REFERATE GENERALE

ROLUL TNF- N UVEITA ASOCIAT CU

SPONDILITA ANCHILOZANT DE LA
PATOGENIE LA TRATAMENT
The role of TNF- in uveitis associated with ankylosing spondylitis from
pathogenesis to treatment
T.C. Mitulescu1, Monica Dimncescu2, Denisa Predeeanu2, Liliana-Mary Voinea1
Clinica de Oftalmologie, Spitalul Universitar de Urgen Bucureti (SUUB), Bucureti
2
Clinica de Medicin Intern i Reumatologie, Spitalul Clinic Sf. Maria, Bucureti
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

Rezumat
Uveita este cea mai frecvent manifestare extraarticular la pacienii cu spondilit anchilozant (SA), uveita acut
anterioar (UAA) HLA-B27+ reprezentnd cea mai important form de uveit ntlnit la pacienii cu aceast
suferin reumatic. Patogenia SA este parial neleas i mecanisme mediate imun sunt sugerate de histologia
inflamatoare, niveluri serice crescute de IgA i reactani de faz acut, relaia strns cu HLA-B27 etc. TNF- este
o citokin proinflamatoare implicat n patogenia att a manifestrilor articulare ale bolii reumatice, ct i a uveitei.
Tratamentul anti-TNF- (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) are efect favorabil la pacienii cu SA, scznd
semnele i simptomele, ameliornd funcionalitatea i crescnd calitatea vieii pacienilor i productivitatea lor.
Efectul terapiei anti-TNF- n uveita asociat cu SA este diferit: comparativ cu Etanerceptul (receptori solubili de
TNF) care poate induce ca o reacie paradoxal uveit la pacienii cu boli reumatice cum este SA, Infliximabul
i Adalimumabul (anticorpi monoclonali anti-TNF) au efecte favorabile n scderea ratei recurenelor uveitei la
pacienii cu SA.
O nelegere mai bun a mecanismelor afectrii articulare i oculare la pacienii cu SA i UAA ar putea mbunti
tratamentul lor.
Cuvinte cheie: TNF-, uveit, spondilit anchilozant

Abstract
Uveitis is the most frecquent extraarticular manifestation in patients with ankylosing spondilitis (AS), acute anterior uveitis (AAU) HLA-B27+ being the most important form of uveitis encountered in patients with this rheumatic
disease. The pathogenesis of AS is poorly understood and immune mediated mechanisms are suggested by
inflammatory histology, raised serum levels of IgA and acute fase reactants, close relationship with HLA-B27 etc.
TNF- is a proinflammatory cytokine involved not only in the pathogenesis of the articular manifestations of the
rheumatic disease but also in uveitis. The treatment with anti-TNF- drugs (Infliximab, Adalimumab, Etanercept)
has a favourable effect in patients with ankylosing spondylitis, deacresing the signs and symptoms, improving the
functionality and increasing the quality of life patients and their productivity. The effect of anti-TNF- therapy in
patients with uveitis associated with AS is different: in contrast with Etanercept ( soluble receptors of TNF) which
may induce uveitis as a paradoxal reaction, Infliximab and Adalimumab (anti-TNF antibodies) have favourable
effects in decreasing the rate of reccurences of uveitis in patients with AS.
Better understanding of the mechanisms of articular and ocular involvement in patients with AS and AAU might
improve their management.
Keywords: TNF-, uveitis, ankylosing spondylitis

INTRODUCERE
Spondilita anchilozant (SA) este prototipul spondilartritelor (SpA), familie de boli inflamatoare cronice cu caracteristici epidemiologice, imunogene-

tice, clinice i radiologice comune. Grupul SpA

include SA, artrita reactiv, artrita psoriazic, artrita
asociat cu boala inflamatoare intestinal i SpA nedifereniat. Ratele de inciden i prevalen ale SA

Adres de coresponden:
Dr. T-C Mitulescu, Spitalul Universitar de Urgen Bucureti (SUUB), Splaiul Independenei, Nr. 169, Bucureti, sector 5, cod potal 020321
E-mail: costin_mitulescu 81@yahoo.com

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXIII NR. 3, An 2014

115

116

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXIII NR. 3, AN 2014

i ale SpA sunt puternic dependente i direct corelate

cu prevalena antigenului HLA-B27 n populaia general analizat; astfel, rate de inciden de 0,5-8,2/
100.000 i rate de prevalen de 0,2-1,2% au fost raportate pentru SA i aproximativ valori duble au fost
descrise pentru SpA (1). Studii mai vechi efectuate
pe donori pozitivi i negativi pentru antigenul
HLA-B27 au stabilit c riscul relativ de a dezvolta o
SpA este de 20,7 ori mai mare la subiecii HLA-B27+
comparativ cu indivizii HLA-B27- (2).
SA este o boal inflamatoare cronic, progresiv a
scheletului axial, sacroiliit, inflamaie spinal i enthesit, cu evoluie impredictibil ctre anchiloz i
dizabilitate, acestea fiind principalele carateristici ale
bolii (3). n plus, pacienii cu SA pot prezenta i afectare periferic (70%), implicarea asimetric a articulaiilor membrelor inferioare fiind cea mai frecvent (4).
Dei simptomele de durere, redoare i oboseal
sunt comune la pacienii cu SA, calitatea vieii este
afectat n stadiile tardive ale bolii netratate. De
aceea, un diagnostic precoce al suferinei n vederea
unui tratament corespunztor pentru scderea ratei
leziunilor osteoformatoare care caracterizeaz boala
este obligatoriu n practica clinic. (5).
Pacienii cu SA pot prezenta i multiple manifestri extraarticulare, ochiul, tractul gastrointestinal,
pielea, osul, inima, plmnii i rinichii putnd fi
afectai n cursul evoluiei bolii. Manifestrile extraarticulare variaz n ceea ce privete prevalena i
severitatea lor (6). Exist o prevalen crescut a manifestrilor extraarticulare n SA cu manifestri periferice (7). Comorbiditile induse de manifestrile
extraarticulare din SA reduc calitatea vieii pacienilor, aceasta impunnd un screening atent pentru
identificarea lor la pacienii diagnosticai cu SA n
vederea unui tratament adecvat (8).

CARACTERISTICILE UVEITEI
ASOCIATE CU SA
Uveita este un termen general folosit pentru a
descrie inflamaia tractului uveal, care este stratul
mijlociu al ochiului ntre scler, conjunctiv i camera anterioar la exterior i retin la interior. Uveita
este cea mai frecvent manifestare extraarticular
diagnosticat la pacienii cu SA, 90% dintre toate cazurile de uveit ntlnite la pacienii cu SA fiind
uveite anterioare i monolaterale. Uveita anterioar
cuprinde irita (inflamaia irisului i a camerei anterioare a ochiului), iridociclita (inflamaia irisului i a
corpului ciliar asociat cu prezena celulelor infla-

matoare n umoarea apoas) i ciclita (inflamaia

corpului ciliar asociat cu prezena celulelor inflamatoare n umoarea apoas). Prevalena uveitei anterioare la pacienii cu SA este de 30% (9).
Uveita acut anterioar (UAA) este forma cea
mai tipic de uveit la pacienii cu SA, aproximativ
50% dintre toate cazurile de UAA diagnosticate la
pacienii spondilitici fiind asociate cu prezena
HLA-B27+ (10).
HLA-B27 este o protein structural existent pe
suprafaa tuturor celulelor organismului cu excepia
hematiilor, sintetizat de gene de pe locusul B al complexului major de histocompatibilitate (CMH) i implicat predominant n mecanismul de prezentare a
antigenelor endogene celulelor T CD8+.
Exist o asociere puternic ntre SA i HLA-B27,
aproximativ 90% dintre pacienii cu SA avnd
HLA-B27 comparativ cu numai 8% dintre indivizii
sntoi (11).
Ca majoritatea condiiilor asociate cu HLA-B27
i UAA HLA-B27+, afeciunea are o prevalen mai
mare la brbai comparativ cu femeile (12). Pacienii
cu UAA pot prezenta SA n 30-50% dintre cazuri, iar
pacienii cu UAA HLA-B27+ pot avea SA definit
sau posibil n 90% dintre cazuri (13).
UAA HLA-B27+ poate fi prima manifestare a
unei SA nediagnosticate. Recunoaterea de ctre oftalmolog a caracteristicilor de prezentare ale uveitei
i a rolului testrii HLA-B27 este deosebit se important pentru stabilirea unei suspiciuni etiologice i
orientarea pacientului ctre reumatolog.
UAA HLA-B27+ din SA are cel mai frecvent debut acut, afectare uniocular i se manifest prin: durere, roea, fotofobie, vedere nceoat i hiperlcrimare.
Examinarea oftalmologic cuprinde examinarea
biomicroscopic, determinarea presiunii intraoculare
i examinarea fundului de ochi.
Examinarea biomicroscopic evideniaz urmtoarele elemente:
pupila: mioz;
conjunctiv/sclere: injectare conjunctival, secreie conjunctival apoas (fr foliculi sau
papile);
cornee: precipitate keratice mici sau medii;
camera anterioar: celule sau flare, fibrin (fenomen Tyndal) i uneori hypopion;
iris: sinechii posterioare, sinechii anterioare periferice, membrane pupilare, cu sau fr noduli;
cristalin: cataract subcapsular posterioar;
vitros: celule n vitrosul anterior, vitrit.

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXIII NR. 3, AN 2014

Presiunea intraocular poate fi crescut n cazul

apariiei unor complicaii (uveita hipertensiv, glaucomul); rar, pacienii pot prezenta presiune intraocular sczut secundar atrofiei corpului ciliar.
n cazurile tipice de uveit anterioar i cnd fundul de ochi se poate vizualiza acesta este normal.
Prognosticul UAA HLA-B27+ din SA este controversat, cele mai frecvente complicaii fiind: sinechiile anterioare i posterioare, glaucomul, cataracta,
vitrita, papilita i edemul macular cystoid (14).
Durata puseului acut este de aproximativ 4-12
sptmni i ratele de recuren sunt crescute, pacientul trebuind s fie sensibilizat asupra acestei posibile evoluii. n ciuda faptului c recurena UAA
HLA-B27+ din SA este frecvent, acuitatea vizual
nu este afectat. Comparativ cu pacienii cu UAA
idiopatic, pacienii cu UAA HLA-B27+ din SA au
vrsta mai tnr, au o durat mai lung a bolii oculare i mai multe recurene; n plus, aceti pacieni au
o inflamaie mai important a camerei anterioare frecvent asociat cu vitrit i o inciden mai mare a complicaiilor care necesit terapie mai agresiv (15).
Caracteristicile clinice ale UAA HLA-B27+ sunt
bine cunoscute (Tabelul 1).
TABELUL 1. Caracteristici clinice ale UAA HLA-B27+ din
SA (14)
Vrsta medie n momentul
primului episod de uveit
Perioada de timp ntre primele
simptome reumatologice i
primul episod de uveit
Rata B/F
Localizare

Evoluie
Precipitate keratice
Inflamaia camerei anterioare
Celule n camera anterioar
Complicaii oculare

Caracteristic
32-35 ani
7-8 ani

1,5-2,5/1
Unilateral, ocazional
alternnd n cursul
recurenelor
Segment anterior
Recurene
Nongranulomatoase
Intens
3-4 +
Sinechii iris-cristalin
Cataracta
Inflamaia segmentului
posterior
Edem macular cystoid

Este important de menionat c spre deosebire de

uveita din SA, uveita din artrita psoriazic, o alt
entitate inclus n grupul SpA, are caracteristici clinice distincte pe care oftalmologul trebuie s le cunoasc i s le diagnosticheze ct mai devreme n
vederea instituirii rapide a unui tratament corespunztor (Tabelul 2) (16).

117

TABELUL 2. Caracteristici clinice ale UAA HLA-B27+ din

SA i artrita psoriazic (16)
Caracteristici AP
Debut
Insidios
Form clinic Uveit anterioar
cu afectarea
ulterioar a polului
posterior
Tip afectare
Bilateral
Evoluie
Cronic, cu
recurene
frecvente i
afectarea acuitii
vizuale

SA
Acut
Uveit anterioar

Unilateral
Acut, cu
recurene rare i
frecvente, fr
afectarea acuitii
vizuale

Sunt bine cunoscute caracteristicile fenotipice ale

uveitei din SA, dar mai puin cunoscute sunt caracteristicile SA asociate cu uveit. Astfel, un studiu
longitudinal al activitii bolii i al statusului funcional ntr-o cohort de pacieni spitalizai i urmrii
pe o perioad de 5 ani a artat c brbaii, pacienii
cu form axial a bolii, cu irit i debut tardiv al SA
au prezentat n timp afectare funcional mai important (17).
Un alt studiu cross-sectional efectuat pe o cohort
de pacieni chinezi cu SA a artat c pacienii cu antecedente de UAA au avut scoruri de activitate
(BASDAI) i de funcionalitate (BASFI) mai mari
dect pacienii fr aceast manifestare extraarticular; n plus, a existat o limitare a mobilitii fizice
(distana deget-sol, distana occiput-perete, test
Schober) la pacienii cu SA cu istorie de UAA (18).
Un studiu efectuat recent pe un lot de pacieni cu
SA a stabilit c pacienii cu istorie de uveit au avut
activitate a bolii mai mare (nesemnificativ statistic)
i afectare funcional mai important (semnificativ
statistic) dect pacienii fr istorie de uveit; n plus,
istoria de uveit s-a asociat cu hipertensiune i ateroscleroz ca stigmate ale riscului cardio-vascular crescut prezent la aceti pacieni (19).

ROLUL TNF- N UVEITA ASOCIAT CU SA

TNF- este o citokin de tip Th1, cu origine predominant macrofagic, care acionnd la nivelul variatelor celule implicate n rspunsul imuno-inflamator are importante efecte proinflamatoare.
Astfel, la nivelul celulei endoteliale vasculare,
TNF- crete expresia moleculelor de adeziune cu
creterea legrii leucocitelor, stimulnd extravazarea
celular i acumularea lor local, aceasta explicnd
prezena infiltratului inflamator la nivelul uveii (20).
Stimulnd macrofagele anterior prestimulate prin
IFN, TNF- induce producia altor citokine de tip

118

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXIII NR. 3, AN 2014

Th1 (TNF-, IL-1, IL-6, IL-12) i a chemochinelor

(MIP-1, MCP-2), induce expresia crescut a unor
markeri biologici (molecule HLA de clasa a II-a) i
chiar producia unor molecule killer (NO, O2-) cu rol
de a crete procesul inflamator i a induce leziuni tisulare locale (21).
n plus, TNF- are un rol important n interrelaia
dintre rspunsul imun nnscut i inflamaia sistemic
n uveita anterioar abacterian asociat cu SA. Astfel,
monocitele periferice, elemente celulare importante
ale sistemului imun nnscut via CD14 i Toll-Like
Receptors (TLRs), activate prin lipopolizaharide
(LPS) din bacteriile Gram negative induc producia
de TNF- cu efectele proinflamatoare cunoscute la
pacieni cu uveit anterioar n antecedente (22).
Rolul TNF- n uveita asociat cu SA este susinut
de existena multiplelor dovezi ale expresiei crescute
ale acestei citokine n leziunile tisulare caracteristice.
Astfel, un studiu imuno histologic asociat cu tehnica
de hibridizare in situ efectuat pe materialul tisular
obinut prin biopsie asistat de computer tomografic
a articulaiilor sacro-iliace la pacienii cu SA activ,
cu o durat medie a bolii de peste 4 ani, a artat prezena de infiltrate dense celulare formate din limfocite T i macrofage asociat cu expresie crescut a
ARN mesager pentru TNF la nivelul acestor
articulaii (23). Un alt studiu efectuat la pacieni cu
uveit a artat niveluri mai mari de TNF- n sngele
periferic i umoare apoas determinate prin enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) dect la
martorii de control; n plus, nivelul de TNF- a fost
mai important n ser fa de umoarea apoas i s-a
corelat pozitiv cu patternul recurent de uveit,
aceasta susinnd participarea sistemic a TNF-
mai important dect cea local (24).
Avnd n vedere toate aceste dovezi ale interveniei patogenice ale TNF n uveita asociat cu SA,
tratamentul anti-TNF pare a fi o abordare logic.

EFICACITATEA TERAPIEI ANTI-TNF N

UVEITA ASOCIAT CU SA
Este bine cunoscut efectul terapiei anti-TNF-
(infliximab, adalimumab, etanercept) n SA nonresponsiv la terapia clasic (antiinflamatoare nesteroidiene, sulfasalazin, infiltraii locale cu corticosteroizi). Multiple studii clinice randomizate, controlate
placebo au artat eficacitatea comparabil a celor 3
terapii anti-TNF n scderea semnelor i simptomelor
bolii, mbuntirea funcionalitii, creterea calitii vieii i a productivitii pacienilor cu SA
(25,26,27). Referitor la efectul terapiei anti-TNF pe

leziunea structural osteoformatoare care caracterizeaz boala (anchiloz, sindesmofite), studiile nu au

reuit s dovedeasc nc acest efect, dei tratamentul
simptomatic cu medicamente anti-TNF a fost acompaniat cu un grad semnificativ de reducere a inflamaiei spinale detectat prin rezonan magnetic
nuclear (RMN) (28).
Spre deosebire de SA, manifestrile extraarticulare
ale bolii rspund variat la terapia anti-TNF, unele
mbuntindu-se, altele agravndu-se.
Multiple studii au artat efectul favorabil al terapiilor anti-TNF nu numai pe manifestarea articular,
ct i pe manifestarea ocular la pacienii cu SA asociat cu uveit.
Astfel, o evaluare a pacienilor cu SA tratai cu
inhibitori de TNF din studii clinice recente controlate placebo (2 studii cu etanercept i 2 studii cu infliximab) i 3 studii open-label pentru a estima incidena UAA la pacienii cu SA a artat o scdere
semnificativ a puseelor de UAA la pacienii tratai
cu anti-TNF comparativ cu placebo (placebo:
15,6/100 pacient-ani, infliximab: 3,4/100 pacientani; etanercept: 7,9/100 pacient-ani; p = 0,01; antiTNF vs placebo). Cnd fiecare agent a fost analizat
separat, diferena dintre infliximab i placebo a fost
nalt semnificativ (p = 0,005), comparativ cu diferena ntre etanercept i placebo (p = 0,05). Dei a
existat o tendi de reducere mai mare a incidenei
uveitei cu infliximab fa de etanercept, totui diferena nu a atins semnificaia statistic (29).
Un studiu prospectiv, open-label, Review of safety
and effectiveness witH Adalimumab in Patients with
ankylosing SpOnDylitis (RHAPSODY), efectuat pe
un lot total de 1.250 de pacieni cu SA activ, dintre
care 274 cu antecedente de uveit anterioar, a artat
c tratamentul cu adalimumab n doz de 40 mg sc la
2 sptmni, efectuat pe o perioad de 12 sptmni,
a produs o reducere a ratei puseelor de uveit la 100
pacient-ani atunci cnd s-au comparat ratele puseelor
naintea tratamentului cu adalimumab i n timpul
tratamentului (15/100 pacient-ani vs 7,4/100 pacientani) pentru ntreg lotul de pacieni cu SA nrolai n
studiu. n general, rata puseelor de uveit s-a redus
cu 51% pentru toi pacienii, cu 58% pentru 274 de
pacieni cu anamnez pozitiv pentru uveit anterioar, cu 68% pentru 106 pacieni cu anamnez
recent de uveit anterioar, cu 50% pentru 28 de
pacieni cu uveit anterioar simptomatic i cu
45% pentru 43 de pacieni cu uveit cronic (30).
La o analiz mai recent pentru a evalua incidena
uveitei din studiile clinice cu etanercept (4 controlate
placebo, unul controlat activ cu sulfasalazin i 3

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXIII NR. 3, AN 2014

open-label), rata uveitei per 100 pacient-ani (95%

CI) a fost mai mic pentru etanercept (8,6 (4,5-14,2))
dect pentru placebo (19,3 (11,9-29,8)), diferena
fiind statistic semnificativ (p = 0,03); este de menionat c n studiul cu comparator activ, ratele pentru
etanercept i sulfasalazin au fost similare (10,7
(5,5-17,6 i 14,7 (6,4-26,5)), diferena neatingnd
semnificaie statistic (p = 0,49) (31).

UVEITA CA REACIE PARADOXAL LA

TERAPIA ANTI-TNF
Este bine cunoscut din practica clinic faptul c
unele suferine, cum sunt uveita, leziunile cutanate
de tip psoriazis-like i boala inflamatoare intestinal,
care rspund favorabil la terapia anti-TNF, pot
aprea ca reacie paradoxal la pacienii cu variate
boli reumatologice (poliartrit reumatoid, SA, artrit psoriazic, artrit idiopatic juvenil) n cursul
tratamentului cu medicamente anti-TNF.
Cteva cazuri noi de uveit sau recderi au fost
raportate n cursul tratamentului anti-TNF la pacieni cu evoluie favorabil a manifestrilor articulare; astfel, datele din 2 registre de reacii adverse
(World Health Organisation adverse drug events
database i National Registry of Drug-Induced
Ocular Side Effects) au raportat 43 de cazuri asociate
cu etanercept, 14 cazuri asociate cu infliximab i 2
cazuri asociate cu adalimumab, uveita urmnd s fie
asociat cu etanerceptul i nu cu ntreaga clas de
medicamente anti-TNF (32).
Un studiu mai nou, bazat pe chestionare adresate
specialitilor francezi (reumatologi, pediatri reumatologi, interniti) nregistrai n Club Rheumatisms
and Inflammation pentru declararea cazurilor noi de
uveit diagnosticate de oftalmolog la pacieni tratai
cu medicamente anti-TNF, a raportat un numr total
de 31 de cazuri, dintre care 23 de cazuri asociate cu
etanercept, 5 cazuri cu infliximab i 3 cazuri cu adalimumab, majoritatea pacienilor avnd un rspuns
bun la tratament n momentul dezvoltrii uveitei.
Durata medie a expunerii la terapia anti-TNF a fost
de 27 (4-96) de luni pn la apariia uveitei. (33)
Studiile prezentate susin ideea c uveita apare
mai frecvent ca reacie paradoxal dup tratamentul
cu etanercept comparativ cu tratamentul cu infliximab i adalimumab. Se consider c diferene structurale ntre etanercept (receptor solubil de TNF) i
infliximab (anticorp monoclonal anti-TNF), diferene ale capacitii de legare ale medicamentului
anti-TNF cu TNF membranar sau solubil, precum
i stabilitatea complexelor formate ntre molecula de
TNF i preparatul anti-TNF pot explica efectele di-

119

ferite ale medicamentelor anti-TNF n neutralizarea

rspunsului imuno-inflamator mediat de TNF (34).
Astfel, capacitatea mai mare de legare a infliximabului
cu molecula de TNF solubil i transmembranar i
stabilitatea mai mare a complexelor formate cu
TNF ar putea explica eficacitatea mai bun a infliximabului n tratamentul uveitei asociate cu SA i
incidena mai mic a uveitei ca reacie paradoxal n
cursul terapiei anti-TNF.
Exist multiple alte explicaii pentru uveita ca
reacie paradoxal asociat cu tratamentul cu etanercept; astfel sunt autori care consider c legarea
etanerceptului de TNF, mpiedic clearence-ul
TNF, prelungind timpul lui de njumtire i crescnd astfel prezena n interiorul structurilor ochiului;
n plus, etanerceptul avnd o mare afinitate pentru
TNF solubil i nu pentru cel membranar, spre deosebire de infliximab, nu induce apoptoza i astfel crete
producia de citokine cu origine limfocitar, n timp
de infliximabul o scade (35).
Pe de alt parte, se consider c etanerceptul, prin
capacitatea sa de a inhiba att TNF ct i TNF
care a fost gsit crescut n structurile oculare n modelul animale de uveit, ar putea fi chiar mai eficace
compartiv cu ceilali anti-TNF (36).
Rezumnd toate aceste date nu este sigur pn la
ora actual dac uveita dezvoltat n cursul tratamentului cu medicamente anti-TNF reprezint starea
de ineficacitate sau chiar reacia paradoxal (37).

CONCLUZII
1. UAA HLA-B27+ este cea mai frecvent i caracteristic manifestare extraarticular n SA.
2. Exist o expresie crescut a TNF nu numai la
nivelul articulaiilor sacroiliace, ci i la nivelul
umoarei apoase la pacienii cu uveit asociat cu SA.
3. Terapia anti-TNF are efect favorabil nu numai
pentru manifestrile articulare din SA, dar i pentru
uveita asociat cu SA.
4. Uveita poate aprea ca reacie paradoxal la
terapia anti-TNF, diferenele structurale i specificitile de legare ale agenilor anti-TNF precum i stabilitatea complexelor formate cu TNF fiind implicate
n inducerea ei.
5. Receptorul solubil de TNF (etanerceptul) este
mai frecvent implicat n inducerea uveitei ca reacie
paradoxal comparativ cu anticorpii anti-TNF (infliximab, adalimumab).
6. Cooperarea dintre oftalmolog i reumatolog
este deosebit de important n managementul i monitorizarea uveitei asociate cu SA.

120

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXIII NR. 3, AN 2014

MENIUNE: Aceast lucrare este parial sprijinit de ctre Programul Operaional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane (POSDRU), finanat din
Fondul Social European i de ctre Guvernul Romniei,
prin contractul nr. POSDRU 141531.

ACKNOWLEDGEMENT: This paper is partly

supported by the Sectorial Operational Programme
Human Resources Development (SOPHRD), financed by the European Social Fund and the Romanian Government under the contract number POSDRU 141531

BIBLIOGRAFIE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.

19.

20.

Sieper J., Rudwaleit M., Khan M.A., Braun J. Concepts and

epidemiology of Spondyloarthritis. BestPrac.Res.Clin.Rheumatol
2006; 20(3): 401-417
Braun J., Bollow M., Remlinger G. et al. Prevalence of
spondylarthropathies in HLA-B27 positive and negative blood
donors, Arthritis Rheum 1998; 41:58-67
Slobodin G., Rosner I., Rimar D., et al. Ankylosing Spondylitis:
Field in Progress. JMAJ 2012; 14:763-787
Lee J-H, Jun J-B, Jung S., et al. Higher prevalence of peripheral
arthritis among ankylosing spondylitis patients. J Korean Med Sci
2002; 17:669-73
Ward M.M. Quality of life in patients with ankylosing spondylitis.
Rheum Dis Clin North Am 1998:24(4):15-27
El Maghraoui A. Extraarticular manifestations of ankylosing
spondylitis: prevalence, characteristics and therapeutic
implications. Eur J Intern Med 2011; 22 (6):554-60
Singh G., Lawrence A., Agarwal V. et al. Higher prevalence
of extra articular manifestations in ankylosing spondylitis with
peripheral arthritis. J Clin Rheumatol 2008; 14 (5):264-6
Chorus A.M.J., Miedema H.S., Boonen A., van der Linden S.J.
Quality of life and work in patients with rheumatoid arthritis and
ankylosing spondylitis of working age. Ann Rheum Dis 2003; 62
(12):1178-84
Zeboulon N., Dougados M., Gossec L. Prevalence and
characteristics of uveitis in the spondyloarthropathies: a systematic
literature review. An Rheum Dis 2008; 67(7):955-959
Gouveia E.B., Elmann D., de Avila Morales M.S. Ankylosing
spondylitis and uveitis: overview. Rev Bras Rheumarol 2012; 52
(5):742-756
Schlosstein L., Terasaki P.I., Bluestone R., Pearson C.M. High
association of an HL-A antigen, W27, with ankylosing spondylitis.
N Engl J Med 1973; 288:704-6
Waheed N.K. HLA-B27 associated uveitis www.uveitis.org/docs/
dm/hla_b27_related_uveitis.pdf
Rosenbaum J.T. Acute anterior uveitis and spondyloarthropathies.
Rheum Dis Clin North Am 1992; 18:143-51
Walton R.C., Roy H. Ophtalmologic manifestations of Ankylosing
Spondylitis emedicine.medscape.com/article/1193119-overview
Power J.W., Rodriguez A., Pedroza Seres M. et al. Outcomes
in anterior uveitis associated with the HLA-B27 haplotype.
Ophthalmology 1998. 10516461651.1651
Paiva E., Macaluso D., Edwards A., Rosenbaum J.
Characterisation of uveitis in patients with psoriatic arthritis. Ann
rheum Dis 2000; 59 (1):67-70
Robertson P., Davis M.J. A longitudinal study of disease activity
and functional status in a hospital cohort of patients with ankylosing
spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2004; 43(12): 1565-8
Chen C.H., Lin K.C., Chen H.A., Liao H.T. et al. Association of
acute anterior uveitis with disease activity, functional ability and
physical mobility in patients with ankylosing spondylitis: a crosssectional study of Chinese patients in Taiwan, Clin Rheumatol
2007; 26 (6):953-7
Berg I.J., Semb A.G., van der Heijde D., Kvien T.K. et al.
Uveitis is associated with hypertyrnsion and atherosclerosis in
patients with ankylosing spondylitis: A cross-sectional study.
Semin Arthritis Rheum (in press) DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.
semarthrit.2014.05.017
Cavender D., Saegusa Y., Ziff M. Stimulation of endothelial cell
binding of lymphocytes by tumor necrosis factor. J Immunol 1987;
1855-60

21. Mosser D.M. The many faces of macrophage activation.

J Leucocyte Biology 2003; 73: 209-212
22. Huhtinen M., Repo H., Laasilak et al. Systemic inflammationand
innate immune response in patients with previous anterior uveitis.
Br J Ophthalmol 2002; 86 (4): 412-17
23. Braun J., Bollow M., Neure L. et al. Use of immunohistologic and
in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac
joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis.
Arthritis Rheum 1995; 38(4):499-505
24. Santos Lacomba M., Marcos Martin C., Gallardo Galera J.M. et
al. Aqueous umor and serum tumor necrosis factor-alpha in clinical
uveitis. Ophthalmic Res 2001; 33 (5):251-5
25. van der Heijde D., Dijkmans B., Geusens P. et al. Ankylosing
Spondylitis Study for the Evaluation of Recombinant Infliximab
Therapy Study Group. Efficacy and safety of infliximab in patients
with ankylosing spondylitis: results of a randomized placebocontrolled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005; 52 (2):582-91
26. van der Heijde D., Kivitz A., Schiff M.H. et al. Adalimumab
Trial Evaluation Efficacy and Safety for Long-Term Ankylosing
Spondylitis (ATLAS). Arthritis Rheum 2006; 54 (7):2136-46
27. Calin A., Dijkmans B.A., Emery P. et al. Outcomes of a
multicenter randomised clinical trial of etanercept to treat
ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004:63(12):594-600
28. Jois R.N., Gaffrey R., Keat A. Anti-tumor necrosis factor therapy
for ankylosing spondylitis unresolved problems. Rheumatology
2007; 46:899-901
29. Braun J., Baraliakos X., Listing J., Sieper J. Decreased
incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis
treated with anti-tumor necrosis factor agents infliximab and
etanercept. Arthritis Rheum 2005; 52 (8):2447-51
30. Rudwaleit M., Radevand E., Holck P. et al. Adalimumab
effectively reduces the rate of anterior uveitisflares in patients with
active ankylosing spondylitis: results of a prospective open-label
study. Ann Rheum Dis 2009; 68:696-701
31. Sieper J., Koenig A., Baumgartner S. et al. Analysis of uveitis
rates across all etanercept ankylosing spondylitis clinical trials. Ann
Rheum Dis 2010; 69(1):226-9
32. Lim L.L., Fraunfelder F.W., Rosenbaum J.T. Do tumor necrosis
factor inhibitors cause uveitis? A registry-based study. Arthritis
Rheum 2007; 56 (10):3248-52
33. Wendling D., Paccou J., Berthelot J.M. et al. New onset of uveitis
during anti-tumor necrosis factor treatment for rheumatic diseases.
Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2011; 41 (3):503-510
34. Scallon B., Cai A., Solowski N. et al. Binding and Functional
Comparisons of Two Types of Tumor Necrosis Factor Antagonists.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2002;
301(2):418-426
35. Sieper J., van den Brande J. Diverse effects of infliximab
and etanercept on T lymphocytes. Seminars in Arthritis and
Rheumatism 2005; 34(5):23-27
36. Savion S., Oddo S., Grover S., Caspi R.R. Uveitogenic T.
lymphocytes in the rat: pathogenicity vs lymphokine production,
adhesion molecules and surface antigen expression,
J Neuroimmunology 1994; 55(1): 35-44
37. Raiffeiner B., Ometto F., Bernardi L. et al. Innefficacy or
Paradoxal Effect? Uveitis in Ankylosing Spondylitis Treated
with Etanercept. Case Reports in Medicine 2014: http://dx.doi.
org/10.1155/2014/471319