE, et al. A novel serum protein
similar to C1q produced exclusively in
adipocyte. J Biol Chem 1995; 270:
26746-26749
38. Berg AH, Combs TP, Scherer. ACRP30adiponecti: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism. TEM 2002;
13 (2): 84-89
39. Ukkola O, Santeniemi M. Adiponectin: a
link between excess adiposity and associated comorbidities?. J Mol Med 2002;
80: 696-702
40. Yang WS et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derivated
inflammatory protein, adiponectin. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 3815-3819
41. Fernandez-Real JM et al. Novel intercations of adiponectin with the endocrine
system and inflammatory parameters. J
Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 27142718
42. Okamoto et al. Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient
mice. Circulation 2002; 106: 2767-75
43. Ouchi N et al. Novel modulator for
endothelial
adhesion
molecules:
adipocyte-derived
plasma
protein
adiponectin. Circulation 1999; 100:
2473-2476
44. Bruun JM, Lihn AS, Verdich C, Pedersen
SB, Toubro S, Astrup A, Richelsen B.
Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokine: in vivo and in vitro
investigations in humans. Am J Physiol
Endocrinol Metab 2003; 285: E 527-33
45. Yokota et al. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth
of myelomonocytic progenitors and the
functions of macrophages. Blood 2000;
96: 1723-1732
46. Engeli S et al. Association between
adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes 2003; 52:
942-7
47. Rosen ED; Spiegelman BM. PPAR : a
nuclear regulator of metabolism, differentiation, and cell growth. J Biol Chem
2001; 276: 37731-37734
39
CONTRIBUII ORIGINALE
EXPLORAREA AGREGRII
TROMBOCITARE N SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE
Simona Avram, Delia Mut Popescu, Anca Lupu, Ana-Maria
Vldreanu, Oana Ciocan
REZUMAT
n sindroamele mieloproliferative cronice sunt descrise tulburri cantitative i calitative
ale trombocitului, care reprezint una dintre cele mai importante cauze de manifestri trombo-hemoragice la aceti pacieni. Plecnd de la aceast premis ne-am propus s studiem
agregometric trombocitul la pacienii cu suspiciune de mieloproliferare cronic, i la un lot
de pacieni cu trombocitoz de cauz necunoscut. Ipotezele de lucru au fost: determinarea
frecvenei i a modului de alterare a funciei trombocitare, compararea tulburrilor de agregare trombocitar ntlnite n trombocitemia esenial i respectiv trombocitoza reactiv i
stabilirea importanei i a limitelor agregometriei n aceste afeciuni. Activitatea trombocitar
a fost studiat in vitro prin aprecierea rspunsului trombocitar la stimularea cu: ADP, epinefrin, colagen, ristocetin i acid arahidonic.
Rezultatele au fost apoi corelate cu timpul de sngerare i manifestrile trombo-hemoragice. Rspunsul trombocitar a fost alterat n proporii variate, n funcie de stimul i de tipul
sindromului mieloproliferativ cronic. Am ntlnit modificri ale amplitudinii (diminuarea sau
chiar absena rspunsului), precum i ale formei curbelor de agregare. Stimulul la care s-au
ntlnit cele mai frecvente alterri ale rspunsului trombocitar a fost epinefrina, n cteva
cazuri am gsit o scdere marcat, aproape absent a rspunsului trombocitar la toi stimulii,
dar au existat i cazuri cu agregare normal. Corelaia dintre aceste modificri, timpul de
sngerare i respectiv episoadele trombotice i hemoragice ale pacienilor a fost greu de stabilit i uneori discordant. n investigarea unei trombocitoze evidenierea unor tulburri de
agregare orienteaz diagnosticul spre o mieloproliferare cronic, dei un rspuns normal al
trombocitelor nu exclude aceast afeciune.
Cuvinte cheie: trombocite, agregare trombocitar, sindroame mieloproliferative cronice,
trombocitoz, sindrom hemoragipar, tromboz
U.M.F. Carol Davila, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic Colea

Adresa pentru coresponden:
Dr. Simona Avram, medic specialist
Medicin de Laborator, doctorand, Asistent
universitar U.M.F. Carol Davila,
Bucureti, Catedra de Hematologie,
Spitalul Clinic Colea, B-dul I.C. Brtianu
nr. 1, Bucureti. Telefon: 021-3142744/232.
Fax: 3110153, E-mail: avrasim@cmb.ro.
INTRODUCERE
n sindroamele mieloproliferative cronice
(SMPC), alterrile seriilor leucocitar i eritrocitar
sunt asociate cu tulburri cantitative i calitative ale
trombocitelor. Acesta este motivul pentru care complicaiile hemoragice i trombotice apar foarte frecvent la
aceti pacieni i constituie cauze importante de morbiditate i mortalitate. Defectele calitative ale trombocitelor pot duce la tulburri importante ale hemostazei n acest grup de afeciuni, alturi de ali factori
cum ar fi creterea vscozitii sngelui sau trombocitoza.
La pacienii cu mieloproliferri cronice au fost
decrise o serie de alterri funcionale ale trombocitului1-3. Trombocitele sunt n general hipogranulare, de
dimensiuni variate, unele gigante, cu forme bizare.
Uneori pot fi gsite pe frotiul de snge periferic fragmente de megakariocite3,4. Gradul de alterare a
funciei trombocitare poate fi apreciat prin evaluarea
modificrilor agregrii trombocitare, dei aceste modificri nu sunt caracteristice pentru acest grup de boli.
Au fost descrise tulburri ale agregrii trombocitare n
special la epinefrin dar i la colagen i ADP4-6.
Cauzele acestor alterri funcionale pot fi:
a. tulburri n metabolismul acidului arahidonic
(scderea eliberrii de acid arahidonic din fosfolipidele
membranare, reducerea transformrii acidului arahidonic n prostaglandine sau endoperoxizi, scderea
rspunsului trombocitar la tromboxanul A27.
b. tulburri la nivelul granulelor trombocitare
(creterea secreiei granulelor sau boala dobndit a
rezervorului de stocare)1,8.
c. scderea numrului de receptori 2 adrenergici, anomalii ale receptorilor specifici de membran
trombocitar (GPIIb/IIIa, GPIb/IX/V), sau creterea
numrului de molecule de GPIV i a receptorului pentru componenta Fc a IgG1,9.
d. au mai fost descrise boala von Willebrand
dobndit10,11, reducerea activitii procoagulante a
trombocitului sau sindromul Bernard-Soulier dobndit12.
Sindromul hemoragipar i manifestrile trombotice apar n frecven variat. Timpul de sngerare n
majoritatea cazurilor este normal, iar atunci cnd este
prelungit nu poate fi corelat cu tendina la sngerare
sau cu tulburrile de agregare trombocitar13.
Obiectivele acestui studiu au fost:
determinarea incidenei i a gradului de alterare
a agregrii trombocitare la un lot de pacieni cu diferite
tipuri de mieloproliferare cronic din Clinica de
Hematologie Colea
corelarea gradului de alterare a funciei trombocitare cu timpul de sngerare i cu manifestrile
trombo-hemoragice ale acestor pacieni
compararea alterrilor rspunsului trombocitar
42
la cazurile de trombocitemie esenial i respectiv

trombocitoz reactiv
stabilirea utilitii agregometriei n sindroamele
mieloproliferative cronice i n diferenierea unei
trombocitemii eseniale de o trombocitoz reactiv.
MATERIAL I
METOD
Din cazuistica Clinicii de Hematologie Colea, am

selectat un lot de 81 pacieni cu variate tipuri de mieloproliferare cronic. Acest lot a inclus: 20 pacieni cu
trombocitemie esenial, 25 pacieni cu policitemia
vera, 14 pacieni cu MMM i 22 pacieni cu LGC.
Parametrii clinico-biologici urmrii la aceti
pacieni au fost :
- prezena manifestrilor trombo-hemoragice
- hemoleucograma (numr trombocite, morfologie)
- teste citochimice
- coagulograma (timp de protrombin [PT], timp
de cefalin [PTT], fibrinogen)
- agregarea trombocitar
- terapia antiagregant i cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Agregarea trombocitar a fost studiat in vitro cu
ajutorul unui agregometru Chrono-Log, prin metoda
optic. Trombocitele din plasma proaspt citrat i
centrifugat 15 min. la 1000 r.p.m (plasm bogat n
trombocite PRP platelet rich plasma) au fost incubate la 37C, agitate continuu i stimulate cu diveri
agoniti: ADP, epinefrin, colagen, ristocetin, acid
arahidonic. Modificrile n timp ale transmisiei optice
a PRP comparativ cu plasma srac n trombocite de la
acelai pacient (platelet poor plasma PPP, prelucrat
prin centrifugare 10 min. la 2500 r.p.m.), au fost nregistrate sub forma unei curbe de agregare. Rezultatele au
fost interpretate prin comparare cu o curb normal de
agregare trombocitar care are o amplitudine de > 60%
pentru toi stimulii, o faza de lag de < 60 sec. pentru
colagen, ADP i acid arahidonic i forma cunoscut cu
dou unde de agregare pentru concentraii mici ale
stimulului, unde care se unesc ntr-una singur la concentraii mai mari ale agonistului (Figura 1A, 1B).
Trebuie s menionm c n cazurile cu numr foarte
mare de trombocite a fost necesar o diluare a PRP
pentru a aduce trombocitele la un numr ct mai
aproape de normal, n proba de lucru, cu scopul de a
evita rspunsurile trombocitare fals normale i pentru
a respecta concentraia agonistului.
Rezultatele testelor de agregare au fost apoi corelate cu timpul de sngerare i cu prezena sau absena
manifestrilor trombotice i/sau hemoragice ale acestor pacieni.
Pentru realizarea celorlalte obiective, am ales un
lot de studiu format din 44 pacieni cu trombocitoz
dintre care 20 cu diagnostic confirmat de TE (de fapt
aceeai din primul lot) i 24 cu diagnostic de tromboci-
EXPLORAREA AGREGRII TROMBOCITARE N SINDROAMELE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE
Tabelul 1: Proporia i tipurile de alterare a rspunsului

trombocitar
Figura 1A: Agregare trombocitar normal la stimularea cu ADP n concentraie final de 10 M; sgeata
indic faza de lag care semnific metamorfoza trombocitar. De menionat c aspectul curbelor de agregare la ceilali stimuli este asemntor, cu excepia
absenei fazei de lag la stimularea cu epinefrin i
ristocetin
toz reactiv. Criterii de ncadrare n sublotul de trombocitoze reactive au fost:

1. absena trombozei i a sindromului hemoragipar
2. absena splenomegaliei
3. prezena reactanilor de faz acut
4. absena modificrilor la nivelul mduvei osoase
5. absena anomaliilor cromozomiale
6. prezena unei cauze cunoscute.
Criterii pentru trombocitemia esenial au fost:
1. trombocitoza
2. prezena sindromului hemoragipar i a manifestrilor trombotice
3. prezena splenomegaliei
Tipuri de
rspuns
Epinef.
10M
ADP
10M
Colagen
4g /ml
Ac. Arah.
0,5M
Ristoc.
1mg/ml
Normal
Absent
Diminuat
Prelungire
a fazei de
lag
34%
20%
46%
-
46%
7%
46%
-
41%
4%
43%
12%
67%
18%
14%
-
76%
2%
23%
-
4. alterri semnificative ale mduvei osoase (proliferarea policlonal, alterarea seriei megakariocitare, fibroza reticulinic)
5. prezena anomaliilor cromozomiale (unde s-a
lucrat)
6. absena cauzelor cunoscute de trombocitoz
reactiv.
Parametrii urmrii la pacienii acestui lot au fost:
- hemoleucograma
- clinic (sindrom hemoragipar, tromboze, splenomegalie)
- reactani de faz acut
- frotiul medular
- anomalii cromozomiale (unde s-a lucrat).
REZULTATE I
DISCUII
Proporia i tipurile de alterare a rspunsului

trombocitar n primul lot de studiu au fost (Tabelul 1):
La analiza aspectelor curbelor de agregare am
observat urmtoarele:
rspunsul trombocitelor la diveri agoniti este
foarte frecvent alterat n mieloproliferrile cronice. Incidena apariiei tulburrilor de agregare trombocitar n
lotul de studiu este similar cu cea citat n literatur14.
Figura 1B: Agregare trombocitar normal la stimularea cu epinefrin n concentraie final de 10 M; la

acest stimul i la concentraii finale mai mici ale celorlali stimuli apar dou valuri de agregare: primul semnificnd rspunsul direct al trombocitelor la stimul
(prima sgeat) iar cel de-al doilea reprezentnd
secreia trombocitar (a doua sgeat)
Figura 2: Frecvena alterrilor rspunsului trombocitar la variai stimuli. Cel mai frecvent alterat este
rspunsul la epinefrin
43
44
Figura 3: Incidena absenei rspunsului trombocitar

la diveri stimuli. Epinefrina este stimulul la care apare
cel mai frecvent absena rspunsului trombocitar
Figura 5: Rspuns anormal al trombocitelor la stimularea cu ADP: absena secreiei trombocitare cu formarea de agregate instabile i tendina la de - agregare
pentru ntregul lot de studiu epinefrina reprezint stimulul la care apare cea mai mare inciden a
alterrii rspunsului trombocitar (66% din cazuri),
urmat de colagen (59% din cazuri) i apoi de ADP
(53% din cazuri), iar alterarea rspunsului la ristocetin are cea mai mic inciden (25% din cazuri)
(Figura 2).
epinefrina reprezint stimulul la care este cel
mai frecvent ntlnit absena rspunsului trombocitar
(20% din cazuri), urmat apoi de acidul arahidonic
(18% din cazuri). Cel mai puin frecvent este absena
rspunsului la ristocetin (2% din cazuri) (Figura 3).
n 39% din cazurile cu scderea rspunsului
trombocitar la epinefrin, s-a observat un aspect particular al curbei de agregare caracterizat printr-o pant
cu unghiul foarte mic, care poate fi interpretat ca
absena agregrii secundare deci a secreiei trombocitare i un rspuns mult ntrziat al trombocitelor
(Figura 4).
rspunsul la ceilali agoniti a fost alterat n proporii variate. Rspunsul trombocitar la ADP i colagen a fost mai degrab diminuat dect absent. Pentru
ADP rspunsul cel mai frecvent ntlnit a fost de
pierdere a undei secundare de agregare (tulburri de
secreie trombocitar), cu apariia de agregate trombocitare instabile i tendina la de-agregare (Figura 5).
un alt aspect particular a fost rspunsul la stimularea cu colagen i anume prelungirea fazei de lag
(adic faza de metamorfoz trombocitar) peste valoarea normal de 60 sec., asociat cu un rspuns diminuat al trombocitelor (Figura 6). Cel mai frecvent
rspuns anormal al trombocitelor la acidul arahidonic
a fost diminuarea amplitudinii iar la ristocetin s-au
ntlnit cele mai puine modificri (Figura 2).
n 2 cazuri (unul de policitemia vera i cellalt
de trombocitemie esenial) am ntlnit o scdere marcat, aproape absent, a rspunsului trombocitar la toi
stimulii utilizai iar n 22% din cazuri agregarea trom-
Figura 4: Rspuns anormal al trombocitelor la stimularea cu epinefrin: curb n form de pant cu unghi
mic
Figura 6: Rspuns anormal al trombocitelor la stimularea cu colagen: prelungirea fazei de lag, amplitudine
diminuat
Figura 7: Panel de rspuns anormal al trombocitelor la stimularea cu diferii stimuli (ntlnit n

27% din cazuri)
Figura 7A: Rspuns mult diminuat al trombocitelor la
Figura 7C: Rspuns diminuat al trombocitelor la
stimularea cu epinefrin n concentraie final de 10 M
stimularea cu colagen n concentraie final de 4 M
Figura 7B: Rspuns diminuat al trombocitelor la
Figura 7D: Absena rspunsului trombocitar la stimularea cu acid arahidonic n concentraie final de 0,5 M
stimularea cu ADP n concentraie final de 10 M,

absena secreiei trombocitare i tendina la de - agregare
bocitar a fost normal la toi stimulii, dovedind c

trombocitele sunt normale funcional sau nc nealterate.
analiza curbelor de agregare trombocitar a
demonstrat c ntr-un numr important de cazuri exist
o combinaie de rspunsuri anormale, combinaie pe
care am ncercat s o constituim ntr-un panel de
rspuns trombocitar la variai stimuli.
Acest panel (Figura 7A-E) include:
- scdere marcant sau aspectul caracteristic de
curb n form de pant cu unghiul foarte mic, la stimularea cu epinefrin
- absena undei secundare de agregare i tendina
la de-agregare la stimularea cu ADP
- scderea rspunsului la colagen
- scderea marcant pn la pierdere a rspunsului
la acidul arahidonic
- rspuns normal sau uor sczut la ristocetin.
Figura 7E: Rspuns normal al trombocitelor la stimularea cu ristocetin n concentraie final de 1mg/ml
Acest panel de rspuns trombocitar anormal la

diveri agoniti a fost ntlnit n 27% din cazuri.
45
Figura 8: Incidena apariiei sindromului hemoragipar
Figura 9: Gradul de alterare a rspunsului tromboci-
i a manifestrilor trombotice n variate tipuri de mieloproliferare cronic
tar n grupul cu trombocitemie esenial comparativ cu

grupul celor cu trombocitoz reactiv
sindromul hemoragipar a fost ntlnit n 35% din

cazuri i se caracterizeaz mai ales prin sngerri
muco-cutanate. Manifestrile trombotice au constat
mai ales n tromboze venoase periferice i au fost ntlnite n 27% din cazuri. n 8% din cazuri am ntlnit
ambele tipuri de manifestri trombo-hemoragice, i
acestea se pare c au fost mai ales trombocitemii
eseniale. Analiza frecvenei de apariie a manifestrilor trombo-hemoragice sugereaz faptul c sindromul hemoragipar este mai frecvent ntlnit dect
manifestrile trombotice; primul se pare c este ntlnit
mai ales n MMM iar cel de-al doilea n TE (Figura 8).
Incidena complicaiilor trombo-hemoragice n lotul
nostru de studiu este n consens cu alte studii15-17.
timpul de sngerare a fost normal n 83% din
cazuri i prelungit n 17% din cazuri.
am ncercat s corelm modificrile agregrii
trombocitare cu apariia manifestrilor hemoragipare
i prelungirea timpului de sngerare dar rezultatele nu
au fost concludente, acest fapt fiind citat i de ali
autori8,15-18. De asemenea a fost dificil i neconcludent asocierea alterrilor rspunsului trombocitar cu
tipul de boal mieloproliferativ cronic.
comparnd gradul de alterare a rspunsului
trombocitar la pacienii din grupul trombocitemiilor
eseniale cu cel al pacienilor din grupul trombocitozelor reactive, am constatat c tulburrile de agregare trombocitar sunt semnificativ mai frecvente n
trombocitemia esenial (Figura 9).
complexe (ca modalitate de rspuns i ca tip de stimul)

i variate (de la caz la caz).
2. Alterarea rspunsului trombocitar la epinefrin
este cel mai frecvent defect de agregare n acest grup de
afeciuni. Urmeaz apoi ca frecven ADP-ul i colagenul.
3. Am ntlnit cteva aspecte particulare ale curbelor de agregare a cror combinaie am constituit-o ntr-un panel ce poate fi util n diagnosticul unui SMPC.
4. n sindroamele mieloproliferative cronice, sindromul hemoragipar este mai frecvent ntlnit dect
manifestrile trombotice i acest fapt demonstreaz
importana fiziopatologic a alterrii funcionale a
trombocitului n aceste afeciuni.
5. Corelaia dintre manifestrile trombo-hemoragice, timpul de sngerare i alterrile agregrii trombocitare este dificil de realizat.
6. Nu s-a putut realiza o corelaie ntre tipul de
boal mieloproliferativ cronic i o anumit modalitate de rspuns trombocitar.
7. Un rspuns trombocitar normal nu poate
exclude o mieloproliferare cronic dar atunci cnd este
anormal orienteaz diagnosticul spre aceast afeciune.
Agregarea trombocitar este semnificativ mai alterat n TE comparativ cu trombocitoza reactiv.
9. Explorarea agregrii trombocitare poate fi un
criteriu util n diagnosticul unei trombocitoze.
10. Explorarea funciei trombocitului n aceste
afeciuni este util i n monitorizarea terapiei cu
antiagregante i antiinflamatoare nesteroidiene.
11. Exist o serie de limite ale acestei explorri,
legate de: numrul crescut de trombocite care necesit
diluarea plasmei, de faptul c n cele mai multe cazuri
se ncepe de urgen terapia antiagregant naintea
realizrii testelor de agregare i de faptul c agregarea
trombocitar poate fi normal n aceast patologie.
CONCLUZII
1. Tulburrile de agregare trombocitar n sindroamele mieloproliferative cronice sunt frecvente,
46
Bibliografie
1. Holme S., Murphy S., Platelet abnormalities in myeloproliferative disorders, Clin.
Lab. Med., 10(4): 873, 1990 Dec.
2. Wehmeier A., Fricke S., Scharf R.E.,
Schneider W., A prospective study of
hemostatic parameters in relation to the
clinical course of myeloproliferative disorders, Eur. J. Haematol., 45(4): 191,
1990 Oct.
3. Wehmeier A., Sudhoff T., Meierkord F.,
Relation of platelet abnormalities to
thrombosis and hemorrhage in chronic
myeloproliferative disorders, Semin.
Thromb. Hemost., 23(4): 391, 1997.
4. Raszeja-Specht A., Skibowska A., Kabata
J., Hellmann A., Platelet defects in
chronic myeloproliferative disorders,
Acta Haematol. Pol., 25(3): 253, 1994
5. Pfliegler G., Boda Z., Udvardy M.,
Platelet function studies in myeloproliferative disorders, Fol. Haematol., 133:
655, 1986.
6. Balduini CL, Bertolino G, Noris P, Piletta
GC, Platelet aggregation in platelet-rich
plasma and whole blood in 120 patients
with myeloproliferative disorders, Am J
Clin Pathol. 95(1):82-6,1991 Jan.
7. Mayordomo O., Carcamo C., Vecino
A.M., Arachidonic acid metabolism in
platelets of patients with essential thrombocythemia, Thromb. Res., 78: 315,

1995
8. Wehmeier A., Tschope D., Esser J.,
Menzel C., Nieuwenhuis H.K.,
Schneider W., Circulating activated
platelets in myeloproliferative disorders,
Thromb. Res., 61(3): 271, 1991 Feb.,)
9. Mazzucato M., DeMarco L., DeAngelis
V., Platelet membrane abnormalities in
myeloproliferative disorders: decrease in
glycoproteins Ib and IIb/IIIa complex is
associated with deficient receptor function, Br. J. Haematol., 73: 369, 1989.
10. Lopez - Fernandez M.F., Lopez - Berges
C., Martin R., Abnormal structure of von
Willebrand factor in myeloproliferative
syndrome in associated to either thrombotic or bleeding diathesis, Thromb.
Haemost., 58: 753, 1987.
11. Budde U., Dent J.A., Berkowitz S.D.,
Subunit composition of plasma von
Willebrand factor in patient with the
myeloproliferative syndrome, Blood, 68:
1213, 1986.
12. Berndt M.C., Kabral A., Grimsley P., An
acquired Bernard-Soulier-like platelet
defect associated with juvenile myeloproliferative syndrome, Br. J. Haematol.,
68: 97, 1988
13. Hehlmann R., Jahn M., Baumann B.,
Kopcke W., Essential thrombocythemia.
Clinical characteristics and course of 61

cases, Cancer, 61(12): 2487, 1988
14. Lofvenberg E., Nilsson T.K., Qualitative
platelet defects in chronic myeloproliferative disorders: evidence for reduced
ATP secretion, Euro. J. Haematol., 43:
435, 1989.
15. Vignal C.V., Lourenco D.M., Noguti
M.A., Chauffaille M. de L., Kerbauy J.,
Hemorrhagic and thrombotic complications in patients with myeloproliferative
diseases, Rev. Paul Med., 115(6): 1575,
1997 Nov.-Dec.
16. Manoharan A., Gemmell R., Brighton T.,
Dukley S., Lopez K., Kyle P.,
Thrombosis and bleeding in myeloproliferative disorders: identification of at-risk
patients with whole blood platelet aggregation studies, Br. J. Haematol., 105(3):
618, 1999 Jun.
17. Wehmeier A., Scharf R.E., Fricke S.,
Schneider W., Bleeding and thrombosis
in chronic myeloproliferative disorders:
relation of platelet disorders to clinical
aspects of the disease, Haemostasis,
19(5): 251, 1989.
18. Baker R.I., Manoharan A., Platelet function in myeloproliferative disorders:
characterization and sequential studies
show multiple platelet abnormalities, and
change with time, Eur. J. Haematol.,
40(3): 267, 1988
47
CRETEREA EXPRESIEI
RECEPTORILOR DE FIBRINOGEN PE
SUPRAFAA TROMBOCITELOR LA
BOLNAVII UREMICI DUP
ADMINISTRAREA FACTORULUI VII
RECOMBINAT (rFVIIa),
DETERMINAI PRIN CITOMETRIE
DE FLUX
H. Bumbea1, D. M. Popescu1, V. Bumbea2, L. Ardelean2,
A. M. Vldreanu1, A. Lupu1, E. Moisescu3
REZUMAT
Factorul VII activat recombinat (rFVIIa; Novoseven, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd,
Denmark) a fost conceput i introdus n tratamentul pacienilor cu hemofilie, cu inhibitori la
factorul VII. O serie de autori au observat c rFVIIa este eficace i n alte cazuri de sindroame hemoragipare, cum sunt trombopatiile dobndite. Am studiat modificrile care apar
la nivelul glicoproteinelor din membrana trombocitar, dup administrarea rFVIIa la
pacienii cu sindroame hemoragipare cu sau fr CID asociat. Pacienii au fost alei dintre
pacienii uremici cu sindrom homoragipar fr trombocitopenie. Pentru a evidenia modificrile care apar n micromediul endotelial am urmrit expresia glicoproteinelor de suprafa
trombocitare cum sunt GPIIb/IIIa, GPIb/IX i P-selectina, receptori cu rol major n coagulare. Am administrat rFVIIa la 7 pacieni (5 brbai i 2 femei) cu insuficien renal acut i
uremie, avnd tulburri hemoragipare fr rspuns la tratamentul cu transfuzii de mas trombocitar, plasm proaspt, congelat i crioprecipitat. Patologia primar a acestor bolnavi a
fost sindromul CID asociat cu intervenii chirurgicale (2 cazuri), sindrom hepatorenal, sepsis
(peritonit, colecistit acut) i nu prezentau trombocitopenie sever care s explice sindromul hemoragipar.
Rspunsul la rFVIIa a fost spectaculos, cu oprirea sngerrii dup prima doz de
Novoseven. Probele de snge au fost recoltate nainte de administrare, la 2 ore de administrare
i la 24 ore dup administrare. Analiza receptorilor trombocitari s-a realizat prin imunofenotipare trombocitar pe un citometru de flux Coulter Epics XL.
Am gsit la toi pacienii o expresie iniial diminuat a receptorilor de fibrinogen CD
61-CD 41, (44-61%), o scdere mic a CD 42a-CD 42b i expresie variabil a CD 62 P. Dup
administrarea rFVIIa am observat creterea semnificativ a receptorilor de fibrinogen (7591%) i modificri variabile ale celorlali receptori menionai. De asemenea, am observat o
cretere direct proporional cu doza de Novoseven, precum i diminuarea expresiei receptorilor de fibrinogen, direct proporional cu severitatea hemoragiei i a nivelului D-dimerilor.
Cuvinte cheie: imunofenotipare, rFVIIA, receptori, trombocite.
1Clinica
de Hematologie Colea, Bucureti

de Urgen Floreasca Bucureti,
Secia Nefrologie-Dializ
3Spitalul de Urgen Floreasca Bucureti,
Secia Terapie Intensiv
2Spitalul
INTRODUCERE
Factorul VII activat recombinat (rFVIIa;
Novoseven, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd,
Denmark) a fost conceput i introdus n tratamentul
pacienilor cu hemofilie cu inhibitori la factorul VIII5.
O serie de autori au observat c rFVIIa este eficace i
n alte cazuri de sindroame hemoragipare, cum sunt
trombopatiile dobndite2-4. Pornind de la aceste observaii, ne-am propus studiul modificrilor care apar la
nivelul glicoproteinelor din membrana trombocitar
dup administrarea rFVIIa la pacienii cu sindroame
hemoragipare cu sau fr CID asociat6-9,11,13. Pacienii
au fost alei dintre pacienii uremici cu sindrom
hemoragipar fr trombocitopenie12,14. Pentru a evidenia modificrile care apar n micromediul endotelial
am urmrit expresia glicoproteinelor de suprafa
trombocitare cum sunt GP IIb/IIIa, GP Ib/IX i P-selectina. Am ales aceti receptori membranari datorit
rolului lor major n coagulare: GP IIb/IIIa (CD61/
CD41) este receptorul de fibrinogen, i prezena sa pe
suprafaa trombocitelor este esenial pentru agregarea
trombocitelor. GP Ib/IX (CD42a/CD42b) este receptorul pentru factorul von Willebrand i este necesar
pentru adeziunea trombocitelor pe suprafaa endotelial. P-selectin (CD62P) este factorul de activare trombocitar cu rol n stabilizarea agregrii trombocitare.
MATERIAL I
METOD
Pacienii inclui n studiu au fost selectai dintre

pacienii uremici care prezentau sindrom hemoragipar
fr trombocitopenie. Am utilizat administrarea de
rFVIIa la 7 pacieni, 5 brbai i 2 femei, cu insuficien renal acut cu uremie i sindrom hemoragipar
care nu a rspuns la tratamentul cu mas trombocitar,
plasm proaspt congelat i crioprecipitat. Boala de
baz a fost sindromul de coagulare vascular diseminat (CID) asociat cu intervenii chirurgicale, sindrom hepatorenal, sepsis (peritonit, colecistit acut).
Toi aceti pacieni nu prezentau trombocitopenie sever care s explice sindromul hemoragipar.
Am utilizat analiza receptorilor de membran
trombocitar prin imunofenotipare trombocitar prin
citometrie de flux. Am recoltat de la pacieni cte 3 ml
snge periferic n vacutainer cu citrat de sodiu
(Beckton-Dickinson), iar analizele au fost efectuate n
4-6 ore de la recoltare. Probele de snge au fost
recoltate nainte de administrarea rFVIIa i la 2 ore
dup administrare.
Pentru analiza trombocitelor marcate am utilizat
un citometru de flux Coulter Epics XL.
Protocolul de imunofenotipare trombocitar a fost
cel curent folosit1. Trombocitele se obin din snge
periferic recoltat n vacutainer cu EDTA. Proba de
snge se centrifugheaz la 200 i 20C timp de 10
minute, obinndu-se plasm bogat n trombocite.
50
Aceasta se centrifugheaz la 800 i 20C timp de 10

minute pentru a se obine concentratul de trombocite,
care este splat de trei ori cu tampon fosfat salin (PBS)
care conine EDTA (0,009 mol/L Na2 EDTA; 0,01
mol/ L Na2 HP04; 0,0018 mol/L KH2P04; 0,17 mol/L
NaCl i 0,0033 mol/L KCl) i apoi se fixeaz prin
incubare 10 minute la temperatura camerei cu
paraformaldehid 2% n PBS-EDTA. Trombocitele
fixate sunt splate de 2 ori cu PBS-EDTA i se ajusteaz concentraia la 5l09/L. O cantitate de 200 L de
suspensie de trombocite astfel preparat este introdus
n tuburi de polistiren coninnd 30 L de albumin
bovin 5% i incubat 15 minute cu anticorpi monoclonali conjugai cu fluorocromi pentru receptorii de
membran trombocitar: CD61 (FITC), CD41 (PE),
CD42a (FITC), CD42b (PE) i CD62P (FITC)
produi de Coulter-Immunotech. Apoi se adaug PBS
rece (4C) i se analizeaz n citometrul de flux, utiliznd pentru analiz protocolul de imunofenotipare
trombocitar din System II Software ver. 3.
REZULTATE
nainte de administrarea Novoseven am observat
la toi pacienii c expresia receptorilor CD61/CD41
era diminuat (ntre 44 i 61%), a receptorilor CD41a/
42b discret diminuat, iar cea a receptorului de activare membranar CD62P era variabil.
Dup administrarea Novoseven am gsit la toi
pacienii o cretere semnificativ a expresiei
CD61/CD41 (ntre 75-91%) i schimbri nesemnificative ale expresiei CD42a/CD42b i CD62P. Rspunsul
clinic la administrarea rFVIIa a fost spectaculos, cu
oprirea sngerrii dup prima doz de Novoseven. Mai
mult, s-a observat un rspuns crescut dac s-au administrat 2 doze de Novoseven (60 UI).
n plus, am observat c diminuarea expresiei
CD61/CD41 se coreleaz cu gradul de severitate a
sindromului hemoragipar.
Pentru exemplificare, se prezint pe scurt 3 cazuri
semnificative dintre cele observate (i prezentate anterior) cu histogramele determinrilor receptorilor
CD61/CD41, prin imunofenotipare trombocitar.
Cazul 1. Brbat n vrst de 63 ani, internat cu
diagnosticul de hematom retroperitoneal cu insuficien renal acut i CID dup actul operator.
nainte de administrarea Novoseven a prezentat o
expresie de 45% a receptorilor CD61/CD41 (Figura 1),
iar dup administrare, aceast expresie a crescut la
83% la 2 ore (Figura 2) i la 61% pentru CD61/CD41
i 33% pentru CD61 la 24 de ore.
Cazul 2. Femeie n vrst de 78 ani, cu sepsis i
insuficien renal acut, prezint o expresie de 40%
pentru receptorii CD61/CD41 i 37% CD61 (Figura
3), iar dup 2 ore de la administrarea Novoseven, 54%
pentru CD61/CD41 i 28% pentru CD61+ (Figura 4).
La 24 ore prezint 67% pentru CD61/CD41 i 17%
pentru CD61+ (Figura 5).
RECEPTORII DE FIBRINOGEN LA BOLNAVII UREMICI
1000
Hematii/Tromb.
5% CD61+
9% CD61+
83% CD61+
CD41+
128128
CD41
128128
45% CD61+
CD41+
CD41
1000
Hematii/Tromb.
1000
CD61
Figura 1
1000
Figura 2
Cazul 3. Brbat de 42 ani, internat cu ocluzie

intestinal i peritonit, insuficien renal acut i
CID. Prezint expresia CD61/CD41 31,7% i CD61+
24% nainte de administrarea Novoseven (Figura 6),
iar la 2 ore, 39% CD61/CD41 i 8,5% CD61+, cu CID
extrem de sever, cu D-Dimeri 2000 mg/dl, astfel c a
primit o doz dubl de Novoseven, de 120 UI. La 24 ore
prezint o cretere la 56% CD61/CD41 cu 32% CD61+.
ANALIZA
STATISTIC
Pentru evaluare statistic, datele rezultate din

acest studiu au fost introduse i prelucrate n cadrul
programului de prelucrare statistic avansat varianta
8.0. Numrul mic de cazuri (n=4<5) nu a permis efectuarea unei analize statistice amnunite, dar cu toate
acestea efectuarea unor calcule statistice: DS (deviaie

standard), ES (eroare standard), test t, teste parametrice i non-parametrice pentru analiza distribuiei i
corelaiei ntre diferite eantioane ne-au ajutat s sugerm unele concluzii interesante despre mecanismul
de aciune al rVIIa.
Rezultatele sunt prezentate n tabele, cu indicarea
extremelor distribuiilor (Tabelul 2) i a valorilor
medii pe un interval de ncredere de 95%. n acelai
timp, variaia distribuiei grupelor de receptori este
prezentat n diagrama 1 (tip boxplot) n care este
prezentat i variaia valorii medii. Tehnic, n aceast
diagram sunt prezentate 3 categorii de informaii:
1. un interval al extremelor, calculat statistic
(Tabelul 2) pentru fiecare nivel menionat i reprezentat prin 2 dimensiuni orizontale;
1000
Hematii/Tromb.
128128
54% CD61+
CD41+
CD41
128128
40% CD61+
CD41+
CD41
1000
Hematii/Tromb.
1
Figura 3
CD61
CD61
1000
CD61
1000
Figura 4
51
1000
Hematii/Tromb.
128128
31,7% CD61+
CD41+
CD41
128128
67% CD61+
CD41+
CD41
1000
Hematii/Tromb.
CD61
1000
Figura 5
2. distribuia valorilor diferiilor parametri,
reprezentai grafic de un dreptunghi comparativ cu
valorile extreme specificate;
3. media valorilor parametrilor grupului respectiv
(dimensiunea orizontal groas).
Creterea numrului de receptori n cele 2
momente dup administrarea de rFVIIa este vizibil
(Figura 7).
Analiza statistic are n vedere distribuia valorilor
diferiilor parametri, dup cum urmeaz:
- hemoglobina (Hb) n 2 momente: n ziua administrrii rFVIIa i la 24 h dup aceea;
- numrul de trombocite n aceleai 2 momente;
- ureea i creatinina seric n cele 2 momente menionate.
Receptorii de fibrinogen GP IIb/IIIa
(CD61/CD41) sunt determinai n 3 momente: nainte
52
1000
Figura 6
de administrarea rFVIIa (r11), la 2 ore dup administrare (r12), i la 24 ore dup administrare, fiind exprimate n procente ca rezultat al determinrii lor prin
imunofenotipare (Tabelul 1). Aceast analiz statistic
a urmrit s arate existena sau inexistena unor corelaii statistice ntre variaia diferiilor parametri i
anume:
1. exist o legtur ntre gradul hemoragiei (exprimat prin Hb) i gradul de inhibiie al receptorilor
anterior menionai (r)?
2. exist o legtur ntre nivelul trombocitopeniei
i acelai grad de inhibiie al receptorilor trombocitari?
3. care este legtura dintre gradul uremiei (cuantificat prin valorile ureei i creatininei) i gradul de
inhibiie al receptorilor?
REZULTATELE
Figura 7
CD61
ANALIZEI STATISTICE
La primele dou ntrebri rspunsurile sunt destul

de clare, din urmtoarele motive:
- numrul mic de cazuri (n=4), ca i distribuia
ntre valori extreme mari nu permit o evaluare statistic nici mcar la un nivel de semnificaie de 90%
p<0,07;
- la acest numr de cazuri determinrile valorilor
hemoglobinei i numrul de trombocite au variaii
aleatorii, dar perfect explicabile n contextul clinic
transfuzarea repetat dar neuniform statistic pentru
lotul studiat.
Din aceast perspectiv pare c cei doi parametrii
nu s-ar corela cu nivelul receptorilor, n sensul c variaia cresctoare a acestora nu depinde de variaia
descendent a Hb i numrul de trombocite;
- lotul r11 (nivelul receptorilor CD61/CD41 la
momentul iniial) este uniform statistic la un nivel de
semnificaie p<0,06 (93%). Deviaia standard relativ
mare (13,2143) este explicabil prin faptul c valoarea
RECEPTORII DE FIBRINOGEN LA BOLNAVII UREMICI

de 31,7%<<47,15 care reprezint media acestui lot. De
o importan deosebit apare ns explicaia medical
a acestei situaii: gradul crescut al inhibiiei receptorilor n acest caz coincide cu diagnosticul de CID
(acest caz fiind singurul la care s-au identificat
D-dimeri);
- loturile r12 i r13 se ncadreaz n aceeai tendin a lotului anterior, la nivele de semnificaie comparabile pentru care acreditam aceleai explicaii;
- loturile pentru creatinina (cr.1 i cr.2) sunt uniforme i nu se coreleaz cu nivelul receptorilor n cele
3 momente;
- evaluarea parametrului uree n cele dou
momente (ureel i uree2) arat tendina descresctoare
clar a acestuia;
- analiza parametrului CD61/CD41 (r) n cele 3
momente (r11, r12, r13), arat tendina cresctoare a
acestuia la dou i respectiv 24 ore de la administrarea
rVIIa;
- analiza prin testul non-parametric al univariaiei
(Tabelul 1) pentru perechile ureel-r11 i uree2-r12
arat un nivel de semnificaie de 0,918 n cazul primei
perechi i de 0,197 n cazul celei de a doua. Metoda
statistic de analiz a perechilor, dei arat un interval
larg de valori (Tabelul 2) pentru un nivel de semnificaie de 95%, arat n mod evident c ntre tendina
descresctoare a nivelului ureei i tendina cresctoare
a nivelului receptorilor CD61/CD41 exist i o corelaie statistic nu numai clinic.
DISCUII
n studiul nostru am gsit o expresie diminuat a
receptorului de fibrinogen (GPIIb/IIIa) pe suprafaa
trombocitului, la pacieni cu uremie i sindrom hemoragipar, fr trombocitopenie semnificativ pentru sindromul hemoragipar. Dup administrarea rVIIa, am
constatat o cretere semnificativ a expresiei receptorilor de fibrinogen la 2 ore, de exemplu, de la 42 la
72% sau de la 61 la 91%. Aceast cretere a expresiei
receptorilor de fibrinogen se menine i la 24 ore, atunci cnd este stpnit sindromul hemoragipar, sau dispare n cazul n care hemoragia nu este stpnit.
Analiza statistic a rezultatelor obinute ne-a permis s
desprindem urmtoarele concluzii:
1. nu am gsit nici o relaie statistic sau clinic
ntre severitatea sindromului hemoragipar i nivelul de
diminuare a receptorului de fibrinogen.
Tabelul 1: Analiza univariaie
Uree 1
Uree 2
Cr. 1
Cr. 2
R11(%)
R12(%)
R13(%)
Medie
Deviaie
standard
Valori
lips
Valori
extreme
145,7500
132,0000
5,1750
4,1500
47,1100
64,0000
75,1500
22,3514
46,3968
4,1892
3,7381
13,2143
19,0527
15,7562
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2. nu am gsit nici o corelaie ntre nivelul trombocitopeniei i nivelul de inhibiie al receptorului de

fibrinogen.
3. dup administrarea rFVIIa am constatat o
cretere evident a expresiei receptorului de fibrinogen
pe suprafaa trombocitelor, la 2 ore ct i la 24 ore.
Numrul mic de cazuri studiate nu ne permite evaluarea corelaiei dintre gradul mare de inhibiie al receptorului de fibrinogen CD61/CD41 i prezena DDimerilor, precum i cu creterea slab a expresiei
receptorului dup administrarea rFVIIa n cazul
prezenei D-Dimerilor.
4. am gsit o corelaie ntre nivelul crescut al
reteniei azotate i gradul de diminuare a expresiei
CD61/CD41 pe suprafaa trombocitelor.
5. creterea numrului de receptori de fibrinogen
la 2 ore dup administrarea rFVIIa se coreleaz statistic cu nivele mai mici ale reteniei azotate (ale uremiei), dar reducerea lor n comparaie cu momentul 1
nu este semnificativ, ceea ce ne permite s concluzionm c aceast cretere a expresiei receptorilor
de fibrinogen este strict datorat administrrii rVIIa.
n concluzie, modificrile expresiei receptorului
de fibrinogen detectat prin imunofenotipare prin citometrie de flux susin efectul factorului VII activat
recombinat n trombopatia funcional, cum se poate
ntlni la bolnavii uremici. Observaiile noastre constituie o baz de lucru pentru identificarea mecanismului
prin care rFVIIa amelioreaz uneori spectaculos sindromul hemoragipar n afeciuni nehematologice, iar
determinarea modificrilor care apar la nivelul receptorilor de fibrinogen poate fi utilizat pentru urmrirea
eficienei tratamentului cu rFVIIa.
Tabelul 2: Analiza diferenelor i distribuiilor perechilor

Perechi
Uree 1-r11
Uree 2-r12
*la
Diferena perechilor
medie
DS
ES
98,60 25,012 12,506
68
33,111 16,555
Interval (extreme)*
INF.
SUP.
58,799
138,4
15,313
120,68
df
Semnif.
7,884
4,107
3
3
0,004
0,026
un nivel de semnificaie de 95%
53
Bibliografie
1. Lina Teresa Romero-Guzmn, Xavier
Lopez-Karpovitch, Rogelio Paredes,
Olga Barrales-Benitez, Josefa Piedras,
Hemostasis & Thrombosis, Detection of
platelet-associated immunoglobulins by
flow cytometry for the diagnosis of
immune thrombocytopenia: a prospective study and critical review,
Haematologica 2000; 85:627-631.
2. Hoffman M, Monroe III DM. The action
of high dose factor VIIa (FVIIa) in a cellbased model of hemostasis. In:
Treatment ofBleeding and Thrombotic
Disorders. Semin Hematology (suppl)
2001; in press.
3. Bajaj MS, Rana SV, Wysolmerski RB, et
al. Inhibitor ofthe factor VIIa-tissue factor complex is reduced in patients with
disseminated intravascular coagulation
but not in patients with severe hepatocellular disease. J Clin Invest 1987; 79:
1874-1878.
4. Key NS. Aledort LM, Beardsley D,
Cooper HA, Davignon G, Ewenstein
BM, et al. Home treatment ofmild to
moderate bleeding episodes using
54
5.
6.
7.
8.
9.
recombinant factor Vlla (NovoSeven)

in haemophiliacs with inhibitors.
Thromb Haemost 1998; 80: 912-918.
Shapiro AD, Gilchrist GS, Hoots WK,
Cooper HA, Gastineau DA. Prospective,
randomised trial of two doses of rFVIIa
(NovoSeven) in haemophilia patients
with inhibitors undergoing surgery.
Thromb Haemost 1998; 80: 773-778.
Meijer K, Peters FTM, van der Meer J.
Recurrent severe bleeding from gastrointestinal angiodysplasia in a patient with
von Willebrands disease, controlled with
recombinant factor Vlla. Blood Coag
Fibrin 2001;12:211-213
Tengbom L, Petruson B. A patient with
Glanzmann thrombasthenia and epistaxis
successfully treated with recombinant
factor VIla [letter]. Thromb Haemost
1996; 75: 981-982
Peters M, Heijboer H. Treatment ofa
patient with Bernard-Soulier syndrome
and recurrent nosebleeds with recombinant factor VIIa [letter]. Thromb
Haemost 1998; 80: 352
Poon MC, Demers C, Jobin F, Wu JW.
Recombinant factor VIIa is effective for
bleeding and surgery in patients with
Glanzmann thrombasthenia. Blood 1999;

94: 3951-3953
10. K.ristensen J, Killander A, Hippe E,
Helleberg C, Ellegard J, Holm M, et al.
Clinical experience with recombinant
factor Vlla in patients with thrombocytopenia. Haemostasis 1996; (suppl 1) 26:
159-164
11. Bemstein DE, Jeffers L, Erhardtsen E,
Reddy KR, Glazer S, Squiban P et al.
Recombinant factor Vlla corrects prothrombin time in cirrhotic patients: a preliminary study. Gastroenterology 1997;
113: 1930-1937
12. Moisescu E, Ardelean I, Simion I,
Muresen A, Ciupan R. Recombinant factor VIIa treatment ofbleeding associated
with acute renal failure. Blood Coagul
Fibrinolysis 2000; 11: 575-577
13.Monroe DM, Hoffman M, Allen G,
Roberts H. The factor VII-platelet interplay: Effectiveness of recombinant factor
Vlla in the treatment ofbleeding insevere
thrombocytopathia. Sem Throm Hemost
2000; 26: 373-377
14. Revesz T, Arets B, Bierings M, van den
Bos C, Duval E. Recombinant factor
VIIa in severe uremic bleeding. Thromb
Haemost 1998; 80: 353.
DISPEPSIA FUNCIONAL I
STRESUL PROFESIONAL:
UN STUDIU CAZ-CONTROL
Dan L. Dumitracu, L. Stnculete, S. Albu
REZUMAT
Stresul este unul dintre factorii de risc majori ai dispepsiei funcionale. Stresul profesional
nu a fost nc investigat n dispepsia funcional n ara noastr. Scopul acestei lucrri este evidenierea posibilului rol al stresului profesional n apariia simptomelor dispeptice. S-a aplicat chestionarul de expunere la factorii de stres profesional al lui Theorell pe dou loturi de
subieci comparabili. Au fost alctuite 2 loturi: un lot de 30 pacieni cu dispepsie funcional
i un lot cu 30 de subieci de control. Rezultatele au artat diferene semnificative la scalele
care msoar solicitarea psihic n munc, controlul muncii, aspectul social la locul de
munc, riscurile la locul de munc.
Cuvinte cheie: Dispepsie funcional, stres profesional.
Adresa pentru coresponden:

Conf. Dr. Dan L. Dumitracu, Clinica
Medical III, UMF Iuliu Haieganu, Str.
Croitorilor 19-21, 410162 Cluj, e-mail:
ddumitrascu@Cluj.astral.ro
INTRODUCERE
CHESTIONAR
Dispepsia funcional este una dintre cele mai

comune suferine. Ea reprezint simptomele de durere
sau disconfort epigastric fr cauz organic sau
biochimic. Diagosticul se bazeaz pe excluderea
oricrei cauze, inclusiv prin endoscopie i prin
ndeplinirea criteriilor Roma II de diagnostic1.
Prevalena mare a acestei suferine ridic probleme
mari de sntate public2. Cunoaterea factorilor de
risc este important n vederea strategiilor preventive.
Stresul profesional a fost implicat, alturi de alte tipuri
de stres3,4 n patogeneza dispepsiei funcionale5. n
Romnia lipsesc date privitoare la importana stresului
profesional n producerea simptomelor funcionale
dispeptice. Ne-am propus s studiem, cu un instrument
de msurare adecvat expunerea profesional la
pacienii cu dispepsie funcional.
A fost aplicat un chestionar de expunere la stres

profesional elaborat de Theorell6. Chestonarul a fost
oferit de autor.
Chestionarul este compus din ntrebri grupate pe
cinci paliere care vizeaz solicitarea psihic n munc,
controlul muncii, aspectul social la locul de munc,
solicitri fizice la locul de munc, riscurile la locul de
munc. Solicitarea psihic n munc este evaluat prin
doi itemi la care se poate rspunde cu da sau nu, fiind
cotai cu un punct pentru da i zero puncte pentru nu.
Controlul muncii a fost msurat cu ajutorul unei
scale aditive constnd dintr-un compozit linear de 12
itemi care au fost cotai n funcie de rspunsul subiectului niciodat, uneori, frecvent cu dou puncte, un
punct i respectiv zero puncte. Aspectul social la locul
de munc este evaluat cu ajutorul a patru itemi la care
se poate rspunde cu da sau nu, rspunsul da
fiind cotat cu zero puncte, iar rspunsul nu cu un
punct. Scala solicitrii fizice la locul de munc este
compus din cinci itemi la care se poate rspunde cu
da sau nu, rspunsul da fiind cotat cu un punct,
iar rspunsul nu cu zero puncte. Scala riscurilor la
locul de munc este compus din 7 itemi la care se
poate rspunde cu da sau nu, rspunsul da fiind
cotat cu un punct, iar rspunsul nu cu zero puncte.
La chestionar se poate rspunde n timp nelimitat,
singura condiie fiind ca subiectul s rspund la toate
ntrebrile.
MATERIAL I
METOD
Subieci
Au fost investigai: un lot de 30 de pacieni cu dispepsie funcional i un lot de 30 subieci martori.
Dispepsia funcional a fost diagnosticat conform criteriilor uzuale, prin endoscopie i prin ndeplinirea criteriilor Roma II, precum i prin excluderea oricrei
posibile boli asociate. Grupul de control a fost compus
din persoane aparent sntoase. n Tabelul 1 sunt
redate caracteristicile celor 2 grupuri studiate.
Dup cum se constat, nu exist diferene semnificative ntre cele 2 grupuri. Martorii selectai au fost
reprezentai de studeni (n numr de 6) i pacieni cu
afeciuni n a cror patogenez stresul nu este implicat
(hernie inghinal: 2, apendicit acut: 4, litiaz biliar:
3, hepatit cronic 8, adenom de prostat 2, hidrocel:
1, hemoroizi: 2, enterocolit acut: 1, coxartroz: 1).
Dintre bolnavii cu dispepsie funcional, 14 erau
cu dispesie de tip ulceros, 13 cu dispepsie de dismotilitate, 3 erau cu dispepsie nespecific (clasificai conform criteriilor Roma II)1.
Tabelul 1: Principalele caracteristici ale subiecilor:

Caracteristica
Dispepsie
funcional
Sex (M/F)
Vrst medie (ani)
Nivel educaie:
inferior/mediu/superior
58
Martori
15/15
4812
17/13
5611
8/14/8
10/12/8
STATISTIC
S-a folosit calcularea diferenei dintre medii prin
testul t bidirecional pentru grupuri nepereche.
REZULTATE
Scorurile obinute pentru fiecare item apar n
Tabelul 2.
S-au constatat, la subiecii de control, medii mai
mici ale scorurilor la scalele ce vizau solicitarea psihic n munc, riscurile la locul de munc i solicitarea
fizic n munc i medii mai mari la scalele ce msurau
aspectul social la locul de munc i controlul muncii.
La lotul cu dispepsie funcional s-au constatat
medii mai mari ale scorurilor scalelor ce vizau solicitarea psihic n munc, riscurile la locul de munc i
solicitarea fizic n munc i medii mai mici la scalele
ce msurau aspectul social la locul de munc i controlul muncii.
Deosebiri statistice apar privitor la itemii ce
msoar solicitarea psihic n munc, riscurile la locul
de munc, aspectul social la locul de munc i controlul muncii.
DISPEPSIA FUNCIONAL I STRESUL PROFESIONAL UN STUDIU CAZ-CONTROL
DISCUII
Tabelul 2: Scorurile chestionarului de expunere la

factorii de stres de la locul de munc
Profesia ca surs de identitate, scop, apartenen i

venituri reprezint un scop existenial pentru individ.
Inadecvarea condiiilor profesionale la factorii umani
individuali se repercuteaz asupra strii de confort
fizic i psihic al persoanei, genernd stres7-10. Factorii
de stres profesional provin din ambiana fizic: zgomot, vibraii, temperatur, noxe, iluminat etc;
ambiana social: relaii interpersonale reduse, lipsa
cooperrii, atitudini critice sau dictatoriale, nesigurana locului de munc etc.; caracterul i organizarea
muncii: suprasolicitare sau subsolicitare, munca repetitiv, ritm impus, orar prelungit, munca n schimburi,
nivel de responsabilitate i de decizie, automatizare
excesiv, ambiguitatea sarcinii i a rolului, control
redus, perspective de avansare10.
Datele noastre subliniaz importana factorilor de
stres profesional n producerea tulburrilor dispeptice
funcionale. Stresul profesional acioneaz la fel ca
alte forme de stres11,12 n producerea simptomelor.
Este, dup cunotina noastr, primul studiu al factorilor de stres profesional cu chestionarul lui Teorell,
pe lng cel al stresului profesional n cardiopatia
ischemic n ara noastr13 precum i primul studiu al
stresului profesional n dispepsia funcional n
Romnia.
Rezultatele de fa demonstreaz existena unei
diferene semnificative ntre grupul de control i
grupul cu dispepsie funcional privitor la solicitarea
psihic n munc, mai mare n cazul dispepsiei
funcionale, controlul asupra muncii mai sczut, suportul social sczut i risc crescut la locul de munc.
Grupul studiat nu este foarte mare, aa nct nu am
reuit s evideniem diferene ntre subgrupuri, de
Bibliografie
1. Drossman DA. Rome II. The functional
gastrointestinal disorders. Degnon,
McLean Virginia, 2000
2. Dumitracu DL, Pascu O. Dispepsia
funcional. Ed Dacia Cluj 1999
3. Bennett EJ, Beaurepaire J, Langeludecke
P i colab. Life stress and non-ulcer dyspepsia. J Psychosom Res 1991, 35: 579590
4. Koloski NA, Talley NJ. Role of sexual or
physical abuse in IBS, n: Camilleri M,
Spiller R: Irritable bowel syndrome:
diagnosis and treatment, WB Saunders
Elsevier Edinburg 2002, 37-43
5. Jonsson BH, Theorell T, Gotthard R
Symptoms and personality in patients
with chronic functional dyspepsia J
Psychosom Res. 1995 Jan;39(1):93-102.
6. Theorell, T., Karasek, R. Current issues
relating to psychosocial job strain
and cardiovascular disease research.
J Occupational Health Psychol, 1996, 1,
9-26.
Dispepsia
funcional
medie
DS
Martori
medie
DS
Solicitarea
psihic
n munc
Controlul
muncii
Aspectul social
la locul
de munc
Solicitarea
fizic
n munc
Riscuri la locul
de munc
Total
0,89
0,93
1,62
0,60
0,003
11,68
4,83
7,55
5,28
0,006
1,25
0,93
0,54
0,60
0,007
2,63
1,67
2,86
1,41
ns
0,94
12,44
1,39
6,19
3,35
22,7
1,11
7,3
0,000
0,000
exemplu ntre sexe, aa cum a fost comunicat ntr-un

studiu suedez, pe o populaie mai larg14.
CONCLUZII
Stresul profesional investigat cu chestionarul lui
Theorell demonstreaz o asociere ntre condiiile
adverse la locul de munc, n special control sczut
asupra muncii asociat cu solicitare psihic crescut i
dispepsia funcional. Cunoaterea acestui feomen
reprezint o premis n strategia de profilaxie a acestei
condiii frecvente i solicitante pentru pacient i medic
deopotriv.
7. Johnson, J.V., Stewart, W., Fredlund, P.,

Hall, E.M., Theorell, T. Stress Research
Reports. Psychosocial Job Exposure
Matrix: An Occupationally Aggregated
Attribution
System
For
Work
Enviroment Exposure Cha-racteristics,
No 221, 1990
8. Johnson, J.V., Steward, W., Hall, E.M.,
Freedlung, P., Theorell, T. Long term
psychosocial work enviroment and cardiovascular mortality among Swedish
men. Am J Public Health, 1996, 86 (3),
324-31
9. Levi, L., Bartley, M., Marmot, M.,
Karasek, R., Theorell, T., Siegrist, J.,
Peter, R., Belkic, K., Sanie, C., Schnall,
P., Landsbergis, P. Stressors at the work
place: theoretical models. Occup Med,
2000; 15(1), 69-106
10. Landsbergis, P., Theorell, T., Schwartz,
J., Greiner, B.A., Krause, N.
Measurement of psychosocial workplace
exposure variables. Occup Med, 2000,
15(1), 163-88.
11. Wilhelmsen I. The role of psychosocial

factors in gastrointestinal disorders. Gut
2000, 47 (Suppl IV): 73-75
12. Mayer EA, Naliboff BD, Chang L i
colab. Stress and the gastrointestinal
tract. V. Stress and the irritable bowel
syndrome. Am J Physiol 201 280: G579G584
13.
Stnculete
L,
Dumitracu
DL,
Zdrenghea D, Stnculete M, Ptrcan I,

Albu S, Derevenco P. Rolul factorilor de
stres profesional n apariia cardiopatiei
ische-mice. n: Actualiti n cardiologie,
Chiinu 2001, 222-226
14. Westerberg L, Theorell T. Working conditions and family situation in relation to
functional gastrointestinal disorders. The
Swedish Dyspepsia Project. Scand J
Prim Health Care. 1997 Jun;15(2):76-81.
59
ACTUALITI N TERAPEUTIC
TRATAMENTUL ACUTIZRII
BRONHOPNEUMOPATIEI
OBSTRUCTIVE CRONICE
D. Isacoff
REZUMAT
Evoluia bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC) este punctat de acutizri produse n principal de infecii. Aceste evenimente capt caractere acute care l determin pe
pacient s se adreseze direct camerelor de gard. Severitatea acutizrii este dictat de intensitatea dispneei. Evaluarea de urgen presupune efectuarea anamnezei intite, examenului
clinic, analiza gazelor sanguine, testarea funciei respiratorii (dac este posibil), radiografia
pulmonar i evaluarea sputei (cel puin examenul macroscopic).
Obiectivele tratamentului de urgen al acutizrii BPOC sunt: corectarea oxigenrii, ameliorarea bronhospasmului i tratamentul cauzei acutizrii.
Corectarea anomaliilor oxigenrii se realizeaz prin oxigenoterapie i, n funcie de dotare,
prin ventilaie asistat, de preferat ventilaie neinvaziv cu presiune pozitiv.
Pentru ameliorarea bronhospasmului sunt indicate bronhodilatatoare 2-adrenergice i
anticolinergice administrate pe cale inhalatorie, de preferat prin nebulizare, asociate la nevoie
cu metilxantine. Corticosteroizii sunt administrai ct mai precoce pe cale sistemic, deoarece
au efect benefic n primele 48 ore de tratament.
Majoritatea acutizrilor BPOC fiind de cauz infecioas, traduse prin creterea volumului
i accentuarea purulenei sputei, impun administrarea de antibiotice. Antibioterapia este
empiric, bazat pe epidemiologia bacterian a acutizrilor, severitatea BPOC anterioar
apariiei acutizrii i pe gradul de severitate al acutizrii.
Cuvinte cheie: BPOC, acutizare oxigenoterapie, ventilaie neinvaziv, bronhodilatatoare
Spitalul Clinic Colea, Clinica Medical.
acientul cu BPOC care se adreseaz de urgen

apare ca fiind sever bolnav, cu transpiraii abundente, expir cu buzele uguiate i folosete muchii
respiratori accesori, dispneea este sever i l
mpiedic s vorbeasc n fraze, exist wheezing, tuse
gras i sput purulent.
Tratamentul bolnavilor cu acutizare a BPOC este
dificil, deoarece boala este sever i se nsoete de
mortalitate ridicat1. Tratamentul este confuz probabil
i din cauza existenei mai multor ghiduri de tratament,
fiecare cu nuane proprii, ceea ce face ca practicianul
s nu tie pe care s le aleag2-9.
EVALUAREA
DE URGEN A PACIENILOR
CU ACUTIZAREA
BPOC
Pacientului care se prezint cu acutizarea BPOC la

departamentul de urgen i se efectueaz o anamnez
cuprinztoare din care nu trebuie s lipseasc istoria
recent urmat de examen clinic, msurarea nivelelor
gazelor sanguine, testarea funciei pulmonare, dac
este posibil, evaluarea sputei i o radiografie pulmonar4.
n evaluarea pacientului cu acutizarea BPOC este
esenial determinarea gazelor sanguine arteriale sau a
gradului oxigenrii. Oximetria poate identifica hipoxemia, dar nu poate evalua existena hipercapniei sau
a tulburrilor acido-bazice10. Nu trebuie uitat c nu
exist corelaie ntre VEMS i gradul oxigenrii n
BPOC (ca de altfel i n astmul bronic) i criteriile
spirografice nu pot fi folosite pentru eliminarea necesitii determinrii gazelor sanguine, ca la bolnavii cu
astm, la bolnavii cu BPOC ele nefiind sigure10.
Bolnavii cu BPOC sever au PaO2 <60 mmHg sau
SaO2 <90% n timp ce respir aer din mediul ambient.
Acei bolnavi care au semne ale hipercapniei sau la care
pH este mai mic de 7,30 prezint un episod sever de
insuficien ventilatorie care le poate amenina viaa i
care necesit tratament adecvat att n departamentul
de urgen, ct i n unitatea de terapie intensiv.
Existena posibilitii efecturii rapide a testelor
funcionale respiratorii ajut la evaluarea rapid i
obiectiv a bolnavilor, iar rezultatele acestora pot servi
n ghidarea administrrii eficiente a tratamentului. Este
esenial cooperarea pacienilor pentru obinerea unor
teste ale funciei respiratorii interpretabile. Adesea
pacienii cu acutizarea BPOC au dispnee sever care
determin o cooperare dificil. Din acest motiv unele
ghiduri nu recomand utilizarea acestor teste n timpul
acutizrii BPOC2-7. Dac poate fi efectuat o minim
evaluare a funciei respiratorii, o valoare a PEFR
<100L/min sau un VEMS<1L/sec la pacientul care nu
avea anterior obstrucie sever indic o acutizare
62
sever11-13. Este preferat msurarea VEMS n detrimentul PEFR, deoarece permite compararea cu
evalurile n stare bazal i cu ghidurile existente12.
Determinarea secvenial a PEFR are mare utilitate n
evaluarea obiectiv a rspunsului la tratament,
deoarece semnele clinice i estimrile funciei pulmonare de ctre clinician sunt subiective i inexacte13.
n ghidurile existente, efectuarea culturilor din
sput este variabil recomandat, dar exist un acord
aproape general pentru evaluarea volumului i culorii
sputei, n special detectarea accenturii purulenei
sputei2-9. Creterea volumului i apariia sputei de
culoare galben sau verde sugereaz etiologia bacterian a acutizrii i indic necesitatea antibioterapiei14.
n acutizrile BPOC sunt n mod frecvent evideniate modificri radiologice care pot elucida etiologia acutizrii (pneumonia) sau pot identifica un alt
diagnostic (insuficiena cardiac congestiv)14.
Examenul radiografic este necesar n evaluarea bolnavului cu acutizarea BPOC.
Electrocardiograma poate evidenia o patologie
concomitent ca ischemia miocardic, infarctul miocardic acut i semne de cord pulmonar sau aritmii
(tahicardia atrial multifocal, fibrilaia atrial)2. Mai
sunt necesare, n funcie de starea clinic, hemoleucograma complet, ionograma seric, determinarea
D-dimerilor i chiar tomografia computerizat spiral
pentru evidenierea etiologiei infecioase, anemiei, tulburrilor metabolice, tumorale sau embolismului pulmonar2-5. Bolnavii cu tratament cronic cu un derivat
metilxantinic necesit determinarea teofilinemiei pentru a evalua dac aceasta se afl la nivele subterapeutice, terapeutice sau toxice2-5.
TRATAMENTUL
N DEPARTAMENTUL DE
URGEN
Cea mai frecvent cauz a acutizrii BPOC

rmne infecia respiratorie. Obiectivele tratamentului
de urgen al acutizrii BPOC sunt:
- corectarea oxigenrii;
- ameliorarea bronhospasmului;
- tratamentul cauzei acutizrii2-5.
Tratamentul acutizrii BPOC n departamentul de
urgen este influenat de urmtorii factori:
- starea mental a pacientului;
- gradul reversibilitii bronhospasmului;
- medicamentele folosite recent i existena toxicitii poteniale;
- istoricul evoluiei acutizrilor anterioare, spitalizrilor i nevoia intubaiei;
- prezena contraindicaiilor la medicamente sau
clasa de medicamente;
TRATAMENTUL ACUTIZRII BRONHOPNEUMOPATIEI OBSTRUCTIVE CRONICE

- cauzele specifice sau complicaiile legate de acutizare2-5.
OXIGENOTERAPIA
Primul obiectiv al tratamentului BPOC este
corectarea sau prevenirea hipoxemiei severe, cu scopul
de a menine PaO2>60 mmHg sau SaO2 >90%2-5. n
departamentul de urgen acest obiectiv este realizat
prin folosirea unei canule nazale, mtii faciale simple,
cu masca Venturi sau masca cu rezervor i circuit univalve. Necesitatea creterii PaO2 prin administrare de
oxigen impune monitorizarea i a PaCO2 din cauza
riscului apariiei hipercapniei. Ameliorarea cu administrarea suplimentar de oxigen apare dup aproximativ
20-30 minute i, dac nu poate fi obinut oxigenarea
adecvat sau dac apare acidoza respiratorie, este
necesar ventilaia asistat15.
VENTILAIA
ASISTAT
Principalul scop al ventilaiei asistate este punerea

n repaus a muchilor ventilatori i restaurarea la nivel
bazal a schimbului gazos. La pacienii cu acutizarea
BPOC indicaiile ventilaiei mecanice sunt11,16-20:
- prezena fatigabilitii muchilor respiratori;
- agravarea acidozei respiratorii;
- deteriorarea strii mentale;
- hipoxemie refractar la oxigenoterapie administrat prin tehnicile uzuale.
Ventilaia neinvaziv cu presiune pozitiv poate fi
realizat prin masca nazal, masca ntregii fee sau pe
piesa bucal nici unul dintre aceste modele de ventilaie sau mijloace ventilatorii nu a fost demonstrat clar
ca fiind superior16. Bolnavii care au insuficien respiratorie care necesit ventilaie neinvaziv cu presiune
pozitiv au avut rate ale mortalitii mai mici, ameliorare simptomatic mai rapid i durat a spitalizrii
mai scurt15-18. Ventilaia invaziv trebuie considerat
la bolnavii cu insuficien ventilatorie sau insuficien
respiratorie la care nu este indicat ventilaia neinvaziv cu presiune pozitiv21,22. Dezavantajele ventilaiei neinvazive cu presiune pozitiv sunt19:
- corectarea mai lent a anomaliilor gazelor sanguine;
- riscul de aspiraie;
- incapacitatea de control direct al secreiilor
bronice;
- distensia gastric;
- necroze cutanate.
Contraindicaiile ventilaiei neinvazive cu presiune pozitiv sunt19:
- pacient necooperant sau obnubilat;
- incapacitatea pacientului de a elimina secreiile
bronice;
- incapacitatea etaneizrii mtii;
- instabilitate hemodinamic;
- stop respirator;
- intervenie chirurgical facial sau pentru reflux
gastroesofagian recent;
- arsuri;
- obezitate extrem.
O form special de administrare a oxigenoterapiei este utilizarea heliox.
Heliox este un amestec de helium i oxigen i a
fost recomandat pentru tratamentul acutizrilor BPOC,
dar n ciuda unor rezultate ncurajatoare nu exist suficiente argumente care s indice utilizarea sa la astfel
de bolnavi23-26.
TRATAMENTUL
FARMACOLOGIC: BRON-
HODILATATOARELE
2-Agonitii sunt prima linie de tratament recomandat bolnavilor cu acutizarea sever a BPOC de
ctre majoritatea guidelines de tratament2-9. Sunt
preferate formulrile aerosolizate eliberate prin nebulizare sau din canister presurizate (metered-dose
inhaler), deoarece minimalizeaz efectele toxice sistemice, chiar dac nu sunt dect date limitate n ceea ce
privete doza optim i frecvena administrrii27-29.
Dac sunt tolerate, 2-adrenomimeticele sunt recomandate de American Thoracic Society s se administreze la intervale de 30-60 minute9. Aerosolii nebulizai, ca salbutamol administrat la cte 20 minute, pot
conduce la ameliorarea mai rapid a VEMS, dar incidena efectelor secundare este mai mare30. Efectele
secundare ale 2-agonitilor includ: tremor, anxietate
i palpitaii30. Administrarea 2-agonitilor prin nebulizare se nsoete de monitorizarea cardiac la
pacienii care au sau tiu de coexistena unei boli cardiace.
Anticolinergicele ca ipratropium i oxitropium, n
afara 2-agonitilor, produc ameliorarea pe termen
scurt a obstruciei bronice evaluate prin PEFR i
VEMS2,5,7,31,32. Anticolinergicele trebuie considerate
ca medicaia de prim linie pentru tratamentul bolnavilor cu acutizarea BPOC n departamentul de
urgen2,5,7,31,32 unele ghiduri favoriznd ca tratament
de prim linie 2-agonitii, n timp ce altele
favorizeaz anticolinergicele2-9. Muli dintre practicieni administreaz tratament combinat ntre anticolinergic i un 2-agonist33-35. Ipratropium bromide poate
fi administrat pe un spacer sau prin inhalarea unei
soluii pentru nebulizare; este ales pentru efectul bronhodilatator i pentru efectele secundare minore (uscciunea gurii i uneori gust metalic).
Metilxantinele ca teofilina i aminofilina au rol
controversat n tratamentul acutizrii BPOC2,8, iar
dovezile curente nu sprijin utilizarea de rutin, chiar
dac multe ghiduri sugereaz folosirea lor la pacienii
cu acutizri severe la care alte terapii au euat sau dac
63
pacientul era deja sub tratament, dar cu nivele serice
subterapeutice2-9. Nu trebuie uitat c aminofilina are
efect bronhodilatator limitat i fereastr terapeutic
ngust. Doza de ncrcare a teofilinei administrat
intravenos este necesar, pentru obinerea unei concentraii serice iniiale de 8-12 mg/ml i este de 5-6
g/Kg corp, numai la pacienii care nu primesc n mod
curent un derivat metilxantinic36. La bolnavii care sunt
sub tratament curent cu derivate metilxantinice trebuie
administrat o doz minim de ncrcare care const
din concentraia int minus concentraia curent
nmulit cu volumul de distribuie (0,5 greutatea
ideal n litri)36. Prin metoda dozei de mini-ncrcare,
concentraia int va fi ntre 10 g/ml i 15 g/ml36.
Rata perfuziei intravenoase este de 0,2-0,8 g/Kg
corp/or. Este important ca la pacienii cu rate mici ale
clearance-ului (insuficien cardiac, insuficien
hepatic) s se administreze rate de infuzie mai mici ale
dozei de meninere. La fumtori rata infuziei dozei de
meninere este mai mare, din cauza clearance-ului crescut al teofilinei. La pacientul care se afl sub tratament
cronic cu teofilin per os infuzia dozei de meninere
este complicat, deoarece este dificil calcularea cantitii de drog enteric neabsorbit. Att doza de ncrcare,
ct i doza de meninere pot necesita reduceri pentru
minimalizarea riscului apariiei toxicitii de sumaie,
din cauza continurii absorbiei enterice36. Preparatele
cu eliberare standard pot continua s fie absorbite pentru mai mult de 6 ore, iar preparatele cu eliberare
susinut pot necesita peste 12 ore. Astfel, rata infuziei
de meninere va fi redus pentru 6 ore dup ingestia
unui preparat standard i pentru 12 ore dup ingestia
unui preparat cu eliberare susinut. Teofilina i
aminofilina nu vor fi administrate oral n situaiile de
urgen cu decompensare sever37.
CORTICOSTEROIZII
n ameliorarea VEMS, n acutizrile severe ale
BPOC, folosirea corticosteroizilor pe cale sistemic n
cure scurte de 7-14 zile este mai eficient dect placebo, dei rolul lor nu este clar delimitat n acutizrile
uoare i medii38-43. Corticosteroizii trebuie administrai devreme, n departamentul de urgen, deoarece
efectul benefic maxim este obinut n primele 2 zile de
tratament41. Dintre efectele secundare, hiperglicemia
tranzitorie este cel mai frecvent ntlnit40.
ANTIBIOTICELE
Dac exist dovada infeciei, ca modificarea volumului i accentuarea purulenei sputei, n acutizarea
BPOC este recomandat antibioterapia2-9. Alegerea
antibioticului este bazat pe patogenii cunoscui ca
fiind cel mai frecvent asociai cu acutizarea BPOC:
pneumococ, H. influenzae i Moraxella catarrhalis44.
64
Pacienii cu acutizri uoare pot fi tratai ambulator cu

doxiciclin, TMP/SMX sau amoxicillin/acid clavulanic45. Bolnavii peste 65 ani sau cei care au acutizri
mai frecvente (4 episoade/an) pot necesita fluoroquinolon sau penicilin cu spectru larg. Bolnavii cu
acutizare sever a BPOC spitalizai necesit tratament
intravenos cu o penicilin antipseudomonas, cefalosporin din generaia a 3-a, noile macrolide sau o
fluoroquinolon, n funcie de modelele rezistenei
bacteriene locale. n acutizrile BPOC sever (stadiul
III GOLD) sunt mai frecvente infeciile cu germeni
Gram negativ, n special Klebsiella i Pseudomonas,
tratamentul acestora necesitnd o cefalosporin din
generaia a 3-a sau o penicilin cu spectru extins, asociat cu aminoglicozid sau fluoroquinolon. Rezistena
germenilor la antibiotice pune probleme n special n
infeciile produse de pneumococ, H. influenzae i
Moraxella catarrhalis, productoare de -lactamaz.
Practicianul este adesea forat s foloseasc, pentru
tratamentul empiric, antibiotice cu spectru larg48. n
ghidarea tratamentului antibiotic la pacienii cu BPOC
sever i care dezvolt acutizare este util obinerea
eantioanelor de sput pentru cultur.
Jacobsen i colab. au gsit c aproximativ 25% din
pacienii internai pentru acutizri ale BPOC aveau
pneumonie demonstrat radiografic i aproape toi au
primit antibioterapie42. Dintre bolnavii fr pneumonie
numai 44% au fost tratai cu antibiotic. Ghidurile din
SUA i Europa nu identific clar i consistent pacienii
cu acutizri ale BPOC care necesit antibioterapie.
Smith i colab. au gsit c 80% din bolnavii cu acutizarea BPOC au primit antibiotic43. Ali 25-50% din
bolnavii care au puine argumente pentru existena
infeciei sunt tratai cu antibiotice. Dintre bolnavii care
se prezint cu sput purulent, 80% au avut culturi
pozitive i nivele semnificativ mai mari ale proteinei
C-reactive i numai 40% din cei cu sput mucoid au
avut culturi pozitive44. Asocierea dintre nivelurile
crescute ale proteinei C reactive i culturile pozitive
ale sputei au fost gsite i de ctre ali autori i astfel
poate fi identificat subsetul de pacieni cu BPOC acutizat la care infecia este semnificativ.
ANTIBIOTICELE
FRECVENT FOLOSITE LA
BOLNAVII CU ACUTIZRI ALE
BPOC45-47
Acutizri uoare-moderate
Prima linie:
Doxiciclina 100 mg2/zi
TMP/SMX 2tb2/zi
Amoxicilina/acid clavulanic 500mg/ 1252/zi
Macrolide: azitromicina 500 mg n prima zi, apoi
250 mg/zi; claritromicina 500 mg2/zi
Fluoroquinolone: levofloxacina 500 mg/zi;
Gatifloxacina 400 mg/zi; moxifloxacina 400 mg/zi
Durata tratamentului antibiotic oral este de 5-10
zile.
TRATAMENTUL ACUTIZRII BRONHOPNEUMOPATIEI OBSTRUCTIVE CRONICE
Acutizri moderate-severe
Cefalosporine: ceftriaxone 1-2g iv/ zi; cefotaxime
1g iv la 8-12 ore; ceftazidime 1-2 g iv la 8-12 ore
Peniciline antipseudomonas: piperacillin/tazobactam 3,375g iv la 6 ore; ticarcillinclavulanat 3,1 g
iv la 4-6 ore
Fluoroquinolone: levofloxacin 500 mg iv/zi; gatifloxacin 400 mg iv/zi
Aminoglicozide: tobramycin 1mg/Kg iv la 8-12
ore sau 5mg/Kg iv/zi.
Pacienii cu acutizarea BPOC sunt spitalizai pentru prevenirea unei deteriorri funcionale i mai mari,
dar i pentru a fi educai n ceea ce privete tratamentul. Bolnavii care trebuie spitalizai sunt cei la care nu
Bibliografie
1. Connors AF Jr, Dawson NV, Thomas C, et
al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung
disease. The SUPPORT investigators
(Study to Understand Prognoses and
Preferences for Outcomes and Risks of
Treatments). Am J Respir Crit Care Med.
1996; 154 (suppl 4, pt 1):959-967.
2. Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C. Joint
Expert Panel on Chronic Obstructive
Pulmonary Disease of the American
College of Chest Physicians and the
American College of Physicians
American Society of Internal Medicine.
Evidence base for management of acute
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med.
2001;134: 595-599.
3. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, et al.
Optimal assessment and management of
chronic obstructive pulmonary disease
(COPD). The European Respiratory
Society Task Force. Eur Respir J.
1995;8:1398-1420.
4. Pauwels RA, Buist AS, Ma P, et al. Global
strategy for the diagnosis, management,
and prevention of chronic obs-tructive
pulmonary disease: National Heart,
Lung, and Blood Institute and World
Health Organization Global Initiative for
Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD): executive summary. Respir
Care. 2001;46:798-825.
5. McCrory DC, Brown C, Gelfand SE,
Bach PB. Management of acute exacerbations of COPD: a summary and
appraisal of published evidence. Chest.
2001;119: 1190-1209.
6. Ferguson GT. Recommen-dations for the
management of COPD. Chest. 2000;117
(suppl 2):23S-28S.
7. Bach PB, Brown C, Gelfand SE, et al.
Management of acute exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease: a
summary and appraisal of published evidence. Ann Intern Med. 2001; 134:600620.
8. The COPD Guidelines Group of the
Standards of Care Committee of the
s-a obinut ameliorare adecvat sau care au deteriorare

clinic sub tratament medical, cei care au comorbiditi semnificative sau cei care nu au suportul social. Sa demonstrat c bolnavii care au VEMS 40% din
valoarea teoretic sau care nu au dificultate respiratorie dup tratamentul aplicat n departamentul de
urgen au o rat mic a recderilor i pot fi tratai la
domiciliu11. n mare parte, puini dintre bolnavii cu
acutizarea BPOC care se prezint la departamentul de
urgen pot fi externai i tratai la domiciliu. Dac un
pacient este suficient de stabil pentru a fi externat, trebuie asigurate: aport de oxigen la domiciliu, tratament
bronhodilatator adecvat, cur scurt de corticoterapie
per os i supravegherea de ctre medicul de familie, tratamentul i educaia n programul de ngrijire a BPOC.
BTS. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary

disease. Thorax. 1997;52(suppl 5):S1S28.
9. American Thoracic Society. Standards for
the diagnosis and care of patients with
chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med. 1995;152
(suppl 5, pt 2):S77-S121.
10. Emerman CL, Connors AF, Lukens TW,
et al. Relation-ship between arterial
blood gases and spirometry in acute
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med.
1989;18:523-527.
11. Emerman CL, Effron D, Lukens TW.
Spirometric criteria for hospital admission of patients with acute exacerbation
of COPD. Chest. 1991;99:595-599.
12. Emerman CL, Cydulka RK. Use of peak
expiratory flow rate in emergency
department evaluation of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary
disease. Ann Emerg Med. 1996;27:159163.
13. Emerman CL, Lukens TW, Effron D.
Physician estimation of FEV1 in acute
exacerbation
of
COPD.
Chest.
1994;105:1709-1712.
14. Emerman CL, Cydulka RK. Evaluation
of high-yield criteria for chest radiography in acute exacerbation of chronic
obstructive pulmonary disease. Ann
Emerg Med. 1993;22:680-684.
15. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. Early
use of non-invasive ventilation for acute
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease on general respiratory
wards: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2000;355:19311935.
16. Meduri GU. Noninvasive positive-pressure ventilation in patients with acute
respiratory failure. Clin Chest Med.
1996;17:513-553.
17. Mehta S, Hill NS. Noninvasive ventilation. Am J Respir Crit Care Med.
2001;163:540-577.
18. Keenan SP, Kernerman PD, Cook DJ, et
al. Effect of noninvasive positive pres-
sure ventilation on mortality in patients

admitted with acute respiratory failure: a
meta-analysis.
Crit
Care
Med.
1997;25:1685-1692.
19. Nicholson D, Tiep B, Jones R, et al.
Noninvasive positive-pressure ventilation in chronic obstructive pulmonary
disease. Curr Opin Pulm Med. 1998;
4:66-75.
20. Nava S, Ambrosino N, Clini E, et al.
Noninvasive mechanical ventilation in
the weaning of patients with respiratory
failure due to chronic obstructive pulmonary disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med.
1998;128:721-728.
21. Alia I, Esteban A. Weaning from
mechanical ventilation. Crit Care.
2000;4:72-80.
22. Esteban A, Anzueto A, Alia I, et al. How
is mechanical ventilation employed in
the intensive care unit? An international
utilization review. Am J Respir Crit Care
Med. 2000;161:1450-1458.
23. Tassaux D, Jolliet P, Roeseler J,
Chevrolet JC. Effects of helium-oxygen
on intrinsic positive end-expiratory pressure in intubated and mechanically ventilated patients with severe chronic
obstructive pulmonary disease. Crit Care
Med. 2000; 28:2721-2728.
24. Jaber S, Fodil R, Carlucci A, et al.
Noninvasive ventilation with heliumoxygen in acute exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med. 2000;16(suppl 4,
pt 1):1191-1200.
25. Jolliet P, Tassaux D, Thouret JM,
Chevrolet JC. Beneficial effects of helium:oxygen versus air:oxygen noninvasive pressure support in patients with
decompensated chronic obstructive pulmonary disease. Crit Care Med. 1999;
27:2422-2429.
26. Swidwa DM, Montenegro HD, Goldman
MD, et al. Helium-oxygen breathing in
severe chronic obstructive pulmonary
disease. Chest. 1985; 87:790-795.
27. Turner JR, Corkery KJ, Eckman D, et al.
Equivalence of continuous flow nebuliz-
65
er and metered-dose inhaler with reservoir bag for treatment of acute airflow
obstruction. Chest. 1988;93: 476-481.
28. Berry RB, Shinto RA, Wong FH, et al.
Nebulizer vs spacer for bronchodilator
delivery in patients hospitalized for acute
exacerbations of COPD. Chest.
1989;96:1241-1246.
29. Greene AB Jr, Jackson CL. Terbutaline
metered-dose inhalation vs metaproterenol by hand-held nebulization: a
comparison in black inner-city COPD
patients. J Natl Med Assoc. 1988;80:393396.
30. Emerman CL, Cydulka RK. Effect of
different albuterol dosing regimens in the
treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann
Emerg Med. 1997;29:474-478.
31. Brook CJ. Exercise-induced bronchospasm: achieving control in asthmatic patients. Postgrad Med. 1992;91:155158,162.
32. Ferguson GT, Cherniack RM.
Management of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 1993;
328:1017-1022.
33. Cydulka RK, Emerman CL. Effects of
combined treatment with glycopyrrolate
and albuterol in acute exacerbation of
chronic obstructive pulmonary disease.
Ann Emerg Med. 1995;25:470-473.
34. Shrestha M, O'Brien T, Haddox R, et al.
Decreased duration of emergency department treatment of chronic obstructive
pulmonary disease exacerbations with
the addition of ipratropium bromide to

beta-agonist therapy. Ann Emerg Med.
1991; 20:1206-1209.
35. Patrick DM, Dales RE, Stark RM, et al.
Severe exacerbations of COPD and asthma. Incremental benefit of adding ipratropium to usual therapy. Chest.
1990;98:295-297.
36. Van Dellen RG. Theophy-lline: practical
application of new knowledge. Mayo
Clin Proc. 1979;54:733-745.
37. Cydulka RK, Khandelwal S. Chronic
obstructive pulmonary disease. In:
Tintinalli JE, Kelen GD, Stapczynski JS,
eds.
Emergency
Medicine:
A
Comprehensive Study Guide. 5th
ed.New York, NY: McGraw-Hill
Professional; 1999:485-489.
38. Wood-Baker R, Walters EH, Gibson P.
Oral corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease (Cochrane Review) From The
Cochrane Library, Oxford: Update
Software Ltd. Issue 2, 2002. Available at:
209.242.147.2/
Abs/ab001288.htm.
Accessed August 15, 2002.
39. Thompson WH, Nielson CP, Carvalho P,
et al. Controlled trial of oral prednisone
in outpatients with acute COPD exacerbation. Am J Respir Crit Care Med.
1996;154 (suppl 2, pt 1):407-412.
40. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree
RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic
obstructive
pulmonary
disease.
Department of Veterans Affairs Coopera-
tive Study Group. N Engl J Med.

1999;340:1941-1947.
41. Bullard MJ, Liaw SJ, Tsai YH, Min HP.
Early corticosteroid use in acute exacerbations of chronic airflow obstruction.
Am J Emerg Med. 1996;14:139-143.
42. S.K. Jacobsen, N. Weis, T. Almdal U se
of antibiotics in patients admitted to the
hospital due to acute exacerbation of
chronic obstructive pulmonary disease
(COPD). European Journal of Internal
Medicine 2002; 13: 514517
43. Stockley RA, OBrien C, Pye A, Hill SL.
Relationship of sputum colour to nature
and outpatient management of acute
exacerbations of COPD. CHEST
2000;177: 163845.
44. Dev D, Wallace E, Sankaran R et al.
Value of C-reactive protein measurements in exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease. Resp
Med 1998;92: 6647.
45. Fein A, Fein AM. Management of acute
exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med
2000;6:122-6.
46. Madison JM, Irwin RS. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet
1998;352:467-73
47. Kerstjens HA. Stable chronic obstructive
pulmonary disease. BMJ 1999;319:495500.
48. King DE, Malone R, Lilley SH. New
classification and update on the
quinolone antibiotics. Am Fam Physician
2000;61:2741-8.
LISTA RECLAMELOR DIN ACEST NUMR

Sanofi~Synthelabo (Plavix) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 2
Sicomed (Nizotin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 2
Lek PharmaTech (Ortanol + Lekoklar) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 4
Boots Healthcare (Nurofen Forte) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 6
Lek PharmaTech (Ketonal) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 17
Hexal (Nicerium) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 18
Boots Healthcare (Nurofen Gel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 26
Promedic (Tazidil) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 34
Laboratoires Fournier (Colobutine) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 40
Novo Nordisk A/S (NovoSeven) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 48
LaborMed Pharma (Alprazolam) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 55
Societatea Romn de Medicin Intern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 56
Lek PharmaTech (Amoksiklav) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 60
Bristol-Myers Squibb (Monopril) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 80
Citron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 3
F. Hoffmann La Roche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 4
66
PREZENTARE DE CAZ
CARDIOMIOPATIE CU MIOCARD
NON-COMPACT ASOCIAT CU
TULBURRI DE RITM
I DE CONDUCERE
Attila Frigy, Dan Dobreanu, Sorin Micu, Cristian Podoleanu,
Alexandru Incze, Emilian Caraca
REZUMAT
Cardiomiopatia cu miocard non-compact (CMN) este o entitate recent descris i rar, care
afecteaz predominant ventriculul stng. Aspectul ecocardiografic caracteristic miocard
bistratificat i ngroat, intens trabeculat, recesuri intertrabeculare adnci cu flux prezent
asigur diagnosticul bolii. Lucrarea prezint un caz de CMN, brbat de 29 ani, iniial
oligosimptomatic, la care cardiomiopatia a fost asociat cu tulburri de ritm i de conducere
complexe bradicardie sinusal, aritmie extrasistolic atrial i ventricular, prag
Wenkebach sczut, lipsa conducerii ventriculo-atriale, i, n final, flutter atrial cu rspuns
ventricular lent necesitnd implantare de stimulator cardiac. Cazul este ilustrat i comentat
prin prezentarea rezultatelor examinrilor paraclinice efectuate electrocardiograme (de
repaus i de efort), ecocardiografie, studiu electrofiziologic endocavitar.
Cuvinte cheie: cardiomiopatie, tulburri de ritm, studiu electrofiziologic
Clinica Medical nr. 4, Spitalul Clinic

Judeean de Urgen Tg. Mure
PREZENTARE DE CAZ
ardiomiopatia cu miocard non-compact (CMN)

reprezint o entitate clinico-morfologic recent
descris i relativ rar, dar cu importan clinic cert,
cauznd insuficien cardiac, embolii sistemice i
aritmii ventriculare diverse. Boala afecteaz predominant ventriculul stng i este rezultatul unei deficiene
(opririi) n morfogeneza endomiocardic. Imaginea
ecocardiografic caracteristic arat un miocard bistratificat cu1 un strat epicardic subire i2 un strat endocardic ngroat i intens trabeculat (numrul de trabecule >3) cu recesuri intertrabeculare adnci, cu flux
prezent (comunicare cu lumenul VS).1,2
Considerm cazul prezentat ilustrativ prin
asocierea diverselor tulburri de ritm i de conducere
la aspectul ecocardiografic caracteristic.
PREZENTARE
DE CAZ
Prima internare
Brbat de 29 ani, din mediul rural, a fost internat
la Clinica Medical nr. 4 Tg. Mure n luna octombrie
2002, motivul prezentrii fiind o simptomatologie
polimorf, nespecific, constnd din palpitaii, cefalee,
ameeli, astenie, fatigabilitate. Simptomele au devenit
mai suprtoare cu circa 1 sptmn naintea
internrii.
Pacient fr antecedente patologice, dar cu
antecedente familiale semnificative pentru o posibil
boal cardiac ereditar mama i tatl decedai la
vrste tinere cu boli de inim, un frate decedat la 23
ani cu infarct (probabil moarte subit cardiac).
Examenul obiectiv a aratat o constituie astenic,
zgomote cardiace bradicardice 40 b/min i intermitent aritmice, respectiv un suflu proto-mezo-sistolic la
apex (intensitate 2/6), intelect subliminar.
Examinrile curente de laborator n limite normale.
Electrocardiograma efectuat la internare este
redat n Figura 1. Traseul arat ritm sinusal, 50 b/
Figura 1: Electrocardiograma la prima

internare
68
min, PQ normal (180 ms), interval QTc n limite normale, pauze sinusale, hipertrofie ventricular stng cu
bloc minor de ramur stng. n cursul internrii, intermitent, n repaus, bradicardie de 40 b/min. Pe baza
aspectului ECG s-a considerat c este boal de nod
sinusal (cu bloc sinoatrial/oprire sinusal intermitent).
Monitorizarea Holter nu a adus elemente suplimentare pentru diagnostic (bradicardie sinusal,
frecvente pauze sinusale, fr unde P decelabile).
Pentru a testa reacia cronotrop am efectuat prob
de efort la cicloergometru, trepte de 25W/2 min. Testul
a fost sistat la 75W din cauza oboselii musculare.
Pacientul a atins o frecven maxim de 80 b/min i au
aprut modificri de faz terminal marcate (subdenivelare ST tip descendent semnificativ n
derivaiile precordiale laterale) fr corespondent clinic (Figura 2).
Ecocardiografia a relevat o configuraie/structur
aparte a ventriculului stng (VS) corespunztoare criteriilor ecografice ale CMN descrise anterior. Am
constatat o hipertrofie excentric a VS, cu ngroarea
marcat (20 mm) a peretelui posterior, inferior i lateral, respectiv al apexului, miocardul prezentnd o stratificare dubl caracteristic n aceste zone (Figurile 3, 4).
De asemenea, s-au putut observa numeroase trabecule
groase cu recesuri intertrabeculare adnci (Figura 5),
comunicante cu lumenul ventriculului stng, fapt
demonstrat prin interogare Doppler color. Valvele cardiace nu prezentau modificri, nu am evideniat fluxuri Doppler patologice, iar funcia sistolic a fost bun
(fracie de ejecie 60%). Studiind fluxul transmitral am
putut pune n eviden disfuncie diastolic tip relaxare
alterat (E/A inversat).
n urma datelor clinice i paraclinice acumulate
am stabilit diagnosticul de CMN asociat cu boal de
nod sinusal. Pentru o mai bun documentare a cazului,
Figura 2: Electrocardiograma de efort
CARDIOMIOPATIE CU MIOCARD NON-COMPACT ASOCIAT CU TULBURRI DE RITM I DE CONDUCERE
APEX
PL
SIV
PP
Figura 3: Electrocardiografie seciune parasternal
Figura 5: Ecocardiografie seciune apical 4 camere
ax lung. ngroarea marcat a treimii distale a septului interventricular (SIV), a zonei apicale (APEX) i a
poriunii distale a peretelui posterior (PP)
modificat prin angularea posterioar a transductorului.

Se poate observa trabecularea marcat a peretelui posterolateral (PL) spre zona apical
respectiv, pentru evaluarea funciei nodului sinusal i a

conducerii atrio-ventriculare am optat pentru efectuarea unui studiu electrofiziologic endocavitar (SEF).
Pentru SEF s-au folosit 3 catetere, plasate la
nivelul sinusului coronar (CS), al fascicolului His
(HB), respectiv la nivelul apexului ventriculului drept
(RVA)/atriului drept superior (HRA). n timpul manipulrii cateterului ventricular s-au indus salve de tahicardie ventricular nesusinut. Stimularea ventricular la diferite cicluri de baz a demonstrat absena
conducerii retrograde, cu disociaie atrio-ventricular
(Figura 7). De asemenea, s-a evideniat bradicardie
sinusal i numeroase extrasistole atriale blocate (ca
substrat al pauzelor de pe electrocardiograma de
suprafa Figura 8), respectiv salve nesusinute de
tahicardie atrial cu bloc atrio-ventricular suprahisian
(Figura 9). Stimularea atrial cu frecven progresiv

crescnd a pus n eviden un prag Wenkebach la
ciclul de stimulare de 800 ms (Figura 10).
Administrarea de atropin 1 mg i.v. nu a modificat
semnificativ frecvena sinusal i conducerea atrioventricular. n condiiile alterrii marcate a conducerii atrio-ventriculare i vulnerabilitii atriale excesive
nu s-a putut efectua protocolul de explorare a nodului
sinusal (SACT, SNRT).
n continuare, pacientul fiind oligosimptomatic, i
din cauza oligofreniei, respectiv a condiiilor sociale
precare cu complian terapeutic sczut, am opiniat pentru urmrire i administrare de teofilin retard
n vederea tahicardizrii.
SIV
PL
PI
PP
Figura 4: Electrocardiografie seciune parasternal

ax scurt, medioventricular. Se poate observa septul
(SIV) de dimensiuni normale i ngroarea peretelui
inferior (PI), posterior (PP) i lateral (PL) cu formare de
trabecule
A doua internare
Pacientul se prezint la primul control dup
externare (trimis de medicul de familie) n aprilie
2003, acuznd adinamie marcat i numeroase
episoade de lipotimii (fr sincope) n ultimele sptmni i un episod de palpitaii cu ritm rapid, de cca. 10
minute, indus de efort fizic. Electrocardiograma efectuat relev un flutter atrial tipic (istmic) cu rspuns
ventricular extrem de lent (pauze pn la 3s, Figura 11)
ca substrat al simptomatologiei. Ecocardiografia nu
deceleaz modificri fa de examinarea precedent.
Dup informare, pacientului, cu indicaie de clasa I3,
i s-a implantat un pacemaker tip VVIR. S-a optat pentru stimulare unicameral din cauza vulnerabilitii
atriale marcate (pericol de aritmii atriale frecvente)
necontrolabil prin tratament antiaritmic din cauza lipsei
complianei terapeutice a pacientului. De asemenea,
din acelai motiv, dei CMN predispune la complicaii
tromboembolice, nu am iniiat tratament anticoagulant.
Evoluia post-procedur a bolnavului a fost favorabil, fr incidente, pacientul prsind spitalul cu o
69
PREZENTARE DE CAZ
Figura 6: Studiu electrofiziologic endocavitar

demonstrarea lipsei conducerii retrograde n timpul
stimulrii ventriculare (disociaie atrio-ventricular)
Figura 8: Studiu electrofiziologic endocavitar induce-
frecven ventricular de 70/min (cardiostimulare), ritmul atrial fiind flutter atrial tipic. Ca unic medicaie
am recomandat tratament antiagregant cu aspirin
enterosolubil.
deseori descoperit la rudele de gradul I asimptomatice

ale pacienilor. Dup o estimare recent, incidena
acestei cardiomiopatii este aproximativ 0,05% n
populaia adult5.
Impactul clinic al bolii este reprezentat de morbiditatea i mortalitatea crescute ale pacienilor, deseori
tineri, cauzate de insuficien cardiac congestiv
prin disfuncie diastolic i sistolic, embolii sistemice
i aritmii maligne ventriculare (moarte subit cardiac)6,7. Prognosticul pe termen lung al acestor bolnavi nu este nc pe deplin cunoscut. Oeschlin i colab.
raporteaz o mortalitate crescut de 35% pentru o
perioad de observare de 4439 luni8. S-a descris
recent asocierea unei afectri microvasculare coronariene cauzatoare de ischemie miocardic i dilataie ventricular progresiv, cu rol cert n progresia bolii9.
Pacientul prezentat asocia tulburri de ritm
extrasistolie atrial, tahicardie atrial, flutter atrial,
vulnerabiliatte electric atrial i ventricular excesiv
i de conducere boal de nod sinusal, bloc atrioventricular suprahisian, lipsa conducerii retrograde
venriculo-atriale la CMN, ceea ce sublinieaz din
nou multitudinea de manifestri cardiace ce pot fi aso-
DISCUII
Conceptul de CMN a nceput s se contureze n a
doua jumtate a anilor 90, i a culminat n lucrrile lui
Jenni i colab., din Elveia, care au dezvoltat criteriile
de diagnostic al acestei cardiomiopatii distincte2,4-6.
Ei vorbesc despre non-compactarea izolat a ventriculului stng, ceea ce presupune c nu exist condiii
patologice asociate (n special malformaii congenitale) care ar determina o remaniere asemntoare a
structurii ventriculului stng. Cele mai afectate poriuni ale ventriculului stng sunt peretele inferior i lateral (medioventricular), respectiv zona apical localizri care corespund celor observate la pacientul
prezentat2.
Boala are un caracter ereditar, familial, ceea ce se
contureaz i la pacientul nostru, care are o anamnez
familial ncrcat pentru boli cardiace. Boala este
Figura 7: Studiu electrofiziologic endocavitar extrasistole atriale (stelue) repetitive blocate ca substrat al
pauzelor de pe electrocardiograma de suprafa
70
re de tahicardie atrial cu rspuns ventricular lent (bloc

suprahisian)
Figura 9: Studiu electrofiziologic endocavitar prag Wenkebach scazut (800 ms)
CARDIOMIOPATIE CU MIOCARD NON-COMPACT ASOCIAT CU TULBURRI DE RITM I DE CONDUCERE
Figura 10: Electrocardiograma la a doua internare

flutter atrial cu rspuns ventricular lent (pauze pn la 3 s)
ciate acestei boli. Bradicardiile i tulburrile de conducere au necesitat implantare de stimulator cardiac,
ns, pornind de la vulnerabilitatea electric ventricular marcat ntlnit n timpul studiului endocavitar i
de la caracterul progresiv al bolii, putem afirma, c
Bibliografie
1. Oechslin E, Jenni R. Isolated ventricular
non-compaction: increasing recognition
of this distinct, yet unclassified cardiomyopathy. Eur J Echo-cardiography
2002; 3: 250-251.
2. Jenni R, Oechslin E, Schneider J et al.
Echocardio-graphic and pathoanatomic
characteristics of isolated left ventricular
non-compaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy.
Heart 2001; 86: 666671.
3. Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE,
Freedman RA, Hayes DL, Hlatky MA,
Kerber RE, Naccarelli GV, Schoenfeld
MH, Silka MJ, Winters SL. ACC/AHA/
NASPE 2002 guideline update for
implantation of cardiac pacemakers and
pacientul este un candidat potenial pentru implantare

de ICD (episodul de palpitaii de 10 minute tahicardie ventricular susinut?) Nu am putut iniia un
tratament medicamentos eficient antiaritmic, anticoaglant, inhibitor de enzim de conversie etc. cu rol n
ncetinirea progresiei bolii i prevenirea unor complicaii, din cauza complianei sczute a bolnavului.
Prezentarea de fa a avut ca prim scop familiarizarea cu aceast entitate clinico-morfologic aparte, cu
o importan clinic bine conturat la ora actual.
Considerm c CMN trebuie luat n considerare ca
diagnostic posibil cnd exist un aspect ecocardiografic suspect, i trebuie considrat un posibil diagnostic
diferenial nou la cazurile care sunt/au fost etichetate
cu urmtoarele diagnostice: tromb intramural, tumor
parietal, cardiomiopatie hipertrofic apical, cardiomiopatie dilatativ, displazie aritmogen de ventricol drept i fibroelastoz endocardic.
Numai depistarea precoce a bolii i urmrirea
atent a pacienilor pot asigura eficacitatea interveniilor terapeutice complexe.
antiarrhythmia devices: a report of the

American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force
on Practice Guidelines (ACC/AHA/
NASPE Committee on Pace-maker
Implantation). 2002. Available at:
www.acc.org/ clinical/guidelines/pacemaker/pacemaker.pdf.
4. Richardson P, McKenna W, Bristow M et
al. Report of the 1995 World Health
Organi-sation/International Society and
Federation of Cardiology Task Force on
the definition and classification of cardiomoypathies. Circulation 1996;
93:841842.
5. Ritter M, Oechslin E, Sutsch G,
Attenhofer C, Schneider J, Jenni R.
Isolated noncompaction of the myocardium in adults. Mayo Clin Proc 1997; 72:
2631.
6. Agmon Y, Connolly HM, Olson LJ,

Khandheria
BK,
Seward
JB.
Noncompaction of the ventricular
myocardium. J Am Soc Echocardiogr
1999; 12: 859863.
7. Ichida F, Hamamichi Y,Miyawaki T et al.
Clinical features of isolated noncompaction of the ventricular myocardium. J
Am Coll Cardiol 1999; 34: 233240.
8. Oechslin EN, Attenhofer C, Jost CH,
Rojas JR, Kauffmann PA, Jenni R. Longterm follow-up of 34 patients with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J Am Coll Cardiol 2000; 36:
493500.
9. Jenni R, Wyss CA, Oechslin EN,
Kaufmann PA. Isolated ventricular noncompaction is associated with coronary
microcirculatory dysfunction. J Am Coll
Cardiol 2002; 39: 450454.
71
TITLU SECIUNE
TRATAMENTUL HEPATITELOR CRONICE VIRALE C

NTR-O NOU ER IMPORTANA GENOTIPRII
Mircea Diculescu1
Descoperit abia n anul 1989, ceea ce era bnuit a fi agentul cauzal al hepatitelor non A non B, virusul hepatitic C este la ora
actual responsabil de infecia unui numr de 170250 milioane de locuitori ai planetei! O estimare la nivelul populaiei Romniei
ar duce la ideea unui numr de 1 milion de oameni infectai cu virus hepatitic C la noi! Este evident c, n lume i n particular la
noi, hepatitele cronice virale C reprezint o problem de sntate public.
Este corect s vorbim de hepatitele cronice virale C i nu de hepatita viral C, pentru c sunt la ora actual o serie de dovezi
tiinifice care disting ntre diferitele forme de manifestare ale infeciei virale la diveri subieci. Unii subieci sunt doar purttori
de virus hepatitic, fr manifestri clinice bioumorale sau histologice de boal. Este cert c nici mcar despre acetia nu putem
spune cu certitudine nu sunt i nu vor fi bolnavi. Mai exist cei care fr semne de boal activ fac totui hepatocarcinom de
novo indisolubil legat de hepatita C. O alt categorie de pacieni au manifestri extrahepatice, foarte probabil legate de infecia C
i exist, de asemenea, subieci care dei cu aminotransferaze persistent normale, au totui boal hepatic evolutiv, fibroz sau
chiar ciroz. n fine (n ultimul rnd?) sunt acei pacieni care au semne clinice, bioumorale sau histologice de boal activ i de
care, dup toate consensurile internaionale, noi, gastroenterologii, trebuie s ne ocupm.
Este clar c n ultima vreme tot mai multe categorii de subieci infectai cu virus hepatitic C trebuiesc evaluai n vederea tratamentului. Este de asemenea clar i cum trebuie s-i tratm, cu asociere de interferon pegylat plus ribavirin. Pn nu demult, nc
se mai discuta despre cum i ct timp?
Publicarea recent n Annals of Internal Medicine din 2 martie 2004 a datelor comunicate pentru prima dat la EASL
Meeting 2002 de ctre Stephanos Hadziyannis, n legtur cu tratamentul cu Pegasys i Copegus n hepatitele cronice virale C
reprezint o validare solid a rezultatelor acestui studiu.
Studiul desfurat de Hadziyannis i colaboratorii face pentru prima oar o delimitare fundamentat ntr-un trial dublu orb pe
1311 pacieni asupra duratei terapiei i asupra posibilitii ajustrii acesteia i a dozelor de ribavirin n funcie de genotipul
infeciei.
Reducerea duratei tratamentului la jumtate, de la 48 de sptmni (un an) la 24 de sptmni (6 luni), a fost evaluata
mpreun cu scderea dozei de ribavirin de la 10001200 mg, la 800 mg la aa zisele genotipuri uor de tratat, respectiv
genotipurile 2 i 3.
De asemenea, este pentru prima dat cnd este demonstrat c genotipul infeciei (un factor legat de virus i nu de gazd) este
n cazul tratamentului cu combinaia Pegasys i Copegus factorul predictiv predominant de rspuns.
Un element deosebit de important pentru noi romnii, unde se pare c rata de infecie cu genotipul 1 este de peste 90% (99%?),
este faptul c chiar aceti pacieni dificil de tratat rspund virologic n mai mult de 52% din cazuri. Rspunsul general (rspuns
virusologic susinut) a fost de 63%.
Este pentru prima oar cnd este depit pragul psihologic de 50% pentru cei cu genotip 1 i de 60% ca rspuns general. Este
de asemenea important de evideniat faptul c n studiu a fost luat ca i obiectiv al rspunsului virusologic susinut negativarea
viremiei pe COBAS AMPLICOR cu o limit de detecie de 50 ui/ml la 24 de sptmni de la finele tratamentului.
Obinerea unor procente de rspuns virusologic susinut de peste 84% la 24 de sptmni pe genotipurile 2 i 3 face o revoluie
conceptual n gndirea despre subiecii infectai cu virus hepatitic C: s tratm virusul i nu boala, adic avem posibilitatea tehnic
n prezena unei combinaii terapeutice att de eficace ca asocierea de Pegasys cu Copegus, s tratm pacienii cu viremie
detectabil chiar dac ei nu au (nc) leziuni histologice!
Avantajele utilizrii noilor scheme terapeutice n hepatitele virale C reprezint, din fericire, nu doar un avantaj psihologic, ci
i un ctig din punct de vedere histologic i o ameliorare semnificativ a calitii vieii, precum i o reducere drastic a costurilor
tratamentului, n condiiile n care efortul financiar este deosebit.
Ar trebui menionat aici un alt studiu publicat tot n martie 2004 n PharmacoEconomics, care arat c asocierea Pegasys i
Copegus realizeaz o scdere a costului incremental per QALY ctigat (quality-adjusted life years) la 10 894 EUR pentru genotipul 1 i la 3766 EUR pentru genotipurile 2 i 3, fa de terapia interferon standard i ribavirin, n condiiile n care se consider ca
fiind tratament cost eficient o scdere a costului per QALY ctigat la 25 000 EUR.
Condiiile actuale ale medicinei bazate pe dovezi justific un optimism semnificativ n ceea ce privete posibilitatea tratamentului antiviral n hepatitele cronice virale C. La ora actual credem c nu mai trebuiesc luate n considerare soluii terapeutice cu
responsivitate sczut (ca de exemplu monoterapia cu interferon sau asocierea de interferon standard cu ribavirin), ci trebuie s
considerm c standardul terapeutic cost eficient trebuie s fie asocierea de interferon pegylat cu ribavirin.
Credem, de asemenea, c la ora actual exist suficiente dovezi care justific luarea n considerare pentru terapie antiviral i
a altor categorii de subieci infectai cu virus hepatitic C, ca de exemplu unii pacieni cirotici compensai, dar mai ales cei cu aminotransferaze normale.
1Institutul Clinic Fundeni Centrul de Gastroenterologie i Hepatologie; os. Fundeni 258, sector 2, Bucureti; Telefon: 2404640; Fax: 2410450;
E-mail: gastrofundeni@cmb.ro
72
PUNCTE DE VEDERE
MEDICINA BAZAT PE DOVEZI I

REALITATEA CLINIC
Ion Bruckner
ogma medicinii actuale, nu neaprat moderne, este medicina bazat pe dovezi. Ceea
ce se ntmpl deseori n lumea fals cult, inclusiv cea medical, este folosirea de citate
sau alocuiuni fr a cunoate autorul sau contextul (exemplul dat de A. Pleu: nu l citeti pe
Blaga, dar tii c venicia s-a nscut la sat)1. Este i situaia medicinii bazate pe dovezi.
Practica medical s-a vrut ntotdeauna (sau cel puin din timpul lui Hippocrat) bazat pe
dovezi i experien, numai c experiena era a unei persoane sau a unui grup restrns, iar teoria intervenea nu numai n explicarea observaiilor, dar i n determinarea regulilor de practic (uneori aplicndu-se legea descris recent de Murphy: dac experiena nu corespunde
teoriei, schimb experiena!).
Practica medical bazat pe dovezi cuprinde aplicarea n terapeutic (i diagnostic) a
rezultatelor studiilor mari (de regul randomizate, dublu orb i cu o prelucrare statistic
impresionant), n funcie de experiena medicului i opiunile pacientului.
Decizia clinic reprezint deci n medicina bazat pe dovezi suma logic a dovezilor
cercetrii clinice, dovezilor i circumstanelor clinice individuale ale pacientului i preferinelor, valorilor, opiunilor pacientului (Figura 1). Astfel se poate vorbi despre dovezi
externe cele care sunt externe att bolnavului ct i medicului , dovezile cercetrii clinice i despre dovezi interne opiunile i valorile pacientului, situaia lui clinic i experiena medicului care evalueaz pacientul i apreciaz aceast situaie.
Sackett i colaboratorii (teoreticieni cunoscui ai medicinei bazate pe dovezi) o definesc
drept folosirea contient i judicioas a celor mai bune dovezi obinute din cercetarea clinic n tratamentul bolnavilor individuali2. Aceast definiie ascunde mai mult dect pare la
prima vedere i cred c fiecare termen merit comentat. Este ceea ce voi ncerca s discut n
cele ce urmeaz.
Elementul esenial este utilizarea de dovezi obinute din cercetarea clinic. Aceasta presupune c premisele teoretice sau datele de cercetare fundamental nu sunt determinante n
stabilirea atitudinii clinice. Acest lucru este perfect corect i nu diminu cu nimic importana
cercetrii fundamentale sau a teoriei.
Teoria este rezultatul interpretrii logice a unor observaii sau experimente. Ea este o
construcie mintal care se modific n funcie de acurateea observaiilor, de condiiile
experimentale, de limitele tehnice ale observaiei i experienei. Ea servete nelegerii i
reprezint baza elaborrii unor ipoteze care vor fi confirmate sau nu de alte observaii i
experimente, ntrind teoria sau determinnd modificarea ei, mai mult sau mai puin profund. Teoriile vechi nu trebuie ironizate. Ele i-au ndeplinit funcia, au trecut n istorie (a
tiinei) i pot folosi la nelegerea funcionrii minii omeneti.
Dovezile obinute de cercetarea fundamental (i includ aici i cercetarea farmacologic
pe animal care are o nuan evident aplicativ, de fapt referindu-m la cercetarea care nu
comport subieci umani) are o importan covritoare n nelegerea unor mecanisme, n
evaluarea unor ipoteze, n progresul cunoaterii, adic n fundamentarea teoriei. Ea servete
PUNCTE DE VEDERE
Rezultate studii clinice
Stare clinic a pacientului
Decizie diagnostic sau terapeutic
Experiena medicului
Opiuni, valori ale pacientului
Figura 1: Elementele deciziei clinice
la generarea unor ipoteze pentru elaborarea de metode

diagnostice sau mijloace terapeutice.
Toate metodele diagnostice sau mijloacele terapeutice au aprut i s-au dezvoltat pornind de la idei
teoretice generate i confirmate de observaii i experiene de cercetare fundamental.
Aplicarea n clinica uman se poate face ns
numai n urma cercetrii clinice. Studiul CAST a fost
poate cea mai bun ilustrare a acestui adevr. Faptul c
un tratament antiaritmic post infarct miocardic bine
condus (cu suprimarea aritmiilor ventriculare), aparent
fundamentat teoretic aritmiile sunt la originea
morii subite a dus la o cretere de 3 (trei) ori a mortalitii fa de bolnavii netratai ilustreaz cel mai bine
limitele teoriei i posibilitatea de eroare terapeutic n
care s-au aflat generaii de medici care, cu cea mai
bun credin, au tratat corect teoretic nenumrai
bolnavi.
Cercetarea clinic ridic ns nenumrate probleme. n primul rnd cea etic: putem face experimente
pe subieci umani? Evident teoretic NU, dar totui..
cercetarea clinic reprezint un experiment uman a
crui justificare moral este numai existena unei ntrebri fr rspuns altfel posibil. Utilizarea unui nou
tratament, teoretic foarte bun, atunci cnd exist un
tratament eficient (chiar limitat) nu permite o comparaie cu o substan inert (placebo), ci impune comparaia cu cel mai bun tratament cunoscut n momentul respectiv. Aadar comparaia cu placebo poate fi
justificat sau poate reprezenta un act profund imoral
n funcie de condiii, i n nici un caz nu poate fi permis n multe situaii.
Aplicarea unei noi metode diagnostice sau terapeutice trebuie ns justificat printr-un beneficiu fa
de terapia optim existent, un risc similar sau mai mic
i, din pcate, un cost care s permit utilizarea. Astfel,
aplicarea unei metode noi necesit investigarea com74
parativ a beneficiului, riscului i costului. Nici teoria,

nici studiile experimentale fr subieci umani nu pot
rspunde la aceste probleme. Cercetarea clinic are
aadar o justificare etic cert. Ea trebuie ns
ngrdit de reguli care s nu o transforme ntr-o
activitate potenial periculoas sau imoral.
Definiia lui Sackett precizeaz ns cele mai
bune dovezi, ceea ce nseamn c dovezile au diferene calitative i trebuie selectate. n principiu se
accept o standardizare a seleciei care are drept criteriu major cercetarea ce ar putea fi cel mai puin afectat de ntmplare sau de o tendin contient sau nu
a cercettorului. ntmplarea este minimalizat prin
prelucrarea statistic comparativ care asigur c posibilitatea ca un rezultat s fie datorat numai ansei s fie
nesemnificativ (adic un rezultat statistic semnificativ poate fi datorat ntmplrii n numai 5% sau mai
puine situaii sau studii similare).
Se consider nivel sau calitate optim a evidenei
fie metaanalizele deosebit de riguroase, fie studiile
randomizate, controlate, cu putere de rspuns (statistic) adecvat.
O metaanaliz riguroas este aceea care cuprinde
numai studii valide (vezi mai jos), chiar cu rezultate
nesemnificative statistic, toate studiile comparabile
privind subiectul i nu numai unele selectate, rezultate
finale clare, statistic semnificative. n fond, metaanaliza crete prin sumare semnificaia statistic a unor
rezultate. Pericolul este c un singur studiu dubios sau
excluderea unor studii pot da rezultate cu totul false.
De aceea, n opiunea mea, metaanalizele comport un
risc care le face uneori inferioare unor studii corecte.
Studiul corect, de nivel optim, trebuie s fie:
- controlat, adic metoda utilizat s fie aplicat n
minim dou grupe similare de bolnavi, dintre care una
s serveasc drept control, primind fie substana inert
(placebo), fie un tratament considerat optim;
MEDICINA BAZAT PE DOVEZI I REALITATEA CLINIC

- randomizat, adic bolnavii s fie mprii n
grupe la ntmplare (at random), avnd ns unele
caracteristici similare;
- secretizat fa de bolnav i investigator, care nu
trebuie s tie ce metod (drog) administreaz, substana de cercetat sau comparator (dublu orb);
- cu rezultate statistic semnificative.
Privind controlul studiului am comentat etica
seleciei comparatorului. Criteriile de includere a
bolnavilor n studiu ridic ns unele probleme pentru
utilizarea viitoare a rezultatelor.
Orice studiu are criterii de includere i excludere a
bolnavilor menite s asigure un grad de omogenitate
lotului studiat, dar i s protejeze cercettorul (i sponsorul !!) de eventuale reacii nedorite ale unor categorii
de bolnavi fragili. Astfel, sunt deseori exclui btrnii,
persoanele cu comorbiditi etc. Ori, n practica curent, tocmai aceste categorii sunt cele mai frecvent ntlnite. De aceea injonciunea bolnavul similar celui
dintr-un studiu cu rezultat pozitiv trebuie tratat ca n
studiu nu presupune numai similitudinea diagnosticului major, ci i a criteriilor de includere i, mai ales, a
celor de excludere.
Randomizarea corect i secretizarea in de etica
cercettorului i ele trebuie explicit precizate (i eventual descrise) n prezentarea studiului. Unele studii nu
pot fi secretizate privind metoda diagnostic sau terapeutic (de exemplu compararea unui tratament medical cu unul chirurgical), dar interpretarea rezultatelor
poate fi fcut de o persoan sau un grup care nu tiu
ce metod terapeutic s-a aplicat (i deci sunt oarbe
fa de procedur).
Cele mai delicate discuii privesc ns prelucrarea
statistic i aceasta cu att mai mult cu ct pregtirea
n domeniu a unora dintre noi poate fi precar. Se pot
comenta att rezultatele ct i modul lor de prezentare.
Ne vom opri numai asupra ctorva aspecte, dar nu trebuie uitat c cel mai aparent serios studiu poate duce n
eroare prin modul de interpretare sau prezentare al
rezultatelor i servi altor interese dect strict
cunoaterea medical. De altfel, se accept n acest
sens c devin publice sub jumtate din studiile ce se
efectueaz, rezultatele fiind proprietatea sponsorului
care decide dac le pune la dispoziia publicului.
Un prim aspect este legat de obiectivele (endpoints) pe care i le propune un studiu, adic de ntrebrile crora vrea s le rspund.
A clasifica aceste obiective n patru categorii:
obiective clinice solide, nediscutabile (ex. moarte,
infarct acut miocardic, accident vascular cerebral,
hemoragie, amputaie), obiective neclinice mecaniste
(valori biologice, cifre ale tensiunii arteriale etc.),
obiective interpretabile (durata de spitalizare, nevoie
de intervenii chirurgicale, calitate a vieii) i obiective
compozite (nsumri variate din categoriile precedente).
Obiectivele clinice solide formeaz o categorie

indiscutabil, un studiu cu asemenea obiective ofer
dovezi de o valoare medical cert.
Obiectivele neclinice mecaniste ofer dovezi certe
privind obiectivul respectiv, dar interpretarea clinic se
bazeaz pe teorie, pe presupuneri. De exemplu
scderea unui parametru precum colesterolul seric este
teoretic probabil s reduc vulnerabilitatea plcii de
aterom, deci riscul de a suferi un accident aterotrombotic, dar aceasta nu nseamn c administrarea unui
medicament cu acest efect (scderea colesterolului) va
duce la scderea numrului de infarcte sau a mortalitii sau c dou medicamente cu acelai efect asupra
nivelului colesterolului vor avea i acelai efect asupra
acestor situaii clinice. Studiile cu acest tip de obiective, cunoscute i ca obiective surogat sau intermediare, ofer date certe, dar cu o validitate clinic limitat la modificarea unui parametru, nu a unor evenimente solide.
Obiectivele interpretabile au o component
subiectiv important, care nu poate fi total exclus
indiferent de corectitudinea i afirmaiile cercettorilor. Secretizarea nu poate fi perfect, de exemplu
un studiu cu -blocante contra placebo va permite unui
cercettor atent (sau chiar bolnavului) s bnuiasc
tratamentul cu substan activ prin variaia frecvenei
cardiace. n aceste condiii evaluarea unei alte indicaii
terapeutice sau a calitii vieii devin potenial
subiective.
Obiectivele compozite ridic cele mai multe probleme. Deseori se asociaz obiective din categorii
diferite (de exemplu mortalitate, infarcte miocardice i
indicaii de revascularizare). Semnificaia rezultatului
poate fi dat numai de una dintre componente, dar se
extinde artificial asupra celorlalte. n asemenea situaii
trebuie analizat critic contribuia fiecrei componente.
Prelucrarea statistic corect nu o punem n discuie, ci modul de prezentare a unor rezultate statistic
corecte. n primul rnd, dac un studiu, pentru a demonstra un rezultat, trebuie s includ un numr foarte mare
de subieci, aceasta nseamn c semnificaia statistic
se atinge numai la asemenea cifre, deci rezultatul n
cifre absolute este foarte mic. De exemplu, dac o
boal are o mortalitate foarte mare (de exemplu 80%)
reducerea ei cu 20%, adic la 64% poate fi dovedit
incluznd numai cteva zeci de bolnavi. Aceeai
reducere de 20% a unei mortalitai de 5 (adic
reducere la 4) poate fi fcut numai incluznd sute
sau mii de pacieni. n cifre absolute, n primul caz
salvm 16 bolnavi tratnd 100, iar n al doilea unul
tratnd 1000, n cifre relative ns reducerea mortalitaii este aceeai 20%. Din punct de vedere statistic
n ambele cazuri rezultatul este semnificativ, impactul
lui medical (i economic) este ns cu totul diferit.
Prezentarea grafic a rezultatelor, cu axe care nu ncep
de la 0, ci de la o valoare apropiat de cea a incidenei
75
PUNCTE DE VEDERE
unui fenomen, justificat estetic i grafic, accentueaz
mult unele diferene n fapt minore, chiar dac semnificative. De aceea, n judecarea oricror rezultate trebuie cunoscute i valorile absolute i utilizai i unii
parametri cum ar fi numrul necesar a fi tratat
(NNT) ntr-o perioad dat i precizat pentru a
obine un rezultat.
Dup ce am gsit cele mai bune dovezi din studii
clinice ele trebuie aplicate contient i judicios unor
bolnavi individuali.
Aplicarea unor bolnavi individuali subliniaz
nevoia cunoaterii att clinice ct i sub aspectul opiunilor bolnavului. Dac cunoaterea clinic complet
nu ar trebui s pun probleme unui medic contiincios,
cea a opiunilor, dorinelor i valorilor bolnavului
ridic numeroase comentarii.
Cunoaterea clinic este indispensabil i cum
majoritatea bolnavilor pe care i ngrijim sunt persoane
vrstnice, cu numeroase suferine, aplicarea dovezilor
din studii presupune discernmnt i judecat elaborat, n primul rnd, dar nu singurul, date fiind
nesuprapunerile exacte cu subiecii inclui n studiile
clinice.
Bibliografie
1. Pleu A.: Despre ngeri. Ed. Humanitas,
2003
76
Opiunile, dorinele i valorile bolnavului sunt

dependente de gradul sau de cultura i de nivelul informaiei medicale pe care reuim (sau putem) s i-o
transmitem. Chiar dac n teorie bolnavul trebuie ct
mai complet informat, acest lucru nu este totdeauna
posibil n practic, dar discuia cu bolnavul,
prezentarea datelor de evoluie probabil a bolii i a
opiunilor terapeutice trebuie s fie fcut ct mai
aproape de nelesul su. Aceasta ne scutete de multe
(i deseori neplcute) discuii ulterioare, mai ales cnd
bolnavul studiaz i prospectul medicamentului propus sau cnd evoluia nu este favorabil.
Aplicarea contient i judicioas nu face dect s
sublinieze c ne asumm o rspundere de care trebuie
s fim contieni i c asumarea acestei rspunderi trebuie s fie fundamentat de o judicioas apreciere att
a strii clinice a bolnavului, ct i, n msura posibilului, a opiunilor i dorinelor sale.
Medicina bazat pe dovezi nu reprezint astfel utilizarea mecanic a unor rezultate de studii mai mult
sau mai puin evaluate critic, ci reprezint o decizie
fundamentat pe fapte trecute prin filtrul experienei i
logicii fiecrui clinician i aplicate n funcie de personalitatea pacientului, participant la decizie.
2. Sackett DL, WMC Rosenberg, JA Gray

i colab: Evidence-based medicine:
what it is and what it isnt. BMJ, 312:71,
1996
3. Lauer M.S., E. Topol Clinical trials

Multiple treatments, multiple end-points,
and multiple lessons. JAMA, 289;
19:2575-2577, 2003
IN MEMORIAM
REMEMBER: 120 DE ANI DE LA

NATEREA ACADEMICIANULUI
NICOLAE GH. LUPU
Coman Tnsescu
cest eveniment este un prilej de a

evoca marea sa personalitate, de a
aminti cteva din realizrile sale ca om de
tiin, clinician i profesor, de a rememora contribuia de excepie a unui mare furitor de coal romneasc.
Profesorul Nicolae Gh. Lupu a efectuat studiile la Facultatea de Medicin din
Bucureti.
ntre anii 1907-1913 a lucrat n laboratorul de medicin experimental a profesorului I. Cantacuzino, unde i-a nceput
ucenicia de cercettor, cptnd o experien profund n acest domeniu.
Exigenei i aspiraiei ctre performan intelectual, caracteristice colii
profesorului I. Cantacuzino, li se vor aduga, n perioada 1914-1916, n conturarea
personalitii profesorului Nicolae Gh.
Lupu, rigoarea, disciplina i stimularea
spiritului organizatoric, prin efectuarea
unor studii postuniversitare la profesorii
Johannes Orth (Berlin) i Karl Wegelin
(Berna).
nc de la nceputul studiilor sale era convins c o temeinic specializare n medicina
intern implic nu numai iniierea n semiologie i terapeutic, dar i o pregtire serioas n
bacteriologie, imunologie, parazitologie, anatomie patologic etc. Dup o activitate medical
susinut antiexantematic n primul rzboi mondial, frecventeaz, ntre 1919 i 1920, o serie
de clinici i institute de anatomie patologic din Paris i Berna.
Din 1920 este numit asistent de clinic medical, n 1925 devine docent i n 1927, confereniar.
n 1931, preia catedra de anatomie patologic din Bucureti, fiind succesor al profesorului Victor Babe. n ideea care-l va cluzi totdeauna de a lega strns activitatea didactic
de practica medical , trece la organizarea prosecturilor bucuretene ca uniti autonome, cu
specialiti proprii, asigurnd astfel att buna desfurare a nvmntului de specialitate, ct
i corelaiile anatomo-clinice n spitale. Organizeaz o prosectur model la Spitalul Colea,
pe care o conduce personal i nfiineaz serviciul de biopsii de la Institutul Babe.
n 1936 devine profesor de medicin intern la Clinica medical din Spitalul Colentina, pe
care o organizeaz ca Institut clinico-medical, dezvoltat conform exigenelor medicinii vremii.
Spitalul Clinic Colentina, Clinica Medical.
IN MEMORIAM
n 1949 nfiineaz Institutul de Medicin Intern,
pe care-l va conduce pn n anul 1965. Personalitate
dinamic, intens creatoare, profesorul Nicolae Gh.
Lupu a reuit s creeze un institut modern de medicin
intern, o instituie de prim rang, deschiztoare de drumuri n clinic i nvmnt.
n ncercarea de a ine Institutul n pas cu progresele medicinii, mpreun cu colaboratorii a nfiinat, pe
lng laboratoarele clasice, laboratoare unicat la vremea respectiv: laboratorul de histochimie i histoenzimologie (C. Velican, Doina Velican), imunologie i
imunochimie (Gh. Stoica), explorri moderne cardiovasculare (Viorica Enescu, M. Constantineanu, P.
Harnagea, Sanda Teodorini), explorri respiratorii
(Carmen Racoveanu, V. Nicolaescu, M. Manicatide),
culturi de esuturi i citogenetic (Mariana Gociu, M.
Guran), enzimopatologie (Marcela ZamfirescuGheorghiu), alergologie (I. Gr .Popescu), citochimie i
citoenzimologie (D. Micu), ecologia i profilaxia
bolilor cronice (M. Steinbach), pentru a demonstra
legtura indisolubil ce trebuie s existe ntre clinic i
laboratoare, ntre cercetarea tiinific, asistena medical i activitatea didactic, ntre aciunile profilactice
i cele curative.
n practica sa ndelungat, profesorul Nicolae Gh.
Lupu a elaborat i promovat o concepie integrativ a
medicinei interne. i a putut-o face datorit formaiei
sale de anatomopatolog i a unei excepionale capaciti de analiz i sintez.
Profesorul Nicolae Gh. Lupu era nzestrat cu un
sim clinic deosebit, un talent didactic rar ntlnit. Mai
presus de orice, s-a fcut stimat i iubit de toi aceia
care au avut prilejul de a se forma lng el, deoarece
avea o buntate i o omenie excepional. Din coala
medical de la Colentina format de el au fcut parte
renumii medici, muli ajuni, la rndul lor, cadre
didactice i clinicieni de prestigiu, dar i personaliti
78
marcante precum profesorul George Emil Palade

(ntiul romn laureat al Premiului Nobel), academicianul C. Iliescu, marele cardiolog), academicianul R.
Pun, profesorul A. Teitel, profesorul V. Runcan, profesorul V. Ciobanu, profesorul St. Berceanu, profesorul I. Bruckner, profesorul St. ueanu, profesorul N.
Ursea, confereniarul M. Enchescu, confereniarul M.
Petrescu, dr. docent. C. Velican, docent dr. D. Micu etc.
Personalitate dinamic, cu o deosebit putere de
observaie i sintez, profesorul Nicolae Gh. Lupu a
abordat, mpreun cu colaboratorii, aproape toate
domeniile importante ale medicinei interne. Astfel,
peste 400 de lucrri i 14 monografii au mbogit patrimoniul tiinei medicale romneti i internaionale. n
1935 a publicat primul tratat de Hematologie clinic
mpreun cu M. Petrescu; sub redacia sa a aprul
Tratatul de medicin intern n 7 volume, apoi
Pneumoconiozele neprofesionale scris n colaborare cu C. Velican, Sclerozele pulmonare, Boala
reumatismal redactat mpreun cu V. Ciobanu,
Limfogranulomatoza.
Profesorul Nicolae Gh. Lupu a fost i fondator
i susintor al revistelor tiinifice medicale. Amintind
contribuia sa la apariii ca Bulletin et Memoires de la
Socit Mdicale des Hpitaux de Bucarest, trebuie
menionat fondarea n 1954 a revistei Probleme de
Terapeutic, publicaie devenit Studii i cercetri
de medicin intern, i apoi, n 1964 Revue
Roumaine de Medicine Interne (Romanian Journal of
Internal Medicine) ce a contribuit esenial la
cunoaterea n lumea ntreag a realizrilor medicinii
interne romneti.
Profesorul Nicolae Gh. Lupu, prin tot ce a realizat
i a transmis celor pe care i-a format, a intrat n istoria
medicinii romneti, ctitoriile sale dndu-i o aur de
legend... O legend vie, ntreinut i de Fundaia care
i poart numele.
RECOMANDRI PENTRU AUTORI
V rugm s specificai n colul din dreapta sus al

paginii de titlu dac lucrarea dvs. se ncadreaz la seciunea
Referate generale sau Contribuii originale. Toate articolele vor fi atent revizuite nainte de acceptare i publicare.
Avei posibilitatea de a expedia prin pot trei exemplare ale articolului, mpreun cu toate fiierele pentru text i
imagini pe floppy disk sau CD, sau de a trimite articolul utiliznd pota electronic, la urmtoarea adres:
Pot/Curier: Conf. Dr. tefan Blaj, Clinica
Medical I, Spitalul Clinic Militar Central,
Calea Plevnei nr. 77, Sector 1, Bucureti
Electronic Submission: Trimitei fiiere n format PDF care s nu depeasc 2 MB la urmtoarele adrese de e-mail: sblaj10@yahoo.com.uk;
sblaj@medicinainterna.ro; office@benett.ro
Manuscrisele trebuie s fie n format MS Word 6.0 sau
superior, obligatoriu cu diacritice.
Prima pagin va conine titlul articolului, numele complet al autorilor, cel mai important grad academic relevant,
instituiile la care fiecare dintre autori este afiliat i adresa
complet a fiecrui autor, autorul nsrcinat cu corespondena, adresa de e-mail, numerele de telefon i fax i, dac
manuscrisul a fost prezentat oral sau sub form de poster n
cadrul unei ntruniri, numele organizaiei, locul i data cnd
a fost prezentat.
Prima folosire a unei abrevieri neconvenionale trebuie
precedat de numele complet. Sunt preferate denumirile
generice ale medicamentelor. Dac se folosete o denumire
comercial, aceasta trebuie scris ntre paranteze dup
numele generic, iar n subsolul paginii va aprea o not cu
numele i adresa furnizorului.
La intervale potrivite trebuie inserate subtitluri.
Fiierele MS Word nu trebuie s conin fotografii, figuri sau grafice; acestea trebuie expediate ca fiiere separate,
indicnd n fiierul MS Word locul unde trebuie inserate.
Figurile sau graficele nu sunt acceptate n format MS Word.
Caracterele non-standard (litere greceti, simboluri
matematice, etc.) trebuie codificate corespunztor de-a lungul textului. Suntei rugai s facei o list cu aceste caractere
mpreun cu codul corespunztor folosit.
Figuri i tabele
Este ncurajat folosirea figurilor color. Graficele trebuie intitulate i numerotate cresctor conform referirilor din
text. Tabelele trebuie s fie explicate n text. Pe o pagin separat trebuie furnizate scurte legende descriptive. Legenda
figurilor publicate anterior trebuie s includ informaii complete referitoare la publicaia original, cu precizarea dreptului de autor. n acest sens, v rugm s ne anexai copii dup
permisiunea editorului i autorului pentru folosirea figurilor.
Tabelele, fotografiile i figurile trebuie expediate n
unul din urmtoarele formate: TIF, EPS, CDR sau AI. Nu
sunt acceptate fiiere JPEG sau GIF. Tabelele pot fi trimise i
ca fiiere MS Word sau MS Excell.
Rezoluia ilustraiilor, graficelor i fotografiilor trebuie s fie de cel puin 300 dpi.
Revizuirea manuscriselor
Toate lucrrile sunt pasibile de revizuire editorial.
Editorii vor decide dac lucrarea este potrivit pentru profilul
editorial al Revistei.
Articolele coninnd material original sunt acceptate
pentru analiz cu presupunerea implicit c au fost trimise
doar acestei reviste. Autorii trebuie s obin toate accepturile i aprobrile necesare nainte s expedieze articolele.
Revista i rezerv dreptul de a opera revizuiri de natur
editorial nainte de publicare.
Toate manuscrisele sunt luate la cunotin imediat i nu
se va precupei nici un efort pentru a informa autorii despre
situaia lor n maxim 60 de zile.
Cuvintele cheie
Pentru a putea realiza un index, este esenial existena
unei liste de 3-10 cuvinte cheie.
Rezumatul
Autorii trebuie s furnizeze un rezumat (n limba
romn) constnd dintr-un paragraf (100-150 de cuvinte) ce
concentreaz principalele idei din articol. n rezumat trebuie
punctate clar obiectivele, metodele folosite, rezultatele principale i concluziile studiului.
Bibliografia
Referinele bibliografice trebuie citate n text prin
numere cresctoare, prin numere arabe superscript. Fiecare
referire trebuie s conin numele tuturor autorilor. Numele
revistelor trebuie abreviate conform Index Medicus.
Nr., numele autorilor, titlul articolului. Revista, Anul;
ediia: paginile. [pentru articolele din reviste]
Nr., numele autorilor, titlul articolului. n: numele editorilor, titlul crii. Locul unde a fost publicat: Editura, Anul:
paginile. [pentru cri editate]
Nr., numele autorilor, titlul crii. Locul unde a fost publicat: Editura, Anul. [pentru monografii]
Drepturile de autor
Autorii ce trimit lucrri o fac nelegnd c dac manuscrisul este acceptat pentru publicare drepturile de autor pentru articol, inclusiv dreptul de a reproduce articolul sub orice
form i pe orice suport, va aparine exclusiv Editurii.
Trimiterea articolului de ctre autor implic acordul automat
al acestuia pentru atribuirea exclusiv a drepturilor de autor
Editurii Benett dac i cnd manuscrisul este acceptat pentru
publicare. Lucrarea nu va fi publicat n alt parte, indiferent
de limb, fr acceptul scris al Editurii. Nici un fel de material publicat n revist nu poate fi stocat pe microfilm sau
casete video sau baze de date electronice fr acceptul
prealabil, n scris al Editurii. Primul autor al fiecrui articol
publicat n revist va fi creditat cu 75 puncte EMC.
Varia
Este necesar ca Revista s primeasc manuscrisele cu
ct mai mult timp nainte de termenul limit posibil. Este
nevoie de timp pentru ca manuscrisele s fie revizuite, returnate editorului, corectate, tehnoredactate i tiprite. Toate
manuscrisele vor fi trimise ct mai curnd posibil. Vom
informa autorul asupra datei de publicare a articolului.
Revista se ateapt ca autorii s dezvluie orice asociere
comercial sau financiar ce ar putea cauza un conflict de
interese legat de articolul publicat. Toate resursele financiare folosite pentru susinerea lucrrii trebuie menionate n
pagina titlu.
79

Medicina Internă

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Medicina Internă

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

MEDICINA INTERN

Dr. Lucian Ciobc

Dr. Drago Teodoriu

Prof. Dr. tefan Drgulescu

Prof. Dr. Constantin Popa

Spitalul Clinic Colea Bucureti

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

nary microcirculatory dysfunction.

Ozkutlu S., C.Ayabakan, A.Celiker,

UMF Iuliu Haieganu, Clinica Medical

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

Studile vor trebui continuate pentru a stabili n ce

terologie i hepatologie. Bucureti, Ed.

cardiovasular disease research. Journal

de Gastroenterologie i Hepatologie, Institutul Clinic Fundeni

Tabelul 1: Etiologia sindromului Budd-Chiari

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

A. Din punct de vedere etiologic, sindromul

SINDROMUL BUDD-CHIARI: O PERMANENT PROVOCARE PENTRU CLINICIAN

prognostic i necontribuind la alegerea standardizat

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

Context etiologic, suspiciune clinic, teste

Ecografie abdominal + Doppler

Cateterism venos i venografie,

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

Algoritmul de diagnostic al sindromului BuddChiari este prezentat n Figura 1.

SINDROMUL BUDD-CHIARI: O PERMANENT PROVOCARE PENTRU CLINICIAN

TIPS/unt portosistemic chirurgical

Transplant hepatic ortotopic

- untul mezocav = plasarea unui graft mezocav

ocluzie dup un interval de timp, ceea ce impune o

2. Janssen HLA, Garcia-Pagan JC, Elias et

4. Brancaccio V, Iannaccone L, Margaglione

al. - Budd-Chiari syndrome: a review by

M - Multiple thrombophilic factors in a

an expert panel. Journal of Hepatology,

patient with Budd-Chiari syndrome. Clin

mar 2003, 38:364-371

Gastroenterol oct 2002, 35(4):345-9

5. Deltenre P, Denninger MH, Hillaire S et al

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

11. Tang TJ, Batts KP, De Groen P et al - The

Hepatogastro-enterology sep-oct 2001,

Clinica de Reumatologie, Universitatea de

migrarea monocitelor i limfocitelor T (LT) prin

Agresiunea vascular (prin hipercolesterolemie,

LDL modificate (ex. oxidate) n ser

Secreia endotelial de factori chemotactici

Cel. endoteliale, monocite/macrofage i fibre musc.

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

ATEROSCLEROZA ACCELERAT N BOLILE REUMATICE INFLAMATOARE

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

Lipoproteina (a) este un factor de risc independent

Datele epidemiologice care au relevat creteri

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

implicarea acestui microorganism n patogeneza

ATEROSCLEROZA ACCELERAT N BOLILE REUMATICE INFLAMATOARE

Proteina C-reactiv (CRP), reactant de faz acut

dect titrul LDL1,2,13. Titrul CRP elevat persistent peste

Prezena LES la femei n grupul de vrst 35-45

Tabelul 2: Factori de risc poteniali pentru ATS n bolile autoimune

Factori de risc aditivi n bolile reumatice