1/24/2014

BIOFARMACIE
CURS VI

BCS
IVIVC
BIOECHIVALENTA

Solubilitatea//Permeabilitatea SM
Solubilitatea
O substan medicamentoas cu solubilitate ridicat are o
rat doz:solubilitate 250ml. la un pH ntre 1-7.5.
D:S = doz (mg.)/solubilitate (mg./ml.)
Metoprolol
solubilitate 16mg/ml; Doza= 100 mg
D:S =6.25ml 250ml
metoprolol solubilitate ridicata
Doza ce se folosete n calcule este doza maxim admis
a substanei din formele farmaceutice cu eliberare
imediat.
O rat D:S > 250ml. indic faptul c dizolvarea n tractul
gastrointestinal s-ar putea s nu aib loc.

Permeabilitatea si solubilitatea sunt factorii principali si

determinanti ai absorbtiei.
Permeabilitatea efectiva a membranei la om Peff se poate
determina experimental pentru orice tip de substanta
medicamentoasa.
Modele de determinare a permeabilitatii efective in vivo:
perfuzarea jejunala la soboan
modelul Caco-2
Clasificarea substanelor n funcie de permeabilitatea determinat
prin utilizarea sistemelor Caco-2
Clasificare PCaco-2 (nm/sec)
Permeabilitate redus < 4
Permeabilitate medie 4 ~ 70
Permeabilitate mare > 70

Cercetarea mecanismelor fiziologice implicate in absorbtia

substantelor medicamentoase a determinat complexitatea
fenomenelor care duc la trecerea unei substante prin
membrane.
Dizolvarea substantelor medicamentoase este procesul
necesar pentru a se putea desfasura absorbtia acestora si
pentru a se obtine raspunsul clinic pentru formele
farmaceutice administrate oral.
S-a constatat existenta corelatiei intre
marimea absorbtiei permeabilitatea membranei
intestinale

Prin urmare datorita determinarilor experimentale au

devenit disponibile valori ale Peff pentru substantele
medicamentoase.
Se permit asfel corelari in vitro in vivo pentru produsele
cu cedare imediata, bazate pe clasa biofarmaceutica.

1/24/2014

Sistemul
istemul de clasificare biofarmaceutica

Sistemul
istemul de clasificare biofarmaceutica

Viteza de eliberare i prin extindere absorbia din formele

farmaceutice cu eliberare imediat depinde de:

solubilitate

permeabilitate
Sistemul de clasificare biofarmaceutica, pe baza
solubilitatii si permeabilitatii imparte substanele
medicamentoase in :
Clasa I solubilitate ridicat, permeabilitate ridicat,
Clasa II solubilitate sczut,permeabilitate ridicat,
Clasa III solubilitate ridicat, permeabilitate sczut,
Clasa IV solubilitate sczut,permeabilitate sczut,

Reprezentanii generici ai acestor clase sunt:

Clasa I metoprolol, antipirina, l-DOPA;
Clasa II naproxen, carbamazepina;
Clasa III atenolol, terbutalina, enalaprilat;
Clasa IV furosemid, hidroclorotiazida.
Exist cazuri de frontier ntre aceste clase, n special n
ceea ce priveste cazul compusilor cu o solubilitate pHdependent (ex. Piroxicam, pKa=6.7, ketoconazol
pKa1=2.9, pKa2=6.5). Extinderea sistemului de clasificare
biofarmaceutic este reprezentat de detalierea noiunii de
solubilitate.

Relatii si corelatii in vitro - in vivo pentru

clasele biofarmaceutice
Pentru substanele cu solubilitate ridicat (clasele 1 si 3)
prelucrate n forme farmaceutice cu eliberare imediat,
utiliznd excipienii uzuali si tehnologii de fabricaie uzuale,
nu poate fi realizat o corelaie in vitro in vivo.
Pentru substanele din clasa 2 (solubilitate mic
permeabilitate mare) se poate realiza o corelaie in vivo
in vitro.
Valoarea procentului de substan dizolvat, ca test de
rutin pentru a prezice performana in vivo a unui produs
medicamentos este semnificativ mai mare dac se poate
stabili o corelaie in vitro in vivo.

Relatii si corelatii in vitro - in vivo

IVIVC ( corelatia IN VITRO-IN VIVO)
Corelatia IN VITRO-IN VIVO este definita ca :
(Food and Drug Administration, FDA)
- model matematic predictiv care descrie o relatie intre o
proprietate in vitro a formei farmaceutice si raspunsul in
vivo al acesteia.
- a predictive mathematical model describing the
relationship between an in-vitro property of a dosage
form and an in-vivo response.

S-au definit trei forme de corelaie:

Nivelul A: o relaie funcional stabilit prin compararea
curbei in vitro cu cea rezultat din deconvolutarea curbei
concentraiei plasmatice;
Nivelul B: compararea timpului de dizolvare, fie cu timpul
mediu de reziden, fie cu timpul mediu de dizolvare in
vivo;
Nivelul C: compararea unui singur parametru
farmacocinetic, cum ar fi AUC sau Cmax, cu
media in vitro a timpului de dizolvare.

1/24/2014

Corelatie IVIVC nivel A

Din punct de vedere stiinific, nivelul A este preferat
nivelului B sau nivelului C (n aceast ordine) din
urmtoarele motive:
- Foloseste ntreaga informaie (toate nivelele plasmatice si
momentele de timp);
- Este o procedur de control a calitii pentru c permite o
predicie a performanei in vivo a formei de dozare;
- Marginile curbei de dizolvare in vitro pot fi justificate pe
baza convoluiei si deconvoluiei

Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen

Echivalena chimic: echivalen ntre medicamente care conin aceeai
substan activ, n aceeai doz, dar n forme farmaceutice diferite.
Echivalena farmaceutic: echivalen ntre medicamente cu aceeai
substan activ, aceeai doz, acelai tip de form farmaceutic, dar
cu substane auxiliare diferite sau/i tehnologie diferit.
Echivalena farmacologic: echivalen ntre medicamente cu acelai efect
farmacologic, chiar dac substana activ difer, cu condiia ca ambele
structuri s se metabolizeaze n organism la aceeai structur chimic
activ (ex. promedicamentele sau prodrogurile).
Echivalena terapeutic: echivalen ntre medicamente cu aceeai
eficacitate terapeutic la acelai individ, n acelai dozaj, indiferent dac
medicamentul prezint numai echivalen chimic, farmaceutic sau
farmacologic.
Echivalena biologic (bioechivalena): echivalen chimic i
farmaceutic, plus biodisponibilitate identic ntre cele dou preparate.

O metoda de micsorare a cheltuielilor cu medicamentele,

care este aplicata in toata lumea, este sustinerea
concurentei in productia medicamentelor generice, lucru
care de obicei duce la scaderea preturilor.
Aceasta metoda permite, dupa 20 de ani de protectie a
inovatiilor, producerea de copii generice ale
medicamentelor.
Genericul difera de medicamentul original doar in ceea ce
priveste excipientii inactivi, si, teoretic si practic au acelasi
efect terapeutic.

Bioechivalenta
Echivalena biologic (bioechivalena): echivalen
chimic i farmaceutic, plus biodisponibilitate identic ntre
cele dou preparate.
Bioechivalente - dou preparate farmaceutice cu substane
active echivalente chimic care, administrate la acelai individ,
n aceeai posologie, realizeaz concentraii plasmatice i
tisulare echivalente n timp.

Din moment ce testarea clinica a echivalentei terapeutice

ar cere sute de mii de subiecti, toate autoritatile de
reglementare accepta testele de BE ca surogat al
echivalentei clinice.
Baza stiintifica a BE este axioma conform careia
medicamentele sunt transportate la locurile de actiune din
corp prin intermediul sangelui.
Consecutiv/ca urmare, daca doua medicamente contin
aceeasi substanta activa care are aceeasi viteza si procent
de absorbtie in sange atunci ele au aceeasi activitate.

1/24/2014

AUC:
90% standard confidence interval
(around the ratio:[test form]/[ref form])=[ 0.93821,
Cmax
90% standard confidence interval
(around the ratio:[test form]/[ref form])=[ 0.90803,

Protocolul studiului de bioechivalen

1.1116]
1.0657]

Alegerea subiecilor

Scopul - compararea performanei in vivo a unui produs

medicamentos multisurs (produs test) cu cea a unui produs
medicamentos de referin.
Protocolul unui astfel de studiu cuprinde etape principale:
alegerea subiectilor,
evaluarea bioechivalenei,
raportul de validare.
Modelul obinuit pentru studiile de bioechivalen presupune
administrarea produselor test i referin la subieci voluntari n
dou perioade.
A doua administrare este separat de prima printr-un interval a
crui durat trebuie s asigure eliminarea total a medicamentului
administrat n prima perioad, nainte de administrarea celui de-al
doilea tratament.

Lotul de subieci ales pentru studii de bioechivalen trebuie s fie ct

mai omogen:
- numar: 18-24
- ambele sexe
- voluntari sntoi
- vrst: 18-55 ani
- greutatea corporal n limite normale, n acord cu tabelele de
greutate n funcie de vrst acceptate internaional
- nefumtori i fr antecedente n ceea ce privete abuzul de alcool
sau medicamente
- fenotipul i/sau genotipul subiecilor trebuie luat n considerare din
raiuni de siguran.

Utilizarea pacienilor aflai n tratament n locul voluntarilor

sntoi se accept dac:
- SM este cunoscut ca avnd efecte adverse severe;
- efectele farmacologice ale SM sau riscurile sunt considerate
ca inacceptabile pentru voluntarii sntoi.
Ca produs de referin este preferat produsul inovator (iniial)
care este cel mai bine studiat din punct de vedere al eficacitii
i siguranei, att n cadrul studiilor clinice, ct i n cadrul
monitorizrii post-marketing.
Mostrele utilizate n studiile de bioechivalen trebuie s fie
identice cu produsul propus pentru obinerea autorizaiei de
punere pe pia.

Evaluarea bioechivalentei se bazeaza pe masurarea

concentratiilor substantei medicamentoase activa
farmacologic si a metabolitului (metabolitilor) sau activ, daca
exista.
n cercetarea bioechivalenei se va folosi o metod
analitic reproductibil, specific, suficient de sensibil,
precis i adecvat,validat pentru dozarea SM i/sau a
metabolitului (metaboliilor) activ din plasm (snge sau ser)
sau urin, n funcie de timp.
n cazul administrri unui precursor medicamentos
bioreversibil (prodrug),se va msura componentul activ.

1/24/2014

Raportul de validare a metodei analitice utilizate trebuie

s conin date privind:
1. specificitatea metodei;
2. regsirea SM n timpul preparrii probelor;
3. curba de etalonare, linearitate;
4. precizia i acurateea (exactitatea) n aceeai zi i n zile
de determinare diferite;
5. controlul calitii probelor n care s-a adugat SM.

Estimarea Bioechivalentei

In studiile de determinare a bioechivalenei, intervalele

acceptate pentru principalele caracteristici sunt detaliate
dup cum urmeaz:
a) Raportul privind AUC
- intervalul de ncredere 90% pentru aceast msur a
biodisponibilitii relative, trebuie s se situeze ntre
limitele acceptate de 80 - 125%; n cazuri specifice, pentru
medicamente cu un domeniu terapeutic ngust, intervalul
de ncredere acceptat poate fi mai restrns.

Estimare Bioechivalenta -exemplu

Dupa stabilirea bioechivalentei intre produsul original

(inovator, referinta) si generic extinderea pentru produsele
medicamentoase multisurs fabricate de acelai productor, n
acelai loc de producie, n concentraii diferite se face pe baza
studiilor de dizolvare comparative.
Trebuie ndeplinite urmtoarele condiii:
-compoziia calitativ s fie aceeai;
-existena proporionalitii ntre SM i excipieni pe de o parte
i ntre excipieni pe de alt parte;
-un studiu de echivalen adecvat a fost efectuat pentru cel
putin una din concentraiile produsului (de obicei din raiuni de
siguran este preferat conc. cea mai mare);
-farmacocinetica produsului este liniar n domeniul dozelor
terapeutice.

b) Raportul privind C(max)

- intervalul de ncredere 90% pentru aceasta masura a
biodisponibilitaii relative trebuie sa se situeze ntre
limitele acceptate de 80 - 125%; n cazuri specifice,
pentru medicamente cu un domeniu terapeutic ngust,
intervalul acceptat poate fi mai restrns.
c) Ali parametri:
- evaluarea statistic a lui t(max) este necesara doar
dac exista un context clinic relevant pentru o eliberare
sau aciune rapid sau pentru semne legate de efectele
adverse; intervalul de ncredere 90% non-parametric
pentru aceast masura a biodisponibilitii relative
trebuie sa fie ntre limitele determinate clinic.

Rezultate
BIOEQUIVALENCE TESTS FOR Level R and level T
Reference Confidence Interval: [0.8,
1.25]
Rezultate
Cmax
90% standard confidence interval
(around the ratio:[test form]/[ref form])=[1.25, 1.67]
Cannot conclude equivalence.
AUCtot
90% standard confidence interval
(around the ratio:[test form]/[ref form])=[0.87,
Cannot conclude equivalence.

1.66]