7.

RSPUNSUL IMUN CELULAR

Rspunsului imun celular (RIC) are rol de aprare prin recunoaterea i eliminarea:
Celulelor proprii care au fost infectate cu microorganisme intracelulare patogene. Rspunsul
imun celular este esenial n infeciile virale, virusurile fiind microorganisme cu replicare
obligatorie intracelular i n infeciile cu unele bacterii (ex. mycobacterii, Listeria, Brucella,
Legionella) i parazii intracelulari (ex. Toxoplasma).
Celulelor proprii transformate neoplazic - acestea prezint modificri genetice i sintetizeaz
proteine anormale, care sunt recunoscute ca non-self.
Celulelor non-self care pot ajunge n organism prin transplant (rejetul grefelor).

Altfel spus, RIC este implicat n recunoaterea i distrugerea:

Celulelor singenice devenite antigenice: celulele infectate sau neoplazice;
Celulelor alogenice aprute prin gref sau transplant.
n cadrul rspunsului imun celular particip celule efectoare care aparin:
Sistemului imun specific (adaptativ) - prin limfocitele T citotoxice (LTC)
Sistemului imun nespecific (nnscut) - prin celulele natural killer (NK) i secundar prin
macrofage, monocite, neutrofile i eozinofile.
Celulele efectoare recunosc celulele non-self prin mecanisme diferite, dar le distrug
printr-un mecanism comun, numit citotoxicitate extracelular sau citotoxicitate mediat celular.
La contactul cu celulele int, LTC i NK elibereaz mediatori care le distrug prin dou
mecanisme:
Lezeaz membranele celulelor non-self, ducnd la liza osmotic a celulelor.
Altereaz nucleul celulelor int, producnd apoptoza lor.
RSPUNSUL IMUN CELULAR ADAPTATIV (SPECIFIC)
Rspunsul imun celular specific poate fi reprezentat schematic astfel:
Agent patogen + Limfocit T => Limfocit T efector + Limfocit T cu memorie.
Rspunsul imun celular specific are drept celule efectoare limfocitele T citotoxice i se
desfoar n dou etape:
Activarea, proliferarea i diferenierea limfocitelor T naive n LT efectoare
Distrugerea celulelor int de ctre LTC activate.
ACTIVAREA LIMFOCITELOR T

Aceast etap necesit prezena urmtoarelor celule:

Celule int - celule care prezint pe membran antigene, prezentate de MHC I
LTC antigen specifice
LTH 1 antigen specifice
Celule prezentatoare de antigen (APC) - care au fagocitat resturi ale unor celule int distruse
1

i prezint pe membran peptide antigenice mpreun cu MHC II.

Un anumit antigen este recunoscut doar de TCR exprimate de clona LT corespunztoare.
Aceasta nseamn c fiecare antigen este recunoscut de o clon specific de LT. Diversitatea
antigenelor este foarte mare, de ordinul milioanelor, astfel c i recunoaterea se face prin
milioane de clone diferite de LT. Spre deosebire de NK, LTC sunt diversificate clonal. Fiecare
clon de LTC se definete prin receptorii TCR de suprafa.
Din cauza efectelor distructive semnificative de care LTC sunt capabile, activarea lor este
condiionat de prezena LTH. Astfel, att LTC ct i LTH naive trebuie s recunoasc
concomitent peptide care provin de la acelai antigen. LTC recunoate peptide aflate de suprafa a
celulei int, iar LTH peptide prezentate de APC.
Astfel, apariia patologic a unor LTC autoreactive nu este o condiie suficient pentru
declanarea unei leziuni autoimune, pentru c nu exist LTH care s le activeze.
Limfocitele T au roluri eseniale n imunitatea adaptativ. LT sunt produse n mduva
hematogen i se matureaz n timus. Timusul elibereaz limfocite T mature, dar care nu au venit
nc n contact cu antigenul (limfocite T naive). Limfocitele T naive au o durat de via de civa
ani. Sunt celule inactive, cu cromatin condensat, citoplasm redus i activitate metabolic
sczut.
Limfocitele circul permanent prin organism. Ele strbat sngele, limfa, ganglionii
limfatici, splina i esuturile non-limfoide. Aceste circuite reprezint traficul limfocitelor.
Pe parcursul traficului prin organism, limfocitele stagneaz n anumite zone. Procesul prin
care limfocitele sunt atrase specific i stagneaz la nivelul anumitor esuturi, mai precis n ariile
de prezentare a antigenelor i n esuturile unde exist procese inflamatorii, se numete
homing .
Dintre toate limfocitele, LT sunt cele care sunt recirculate mai intens n cutarea
antigenelor. Din esuturi LT ajung n ganglionii limfatici prin vasele limfatice aferente. Din snge
LT ajung n pulpa alb a splinei. Antigenele tisulare sunt drenate i prezentate spre LT n organele
limfoide periferice: ganglioni limfatici, splin, MALT, etc.
LT activate ies din ganglionii limfatici prin vasele limfatice eferente, ajungnd apoi n
snge. Din splin LT ies direct n snge, prin vena splenic.
LT activate la nivelul ganglionilor limfatici sau al splinei ajung apoi din snge n
esuturile unde exist procese inflamatorii. Endoteliul din zonele respective este de tip HEV. LT
ader de endoteliu prin intermediul receptorilor VLA4 i LFA1.
n esuturi, LTC recunosc celulele devenite non-self, de care ader i pe care le distrug.
LTC sunt asistate n acest proces de ctre LTH activate (LTH1) i de ctre MF locale.
Activarea limfocitelor T helper
Activarea LTH este necesar pentru declanarea att a rspunsului imun umoral ct i a
celui celular.
Pentru activarea LTH sunt necesare dou condiii:
Recunoaterea de ctre LTH a peptidelor antigenice prezentate mpreun cu MHC II de ctre
celule prezentatoare de antigen.
Existena unor semnale suplimentare de activare, care sunt generate tot de APC.
Cele mai eficiente APC sunt celulele dendritice. Celulele dendritice imature capteaz
antigenul la locul de ptrundere al acestuia, se activeaz i migreaz n organele limfoide locale
unde se matureaz i prezint acest antigen prelucrat limfocitelor TH. n acelai timp, ele exprim
2

pe suprafa o serie de molecule care transmit semnalele de activare suplimentare. Astfel,

rspunsul imun adaptativ este declanat n organele limfoide periferice locale i nu la locul de
ptrundere al antigenului.
MF inactive prezint pe suprafaa membranei un numr mic de molecule MHC II. MF se
activeaz la contactul cu antigenul, iar pe suprafa apar un numr crescut de MHC II i al i
receptori cu rol important n rspunsul imun, cu transformarea lor n APC eficiente.
Limfocitele B au i ele rol de APC ntr-un moment al rspunsului imun umoral.
n cadrul procesului de recunoatere a antigenului, prima etap const n stabilirea unor
legturi intercelulare ntre LTH i APC. Acestea sunt independente de antigen i sunt mediate de
o serie de molecule de adeziune.
Aceast prim etap este esenial, pentru c ofer timpul necesar limfocitelor T pentru a
depista eventuale peptide antigenice expuse mpreun cu MHC II pe suprafaa APC. Dac APC
nu prezint pe suprafa peptide antigenice sau prezint antigene cu o alt specificitate, legturile
intercelulare se desfac i limfocitul este recirculat.
n cazurile n care receptorul pentru antigen al LTH recunoate un antigen specific
prezentat de ctre APC, asocierea dintre LTH i APC dureaz cteva zile, timp n care LTH
prolifereaz, iar celulele fiic stabilesc de asemenea legturi intercelulare cu APC.
Recunoaterea de ctre LTH a complexelor antigen-MHC II este realizat de ctre
receptorii TCR-CD3 i coreceptorul CD4.
Recunoaterea antigenului este asociativ:
Are loc o recunoatere a unei structuri nonself (peptidul antigenic) de ctre TCR
Concomitent are loc un proces de recunoatere a unei structuri self (un domeniu constant al
MHC II) de ctre coreceptorul CD4.
Limfocitele TH activate sintetizeaz cantiti crescute de interleukin 2 (IL-2). Aceast
citokin determin proliferarea rapid i diferenierea LT activate. Dintr-un singur limfocit activat
rezult aproximativ 1000 de LTH efectoare i LTH cu memorie.
Din punct de vedere funcional, LTH se mpart n dou clase:
LTH 1 - au roluri mai ales mpotriva agenilor patogeni intracelulari, fiind implicate n RIC.
LTH 2 - au rol n declanarea rspunsului imun umoral. LTH 2 sunt prezente mai ales n
infeciile cu germeni extracelulari.
Activarea limfocitelor T citotoxice
Limfocitele T citotoxice au pe suprafaa membranei coreceptorul CD8. CD8 se leag de
un domeniu constant din structura moleculelor de MHC I. Dup cum fost menionat anterior,
MHC I se afl pe membrana aproape tuturor celulelor nucleate din organism. Existena acestui
coreceptor determin fenomenul de restricie MHC I, adic LTC CD8 pot s recunoasc doar
antigenele prezentate mpreun cu moleculele MHC I.

Identificarea celulei int se realizeaz astfel:

LTC se fixeaz de celula controlat prin moleculele de adeziune. Dac celula verificat este
sntoas, moleculele de adeziune se desfac i LTC trece la alt celul.
Contactul realizat prin moleculele de adeziune ofer timpul necesar identificrii de ctre TCR

a peptidelor antigenice aflate pe celulele int.

Dac pe membrana celulei respective se gsesc antigene specifice, prezentate n complex cu
molecula MHC1, complexul TCR-CD3 transmite semnale activatorii spre LTC i ncepe
procesul de distrugere a celulei int.
ELIMINAREA CELULELOR INT DE CTRE LTC

Interaciunea limfocitelor T citotoxice efectoare cu celulele int dureaz aproximativ 510 minute. n acest timp se produc modificri biochimice care programeaz celula int pentru
apoptoz, care survine la cteva ore dup contactul cu LTC.
Limfocitele T citotoxice efectoare conin granule litice citoplasmatice care conin
urmtoarele enzime:
Perforina - polimerizeaz similar componentei C9 a complementului i formeaz pori n
membrana celulei int
Granzimele - sunt serinproteaze, determin apoptoza celulei int
Granulizina - are efecte antimicrobiene i induce de asemenea apoptoza celulei int.
Apoptoza sau moartea celular programat este un mecanism esenial att pentru pentru
homeostazia esuturilor, ct i pentru buna funcionare a sistemului imunitar. Moartea celular are
loc prin clivarea ADN-ului n fragmente de aproximativ 200 de baze, realizat de ctre enzime
specializate numite endonucleaze. Membrana celular rmne intact. n urma procesului de
apoptoz rezult corpi apoptotici care sunt fagocitai de macrofage. Endonucleazele au
capacitatea de a fragmenta i ADN-ul viral, ceea ce mpiedic apariia de virioni cu capacitate
infectant n urma distrugerii celulei infectate.

LTC distrug celulele int prin mai multe mecanisme:

Moleculele de perforin polimerizate i granulizina formeaz pori n membrana celulei int.
Formarea porilor duce la liza osmotic a celulei respective prin influxul rapid de ap i sodiu.
Prin porii produi de perforin intr granzimele, care activeaz cascada caspazelor, cu
activarea endonucleazei, care produce apoptoz.
LTC activate exprim pe suprafa Fas ligandul (FasL), o molecul care se combin cu
receptorul Fas de pe membrana celulei int. Activarea receptorului Fas determin
declanarea cascadei caspazelor, cu activarea apoptozei celulei int.

n afar de mecanismele prezentate, limfocitele T citotoxice efectoare elibereaz citokine

cu roluri importante n aprarea imun:
Interferonul - inhib n mod direct replicarea viral i crete expresia moleculelor MHC I pe
suprafaa celulelor infectate. Activeaz i recruteaz macrofage la locul infeciei, unde acestea
acioneaz ca APC sau ca celule fagocitare.
Factorii de necroz tumoral i (TNF i TNF ) - au aciuni similare interferonului . n
plus, pot determina distrugerea anumitor tipuri de celule tumorale prin cuplarea cu un
receptor specific, numit TNFR-1.
RSPUNSUL IMUN CELULAR NNSCUT (NESPECIFIC)

Cel mai important rol n cadrul rspunsului imun celular nespecific il au celulele NK.
Exist i alte celule implicate (macrofage, monocite, neutrofile i eozinofile), care au roluri
secundare i care recunosc celulele int prin intermediul anticorpilor (citotoxicitatea celular
mediat de anticorpi).
Citotoxicitatea celular determinat de celulele NK
Celulele natural killer reprezint ntre 5 i 10% din totalul limfocitelor. Sunt implicate n
aprarea antiviral i antitumoral.
Celulele NK se difereniaz din precursorul comun limfoid, dar prezint pe suprafa
receptori caracteristici att liniei limfoide ct i liniei mieloide. Celulele natural killer nu se
matureaz n timus.
Celulele natural killer reprezint prima linie de aprare n aprarea mpotriva infeciilor cu
virusuri i bacterii intracelulare. Celulele NK au activitate maxim la 3 zile dup ptrunderea
agentului patogen. Prezena lor ofer rgazul necesar declanrii rspunsului imun celular
specific, pentru c activarea, diferenierea i proliferarea LTC necesit aproximativ 5-7 zile.
NK difer semnificativ de LTC prin modalitatea de recunoatere a celulelor infectate.
Celulele NK nu exprim receptori specifici pentru antigen. Recunoaterea nu este condiionat de
prezena MHC. Rspunsul imun nu prezint memorie imunologic.
n schimb mecanismele citotoxicitii celulelor NK sunt similare cu ale LTC. Citoplasma
celulelor NK conine numeroase granule cu perforin i granzime.
Celulele NK sunt activate de o serie de citokine: IL12, IL15, TNF-, IFN i .
n afar de citotoxicitatea nespecific, celulele NK mai acioneaz i prin eliberearea unor
citokine care stimuleaz imunitatea specific i nespecific.
Citotoxicitatea celular mediat de anticorpi - ADCC
Citotoxicitatea celular mediat de anticorpi este cunoscut sub acronimul ADCC antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity.
Exist celule cu potenial citotoxic care exprim pe membran receptori pentru regiunea
Fc a anticorpilor (FcR). FcR permit legarea acestor celule de Ac fixa i cu fragmentul Fab de
antigenele de pe membrana celulei int. Aceast interaciune favorizeaz apropierea celulelor
citotoxice de celulele int. Este vorba de o recunoatere nespecific.

Celulele cu potenial citotoxic, implicate n ADCC sunt:

celule natural killer
macrofage i monocite
neutrofile
eozinofile

Mecanismele prin care aceste celule determin citotoxicitate sunt multiple:

Macrofagele, neutrofilele i eozinofilele se activeaz metabolic, cu creterea numrului de
lizozomi i a cantitii de enzime. Ulterior acesta sunt eliberate, cu distrugerea celulei int.
Monocitele activate, macrofagele i celulele NK elibereaz TNF care are efecte citotoxice.
Eozinofilele i NK conin perforin n granulele citoplasmatice, care determin liza osmotic.