Fentanylul transdermic n terapia durerii

cronice neoplazice
Scris de Dr. Rzvan Curc, Spitalul Judeean de Urgen Alba-Iulia 9536 afisari
20:24:47, Vineri 02 Martie 2012
- Ci de optimizare a rezultatelor terapeutice Introducere
Durerea este, dup astenie, cel mai frecvent simptom ntlnit la pacienii cu cancere avansate.
70-90% dintre pacienii cu cancere avansate prezint durere necesitnd tratament opioid. Dintre
toate simptomele, durerea i, n mod special, cea sever este poate cel mai frecvent asociat cu
cancerul i genereaz cel mai mare distress (suferin) pentru pacieni i familiile lor. De aceea,
managementul durerii cronice neoplazice are o importan major n ameliorarea calitii vieii
pacienilor cu cancer.
Aplicarea n practic a principiilor de tratament descrise de scara OMS permite un control al
durerii la mai mult de 90% dintre pacieni3. Dei este introdus nc din 1980, simpl i uor de
aplicat, scara OMS a cunoscut n Romnia dou obstacole majore n aplicare: legislaia opioid,
extrem de restrictiv pn de curnd i, legat intim de aceasta, importante deficite educaionale
privind terapia durerii. Din fericire, de aproximativ 4 ani a intrat n vigoare noua legislaie opioid,
care permite un tratament modern al durerii. De la acel moment, a nceput un efort educaional
important pentru a schimba percepia medicilor asupra tratamentului cu opioide, alterat de peste 30
ani de restricii, care au dus la opioidofobie. Spre exemplu, de cursurile privind utilizarea si
prescrierea opioidelor au beneficiat pn acum peste 3500 de medici de diferite specialiti, potrivit
dr. Daniela Mooiu, preedintele Asociaiei Naionale de ngrijire Paliativ. Dar mai sunt multe
lucruri de fcut i progresele vor fi lente, deoarece e nevoie att de educaie ct i, mai ales, de
schimbarea unei mentaliti, ceea ce necesit timp.
Ghidul de tratament al durerii cronice din cancer
Un pas nainte a fost deja fcut n 2008, cnd Casa Naional de Asigurri de Sntate a adoptat
ghidul de tratament al durerii cronice din cancer. Acesta conine principiile generale de tratament,
bazate pe scara de analgezie OMS. n cele ce urmeaz, vom puncta aspectele eseniale ale acestui
ghid.
Evaluarea atent a durerii, pentru a determina tipul i intensitatea acesteia, cu toate dimensiunile
acesteia (fizic, funcional, psihosocial i spiritual, pe scurt evaluarea durerii totale), este prima
etap, fr de care nu putem discuta despre un tratament eficient. Evaluarea trebuie efectuat n
dinamic, folosind un instrument simplu, cum ar fi scala numeric sau cea analog-vizual.
Pentru a se utiliza eficient scara analgezic OMS, analgezicele trebuie selectate n funcie de
evaluarea iniial, iar doza trebuie titrat potrivit concluziilor reevalurii regulate a rspunsului la
tratament. Tratamentul antialgic trebuie s nceap cu medicamentele de pe treapta scrii analgezice
OMS (fig. 2) corespunztoare severitii durerii. Medicaia analgezic pentru o durere continu
trebuie prescris regulat i profilactic, nu la nevoie.

Pacienii cu durere uoar (treapta I dup OMS, corespunztoare unei intensiti a durerii,
evaluate pe scara VAS, de 1-3) trebuie tratai cu analgezice neopioide - antiinflamatoare
nesteriodiene sau paracetamol. Alegerea preparatului trebuie individualizat, dar nu trebuie uitat c
doza antialgic de paracetamol este de 4-6 g/zi. n caz de efecte secundare gastrointestinale sub
tratament cu un antiinflamator nesteriodian, n cazul n care este necesar continuarea tratamentului,
se va asocia omeprazol 20 mg/zi.
Pacienii cu durere uoar pn la moderat (treapta II dup OMS, corespunztoare unei
intensiti a durerii de 4-6) trebuie tratai cu un opioid slab (codein, dihidrocodein sau tramadol),
la care se poate aduga, n majoritatea cazurilor (durere parial opioid-responsiv, cum ar fi durerea
exteroceptiv somatic), un antialgic de treapta I OMS (paracetamol sau un antiinflamator
nesteriodian). Dac efectul opiodului de treapt II la doz optim nu este adecvat, acesta nu va fi
schimbat pe un alt opioid slab, ci se va avansa pe treapta III a scrii analgezice.
Pacienii cu durere moderat pn la sever (treapta III dup OMS, corespunztoare unei
intensiti a durerii de 7-10) trebuie tratai cu un opioid puternic. n Romnia sunt disponibile din
aceast clas morfina, oxycodona, metadona i fentanylul. Morfina, administrat de preferat pe cale
oral, este opioidul de prim alegere pentru tratamentul durerii de intensitate moderat pn la
sever la pacienii cu cancer. Titrarea iniial a dozei de antialgic major se efectueaz preferabil cu
preparate de morfin oral cu eliberare imediat (n Romnia singurul disponibil la ora actual este
preparatul Sevredol, cu dozele de 10, respectiv 20 mg); se va ncepe cu 5-10 mg la 4-6 ore dac nu
exist contraindicaii (n special insuficien renal). Odat ce controlul durerii este obinut cu
preparate de morfin cu eliberare imediat, trebuie luat n considerare conversia la aceeai doz de
morfin, administrat sub form de preparate cu eliberare controlat, sau conversia la doza
echianalgezic dintr-un opioid alternativ (n caz de efecte secundare intolerabile la morfin). Toi
pacienii tratai cu opioide pentru durere moderat pn la sever trebuie s aib acces la analgezie
pentru durerea incident (breakthrough), cel mai frecvent sub forma preparatelor de morfin cu
eliberare imediat. Doza trebuie s fie de 1/6 din doza total zilnic de morfin oral i poate fi
administrat oricnd, asociat analgeziei regulate, dac pacientul are durere.
La toi pacienii tratai cu opioide trebuie prescris un tratament profilactic regulat cu laxative,
care trebuie s combine un laxativ stimulant cu unul de nmuiere. Pe toate treptele scrii OMS se
pot asocia sau nu coanalgetice, n funcie de situaie. La pacienii cu durere neuropat trebuie
asociat un antidepresiv (preferabil triciclic) i/sau un anticonvulsivant (preferabil gabapentin sau
carbamazepin).
Alegerea terapiei opioide adecvate
n oncologie asistm, n ultima perioad, la schimbarea concepiei de tratament, de la
uniformizare (one-size-fits-all) la personalizare (personalized oncology). Ca i alte tipuri de
terapie, i tratamentul opioid trebuie individualizat. Factorii care trebuie luai n considerare n
personalizarea schemei de tratament sunt: eficiena terapeutic, profilul de reacii adverse, calea de
administrare i, nu n ultimul rnd, preferina pacientului. Din acest punct de vedere, opioidul ideal
ar trebui s fie ct mai potent, fr reacii adverse sau cu un minim de efecte de secundare, calea de
administrare s fie ct mai simpl i facil, iar pacienii s-l prefere.
n cele ce urmeaz, vom analiza comparativ fentanylul i morfina utiliznd cele 4 criterii

descrise mai sus. Opioidele mai puternice sunt mai sigure, deoarece, la doze echianalgezice, mai
puine molecule nelegate se leag de siturile responsabile de depresia respiratorie i de alte efecte
adverse. Potena fentanylului este de 70-100 ori mare dect a morfinei i, ca urmare, fentanylul are
o margine de siguran mai mare comparativ cu morfina. Marginea de siguran larg, durata de
aciune relativ scurt i depresia respiratorie minim la dozele analgezice l-au facut analgeticul de
elecie pentru anestezie.
Pe de alt parte, n tratamentul durerii cronice aceste proprieti l-ar face atractiv dac exist
posibilitatea de a se asigura concentraii terapeutice relativ constante. Iar acest lucru poate fi realizat
pe dou ci: prin perfuzie continu sau prin administrare prin sistem transdermic. Liposolubilitatea
fentanylului este cea mai mare dintre agonitii receptorilor opioizi miu disponibili acum pe pia, iar
a morfinei cea mai mic. Deoarece timpul de njumtire (T1/2) i, respectiv, afinitatea pentru
receptorii miu sunt relativ similare, diferena de comportament i poten ntre cele dou opioide
este guvernat doar de diferenele de liposolubilitate5. Datorit liposolubilitii foarte mari,
fentanylul strbate extrem de uor bariera hemato-encefalic n ambele sensuri, ceea ce determin
debutul rapid al aciunii i durata scurt a efectului. n plus, tot datorit liposolubilitii nalte,
fentanylul are abilitatea de a trece barierele celulare i a ajunge n capilarele sangvine, ceea ce l
face potrivit att pentru calea de administrare transcutanat, ct i pentru calea oral transmucoas.
Calea transdermic este potrivit pentru asigurarea prin plasturi a unei concentraii relativ constante
de fentanyl i este, n acelai timp, facil pentru pacient (doar un plasture aplicat la 72 ore), ceea ce
mrete compliana, n timp ce calea oral transmucoas este foarte accesibil pentru tratamentul
durerii incidente (breakthrough) prin debutul rapid al aciunii i simplitate.
n ceea ce privete efectele secundare, datele din literatur arat c fentanylul determin
semnificativ mai puin constipaie i sedare comparativ cu morfina 6,7. i, nu n ultimul rnd, este
preferat de pacieni 7,8,9,10. n concluzie, putem spune c exist numeroase avantaje care ar
justifica folosirea fentanylului ca alternativ la morfin.
Optimizarea terapiei cu fentanyl transdermic
i totui, n practic, muli medici descoper c fentanylul transdermal nu d ntotdeauna
rezultatele ateptate. Exist multiple cauze care pot duce la rezultate suboptimale n terapia cu
fentanyl transdermic, pe care le vom rezuma mai jos. Din start ns trebuie subliniat, mai ales din
considerente de siguran, c fentanylul transdermic se indic doar la pacienii care nu sunt opioidnaivi i au un necesar minim de antialgic major echivalent cu 60 mg/24 ore morfin oral. Din acest
motiv, este recomandabil a se efectua iniial determinarea necesarului de antialgic prin titrarea cu
morfin oral dup regulile prezentate mai sus.
n primul rnd, exist o incertitudine asupra calculului dozei echianalgetice de fentanyl, pe care
o considerm cea mai important cauz de analgezie suboptimal cu fentanyl. De fapt, chiar i n
prospectul medicamentului original Duragesic se recunoate c doza iniial de fentanyl
transdermic, stabilit pe baza tabelului de conversie recomandat de productor, este prea mic
pentru jumtate din pacieni. De fapt, doar puin peste 40% dintre pacieni constat o analgezie
suficient cu prima doz de fentanyl transdermic 11. n plus, cnd privim tabelul de conversie
recomandat de productor, remarcm intervalele extrem de largi ale dozei de morfin recomandate
pentru o doz dat de fentanyl transdermic. Practica din Romnia i din alte ri a artat c acest
tabel este un compromis nefericit ntre nevoia de siguran n utilizare i eficiena terapeutic, cu

compromiterea celei din urm. Un studiu multicentric de conversie direct de la morfin oral a
stabilit un interval net mai redus al palierelor de doz de morfin indicate pentru o anume doz de
fentanyl transdermic12. Spre exemplu, plasturele de 25 mcg/h Donner l recomand pentru un
necesar zilnic de morfin oral cuprins ntre 30 i 90 mg, comparativ cu 60-134 mg recomandat de
prospect.
De asemenea, tot din dorina de a optimiza utilizarea fentanylului transdermic i a individualiza
mai bine dozajul, Breitbard recomand un algoritm de conversie bazat pe potena fentanylului13. Se
tie c fentanylul este de 70-100 ori mai potent dect morfina (fapt confirmat i de studiul lui
Donner)12, iar din considerente de siguran a fost aleas rata de conversie 100:1. Ceea ce, tradus n
cifre, nseamn c 100 mg morfin oral/zi sunt echianalgetice cu 1 mg (1000 mcg) fentanyl/zi. De
exemplu, dac un pacient are un necesar antialgic stabil dup titrare de 60 mg morfin oral/zi,
acesta ar avea nevoie de o doz echianalgetic de 0.6 mg (600 mcg) fentanyl/zi, ceea ce nseamn
de fapt 600mcg/24ore, adic 600:24= 25 mcg/h. n concluzie, 60 mg morfin oral/zi = 25 mcg/h
fentanyl transdermic. Aceast rat de conversie a fost recent recomandat i de Twycross14, o
autoritate n ngrijirile paliative, iar autoritile National Health System din Marea Britanie au
nceput deja s o recomande alturi de conversia clasic15. Pentru simplificare, se recomand rata
de conversie 2:1 (de la mg morfin oral pe zi la mcg/h fentanyl transdermic), dup care doza de
fentanyl transdermic obinut se rotunjete n sus sau n jos, n funcie de: dozajul plasturilor
disponibili pe pia (25 mcg/h, 50 mcg/h, 75 mcg/h i 100 mcg/h), starea clinic a pacientului i
prezena sau absena durerii sub morfin oral. Dac durerea pacientului este bine controlat cu
morfin oral, doza se va rotunji spre plasturele de fentanyl cu doza inferioar, iar dac durerea nu
este controlat adecvat, spre plasturele de fentanyl cu doza superioar. Nu se va schimba doza
plasturelui mai repede de 3 zile, iar pacienii la care se constat o cretere abrupt a dozei de
antialgic vor fi rotai pe un alt opioid. Esenial pentru succesul terapeutic este doza pentru puseul
dureros, care este de 1/6 din doza total pe 24 ore i se repet de cte ori este nevoie. Din pcate, nu
dispunem n Romnia de fentanyl pentru durerea incident (breakthrough), care este disponibil n
alte ri sub form de acadele sau spray nazal, i care are o laten de doar 5 minute pn la apariia
efectului terapeutic, comparabil cu administrarea iv! Spre comparaie, morfina oral cu eliberare
imediat necesit aproximativ 30 minute pn la apariia efectului antialgic.
O a doua cauz important de analgezie suboptimal cu fentanyl transdermic o constituie
selecia inadecvat a pacienilor. Iar criteriul cel mai important de selecie este bazat pe
particularitile farmacocinetice ale sistemului transdermic, care prezint un debut lent al aciunii, la
aproximativ 12 ore de la aplicare, cu atingerea nivelului terapeutic la 24 ore i a unei concentraii
stabile frecvent la aproximativ 72-96 ore de la prima aplicare. Dei comod, cu aplicare doar la 3 zile
(dei exist un subgrup de pacieni care necesit schimbarea la 48 ore datorit unei metabolizri
accelerate), este puin maniabil i, ca urmare, nu este indicat pentru pacienii cu un necesar antialgic
cu modificare rapid. La fel, pacienii cu variaii importante ale intensitii durerii pe parcursul unei
zile sau care au doar dureri episodice, chiar severe, nu sunt de ales. Pacienii cei mai potrivii
pentru fi tratai cu fentanyl transdermic sunt aceia care prezint durere moderat sau sever, dar
relativ stabil. Un alt subgrup de pacieni eligibili pentru terapia cu fentanyl transdermic este
reprezentat de pacienii aflai n tratament cu alte opioide de treapt III, care au experimentat efecte
adverse greu de controlat (n mod special constipaia i sedarea). Iar a treia indicaie este
reprezentat de pacienii la care, din diferite motive (vrsturi, disfagie complet prin tumori

digestive sau ORL etc.), calea oral este imposibil de folosit.

Nu n ultimul rnd, educaia pacienilor rmne o cauz important de eec la terapie, fiind
crucial pentru a obine un control bun al durerii folosind fentanyl transdermic. Cteva lucruri
trebuie subliniate pentru fiecare pacient n parte:
Nu se secioneaz niciodat plasturele!
Atenie la modul de lipire a plasturelui pe zon ct mai plat, uscat, neiradiat!
Atenie la expunerea plasturelui la cldur, care poate mri incontrolabil rata de absorbie!
Atenie la notarea exact a orei i zilei aplicrii!
A nu se uita s se dezlipeasc plasturele anterior!
Prin respectarea tuturor acestor reguli simple (dozaj corect, alegere corect a pacientului i,
respectiv, instruirea pacientului), pacienii notri vor putea profita la maxim de tratamentul cu
fentanyl transdermic, un medicament valoros i modern n tratamentul durerii cronice din cancer. i
poate nu este lipsit de relevan s amintim, n ncheiere, c fentanylul transdermic este cel mai
prescris opioid n unele ri europene (Austria, Croaia, Italia, Spania), iar n marea majoritate a
celorlalte este pe unul din primele trei locuri16.

BIBLIOGRAFIE:
1. 1. Donnelly S, Walsh D. The symptoms of advanced cancer. Semin Oncol. 1995; 22: 6772.
2. 2. D. Doyle, G. Hanks, N. Cherny, K. Calman. Oxford Textbook of Palliative Medicine,
3rd edition, Oxford University Press, 2005; 8.
3. 3. Zech DFJ, Ground S, Lynch J. Validation of WHO guidelines for cancer pain relief: a 10
Year prospective study, Pain 1995; 63:65-67.
4. 4. D. Doyle, G. Hanks, N. Cherny, K. Calman. Oxford Textbook of Palliative Medicine,
3rd edition, Oxford University Press, 2005; 316-336.
5. 5. Howard S. Smith. Current Therapy in Pain, Saunders/Elsiever Philadelphia, 2008; 409410.
6. 6. Staats PS, Markowitz J, Schein J. Incidence of constipation associated with long-acting
opioid therapy: a comparative study, South Med J. 2004 Feb;97(2):129-34.
7. 7. Ahmedzai S, Brooks D, TTS-Fentanyl Comparative Trial Group Transdermal fentanyl
versus sustained-release oral morphine in cancer pain: Preference, efficacy, and quality of
life, Journal of Pain and Symptom Management 1997, 13(6): 254-261
8. 8. van Seventer R, Smit JM, et al. Comparison of TTS-fentanyl with sustained-release oral
morphine in the treatment of patients not using opioids for mild-to-moderate pain. Curr Med
Res Opin. 2003;19(6):457-69.
9. 9. Iconomou G, Viha A, et al. Transdermal fentanyl in cancer patients with moderate-tosevere pain: a prospective examination. Anticancer Res. 2000 Nov-Dec;20(6C):4821-4.
10.
10. Milligan K, Lanteri-Minet M, Borchert K, et al. Evaluation of long-term
efficacy and safety of transdermal fentanyl in the treatment of chronic non-cancer pain. J
Pain 2001; 2: 197-204

11.
11. Mary Lynn McPherson, Demystifying opioid conversion calculations: a guide
to effective dosing, Amer Soc of Health System 2010; 83-106.
12.
12. Donner B, Zenz M, Tryba M, et al. Direct conversion from oral morphine to
transdermal fentanyl: a multicenter study in patients with cancer pain. Pain. 1996;64:527
534.
13.
13. Breitbart W, Chandler S, Eagel B, et al. An alternative algorithm for dosing
transdermal fentanyl for cancer-related pain. Oncology. 2000;14:695705.
14.
14. Twycross R, Wilcock A (eds). Palliative Care Formulary. 3rd Edition. Accessed
online at www.palliativedrugs.com 10/02/10
15.
15. Emma Templeman, How should conversion from oral morphine to fentanyl
patches be carried out?, South West Medicines Information and Training. Accessed online at
http://www.nelm.nhs.uk 24/02/11
16.
16. Centeno C, Clark D, Lynch T, Rocafort J, Greenwood A, Flores LA, De Lima
L, Giordano A, Brasch S, Praill D. EAPC ATLAS OF PALLIATIVE CARE IN EUROPE.
IAHPCPress, Houston, 2007.