Ghiduri EFNS pentru diagnosticul

molecular al ataxiilor ereditare si

paraplegiilor spastice ereditare
T. Gasser si colab
EJN 2010

Scopul studiului: de a face accesibila utilizarea determinarilor genetice

pentru diagnosticul bolilor neurogenetice, in practica neurologica

Studiu retrospectiv

Autorii au studiat articolele existente pe aceste teme si au extras ideile de

baza pentru realizarea ghidurilor

Recomandarile sunt bazate pe calitatea studiilor:

- nivel B: studii mari, cazuri frecvente;
- nivel C: studii cu nr mai mic de cazuri, corelatii fenotip-genotip;
- sfat bun pentru practica: raportari de cazuri izolate.

ATAXIA EREDITARA

Grup heterogen de boli neurologice, progresive, caracterizate prin:

- tulburari de echilibru;
- tulburari de coordonare;
- dizartrie;
- afectarea oculomotricitatii

Poate asocia alte semne/simptome neurologice/sistemice

Prevalenta variabila in functie de forma si zona geografica

Clasificarea ataxiilor ereditare din punct de vedere genetic

forma cu transmitere AD ( SCA, EA )
forma cu tansmitere AR ( FRDA, AT, AOA, AVED, etc )
forma cu transmitere X-linkata ( FXTAS, etc )

Formele AD ( 1 )
1. Ataxia spinocerebeloasa SCA
- ataxie pura (SCA6) +/- alte semne neuro/sistemice (SCA1,2,3,7,etc)
- include si atrofia dentato-rubro-pallidoluysiana
- 27 loci genetici identificati
- 3 clase: I SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 - prin repetarea secv CAG in reg de
codare cea mai frecventa mutatie in ataxiile AD
- Nr mare repetari = severitate crescuta
II SCA 8, 10, 12 secv repetata e in afara reg de codare
III SCA 5, 11, 13, 14, 15/16, 27 deletii, mutatii
punctiforme pe genele respective
Recomandari testare genetica:
- AHC + APP pozitive pt SCA testare clasa I daca e negativa
testarea va fi ghidata de simptomatologie
- testare o anumita forma SCA daca simptomatologia e specifica

Formele AD ( 2 )
2. Ataxia episodica EA
- atacuri recurente de ataxie si vertij
- forme frecvente: EA1 min, dat miscarilor rapide
EA2 ore, dat exercitii fizice/emotii/alcool/cofeina
- 4 gene identificate: can de K KCNA1 pt EA1
can de Ca CACNA1A pt EA2
can de Ca CACNB4 pt EA5
can transportor de glutamat SLC1A3 pt EA6
- genele EA2/SCA6/MHF = alelice ataxie + migrena hemiplegica la
acelasi pac SAU in aceeasi fam unii membrii EA2 /altii SCA6
- frecventa atacurilor e scazuta de acetazolamida
Recomandari testare genetica EA:
- AHC/APP pozitive pt atacuri de ataxie si vertij testare pt EA1/EA2

Formele AR ( 1 )

Grup heterogen de boli neurodegenerative rare

Cauzate de o pierdere a functiei proteinei celulare specifice, implicata in

homeostazia metabolica, ciclul celular si repararea AND

Formele cele mai frecvente in Europa sunt:

- ataxia Friedreich ( FRDA )
- ataxia teleangiectazia ( AT )
- ataxia cu apraxie oculomotorie ( AOA )

Formele AR ( 2 )

Ataxia Friedreich ( FRDA )

Cea mai frecventa ataxie ereditara in populatia caucaziana

Ataxia este mai degraba de tip aferent, decat cerebelos
Majoritatea pacientilor au CMP
Asociaza si alte afectiuni: neuropatia senzitiva periferica, surditate neurosenzoriala, atrofie optica, diabet, etc.
Este determinata de repetarea secventei GAA-trinucleotide in primul
intron al genei FRDA pe cr 9q13-21 ( 90% din cazuri pe ambele alele )
Extinderii secv - ip cu varsta debut+instalarea impotentei functionale
- dp cu incidenta CMP

Formele AR ( 3 )

Ataxia teleangiectazia ( AT )

Caracterizata prin: ataxie cerebeloasa, apraxie oculara, teleangiectazii,

defecte imune, predispozitie la malignitate
Coreoatetoza/distonia apare in 90% din cazuri
AFP crescuta este tipica
Este cauzata de mutatii in gena ATM pe cr 11q22-23
Riscul malignitatii este 40%, in special leucemii si limfoame
Se recomanda evitarea iradierii

Formele AR ( 4 )

Ataxia cu apraxia oculomotorie ( AOA )

Caracterizata prin ataxie, apraxie oculomotorie si coreoatetoza

Sunt descrise 2 forme:
AOA1: - debut precoce
- pot prezenta: hipoalbuminemie, hipercolesterolemie, AFP
valori normale
- cauzata de mutatia genei aprataxin ( APTX ) pe cr 9p13
AOA2: - debut in adolescenta
- albumina valori normale, AFP crescuta
- cauzata de mutatia genei sentaxin ( SETX ) pe cr 9q34

Formele AR ( 5 )
Ataxia cu deficit de vit E ( AVED )

Fenotip similar FRDA

Apare deficit de vit E suplimentarea cu vit E scade progresia bolii
Intalnita la populatia din zona mediteraneana
+/- scaderea AV si retinita pigmentara
Datorata mutatiei in gena de transfer a alfa tocoferolului pe cr 8q13
Ataxia cu a beta-lipoproteinemie

Fenotip similar cu FRDA

Se asociaza cu: malabsorbtia lipidelor, hipercolesterolemie, acantocitoza
Deficitul este pe gena pt subunit mare a prot de transfer a TG
microsomale pe cr 4q22-24 ( are fct in ansamblul alipoprot B )

Forme AR ( 6 )

Recomandari testare genetica:

- ataxia cu debut recent + neuropatie senzitiva periferica +
absenta atrofiei cerebeloase marcate pe IRM testare FRDA;
- modificari biochimice testare: ATM, AOA, AVED

Forme X-linkate
Sindromul Fragile X

Repetarea CGG-trinucleotide pe gena FMR1

Premutatie ( 55-200 repetitii ): barbati care in decada 6 de viata dezvolta
tremor intentional, ataxie, parkinsonism, declin cognitiv, neuropatie
periferica
Mutatie ( >200 repetitii ): Sdr Fragile X asociaza retardul mental
IRM cerebral evidentiaza hipersemnal T2 bilateral, simetric in PCM si
substanta alba adiacenta ( aspect tipic )

Recomandari testare genetica:

- suspiciune clinica testare FXTAS

 Anamneza + istoricul familial si personal pozitiv + ex clinic si neurologic +

ex paraclinic ridica suspiciunea de ataxie ereditara.
Paraclinic: HLG+FLglicemie a jeun
albumine
profil lipidic
AFP
beta-lipoproteine
dozare vitamina E
IRM cerebral
ecografie cardiaca
ex oftalmologic
ex ORL
consult recuperare functionala
+/-VCN
Datele clinice si paraclinice ne orienteaza catre forma de ataxie ereditara,
testarea genetica facandu-se conform algoritmului de mai jos.

PARAPAREZA SPASTICA EREDITARA

Grup heterogen de boli neurodegenerative, caracterizate prin:

- sdr piramidal lent progresiv
- +/-semne/simptome neurologice
40 forme descrise pana in prezent
17 gene identificate
Nr forme AD = nr forme AS; 3 forme x-linkate
Daca istoricul familial este negativ, se va face dg diferential cu:
- adrenomieloneuropatie
- b mitocondriale
- scleroza multipla
- deficitul de vit B12
- mielopatie

Clasificarea paraplegiilor spastice din punct de vedere genetic

forma cu transmitere AD ( SPG4, SPG3, SPG31, SPG10, etc )
forma cu tansmitere AR ( SPG11, SPG15, SPG7, ARSACS, etc )
forma cu transmitere X-linkata ( SPG1, SPG2, etc )

Formele AD 1

HSP pure clinic pacientul are paraplegie spastica progresiva, insotita

de nevoia imperioasa de a urina si crampe muscularela nivelul MI
SPG4
cea mai frecventa forma AD -50%
rar apar forme complicate, care asociaza: neuropatie, ataxie, dementa
debut: 1-76 ani [ medie 20-40 ani ] debut tarziu=progresie rapida
cauzata de mutatii punctiforme/deletii/insertii pe gena SPAST
in 20% din cazuri deletiile sunt pe 1 sau mai multi exon ai genei SPAST
desi mutatiile de novo sunt rare, dar exista mutatii pe gena SPAST la
pacienti fara istoric familial de tulburari de mers, datorate prezentei a 20%
purtatori asimptomatici si a heterogenitatii debutului si severitatii bolii

Formele AD 2

SPG3
urmatoarea forma ca frecventa dupa SPG4 40% din formele AD cu
debut in copilarie
rar forma complicata asociata cu neuropatie
evolutie medie, rar severa
mutatie pe gena SPG3A, codeaza proteina atlastin
SPG31
8% din formele AD
mutatie pe gena REEP1
SPG10
foarte rara, paraplegia spastica e insotita de neuropatie axonala
mutatie pe gena KIF5A, codeaza lantul greu al kinesinei

Recomandari testare genetica:

HSP pura+istoric familial pozitiv testam SPG4 daca gena
SPAST e negativa se efectueaza MLPA pentru deletii daca este negativa
testam SPG3=gena atlastin
Daca SPG4/3 negative sau paraplegia spastica se asociaza cu
neuropatia testam SPG31 si SPG10 genele REEP1 si KIF5A

Formele AR 1

HSP complicate paraplegia spastica progresiva insotita de alte

semne/simptome neurologice
Sunt 15 forme descrise, pt majoritatea genele nu au fost inca identificate
SPG11
- cea mai frecventa forma AR in Europa 21%
- debut precoce, dizabilitate moderata/severa
- asociaza tipic: corp calos subtire, afectare cognitiva, dizartrie, atrofie
a mm mainii
- mutatie pe gena KIAA1840, codeaza proteina spatacsin
SPG15 Sdr Kjellin
- urmatoarea forma AR ca frecventa
- asociaza: corp calos subtire, afectare cognitiva, neuropatie si amiotrofie
distala, afectare cerebeloasa usoara, degenerare pigmentara retiniana, +/hipersemnal SA
- mutatie pe gena ZFYVE26, codeaza proteina spastizin

Formele AR 2
SPG7
-

HSP pura+/-atrofie cerebrala/cerebeloasa, atrofie optica, simpt

bulbare
debut: 8-42 ani
7% din cazurile sporadice la olandezi, cu debut la adult
mutatie pe gena de codare a parapleginei, proteina omoloaga cu
ATPaza mitocondriala rol proteolitic+aparare membrana mitocondriala
biopsia musculara evidentiaza defect OXPHOS mitocondrial mecanism
mitocondrial al neurodegenerescentei din aceste boli

Formele AR 3
Ataxia spastica Charlevoix-Saguenay ARSACS

forma de ataxie frecventa in Quebec, dar si in Africa, Japonia, Olanda,

etc
caracterizata prin: spasticitate, atrofie cerebeloasa, neuropatie si
retinopatie
mutatie pe gena SACS, codeaza proteina sacsin
Recomandari testare genetica:
Forme complicate+corp calos subtire testam SPG11/15
Forme cu afectare cerebeloasa testam SPG7

Formele X-linkate 1

Forme rare
SPG1
debut in copilarie
gena SPG1 e alelica cu genele MASA retard mental, afazie, mers
tarsait, degete adduse si Hidrocefaliei X-linkate
mutatia pe gena L1-CAM, codeaza o celula neurala de adeziune
SPG2
asociaza o varietate larga de fenotipuri:
forme medii - debut la adult
forme severe - Pelizaeus-Merzbacher: debut in copilarie, afectarea
oculomotricitatii, spasticitate, ataxie, coreoatetoza, atrofie optica si retard
psiho-motor

Formele X-linkate 2
-

caracteristici: aspectul neurologic tipic+/-istoric familial de boala

neurologica + afectarea mielinizarii pe IRM cerebral
- mutatie pe gena PLP=proteolipid protein, care afecteaza mielinizarea
Recomandari testare genetica:
Forme complicate cu afectare imagistica tipica testam
SPG1/2

In cazurile sporadice de novo, dupa excluderea altor cauze de

spasticitate, se testeaza SPG4+MLPA, ulterior SPG7

Datele clinice si paraclinice ne orienteaza catre forma de paraplegie

spastica ereditara, testarea genetica facandu-se conform algoritmului de
mai jos

CONCLUZII
Ataxia ereditara si paraplegia spastica ereditara sunt boli
progresive .
AHC + APP + ex neurologic + imagistica + analizele de
laborator ne ghideaza pentru screeningul molecular.
Se testeaza initial formele comune/frecvente ale fiecarei clase,
iar daca acestea sunt negative se vor testa formele care au
simptomatologie comuna cu cea a pacientului.
Daca simptomatologia este specifica pentru o anumita forma
de ataxie/paraplegie spastica vom testa acea forma.