Dezvoltarea unui produs generic:

comprimate cu paracetamol 500 mg

Introducere
oanalgezic antipiretic
ocalmarea durerilor somatice de intensitate usoar sau medie
ohipertermii de natur infecioas

Acetanilida (1866)
Fenacetina (1877)
nefrotoxicitate,
hepatotoxicitate
avansata

metabolit activ

Paracetamol
(acetaminofen)
1893

introducere pe piata
farmaceutica (1955)

Introducere
Excipieni cheie utilizai n formularea comprimatelor

Diluani
Liani
Dezagregani
Lubrifiani

Produsul inovator

(1955)
Producator:
GlaxoSmithKline
comprimate filmate,
paracetamol 500 mg

(1955)
Producator : McNeil
(Johnson & Johnson)
comprimate filmate,
paracetamol 500 mg

Produsul inovator
o introdus in spitalele din Marea
Britanie in 1955
o avantajul tolerantei gastrice
superioare AINS disponibile la
acea vreme (aspirina)

usor de inghitit

Comprimate filmate, 500 mg

paracetamol

gustul neplacut nu e este

perceput

Produsul inovator
Rolul excipientilor in formulare

Nucleu
Paracetamol
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Polividon
Sorbat de potasiu
Acid stearic
Talc

Produsul inovator
Rolul excipientilor in formulare

Film
Hipromeloz
Triacetat de glicerol

agent formator de
film
plastifiant

Produsul inovator
Aspect,culoare,dimensiuni :
comprimate de forma unei capsule cu marginile rotunjite, avnd imprimat
Panadol pe o fa i o linie pe cealalt.
Ambalaj:
cutie cu 1 blister PVC/Al a 8
comprimate filmate.
cutie cu 1 blister PVC/Al a 12
comprimate filmate.
cutie cu 2 blistere PVC/Al a cte 8
comprimate filmate.
cutie cu 2 blistere PVC/Al a cte
12 comprimate filmate.
cutie cu 4 blistere PVC/Al a cte 8
comprimate filmate.

Produse de referin
Paracetamol Zentiva
Productor : S.C. ZENTIVA S.A.,
Bucureti, Romnia
Forma farmaceutic : comprimate
paracetamol 500 mg
Aspect,culoare : comprimate
neacoperite n form de discuri, de
culoare alb sau alb cenuie, cu
margini conturate, avnd gravat o
linie median pe una din fee.
Ambalaj :
cutie cu un blister din PVC/Al care
conine 10 comprimate ;
cutie cu 2 blistere din PVC/Al care
conin 10 comprimate

Produse de referin
Paracetamol Zentiva
Rolul excipienilor n formulare:
paracetamol
amidon de porumb
povidon K 30
amidon pregelatinizat
amidon glicolat de sodiu
acid stearic
hidroxibenzoat de propil
hidroxibenzoat de etil

Produse de referin
Paracetamol Biofarm
Productor : S.C. BIOFARM S.A.,
Bucureti, Romnia
Forma farmaceutic : comprimate
Concentraie : fiecare comprimat conine
paracetamol 500 mg
Aspect,culoare : comprimate neacoperite,
sub form de discuri, de culoare alb.
Ambalaj : cutie cu doua blistere din
PVC/Al care conin 10 comprimate.

Produse de referin
Paracetamol Biofarm
Rolul excipienilor n formulare:
paracetamol
amidon total pregelatinizat
amidon parial pregelatinizat
povidon K30
croscarmeloz sodic
acid stearic

Informaii despre substana medicamentoas

Informaii despre substana medicamentoas

PROPRIETI CHIMICE SI FIZICE

Masa molecular : 151.162 g/mol.

Aspect: pulbere cristalin alb.
Punct de topire : 168-172 C
Densitate :1.293
nsolubil n ap , solubil in alcool

Informaii despre substana medicamentoas

Polimorfism
3 forme polimorfe: I- form monoclinic
II- form ortorombic
III- form instabil

Informaii despre substana medicamentoas

Informaii despre substana medicamentoas

Proprieti farmacologice
Distribuia: rapid , in toate esuturile
Metabolizare : la nivel hepatic
Eliminare : renal
Traverseaz bariera feto-placentar
T1/2: 2-3 ore

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor

de paracetamol

Obinerea comprimatelor se face prin trei metode

principale:
Comprimare direct
Granulare umed
Granulare uscat

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor

de paracetamol

Granularea umed
Avantaje :
uniformitatea coninutului medicamentos
asigurarea coeziunii particulelor de pulbere

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor de

paracetamol
Granularea n mixere (granulatoare cu vitez mare)
Granularea prin fluidizare
Granularea prin rulare
Granularea n echipamente centrifugale
Granularea prin uscarea dispersiilor aerosolizate ale

substanelor
Fabricarea granulelor prin procesare sub vid de
microunde
Extruzie sau sferonizare

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor de

paracetamol
Granularea- 4 etape
umectarea amestecului de pulberi
granularea propriu-zis,
uscarea granulelor
selecionarea (uniformizarea) granulelor.

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor de

paracetamol

1. Umectarea
. proces de umezire al pulberilor
. se urmrete obinerea unei paste suficient de aderent,

cu o fluiditate potrivit operaiei de granulare.

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor de

paracetamol

2. Granularea propriu-zis
presupune trecerea forat a masei formate anterior, prin
ochiurile unei site sau prin perforaiile plcilor din
granulator.

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor de

paracetamol
3. Uscarea
obinerea unor granule a cror umiditate este favorabil
ultimei etape
desfaoara lent i la o temperatur nu foarte ridicat (50C
, rareori 80-90C)
umiditatea rezidual propice : aproximativ 3-5%.

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor de

paracetamol

4. Selecionarea
proces de uniformizare
cantitatea de pulbere separat, cnd granulele sunt

destinate comprimrii, nu trebuie sa depeasc 20 %

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor de

paracetamol

Comprimarea

Acionarea unei fore de la exterior ctre interior

asupra amestecului de granulat care va conduce la
realizarea comprimatului

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor de

paracetamol

Comprimarea
Presupune 3 etape :
umplerea matriei,
comprimarea propriu-zis
expulzarea

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor de

paracetamol
n industrie intalnim numeroase aparate si echipamente:
Amestecarea pulberilor i malaxarea cu lichidul de

pulverizare - n mixere planetare, de tip Petrin, cu

proiecie turbionara
Granularea-granulator rotativ

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor de

paracetamol
Uscarea -pe tvi, n dulapuri prin care

circul cureni de aer cald , usctorul

Wurster

Comprimarea se realizeaz cu maini de

comprimat cu excentric

Procesul tehnologic de fabricaie al comprimatelor de

paracetamol
n laborator putem folosi:
Amestecare : Erweka tip LK 5
Granularea : granulatorul oscilant Erweka tip FGS
Uscarea: camere nclzite i prevzute cu sisteme de
aerisire sau dulapuri
Comprimarea : maini de comprimat cu excentric,
Korsch EK 0

Formulari comprimate cu paracetamol

Formularea 1
Rol n
formulare
Substan
activ
Diluant

Component
Paracetamol
Celuloza
microcristalin
PH 101

Liant
Gelatin
Dezagregant Amidon de
porumb
Lubrifiant
Stearat de
magneziu
Total

mg/comprimat

g/serie
(arj) preparat

500

76.92

769.2

75.25

11.57

115.7

6.5
65

1
10

10
100

3.25

0.5

650

100

1000

Formulari comprimate cu paracetamol

Formularea 1

Metoda de lucru
-gelatina se foloseste sub forma de soluie apoas 6% mbibare cu ap la
temperatura camerei, timp de 10 minute dizolvare la cald pe baia de apa, fr
a depai 60C
-paracetamolul, celuloza microcristalin si amidonul se amestec n malaxorul
Erweka timp de 5 minute, apoi se adaug treptat solu ia de gelatin cald
-calibrare umed: granulatorul oscilant Erweka FGS echipat cu sita de 1.25
mm
-uscare: granulatul obinut se colecteaz pe tvi din lemn tapetate cu hrtie
unde se usuc la temperatura camerei , uscarea se poate face la etuv la 50C
-calibrare uscat: granulatorul oscilant Erweka FGS echipat cu sita 1.25 mm
-comprimare: granulatul se amestec cu stearatul de magneziu si cu amidon
ntr-o capsul i se omogenizeaz cu cartela amestecul se introduce n maina
de comprimat cu excentric

Formulari comprimate cu paracetamol

Formularea 2
Rol n
formulare
Substan
activ
Diluant
Liant

mg/comprima
t

g/serie
(arj) preparat

Paracetamol

500

76.92

769.2

Lactoz monohidrat
(Granulac 70)
Amidon
pregelatinizat
(Lycatab PGS)

78.5

12.07

120.7

32.5

50

32.5

50

6.5
650

1
100

10
1000

Component

Dezagregant Croscarmeloz
sodic
Lubrifiant
Acid stearic
Total

Formulari comprimate cu paracetamol

Formularea 2
Metoda de lucru
-paracetamolul, lactoza si croscarmeloza sodica se amestec n malaxorul
Erweka timp de 5 minute, apoi se adaug treptat apa
-calibrare umed: granulatorul oscilant Erweka FGS echipat cu sita de 1.25
mm
-uscare: granulatul obinut se colecteaz pe tvi din lemn tapetate cu hrtie
unde se usuc la temperatura camerei , uscarea se poate face la etuv la 50C
-calibrare uscat: granulatorul oscilant Erweka FGS echipat cu sita 1.25 mm
-comprimare: granulatul se amestec cu acid stearic si cu croscarmeloza
sodica ntr-o capsul i se omogenizeaz cu cartela amestecul se introduce n
maina de comprimat cu excentric

Formulari comprimate cu paracetamol

Formularea 3
Rol n
formulare
Substan
activ

mg/comprimat

500

76.92

g/serie (arj)
preparat
769.2

88.25
26

10.58
4

105.58
40

Dezagregant Crospovidon
(Kollidon 25)

32.5

50

Lubrifiant

3.25
650

0.5
100

5
1000

Diluant
Liant

Component
Paracetamol
Lactoz
Amidon pregelatizat
(Lycatab PGS)

Stearat de magneziu
Total

Formulari comprimate cu paracetamol

Formularea 3
Metoda de lucru
-paracetamolul, lactoza si crospovidona se amestec n malaxorul Erweka
timp de 5 minute, apoi se adaug treptat apa
-calibrare umed: granulatorul oscilant Erweka FGS echipat cu sita de 1.25
mm
-uscare: granulatul obinut se colecteaz pe tvi din lemn tapetate cu hrtie
unde se usuc la temperatura camerei , uscarea se poate face la etuv la 50C
-calibrare uscat: granulatorul oscilant Erweka FGS echipat cu sita 1.25 mm
-comprimare: granulatul se amestec cu stearat de magneziu si cu
crospovidona ntr-o capsul i se omogenizeaz cu cartela amestecul se
introduce n maina de comprimat cu excentric

Formulari comprimate cu paracetamol

Formularea 4
Rol n
formulare

Component

mg/comprimat

g/serie
(arj) preparat

Substan
activ
Diluant

Paracetamol

500

77

770

Celuloza
microcristalina PH 101

85

13

130

Liant

Amidon
pregelatinizat (Lycatab
PGS)
Polivinipirolidona
(Plasdone K25)
Crospovidona
(Kollidon 25)
Stearat de magneziu

19.5

30

19.5

30

22.75

3.5

35

3.25

0.5

650

100

1000

Dezagregant
Lubrifiant

Total

Formulari comprimate cu paracetamol

Formularea 4
Metoda de lucru
-paracetamolul, celuloza microcristalin si crospovidona se amestec n
malaxorul Erweka timp de 5 minute, apoi se adaug treptat apa
-calibrare umed: granulatorul oscilant Erweka FGS echipat cu sita de 1.25
mm
-uscare: granulatul obinut se colecteaz pe tvi din lemn tapetate cu hrtie
unde se usuc la temperatura camerei , uscarea se poate face la etuv la 50C
-calibrare uscat: granulatorul oscilant Erweka FGS echipat cu sita 1.25 mm
-comprimare: granulatul se amestec cu stearat de magneziu si cu
crospovidona ntr-o capsul i se omogenizeaz cu cartela amestecul se
introduce n maina de comprimat cu excentric

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a

produsului generic

Parametrii critici de calitate

Limite de admisibilitate
Metodele de control si evaluare a
produsului/procesului

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a

produsului generic
Control interfazic
Controlul amestecului de pulberi dupa omogenizare
omogenitatea continutului in substanta
activa
- criterii acceptare : CV < 5
determinarea proprietatilor de
curgere
- criterii acceptare :
indice Carr maxim 14
raport Haussner maxim 1,2

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a

produsului generic
Control interfazic
Metode de control a amestecului de pulberi
Omogenitatea continutului determinarea cantitativa a
paracetamolului din diferite portiuni ale pulberii (spectrometrie UV sau
VIS prin reactie de culoare) analiza statistica a datelor (CV,Sa)

Proprietatile de curgere determinarea unghiului de repaus

determinarea cineticii de tasare a pulberilor
(i, t, f, RH)

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a

produsului generic
Control interfazic
Controlul granulelor obtinute
timp de dezagregare
- criterii de acceptare : dezagregare in cel mult
15 minute
analiza granulometrica
proprietati de curgere + compresibilitate

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a

produsului generic
Control interfazic
Metode de control a granulelor
- Timp de dezagregare : mediu de apa distilata la 37C (FRX: Teste
farmacotehnice. Dezagregarea)
- Analiza granulometrica: determinarea Xa, Sa, CV
- Proprietatile de curgere determinarea unghiului de repaus
determinarea cineticii de tasare a pulberilor
- Compresibilitate factorul de compresibilitate f (indicele lui Carr)

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a

produsului generic
Control interfazic
Controlul comprimatelor
aspect
- criterii de acceptare : comprimate de culoare alb, aspect uniform,
margini intacte, cu linie de rupere median, fr miros
masa medie si uniformitatea masei
- criterii de acceptare : 650 mg 5 %
682.5-617.5 mg
rezisten mecanic - criterii de acceptare : 5-10kgf/cm2
friabilitate - criterii de acceptare : masa pierduta de cel mult 1 %
dezagregare - mai putin de 15 minute

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a

produsului generic
Control interfazic
Metode de control a comprimatelor
Masa medie si uniformitatea masei
-conform prevederilor Ph Eur 6: Uniformity of mass of single-dose
preparations, 2.9.5
- 20 de comprimate masa medie incadrarea maselor individuale in
limita stabilita
Rezisten mecanic
-conform prevederilor Ph Eur 6 : Resistance to crushing
of tablets
- Dispozitivul Monsanto

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a

produsului generic
Control interfazic
Metode de control a comprimatelor
Friabilitate (rezistena la rostogolire)
-conform prevederilor Farmacopeii Europene,ediia a 6-a (Friability of
uncoated tablets)
-20 comprimate, 100 rotatii
-friabilator Erweka tip TA
Dezagregare
-conform Farmacopeii Europene,edi
ia a 6-a
(Disintegration of tablets and capsules).
-dispozitiv pentru dezagregare Erweka ZT2

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a

produsului generic
Controlul produsului finit
aspect
- criterii de acceptare : comprimate de culoare alb, aspect uniform,
margini intacte, cu linie de rupere median, fr miros
masa medie si uniformitatea masei
- criterii de acceptare : 650 mg 5 %
682.5-617.5 mg
rezisten mecanic- criterii de acceptare : 5-10kgf/cm2
friabilitate- criterii de acceptare : masa pierduta de cel mult 1 %
dezagregare - mai putin de 15 minute

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a

produsului generic
Controlul produsului finit
Dizolvare in vitro
-criterii de acceptare : minim 70% substanta activa dizolvata in 30
minute
Dozarea paracetamolului -criterii de acceptare : 500 mg 5%
457-525mg
Teste microbiologice:

-criterii de acceptare : Escherichia coli

Salmonella sp
absent
bacterii aerobe (UFC/g) absent
fungi UFC/g
<1000
<100

Ambalaj primar : etanseitatea blisterelor

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a

produsului generic
Controlul produsului finit
Metode de control a comprimatelor
Dizolvare in vitro
-conform Ph Eur 6: Dissolution test for solid dosage forms 2.9.3.
-mediu dizolvare : apa distilata, 37C
-viteza de agitare : 50 rpm
-aparatul de dizolvare Erweka DT
Etaneitatea blisterelor
-introducerea blisterelor n soluie de albastru de metilen 2 minute
sub vid blisterele nu trebuie sa se coloreze