Noiuni generale despre medicament.

farmaceutic

Substan medicamentoas. Form

1.1.1. Definiie

Substana medicamentoas este o structur chimic capabil s produc un efect

farmacodinamic.
Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei substane medicamentoase
asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrat pe o anumit
cale n interes terapeutic.
Medicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un
produs tipizat care se poate administra n interes terapeutic dup o anumit
posologie.
hormonii, enzimele, diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca
medicamente.
Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor este doza care
poate s produc un efect farmacodinamic. La doze mari, medicamentele pot
deveni toxice. Substanele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburri
funcionale sau chiar moartea organismului dup administrare. innd cont de
acest aspect, administrarea medicamentelor necesit o atenie deosebit.

1.1.2. Efectul farmacologic al medicamentelor

Efectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse de o substan

medicamentoas dup ptrunderea acesteia n organism. Pentru a rezulta un efect
farmacologic dorit, farmaconul trebuie s ndeplineasc cteva condiii, i anume:

a. S posede anumite proprieti pentru a reaciona cu o structur fiziologic. Acest

deziderat este dependent de structura chimic a substanei medicamentoase
(nucleu+grupare funcional).

b. Asigurarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune a

farmaconului.
Pentru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe
lng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale substanei
medicamentoase, ca de exemplu:
b.1. Solubilitatea (lipo- i hidrosolubilitatea). Aceast proprietate este
dependent att de structura nucleului de baz, ct i de diferiii substitueni
grefai pe acest nucleu. Prezena gruprilor nepolare favorizeaz lipofilia, iar
prezena gruprilor polare favorizeaz hidrofilia. Majoritatea substanelor
medicamentoase sunt electrolii slabi, avnd n molecul att grupri hidrofile, ct
i lipofile n procente variabile i dependent de compusul respectiv. n funcie de
acest procent pentru fiecare substan este caracteristic un coeficient de partiie
lipide/ap.
b.2. Coeficientul de partiie este reprezentat de raportul concentraiei
substanei medicamentoase obinut n dou lichide nemiscibile, un lichid nepolar
(solvent organic) i un lichid polar (o soluie apoas tampon cu pH=7,4), n urma
agitrii acesteia cu lichidele menionate. Pentru a fi facilitat transferul prin
membranele biologice, este foarte important ca substana medicamentoas s aib
un coeficient de repartiie n favoarea lipofiliei.
b.3. Constanta de ionizare (pKa). Acest parametru este caracteristic fiecrei
substane medicamentoase i influeneaz hotrtor transferul acestora prin
membranele biologice. Forma disociat (ionizat) este mai hidrosolubil, iar forma
nedisociat este mai liposolubil. Moleculele disociate n ioni nu traverseaz
membranele biologice prin difuziune simpl

b.4. Legarea de structuri biologice cu rol de cru sau complexarea, sunt de

asemenea, aspecte de importan deosebit pentru transferul substanelor prin
membranele biologice.
b.5. Masa molecular. Acest parametru este specific fiecrei substane
medicamentoase i influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici i
solubile n ap pot penetra prin membranele biologice la nivelul porilor apoi dac
dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor (de aproximativ 8 m).
1.3. Etapele parcurse de medicament de la administrare pn la eliminarea din
organism

n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante care, ntr-o oarecare
msur, se pot desfura simultan, i anume:

a.

Faza farmaceutic

Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape:

-

eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic;

i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul

administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.

n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este disponibilizat din form i
pus la dispoziia organismului pentru a fi absorbit pe o anumit cale de
administrare.

b.

Faza farmacocinetic (ADME)

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:

-

absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);

distribuia (transferul substanei medicamentoase din comparti-mentul

central n alte compartimente hidrice);
-

metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);

eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism.

Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care substana

medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn la eliminare.

c.

Faza farmacodinamic

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea farmaconului sau a

produsului de metabolizare cu structura receptoare
i producerea efectului farmacodinamic.

C A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERAL
3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de la
ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative i cantitative legate
de farmacon n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat.
Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului,
simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic
sunt specifice fiecrei substane medicamentoase.
Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul anterior i sunt
urmtoarele:
a. Absorbia
Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen- toase din
mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul
intravascular.
b. Distribuia
Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din
compartimentul central n alte compartimente hidrice.
c. Metabolizarea (biotransformarea)
Este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz
membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu
hidrofilie mai ridicat i n modul acesta este facilitat eliminarea lor din
organism.
d. Eliminarea
Este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai
n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.

3.3. Etape farmacocinetice

Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd substana
medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular, la utilizarea altor ci
de administrare se pune i problema absorbiei.
Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase (exceptnd formele
administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se succed i se suprapun parial n
mod specific fiecrei substane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un
profil farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent
mare peroral, absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv.
Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la nivelul
intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de
aproximativ 100 m2.
Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal, ajungnd la
nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic (primul pasaj hepatic),
iar cantitatea de substan neextras ajungnd n diferite compartimente ale
organismului dup trecerea de pasajul pulmonar. Fraciunea de substan extras cu
ocazia celor trei pasaje este dependent de proprietile fizico - chimice ale
acesteia.
Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici
traverseaz
uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de
administrare.
Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a metaboliilor se
realizeaz predominant renal.

3.3.1. Absorbia

3.3.1.1. Definiie
Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor
medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n care un rol
deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale sau ci artificiale.
3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor
Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume:
a. Factori care depind de medicament, i anume:
- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);
- proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.);
- coeficientul de partiie;
- gradul de dispersie;
- forma polimorf, alotopia;
- concentraia;
- forma farmaceutic;
b. Factori care depind de organism:
- calea de administrare;
- suprafaa de absorbie;
- factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);
- factori fiziopatologici (inflamaii etc.);
- timpul de contact.
3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor
Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al
organismului utiliznd diferite ci de administrare.

Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume:

- ci naturale;
- i ci artificiale.
Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume:
- locul aciunii;
- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.);
- viteza de instalare a efectului;
- i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor
medicamentoase.
3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe
diferite ci
A. Ci naturale
A.1 .Absorbia pe cale bucal (sublingual)
Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care influeneaz
pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de aproximativ 0,02 m 2, i
timpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influeneaz
negativ absorbia.
Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n vena
cav superioar, apoi n inim, ajungnd n continuare n mica i respectiv marea
circulaie, evitnd n acest mod primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile
degradri ale substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei
administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, ct i o
instalare mai rapid a efectului farmacodinamic.
n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i
active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni
etc.

La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea

i filtrarea.
A.2. Administrarea pe cale peroral
Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avantajul autoadministrrii.
Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai
multe niveluri, i anume n:
- stomac;
- intestinul subire;
- i rect.
Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este dependent de
mai muli factori, ca de exemplu:
- factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate,
circulaie sanguin etc.);
- factori fiziologici particulari (vrst, graviditate etc.);
- factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate etc.);
- asocieri medicamentoase;
- form farmaceutic;
- particulariti farmaceutice ale substanei;
- momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare, dimineaa, seara
etc.) etc;.
n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor
medicamentoase la aceste niveluri.
a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac
Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ
iar pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH.
Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:

0,5- 1 m 2,

- substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al

tractului digestiv (ex. compui barbiturici);
- substane cu grad de liposolubilitate mare etc.
Anumii factori pot modifica absorbia, i anume:
- prezena alimentelor n stomac;
- administrarea de antiacide;
- administrarea de alcalinizante etc.
n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile
la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.
La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasiv.
b. Absorbia din intestin
Intestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din
tractul digestiv, avnd o suprafa de aproximativ 100 m 2. pH-ul la acest nivel este
slab acid sau alcalin, variind n urmtoarele limite:
- pH=4,8-7 n duoden;
- i 7,5-8 n jejun i ileon.
Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de exemplu:
- produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie al
substanei medicamentoase, excipieni utilizai etc.);
- factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2);
- factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.);
- circulaia sanguin local;
- prezena alimentelor;
- particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase;
- prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.
n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii
de substane medicamentoase:
- substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu: efedrina,
atropina etc.;

- substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avnd

suficient liposolubilitate.
- substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de
exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se
absorb prin diferite modaliti de transfer specializat;
- ioni monovaleni;
- ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni);
La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic disociate,
cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina,
curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti mici i substane neutre, cu
liposolubilitate redus, ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc.
La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.
A.3. Administrarea medicamentelor pe cale rectal
Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea
rectal este utilizat att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.),
ct i pentru tratamente sistemice.
Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme
etc.
Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice,
cu liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin venele
hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar, evitnd n acest mod
primul pasaj hepatic. Dozele de substane medicamentoase pentru administrarea pe
cale rectal sunt aproximativ aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.
La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea,
filtrarea i pinocitoza.
Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n urmtoarele
situaii:
cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive pentru
mucoasa gastric;

n caz de suferine gastrice evidente;

pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide);
cnd calea peroral nu este utilizabil etc.
Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de
medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), antipiretice,
analgezice, aminofilina etc.
Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet a
substanelor medicamentoase.
A.4. Administrarea medicamentelor prin inhalaie
Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop att
tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite
tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c mucoasa
aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenial mai ales pentru
tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot administra diferite forme, ca de
exemplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc.
Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cu
solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolar este
subire i are o suprafa total de aproximativ 100 m 2, factori care favorizeaz
transferul rapid al substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form
de aerosoli inhalatori se administreaz diferite substane, ca de exemplu:
antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.
Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung n alveolele
pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib
o anumit dimensiune.
n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferite
segmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei interne:
- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee;
- particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii;
- particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole;

- particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare;

- particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare;
- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.
A.5. Administrarea topic pe mucoase i piele
Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. Totui, n
anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. La
acest nivel se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente,
soluii apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc.
Diferena ntre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care
funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. Prin piele se
absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n funcie de cantitatea
administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii,
urmrind efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane
medicamentoase:
- antiinflamatoare nesteroidiene;
- hormoni estrogeni;
- nitrii etc.
Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit provocrii
unei vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin local. Pentru
substanele hidrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora n
mediul intern fiind realizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande
sudoripare etc.), un rol important n aceast direcie avnd gradul de fricionare a
pielii.
Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival, faringian,
vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar formele administrate sunt
asemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii cnd prin administrarea pe
mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic
administrat pe mucoasa nazal etc.

Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci

cnd epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte sistemice nedorite sau
diferite reacii adverse.
B. Ci artificiale (administrarea parenteral)
Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile
naturale urmtoarele avantaje:
- biodisponibilitate superioar;
- sunt utilizabile n cazuri de urgene;
- se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale,
bolnavi n com etc.);
Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i cteva
dezavantaje, i anume:
- administrarea necesit personal calificat;
- formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale;
- preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii
pentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate,
lipsa pirogenelor etc.
Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe:
- ci intravasculare;
- i ci extravasculare.
B.1. Cile intravasculare
a. Calea intravenoas
Este calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas
administrat ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu-se prima etap
farmacocinetic, i anume absorbia. Aceast cale este utilizat cnd este nevoie de

efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele

farmaceutice administrate intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile
perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A.
Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii uleioase,
substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele
plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O alt
cerin legat de administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut
lent.
Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele
condiii: s fie sterile, apirogene, s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate i
izotone atunci cnd sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste
exigene sunt mai mari la perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast
form.
Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii:
- alte compartimente hidrice;
- sau este eliminat.
Modul n care descrete concentraia sanguin de substan medicamentoas
dup administrarea intravenoas este dat de urmtoarea ecuaie:
C=C0 x e-Ket
C0=D0/Vd.
C0 = concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup
administrare;
D0 = doza administrat;
Vd = volumul de distribuie;
e = baza logaritmului natural;
t = timpul;

Ke = constanta de eliminare.
b. Calea intraarterial
Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcio-nale, ca de
exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial este o
cale de referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase
administrate n acest mod este eliminat att primul pasaj hepatic, ct i primul
pasaj pulmonar. Administrarea intra-arterial prezint i riscuri, cum ar fi
tromboza, spasmul arterial etc.
B.2. Ci extravasculare
a. Calea subcutanat
Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 58. Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este
dependent de vascularizaia zonei respective.
Moleculele de substan cu
mas molecular relativ mai mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele
sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se
absorb prin vasele limfatice. Pentru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol
deosebit l are hialuronidaza, o enzim care lizeaz substana fundamental din
esutul conjunctiv.
Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i
anume 1-2 ml.
b. Calea intramuscular
Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii
medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece muchiul
este mai puternic vascularizat.
Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:
- soluii apoase;
- soluii uleioase;

- emulsii;
- suspensii etc.
Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat cnd se
urmrete obinerea unui efect retard, substana medica- mentoas dizolvndu-se
treptat (lent) n lichidul interstiial, de
unde este vehiculat n snge.
c. Cile intraseroase
Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea
intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarti- cular etc. n continuare se
va prezenta n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:

c.1. Calea intraperitoneal

Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal,
administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc.
c.2. Calea intraarticular
Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite
situaii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect
predominant local.
Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele administrate n
acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. Intraarticular se
administreaz: soluii, suspensii etc.
d. Calea intrarahidian
Utiliznd aceast cale, substanele sunt administrate
cefalorahidian, lichid care este situat ntre arahnoida i piamater.

lichidul

Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele

L 2. - L5.
Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care se
impun formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim :
s nu fie iritante etc. Administrarea medi-camentelor la acest nivel se realizeaz n
cadrul anesteziei spinale.

3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism

3.3.3.1. Definiie. Generaliti
Metabolizarea substanelor medicamentoase este, n general, operaia de
detoxifiere prin care organismul transform aceste substane n metabolii ca
urmare a unor reacii biochimice. Compuii rezultai pot fi inactivi farmacodinamic
sau cu o alt aciune diferit fa de substana iniial, dar care prezint o
hidrosolubilitate mrit, factor important pentru eliminarea pe cale renal.
Absorbia substanelor n organism este realizat pe principiul lipofiliei, iar
eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofiliei. innd cont de aceast
afirmaie, n organism, dup absorbia unei substane medicamentoase, se creeaz
premisele necesare pentru a opri difuzia substanei n alte compartimente hidrice i
totodat de a-i grbi eliminarea pe cale renal. Procesul metabolic prin care se
realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofile n molecula
farmaconului. Sunt situaii n care metabolizarea este urmrit din start (cazul prodrugurilor), cnd se administreaz medicamente inactive din punct de vedere
terapeutic, sub form de esteri etc., dar care devin active n urma metabolizrii.
Din cele afirmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu predilecie
substanele cu liposolubilitate ridicat.
3.3.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor medicamentoase
n organism

Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor medicamentoase n

organism este important din urmtoarele puncte de vedere:
- este util din punct de vedere farmacoterapic;
- prezint importan farmacografic pentru stabilirea cii de administrare,
ritmului de administrare etc.;
- i de asemenea prezint importana din punct de vedere farmacocinetic i
farmacodinamic etc.
3.3.3.3. Diferene existente ntre diferite substane medica-mentoase privind
metabolizarea
Din punct de vedere a metabolizrii exist diferite categorii de medicamente:

a. Medicamente care sunt inactivate total sau parial

Substanele medicamentoase din aceast categorie i pierd parial sau total
efectul farmacodinamic n urma metabolizrii. Aceste substane sunt transformate
n compui cu liposolubilitate mai mic i uor eliminabili pe cale renal sub form
de glucuronconjugai.
b. Medicamente care sunt transformate n metabolii toxici, ca de exemplu:
- petidina n norpetidin (compus toxic);
c. Medicamente care sunt biotrasformate n medicamente cu alt efect
terapeutic, ca de exemplu: fenilbutazona (medicament antiinflamator), este
transformat n urma metabolizrii n doi metabolii, din care metabolitul doi are
efect uricozuric .
d. Medicamente care n urma metabolizrii sunt bioactivate, ca de exemplu:
- diazepamul este metabolizat n oxazepam;
- bromhexinul este metabolizat n ambroxol;
- fenacetina este metabolizat n paracetamol etc.
La unele medicamente s-a trecut, n urma cunoaterii metaboliilor rezultai,
la fabricarea pe cale industrial a diferitelor forme farmaceutice coninnd aceti

metabolii, ca de exemplu: paracetamolul, n locul fenacetinei, care este din ce n

ce mai puin utilizat.
e. Medicamente care se transform n metabolii activi cu alt profil
farmacocinetic, ca de exemplu: diazepamul se transform n nordazepam, care are
timp de njumtire mai lung, prelungind sau mrind astfel efectele adverse.
f. Substane inactive farmacodinamic care n urma metabolizrii devin
active (pro-druguri), ca de exemplu: enalaprilul se transform n enalaprilat.
g. Medicamente care se elimin neschimbate, ca de exemplu: eter, penicilin
etc.
3.3.3.4. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor
medicamentoase
Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substane
medicamentoase, ca de exemplu:

a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de exemplu:

- neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu);
- trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influena lipazei pancreatice se
transform n acid ricinoleic, avnd efect purgativ;
- sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit toxic) i mesalazin
(acid 5 aminosalicilic).
Unele substane nu se administreaz digestiv, deoarece produii de
metabolizare rezultai sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu: penicilina G
etc.
Exist medicamente care pun n libertate substana medicamentoas activ
numai dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de
eritromicin etc.
b. Substane medicamentoase care sunt biotransformate n snge
La acest nivel sunt metabolizate diferite substane, dintre care

amintim urmtoarele:
- procaina, care n urma hidrolizei se transform n acid paraaminobenzoic i
dietilaminoetanol.
c. Substane medicamentoase care se transform n esuturi (ficat, rinichi
etc.)
Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din organism este.
La acest nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri de enzime:
- enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase cu
structuri diferite i avnd specificitate de substrat redus;
- enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamen-toase cu
structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de substrat
nalt.
d. Substane medicamentoase transformate la locul de aciune, ca de
exemplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidaz
(MAO) i catecolortometiltransferaza (COMT) etc.
e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de
eliminare, ca de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal.
3.3.3.5. Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor
Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i anume:
a. Reacii ale stadiului I
n aceast grup sunt ncadrate reaciile de oxidare, hidroliz, reducere,
reacii prin care crete polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial.
b. Reacii ale stadiului II
n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu diferite
substanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reacia
respectiv fiind numit glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare.
n urma reaciilor stadiului II rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu
capacitate redus de a traversa membranele biologice, dar care se elimin renal.

3.3.3.6. Factori cu rol important n metabolizarea medicamentelor

Diferii factori pot influena n mod difereniat metabolizarea substanelor
medicamentoase. Dintre aceti factori amintim:
a. Structura chimic
Are rol important n biotransformri, att din punct de vedere al nucleului,
ct i din punct de vedere al substituenilor grefai pe nucleul de baz. Uneori chiar
substane cu acelai nucleu de baz pot fi metabolizate de enzime diferite, ca de
exemplu:
- cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt metabolizate
att
de
monoaminooxidaz
(MAO),
ct
i
de
ctre
catecolortometiltransferaz (COMT);
b. Specia
Unele medicamente sunt toxice la anumite specii, n schimb sunt lipsite de
toxicitate la altele, i anume:
- iepurii sunt rezisteni la atropin datorit existenei la aceast specie a unei
enzime numit atropinesteraza, enzim care lipsete la om. Datorit acestor
diferene din punct de vedere al sistemelor enzimatice, exist diferene ntre
efectele farmacodinamice observate la animalele de experien, comparativ cu
efectele rezultate la om.
c. Sexul
La femei, metabolizarea unor medicamente are loc diferit comparativ cu
brbaii, ca de exemplu:
- barbituricele se metabolizeaz mai lent la femei dect la brbai, motiv
pentru care efectele sunt mai puternice cnd aceste medicamente sunt
administrate n doze similare la femei.
d. Starea fiziopatologic
Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavi care au
tulburri de somn (hiposomnii), comparativ cu persoane sntoase. n anumite stri

fiziologice, ca: graviditatea, lactaia, datorit nivelurilor crescute de hormoni

estrogeni, poate fi influenat metabolizarea altor medicamente prin conjugare,
datorit competiiei pe acelai situs de legare. n diferite stri patologice, cum sunt:
ciroza, insuficiena cardiac rezult un flux sanguinic hepatic (principalul organ
epurator) sczut, cu consecine asupra metabolizrii diferitelor substane
medicamentoase.
e. Vrsta
Persoanele de vrste extreme (copii, btrni) sunt mai sensibile la efectul
mrit a diferitelor medicamente, efect rezultat n urma supradozrii, datorit
metabolizrii reduse a acestor substane.
Scderea biotransformrilor la aceste categorii de vrst poate avea diferite
cauze, ca de exemplu:
- insuficien enzimatic la copii;
- reducerea capacitii de metabolizare la vrstnici etc.
f. Perioada de nictemer
Metabolizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada din zi n care
sunt administrate, fiind mai intens n anumite ore ale zilei.
g. Existena unor interaciuni medicamentoase
Anumite medicamente pot influena metabolizarea altor medica-mente prin
urmtoarele mecanisme:
g.1. Inducie enzimatic
Unele medicamente, ca de exemplu: fenobarbitalul, fenitoina etc., cresc
metabolizarea altor medicamente prin creterea procentului de enzime
microzomiale care metabolizeaz anumite substane.
g.2. Inhibiie enzimatic
Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt: josamicin
etc., scad metabolizarea altor medicamente, ca de exemplu teofilina, prin scderea
procentului de enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane.

g.3. Autoinducie enzimatic

Prin acest mecanism, unele medicamente grbesc propria lor metabolizare

h. Reactivitatea individual
Pacieni diferii pot reaciona n mod specific la administrarea unor
medicamente. Datorit acestui motiv, este important ca tratamentul s fie
individualizat.
3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism
3.3.4.1. Definiie-generaliti
Eliminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de excreie a
substanelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere al
eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte:
a. Calea de eliminare
Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de exemplu:
renal, biliar, salivar, piele etc.
b. Mecanismele implicate n eliminare
Acestea sunt dependente de substana medicamentoas, de calea de
administrare i de substana medicamentoas.
c. Viteza eliminrii
d. Efecte posibile la locul eliminrii
e. Posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii
f. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit)
3.3.4.2. Excreia renal

Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume:

- starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un
clearance al creatininei sub 10-20 ml/minut);
- pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH alcalin al urinei
i invers);
- tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele cu
distribuie limitat se elimin mai rapid);
- legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procent ridicat de
proteine se elimin mai lent).
Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:

- filtrarea glomerular;
- reabsorbia tubular;
- secreia tubular.
a. Filtrarea glomerular
Majoritatea substanelor medicamentoase, avnd greutate molecular
relativ < dect 70.000, filtreaz glomerular. Trecerea substanelor
medicamentoase sau a metaboliilor n urina primar este direct proporional cu
cantitatea de plasm filtrat i cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele
plasmatice.
b. Reabsorbia tubular
Este procesul prin care substanele medicamentoase filtrate glomerular trec
din urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intravascular.
Transferul substanelor medicamentoase din urina primar, n diferite spaii hidrice
ale organismului, are loc prin fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel,
substanele reabsorbite sunt substane liposolubile cu coeficient de partiie ridicat.
Substanele ionizate, ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate.
Polarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de pH. Alcalinizarea
urinei va stimula disocierea substanelor acide i totodat va crete eliminarea.

Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va crete

eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului este foarte important din punct de vedere
toxicologic, cnd trebuie urgentat eliminarea unui toxic.
c. Secreia tubular
Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active. La acest
nivel exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau pentru baze
organice, iar substanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra n
competiie cu diferite substane endogene sau exogene pentru secreia tubular, ca
de exemplu: probenecidul scade eliminarea penicilinei, crescnd concentraia
plasmatic a acesteia. Eliminarea renal este caracterizat printr-o constant de
eliminare notat cu Ke, care se poate afla din urmtoarea relaie:
Ke = Cl / Vd
Cl = clearance renal al substanei respective;
Vd = volum aparent de distribuie.
Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance-ul
creatininei, care n condiii fiziologice are valori de 120-140 ml/minut. La valori
mici ale clearance-ului, de 10-20 ml/minut, avem de a face cu insuficien renal
avansat.
3.3.4.3. Eliminarea pe cale digestiv
Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la acest nivel,
ca de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.
3.3.4.4. Eliminarea biliar
Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin
mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate n bil n funcie
de structura chimic a substanelor respective, existnd urmtoarele sisteme de
transport:
- pentru acizi organici;
- pentru baze organice;

- pentru steroizi.
Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme
transportor a unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar este
dependent de fluxul biliar. Printre medicamentele care se elimin biliar, amintim
substane medicamentoase cu importan terapeutic, n diferite afeciuni ale
colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte
medicamente, ca de exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente
eliminate biliar se reabsorb din intestin, realiznd circuitul enterohepatic.
3.3.4.5. Eliminarea prin saliv
Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic, fiind desigur de
importan redus. Totui, unele substane care se elimin prin saliv pot realiza la
locul eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind astfel posibil
dozarea lor din saliv, n situaii cnd nu se poate recolta snge. Prin saliv se
elimin substane ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi),
iodul (I-), bromul (Br-) etc.
3.3.4.6. Eliminarea prin secreie lactat
Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece
medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraii ridicate n
secreia lactat sunt realizate de substane lipofile. Substane cu consecine grave
asupra nou-nscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative
antrachinonice etc.
3.3.4.7. Eliminarea pulmonar
Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice generale),
eliminarea realizndu-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot
elimina i alte substane, ca de exemplu: iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminarea
acestora realizndu-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate
substanele la acest nivel este dependent de volumul respirator, ct i de volumul
secreiilor glandelor bronhice.
3.3.4.8. Eliminarea prin piele

Prin piele, substanele medicamentoase pot fi eliminate n dou moduri:

- prin secreiile glandelor sudoripare;
- i prin secreiile glandelor sebacee.
Uneori eliminarea la acest nivel poate fi util n farmacoterapie, ca de
exemplu: griseofulvina, utilizat pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele
se elimin substane ca arsen (As), iod (I-), brom
(Br-), metale grele, uleiuri
volatile etc.