1

MADIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI

MEDIATORI DE LINIA INTAI:(continuare)
B)SISTEMUL ACTIVARII DE CONTACT :
cuprinde 4 factori:1)factorul XII al coagularii
2)factorul XI al coagularii
3)prekalireina
4) HWKK(heavy weight molecular kininogen)
1)Factorul XII:
*O malecula proteica formata dintr-un singur lant polipeptidic, care langa capatul
-COOH terminal prezinta o bucla disulfidica
-NH2 terminal prezinta o sacventa de lagare intens electropozitiva,formata
din: His., Lys.,Gly.;prin aceasta secventa se ataseaza de diferite
str.electronegative ,de ex.colaganul vascular expus ca urmare a
leziunii endoteliale
*Simpla atasare a F.XII la colagen il activeaza,insa slab.Activarea sa intensa se
real.printr-o scindare a lantului polipeptidic:
fie in zona puntii disulfidice=>fragmentul F.XII,
fie prin scindarea acestui lant in afara puntii disulfidice =>fragmentul F.XII.
*F.XII este cel mai puternic activator al sistemului decoagulare,mult mai
puternic decat F.XII.
*Scindarea lantului polipepetidic in zona leg.S-S se real.sub influenta kalicreinei
sau a plasminei .
*Scindarea lantului in afara leg. S-S se real.sub actiunea componentei C1s a caii
clasice a complementului.
2)HWMK:
*Este o malecula proteica sintatizata de ficat si care se afla in circulatie
*Lantul sau polipeptidic,unic, are forma de bucla;in zonele sale terminale aceasta
bucla este sudata prin 2-3 punti S-S;in portiunea centrala are o sacventa de
legare intens pozitiva,prin care se ataseaza de suprafate negative,de ex.
colagenul vasc expus in urma leziunii endoteliale.
*Cand acesta se atasaeza,sufera o modificare conformationala ce produce
descoperirea unor situsuri: unul pt.F XII si altul pt. kalicreina.
ACTIVAREA SISTEMULUI ACTIVARII DE CONTACT:
Leziune endoteliala=>atasarea: HWMK =>laga FXI si prekalicreina
=>atasarea F.XII=>activarea sa slaba ,dar suficienta pt. ca sa
transforme prekalicreina,fixata pe HWMK,in kalicreina
care ulterior va actiona pe F.XII atasat,scindandu-l in zona
puntii S-S=> fragmentul F.XII (mult mai activ)care:
a)va activa F XI=>activarea cascadei coagularii

b)activarea altor molecule de prekalicreina

=>amplificare fenomenului.
Consecintele activarii F.XII:
1)Formarea la nivelul leziunii endoteliale a unor microtrombusuri fibrinoplachetare
tot la nivalul leziunii endoteliale are loc si o aderara/agregare trombocitara locala
prin activarea coagularii=>trombina=>transformarea fibrinagenului in fibrina
microtrombusurile tapeteaza leziuniel vasculare din focarul inflamator=>astfel se
evita sangerarea;deasemenea au rolul de a circumscrie focarul inflamator printr-o
bariera de fibrina=>astfel se evita extinderea procesului inflamator.
2)Formarea unor produsi intermediari pe calea coagularii (formarea trombinei,a fibrinopeptidului B);acestia :*au efecte chemoatractive
*stimuleaza axprimarea pe S. celulelor endot. A selectinelor P
=>stimuleaza aderarea leococitelor la endoteliu
*stimuleaza,la niv. cel. endot., productia de:
:PG.I2(prostaciclina)-are efecte vasodilatatorii
-creste permeabilitatea vasculara
-pe trmbocite are efectantiagregant
(se opune actiunii TX A2 eliberat din
plachete,ce are actiune proagreaganta si
vasoconstirctorie)
echilibrul PG.I2/TX A2 previne aparitia trombozelor
(este usor deplasat in favoarea TX A2)
PDGF cu rol in fen de reparare tisulara
3)Interventia sa in initierea activarii sistemului complement pe calea calsica(activeaza C1s)
Efectele kalicreinei:
1)Are proprietatea de ascinda lantul polipeptidic al HWMK si astfel cele 2 fragmente
ramase capata capacitate crescuta de legare a prekalicreinei si a F.XII.
2)Actioneaza asupra bradikininogenului plsmatic, pe care il transforma local in
bradikinina care are ca efecte:a) vasodilatatie
b) cresterea permaebilitatii vasc. locale
c)stimularea locala a terminatiilor nervoase pt. durere.
3)Poate scinda nespecific componenta C5 a complementului=>creste astfel
productia de C5a si C5b.

MEDIATORI DE LINIA aIIa

Principalii reprezentanti sunt lipidele biologic active reprezentate de :
1)PAF
2)prostaglande
3)leucotriene
Aceste substante mai sunt denumite si autacoizi (autoamplification cell eicosonoizi)

PAF:
Este eliberat mai ales din celulele endoteliale activate sub actiunea IL1,TNF si a altor
citokine si de asemenea din fagocitele activate in focarul inflamator.
Are imp. efecte proinflamatorii:
-efecte puternice hiperpermeabilizatoare vasculare (este de 100 x mai puternic
decat histamina)
-stimuleaza la niv.neutrofilelor si eozinelor cele 3 functii majore
(chemotactismul,fagocitoza si citotxicitatea oxigen dependenta)
-are si capacitatea de a stimula dpdv metabolic leucocitele si de a activa
trombocitele aderate la locul leziunii endoteliale.
PROSTAGLANDINELE SI LEUCOTRINELE(EICOSANOIZII PROPRIU-ZISI)
Sunt sintetizati in foarte multe tipuri de celule: limfocite
mastocite
cel.endoteliale
fibroblasti
Metabolismul lor este si pluricelular dar si trancelular=unele cel. care nu au capacitatea de
a sisntetiza anumiticompusi intermediari necesari sint. PG. si LT., ii capteaza de la alte
celule si ii metabolizeaza in alti compusi ,pe care nici una din cele 2 tipuri de celule nu l-ar
fi putut sintetiza de una singura.
In general atat pe calea PG.cat si pe calea LT. se porneste de la un precursor comun
= ac.arahidonic
Odata cu activasrea difaritelor tipuri de celule,este stimulata si enzima PL-A2; acesata
desprinde din PL membranare acest ac.gras polinesaturat
De la el, in prezenta: a) ciclooxigenazei=>PG.G2 din care se formeaza apoi PG.H2=>se
form.apoi PG.A2; PG.E2; PG.D; PG.F2; TX A2(numai in trombocite ,inprezenta
troboxonsintetazei);PG I2(numai in cel. endoteliala in prezenta prostaciclinsintatazei)
PG .F2:-are actiune vasoconstrictoare,actiune care insa nu se face resimtita datorita
preponderentei de factori vasodilatatori.
b) lipooxigenazei=>5HPETE=>5HETE

LT.A4

LT.B4
-puternic efect chemotactic
-inhiba partial,la niv.cel.endot.
formarea PG.I2=>in conditiile
inflamatiei echilibrul PG.I2/TX. A2
este deplasat in favoarea TX A2=>
formarea microtrobusurilor ce tapeteza

LT.C4

LT.D4

LT.E4

amestecul lor
form.SRSA
(slow reactive
substance of
anafilaxis)
cu anafilatoxinele
C3a si C5a

provoaca degranula
rea mastocitelor si
filelor locale =>
elibarare de histamina
5HETE este preluat dr alte celule si prelucrat la 5,12-HETE si la 12,20-HETE, ce au
proprietati similare LT. ,dar mult mai slabe.
endoteliul lezat

MEDIATORI DE LINIA a III-a

Sunt reprezentati de CITOKINE.

A)IL.1:-este eliberata mai ales din limfocitele activate,dar si din macrofagele activate
-efecte: a)vasodilatatorii-exercitate mai ales indirect, prin stimularea endoteliala
de PG.I2,si mai putin direct
b)chemotactice importante
c)stimuleaza aderarea leucocitelor la endoteliul vasc. deoarece stimuleaza
exprimarea selectinelor E
d)intervin in stimularea exprimarii integrinelor/ICAM-urilor
e)inhiba expresia pe cel. endoteliale a trombomodulinei(=R.al cel.endot
ce intervine in reglarea cagularii,opunanadu-se coagularii intense, avand
capacitatea de a laga trombina si de a o inactiva )si prin aceasta favorizand formarea locala de microtrombusuri
f)stimuleaza productia de catre cel.endoteliale a factorului vonWillebrand
g)stimuleaza prod.de PAF
h)in circulatie actioneaza asupra centrului hipotalamic al termoreglarii
declansand reactia febrila
i)intervine in reparatia tisulara in focar deoarace are proprietatera de a
atrage si activa in focar fibroblastii
B)TNF:- este eliberat atat de liumfocitele activate cat si de macrofage
-efecte: a)chemotactice
b)stimuleaza aderarea leucocitelor la endoteliul vasc. deoarece
stimuleaza exprimarea de selectine,integrine,ICAM-uri.
c)activeaza cele 3 functii majore ale fagocitelor si mai ales citotoxicitatea
oxigen dependenta
d)ca si IL I, intervine in reperatia tisulara indirect deoarace atrage si
activeaza local fibroblastii
C)IL VIII: -este eliberata mai ales de celulele endoteliale stimulate prin IL I si TNF
-are importante efecte chemotactice si activatoare ,mai ales pt. neutrofile
-intervine si in stimularea expresiei de integrine
D)IL VI:-este eliberata mai ales din: limfocitele Th
cel.endoteliale
fibroblastii activati

fagocite activate(in masura mai mica)

-principala actiune=odata ajunsa in circulatie stimuleaza la niv. hepatic sinteza
proteinelor reactive de faza acuta(cu rol antiinflamator)de ex.
fibrinogenul;antritripsinele
-stimuleaza si axul hipotalamo-hipofizo-su[rarenalian=>creste productia de
glucocorticoizi=H. cu efecte antiinflamatorii deoarece stabilizeaza mb.
lizozomale,impiedicand astfel degranularea bazofilelor si mastocitelor si
consecutiv, eliberarea de histemina.

REPARATIA TISULARA
REPARATIA TISULARA SE DESFASOARA IN 3 ETAPE(indiferent de nat.tesutului):
1)ETAPA DE FIBROPLAZIE
2)ANGIOGENEZA
3)ETAPA DE REMODELARE CICATRICIALA
1)ETAPA DE FIBROPLAZIE:
-se real. sub actiunea fibroblastilor
-in conditii normale fibroblastii intervin in permanentul turn-over al tes.conj.din matricea extreacelulara prin 2 procese:
a)recunosc si degradeaza tes. Conj.imbatranit,cu ajutorul enzimelor
proteolitice
b)sintetizeaza atat componenta amorfa a tes. Conj.,cat si pe cea
fibrilara (fb. de colagen,reticulina,elstina)
-in conditii patologice fibroblastii au rolul de a reconstrui matricea extracelulara,puternic
afectata de actiunea ag.etiologic
-se desfasoara in 3 faze:
1)migrarea fibroblastilor din ariile tisulare vacine, sanatoase in centrul focarului
-se desfasoara intr-un ciclu ,prin aceleasi mecanisme ca si cele de migrare
ale fagocitelor (emitere de pseudopode/fixarea psedopodelor de tri si
tetra peptidele din str.tes.conj,si anume:Arg-Asp-Gly ;Arg-Asp-Gly-Ser ;
fixarea pseudopodelor se face prin intermediul receptorilor VLA4,prezenti
si pe mb.fibroblastelor)
2)activarea completa si proliferarea acestor fibroblasti
3)sintaza componenetei amorfe si fibrilare ale tes. Cnjunctiv
-fibroblastii sunt atrasi si activati partial atat de factori nespecifici (fragmente denaturate de
tes. Conjunctiv din focar),dar si de factori specifici, ca IL1,TNF sau FGF(fibroblastic
growth factor-eliberat de macrofage),PDGF (elibarat de cel. endoteliale)
-pana la marginea focarului unflmator, fibroblastele migreaza usor datorita existentei de
tesut conjunctiv normal, ce ofera ,din abundenta situsuri de agatare pt.pseudopode.
-in focar, unde tes. Conj este fragmentat,dispersat datorita edemului inflamator,nu mai
exista suport de migrare corespunzatoare=>fibroblastii se vor opri la marginea
focarului,unde sub actiunea factorilor mentoinati se activeaza metabolic mai

puternic=>incep sa produca o matrice=matrice de migrare,cu care se incojoara(este un

rudiment de tes.conj.ce ofera suport de fixare)=>vor migra pe aceasta matrice,pana la
marginea ei,unde nemaiavand suport de fixare ,vor elabora din nou o matrice de
migrare,s.a.m.d. pana ajung in cejtrul focarului
-odata ajunse in centrul focarului,sub actiunea TGF(transforming growth factor ) isi
deginitiveaza activitatea si incepe sasecrete colagenu=>incepe maturarea matricei de
migrare,ce se desfosoara in sens invers (de la centru spre periferie).la inceput colagenul
nou format este avascular=tesut de granulatie imatur.
-formarea colagenului mai este fav. De faptul ca in focar au foct inactivate enzimele
proteolitice,provenite din lizozomi,prin antiproteaze.
-daca colagenul se sintetizeaza in cantitate >decat este necesar=>fibroza zonei respective
-acest lucru este impiedicat ,deoarece din fibroblastii activati se elibereaza mici cantitati de
colagenaza ce inhiba elibararea de TGF.

2)ANGIOGENEZA:
-presupune o neovascularizatie in focar
-esutul conjunctiv nou format capata vase=tesut de granulatie matur
-neovasc.pornestede la niv. Cel. endoteliale indemna,vecine focarului
-acestea sunt activate metabolic sub actiunea unor citokine (IL 1,TNF ),dar si sub
actiunea unor GF (TGF ,VEGF-vascular endotelial growth factor )
-prin activare acestea uncep sa produca procolagenaza,ce actioneaza asupra
plasminogenului,transformandu-l local in plasmina, care la randul ei transforma
porcalagenaza in calagenaza activa, care lizeaza mb.bazala a capilarilui, cu formarea
unor mici fenestratii prin care cel. endoteliale emit pseudopode spre tesut.
-celulele endot.activate sunt atrase catre focar,ele migrand sub actiunea GF-lor
(FGF,PD-ECGF plaquet derived endotelial growth factor),prin emiterea de pseudopode
si fixarea lor pe situsurile corespunzatoare de pe tes. Nou format=>cordoane de celule
endoteliale care converg catre centrul focarului;ulterior aceste cordoane se transforma
in str. tubulare prin 2 procese: vacuolizarea celulelor endoteliale
apoptoza cel. endoteliale din centrul acestor cordoane.

3)REMODELAREA CICATRICIALA:
- odata cu activarea completa a fibroblastilor ce au invadat focarul, acestia devin mai
subtiri,mai efilati, le scade RE si ap.Golgi,in schimb le creste sinteza de actina si
miozina=>se transforma in miofibroblasti
- miofibroblastii activi au capacitate contractila=>contractia lor det. Contractia
tes.conj nou format ,de care sunt fixati=>astfel rana se inchide treptat si astfel
vindecarea =densitatea tesutului reparat se apropie de densitatea normala.
ETAPE SUPLIMENTARE:
PT. TESUTURILE CU STRAT EPITELIAL:
Etapa de refacere epiteliala-cel. epiteliala lazata elibereaza EGF ce stimuleaza si
activeaza cel. epiteliale vecine ,ce incep sa prolifereze.

REFACEREA CEL.SOMATICE SPECIFICE UNUI TESUT:

Refacerea parenchimului hepatic-prin elibararea HGF ce activeaza hepatocitele
vecine=>proliferare=>regenerare.