Inhibitorii Receptorilor AT Ai Angiotensinei II În Infarctul Miocardic Acut

Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila
Bucureti
Inhibitorii receptorilor AT1 ai angiotensinei II

n infarctul miocardic acut
valsartanul n infarctul miocardic acut cu supradenivelare
de segment ST
REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT
Conductor tiinific:
Prof. Dr. Alexandru IOAN
Doctorand:
Dr. Dan-Eduard OVRICENCO
= 2007 =
Rezumatul tezei de doctorat

Introducere | Importana temei
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron este un sistem neurohormonal complex, cu rol central
n meninerea echilibrului hidroelectrolitic, n controlul valorilor presiunii arteriale, dar i al structurii i
funcionalitii componentelor aparatului cardiovascular. Activarea patologic a acestui sistem,
concretizat prin sinteza i eliberarea n exces a mediatorilor proprii, este direct implicat n patogenia
majoritii bolilor cardiovasculare. Cel mai important efector al acestui sistem, angiotensina II, un peptid
vasoconstrictor potent, acionnd prin intermediul receptorilor si AT1 i AT2, este implicat nu numai n
controlul presiunii arteriale i al homeostaziei hidroelectrolitice, dar i n procesele de cretere,
proliferare i difereniere celular, att la nivelul esuturilor periferice, ct i la nivelul sistemului nervos
central. Angiotensina II poate contribui la deteriorarea funciei ventricului stng i la progresia de la
disfuncia sistolic a ventriculului stng la insuficienea cardiac manifest clinic, nu numai prin efectul
vasoconstrictor cu creterea impedanei la ejecie n faa ventriculului stng, ci i, pe termen lung, prin
modificri structurale ale cordului i vaselor alturi de activarea patologic a unor agoniti
neurohormonali cum ar fi norepinefrina, endotelina i aldosteronul.
Infarctul miocardic este una din entitile clinice care realizeaz activarea patologic a
sistemului renin-angiotensin. n faza acut a acestei afeciuni nivelul de angiotensin II depete de
peste 8 ori valorile normale, exercitnd asupra aparatului cardiovascular, prin intermediul receptorului
AT1, toate efectele negative anterior menionate. Activarea cronic a acestui sistem realizeaz, pe termen
lung, un dezechilibru neuroendocrin n favoarea factorilor care stimuleaz creterea i proliferarea
celular reprezentai de mediatori ca norepinefrina, angiotensina, endotelina, arginin-vasopresina i
aldosteronul, care nu mai sunt contrabalansai eficient de substanele cu rol antiproliferativ: peptidele
natriuretice, bradikinina si oxidul nitric. Perpetuarea acestui dezechilibru st la baza procesului de
remodelare patolgic. Fibroza interstiial la nivelul miocardului din zona neinfarctat reprezint
substratul histopatologic al acestui proces.
Prin urmare, n infarctul miocardic acut, alturi de medicaia standardizat pentru aceast
afeciune antiagregante plachetare, blocante betaadrenergice i inhibitori de HMG-CoA reductaz,
blocarea sistemului renin-angiotensin, apare ca o msur raional de tratament.
Cu toate acestea, capacitatea unei medicaii blocante a sistemului renin angiotensin de a
influena modificrile menionate a fost insuficient documentat. Abia n anul 2001, Yu CM i colab. au
demonstrat pentru prima dat, pe model animal, c un antagonist al receptorilor AT1 ai angiotensinei II
(valsartanul), singur sau, mai ales, asociat unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei
(fosinoprilul), este eficient n suprimarea modificrilor histopatologice care determin remodelarea
cardiac dup un infarct de miocard.
n patologia uman, primele blocante ale sistemului renin-angiotensin investigate au fost
Sartanii n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA). n special pentru pacienii cu disfuncie
ventricular stng sau insuficien cardiac clinic manifest, deci aparinnd grupului la risc nalt, mai
multe trialuri au demonstrat pentru inhibitorii enzimei de conversie beneficii complementare sau aditive
celorlalte opiuni terapeutice anterior menionate. La aceti pacieni administrarea IECA a determinat o
reducere a riscului de deces i de evenimente cardiovasculare nonfatale. Totui, un subgrup important al
acestor pacieni tratai cu inhibitori a decedat sau a nregistrat o agravare a insuficienei cardiace.
Aceast constatare a deschis calea explorrii potenialelor beneficii suplimentare prin blocarea mai
specific i mai selectiv a sistemului renin-angiotensin la nivelul receptorului tip 1 (AT 1) al
angiotensinei II. Antagonitii receptorilor AT1 ai angiotensinei II sau sartanii sunt medicamentele care
inhib aciunea periferic a acesteia neinfluennd producerea ei. Dei au existat i exist teorii privind
superioritatea blocrii efectelor angiotensinei II la nivelul receptorului AT1 fa de inhibarea enzimei
care convertete angiotensina I inactiv n angiotensin II, extrapolarea lor la practica clinic curent ar
fi speculativ. Aceste ipoteze au putut fi validate numai prin compararea direct a inhibitorului enzimei
de conversie cu un sartan la pacieni adecvat selecionai.
Sartanii au fost evaluai n monoterapie i n asociere cu IEC, studiile pe termen scurt
demonstrnd un profil clinic i efecte hemodinamice similare. ntr-un studiu pe termen lung, ELITE-II
(Losartan Heart Failure Survival Study), sartanul nu i-a demonstrat superioritatea asupra IECA.
Asocierea terapeutic dintre un sartan i un IEC pare s determine, pe termen scurt, efecte favorabile din
punct de vedere neurohormonal, hemodinamic i clinic. Patru mari trialuri au evaluat pe termen lung
rolul sartanilor, n monoterapie sau asociai cu IEC, n tratamentul disfunciei ventriculare stngi: ValHeft (Valsartan Heart Failure Trial), CHARM (Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction
in Mortality and Morbidity), OPTIMAAL (Optimal Therapy in Myocardial Infarction with Angiotensin
II Antagonist Losartan study) i VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction study). Ultimele
dou trialuri au nrolat pacieni aparinnd grupului la risc nalt postinfarct. Problema eventualei
superioriti a antagonitilor receptorilor angiotensinei asupra IECA este nc subiect de discuie dar, n
orice caz, sartanii i-au dovedit non-inferioritatea. Studiul VALIANT a mai demonstrat i lipsa de
beneficiu suplimentar la asocierea celor dou clase terapeutice.
n pofida unui numr mare de pacieni nrolai, aceste studii au lsat deschis posibilitatea unor
cercetri ulterioare. n primul rnd, a fost nrolat un grup heterogen de pacieni din punct de vedere al
tratamentului iniial: cu reperfuzie intervenional, cu reperfuzie farmacologic i fr tratament de
reperfuzie. n al doilea rnd, a existat un interval destul de mare ntre una i zece zile de la debutul
clinic pn la introducerea medicaiei de studiu. n al treilea rnd, medicaia asociat sartanului sau
inhibitorului a fost departe de standardele terapeutice menionate anterior. n sfrit, dozele de sartan au
fost fie prea mici (n studiul OPTIMAAL), fie foarte mari (n studiul VALIANT).
Prezenta tez i-a propus s studieze beneficiile administrrii precoce n primele 48 de ore a

unor doze uzuale de sartan, n loc de inhibitor al enzimei de conversie, la pacieni cu infarct miocardic
acut cu supradenivelare de segment ST, care au primit tratament fibrinolitic cu doz standard de
streptokinaz i, la care, s-a asociat desigur restul tratamentului medicamentos standardizat n
conformitate cu ghidurile actuale.
n momentul iniierii acestei teze decembrie 2000 singura condiie patologic din spectrul
sindroamelor coronariene acute n care sartanii nu fuseser investigai prin trialuri era infarctul
miocardic acut cu supradenivelare de segment ST. Intenia autorului a fost de a realiza un studiu pilot
privind administrarea sartanilor n faza acut a infarctului de miocard. Interesul temei a fost pe larg
confirmat de publicarea ulterioar a rezultatelor celor dou mari trialuri pentru sartani administrai n
faza acut a infarctului de miocard: decembrie 2002 pentru OPTIMAAL (Optimal Therapy in
Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan study) i noiembrie 2003 pentru
VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction study).
Teza de doctorat intitulat Inhibitorii receptorilor AT1 ai angiotensinei II n infarctul miocardic
acut este structurat, conform tiparului clasic, n dou pri: partea general alctuit din 7 capitole i
partea special alctuit din 4 capitole. Textul este completat cu 34 de ilustraii i 50 de tabele. n finalul
lucrrii este prezentat o bibliografie ampl, cuprinznd peste 600 de titluri, n care alturi de monografii
de referin n domeniu sunt citate referine recente, ultimele la nivelul anului 2006.
Partea general
Capitolul 1 |
Infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:

diagnostic, tratament actual, evoluie i complicaii
Infarctul miocardic acut (IMA) reprezinta o urgen cardiologica majora relativ frecvent,
definita ca un proces de necroza relativ extins si sistematizat a muchiului cardiac determinat de
ischemia prelungit. Dei veridic, aceast definiie nu este util n clinic pentru diagnosticul acestei
entiti patologice. Nevoia unei definiii exacte a fost impus de implicaiile terapeutice, psihologice,
sociale i epidemiologice ale diagnosticului de IMA.
Vechea definiie a IM, conform recomandarilor Organizatiei Mondiale a Sanatatii, se baza pe
modificrile electrocardiogramei (ECG) asociate unui tablou clinic mai mult sau mai puin sugestiv
pentru aceast afeciune. Astfel, IM era diagnosticat n prezena a cel puin 2 din urmtoarele 3 criterii:
clinic
durere stenocardic tipic, prelungit peste 20 de minute;
cretere la
aspect
valori de cel puin 3 ori normalul a enzimelor de citonecroz miocardic;
ECG tipic.
n ultimii ani, prin coroborarea datelor epidemiologice din ce n ce mai precise, a rezultatelor
marilor trialuri clinice, a dezvoltrii de noi medicamente i modaliti terapeutice i a descoperirii de noi

markeri biologici cu specificitate i sensibilitate ridicate pentru necroza miocardic, pentru lumea
medical s-a impus necesitatea unei noi definiii a IM. Aceast nou definiie a fost formulat la
Conferina-consens din iulie 1999 a Societii Europene de Cardiologie (European Society of
Cardiology, ESC) i a Colegiului American de Cardiologie (American College of Cardiology, ACC).
Definiia IM, elaborat prin consensul experilor ACC i ESC, aduce ca element de noutate faptul c
orice necroz miocardic, documentat prin creterea unor markeri serici cu cinetic rapid, cum ar fi
troponinele cardiace este considerat infarct miocardic. n documentul elaborat de experii ESC/ACC se
prevede ca folosirea diagnosticului de IM s fie nsoit de precizri suplimentare referitoare la: mrimea
infarctului, caracterul spontan sau periprocedural n cursul unor tehnici de cardiologie intervenional i
la intervalul de timp scurs ntre debutul necrozei i diagnostic.
Aceast definiie ncearc s aduc un echilibru ntre sensibilitatea crescut a metodelor de
explorare care permit identificarea unei cantiti de miocard necrozate sub 1 gram i posibilitile
terapeutice actuale, n special tratamentul fibrinolitic. Considerarea oricrei zone de necroz ischemic a
miocardului drept IM ar implica includerea n aceast categorie a unor pacieni cu forme severe de
angin pectoral, fr un beneficiu terapeutic imediat. n plus, aceast nou definiie nu modific
indicaiile de tromboliz, deoarece modificrile ECG, dei mai puin specifice, sunt mai precoce.
Prezena n ser a unor valori diagnostice pentru markerii biochimici de necroz miocardic presupune
trecerea unui timp de la debutul ischemiei (aproximativ 2 ore pentru mioglobin-neinclus n noile
criterii de diagnostic ale IMA i 3 ore pentru troponine i CK-MB). La acesta se adaug timpul necesar
recoltrii i prelucrrii efective probelor de snge recoltate de la pacient. ntruct esenial pentru
tratamentul de reperfuzie este rapiditatea instituirii lui, ateptarea rezultatelor de laborator ar ntrzia-o n
mod nejustificat.
Markerii biochimici au rol n diagnosticarea IM la pacieni fr simptome (IM silenios), cu
prezentri atipice (pn la 50% din IMA!) sau cu prezentri tipice dar modificri ECG dubitabile sau
nediagnostice, precum i n evaluarea necrozei miocardice.
Electrocardiograma reprezint de obicei prima explorare la pacientul cu durere toracic
anterioar. Conform criteriilor de diagnostic ale IM, acestei explorri i revine un rol important, practic
neexistnd pacient cu acest diagnostic care s nu prezinte i modificri ECG. n funcie de modificrile
de tip ischemo-lezional ale segmentului ST i undei T la un pacient cu durere coronarian mai mult sau
mai puin tipic, se poate face o clasificare de lucru n IM cu supradenivelare de segment ST (STEMI,
ST Elevation Myocardial Infarction prescurtare consacrat din engl. orig.) i IM fr supradenivelare
de segment ST (NSTEMI, Non-ST Elevation Myocardial Infarction prescurtare consacrat din engl.
orig.). n ceea ce privete frecvena, la mai puin de 25% din pacienii prezentai cu durere toracic
anterioar se va stabili diagnosticul de IM; jumtate din acetia au pe ECG supradenivelare de segment
ST. Obiectul tezei de doctorat este infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST, o entitate cu

patogenie, prognostic i terapeutic diferite.
Substratul morfopatologic al STEMI este reprezentat n 90% din cazuri de obstrucia trombotic
acut i complet a unei artere coronare subepicardice. Obstrucia trombotic se produce la nivelul unei
plci aterosclerotice complicate: fisurat, rupt sau ulcerat. Pe o astfel de plac, se dezvolt un tromb
primar plachetar (trombus alb). Agregarea plachetar secundar, activarea cascadei coagulrii cu
formarea unei reele de fibrin i vasoconstricia local secundar eliberrii de tromboxan plachetar
determin transformarea trombului alb plachetar, n tromb rou format din hematii imobilizate ntr-o
reea de fibrin.
n infarctul miocardic, secundar ocluziei coronariene, se produce ischemie urmat de moartea
miocitelor cardiace din zona irigat de artera respectiv. La om, moartea celulelor la risc ncepe la 30 de
minute i se definitiveaz n 4-6 ore, oricum mai tardiv dect n experimentul animal. La nivel
microscopic, aceast perioad reprezint limita dintre modificrile celulare reversibile i instalarea celor
ireversibile.
Ischemia, prin hipoxia sever pe care o antreneaz, determin spolierea rezervelor contractile ale
miocardului determinnd, proporional cu severitatea, urmtoarele modificri n contractilitatea
segmentar: dissincronism al zonei hipoperfuzate, hipokinezie, akinezie i diskinezie. Organismul
ncearc corectarea anomaliilor localizate de contracie prin hiperkinezia la distan a zonelor
neischemiate. Ca orice mecanism compensator, i acesta este imperfect, hiperkinezia acestor segmente
accentund dissincronismul i diskinezia zonelor infarctizate. Mai rar, se poate nregistra i hipokinezia
unor segmente neinfarctizate datorit diminurii sau absenei fluxului sanguin n colateralele arterei
responsabile de infarct. Alterrile hemodinamice pot face ca o obstrucie compensat a unei ramuri
coronare s devin critic n prezena unui flux sanguin diminuat. Cantitatea de miocard infarctizat
determin gradul de reducere al funciei de pomp a VS i al creterii volumului telesistolic al acestuia.
n STEMI, se produce expansiune sistolic paradoxal a ariei infarctizate prin glisarea miocitelor
necrozate unele peste altele, avnd drept consecine, pe lng contribuia la creterea volumului
telesistolic al VS, subierea peretelui i alterarea suplimentar a funciei de pomp. Magnitudinea
expansiunii miocardice este i ea influenat de cantitatea de miocard necrozat. Aceast dilatare
patologic nu se ntlnete n infarctele netransmurale i n cele transmurale de mici dimensiuni. Exist
mai multe strategii terapeutice pentru a limita expansiunea infarctelor transmurale:
dezobstruarea precoce a arterei responsabile de infarct, prin metode intervenionale sau
medicamentoase, determin reducerea dimensiunilor infarctului i, implicit reducerea dilatrii

VS;
interveniile tardive de reperfuzie, chiar dac nu determin salvarea suplimentar de miocard,
determin limitarea dilatrii prin accelerarea evoluiei infarctului, cu meninerea grosimii

peretelui ventricular prin iniierea proceselor reparatorii (edem, infiltrat cu celule rotunde,

fibroz);
procesul de expansiune poate fi limitat i prin limitarea efectelor activrii sistemului renin-
angiotensin-aldosteron. Aceasta se poate realiza prin administrarea precoce de inhibitori ai

enzimei de conversie, blocante ale receptorilor AT1 ai angiotensinei II, spironolacton sau
eplerenon.
Tipul modificrilor hemodinamice din STEMI este dependent de masa infarctizat. Infarctele
miocardice mici, n care este interesat sub 8% din masa VS nu au repercursiuni hemodinamice. masa
infarctizat este cuprins ntre 8 i 15% apare disfuncia diastolic. Dac anomaliile segmentare de
cinetic parietal depesc 15% din masa ventricular apar semnele de disfuncie sistolic: scderea
FEVS, creterea volumului i presiunii telediastolice ale VS. Insuficiena ventricular stng patent
apare atunci cnd masa infarctizat depete 25%, iar afectarea a peste 40% din masa VS determin oc
cardiogen.
Tratamentul STEMI este centrat pe terapia de reperfuzie, care se poate realiza farmacologic,
intervenional sau chirurgical. Acest tratament poate fi completat cu tratament anticoagulant. Ulterior
acestui moment, abordarea terapeutic standardizat presupune asocierea unei medicaii antiagregante
plachetare, a unui betablocant, a unui inhibitor al hidroxi-metil-glutatril-CoA reductazei (statin) i a
unui blocant al sistemului renin-angiotensin.
Blocarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron este o component major a tratamentului
STEMI. Se realizeaz prin intermediul a 3 clase de medicamente: inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei II (IEC), blocantele receptorilor AT1 ai angiotensinei II sau sartanii i blocantele
receptorilor aldosteronici.
Datorit numeroaselor studii randomizate i vastei experiene clinice, IEC rmn medicaia de
prim alegere pentru aceti pacieni. Adminstrarea sartanilor dup un STEMI nu a fost investigat att de
amplu ca cea a IEC. Ghidurile de practic recomand administrarea sartanilor n STEMI la pacieni
intolerani la IEC (indicaie de clas I) sau de prim intenie (indicaie de clas IIa) n prezena semnelor
clinice sau radiologice de insuficien cardiac i/sau o FEVS < 40%; eficien demonstrat pentru aceti
pacieni o au deocamdat numai valsartanul (DiovanR) i candesartan-cilexetilul (AtacandR).
Precizarea c sartanii pot fi folosii ca medicaie de prim intenie n locul IEC la pacieni cu
insuficien cardiac sau postinfarct aparinnd grupului la risc nalt , a fost fcut n urma publicrii
rezultatelor metaanalizei lui Lee VC i colab. (Ann Intern Med 2004), care a evaluat 24 de trialuri
incluznd 38.080 de pacieni. Concluzia acestei metaanalize a fost aceea c sartanii i IEC au eficien
similar n reducerea mortalitii de orice cauz i a spitalizrilor pentru insuficiena cardiac la pacienii
menionai. n concluzie, administrarea de valsartan n monoterapie, n doz de 160 mg de dou ori
zilnic, este o alternativ pentru pacienii cu STEMI i disfuncie de ventricul stng care manifest
intoleran la IEC. Decizia de a administra un sartan va ine seama de preferinele medicului i

pacientului, de experien, de profilul de risc estimat i, nu n ultimul rnd, de costuri (valsartanul n
doz de 320 mg/zi cost de peste 6 ori mai mult dect captoprilul n doz de 150 mg/zi).
Capitolul 2 | Sistemul renin-angiotensin-aldosteron
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron (SRA) este considerat astzi un sistem neurohormonal
complex, cu rol central n controlul valorilor tensiunii arteriale (TA), n controlul structurii i
funcionalitii aparatului cardiovascular i n meninerea echilibrului hidroelectrolitic. Sistemul reninangiotensin este de fapt o cascad biochimic al crei rezultat este sinteza mediatorilor si.
La originea mediatorilor SRA se gsete o alfa-2 globulin sintetizat n ficat
angiotensinogenul. Acesta se transform n angiotensin I sub aciunea unei proteaze numit renin.
Aceasta este sintetizat n rinichi, mai precis la nivelul celulelor aparatului juxtaglomerular, i este o
enzim cu rol limitant n producerea angiotensinei I. Principalii stimuli pentru eliberarea reninei sunt:
alterarea fluxului sanguin la nivelul glomerulului, hiponatremia i stimularea beta-adrenergic. Dac
eliberarea de renin este crescut pentru mai mult de 4 ore, la nivelul rinichiului, se constat creterea
sintezei precursorului acesteia, prorenina.
Mediatorul central al SRA este un octapeptid angiotensina II (Ang II) care are receptori
specifici la nivelul diferitelor organe int. Angiotensina II se formeaz dintr-un precursor
angiotensina I, un decapeptid, care sub aciunea unei enzime denumit enzima de conversie a
angiotensinei (ECA), se transform n Ang II. Pe lng formarea Ang II n circulaia general, a fost
pus n eviden i sinteza acesteia la nivelul diferitelor esuturi i organe, unde au fost descrise diferite
efecte autocrine, paracrine i intracrine. Astfel, la nivelul cordului, creierului, rinichiului i vaselor de
snge au fost puse n eviden SRA locale avnd toate componentele sistemului circulant (substrat i
enzime). n afar de aceste sisteme locale, Ang II mai poate fi sintetizat i pe ci alternative
independente de renin sau ECA, cum ar fi: chimaza, enzima chemostatin-sensibil (chymostatinsensitive angiotensin II generating enzyme, CAGE), catepsina G, activatorul tisular al plasminogenului
(tissue plasminogen activator, tPA) i tonina. Trebuie menionat c SRA este un sistem nalt redundant,
chimaza cardiac cea mai important surs de Ang II dup EAC nu este sensibil la aciunea
medicamentelor blocante ale SRA.
Angiotensina II este numai unul din membrii familiei de peptide bioactive a angiotensinelor.
Toate celelalte peptide provin din angiotensinogen. i alte enzime n afar de renin pot cliva
angiotensinogenul la angiotensina I: catepsina D, pepsina, enzime renin-like precum i alte aspartil
peptidaze. De asemenea, exist enzime care pot cataliza formarea angiotensinei II direct din
angiotensinogen: tripsina, catepsina G, tonina i kalicreina. Clivarea enzimatic a Ang II conduce la
formarea mai multor peptide cu activitate biologic. Cele mai importante sunt: angiotensina-(2-8) sau

angiotensina III, angiotensina-(3-8) sau angiotensina IV i angiotensina-(1-7).
Existena acestor peptide susine conceptul de compartimentare al SRA. Conform acestui
concept, n organism exist mai multe compartimente, fiecare cu ci specifice de producere i
metabolizare a angiotensinelor. Angiotensina-(1-7) este probabil mediatorul SRA la nivel cerebral, unde
se gsete n cantiti importante; la majoritatea speciilor, Ang-(1-7) se gsete n concentraii peste cele
sistemice la nivelul sistemului port hipofizar. Angiotensina IV se gsete n concentraii ridicate la
nivelul celulelor endoteliale, la nivelul corticalei i medularei externe renale, la nivelul polului apical al
celulelor din tubul contort proximal, la nivelul tubilor colectori, la nivelul celulelor mezangiale, la
nivelul nucleilor colinergici cerebrali i la nivelul unor nuclei hipotalamici.
Peptidele provenite din clivarea angiotensinei I sau II au activitate biologic proprie, alturi de
medierea unor efecte ale Ang II. La om, rolul lor n fiziologia organismului sntos sau bolnav nu este
nc bine stabilit. Oricum, contribuia lor la efectele antagonizrii receptorilor AT1 sau ale inhibrii ECA
nu poate fi ignorat.
Activarea patologic a SRA iar infarctul miocardic acut este una din entitile patologice care
determin acest tip de activare se concretizeaz prin sinteza i eliberarea n exces a mediatorilor proprii
i este direct implicat n dezvoltarea i progresia sindromului de insuficien cardiac.
Pn n prezent, n clinic, blocarea SRA se poate realiza n 2 moduri: prin folosirea unui
inhibitor al ECA sau prin blocarea receptorului AT1 al angiotensinei II.
Capitolul 3 | Angiotensina II ca vasoconstrictor i factor de cretere
n acest capitol sunt descrise principalele efecte n organism ale angiotensinei II, mediatorul
central al sistemului renin-angiotensin. Acestea sunt efectul vasoconstrictor i cel de factor de cretere
tisular.
Octapeptidul angiotensin II (Ang II), mediatorul central al sistemului renin-angiotensin, este
cel mai puternic vasoconstrictor cunoscut n organism. Efectul su vasoconstrictor se exercit direct
prin intermediul stimulrii receptorului AT1 i indirect prin intermediul altor mediatori.
Stimularea receptorilor AT1 vasculari determin o eliberare crescut a ionului de calciu din
reticulul sarcoplasmatic avnd ca efect contracia fibrei musculare netede vasculare. ntre ocuparea
receptorului AT de ctre Ang II i contracia muscular exist mai multe procese n care sunt implicai
diferii mediatori secundari.
Calea principal de mediere a vasoconstriciei este reprezentat de secvena: stimularea
receptorului AT1 activarea proteinelor G membranare activarea fosfolipazei C eliberarea de
diacilglicerol activarea protein kinazei C. Un produs secundar al acestei ci, inozitol trifosfatul, se
poate transforma n inozitol tetrafosfat, un compus care determin deschiderea canalelor de calciu.
La nivelul arteriolelor renale a fost demonstrat existena unui mecanism vasoconstrictor

suplimentar, intermediat tot de protein-kinaza C. Aceasta determin activarea unei oxidaze
endomembranare, activare ce conduce la formarea de specii reactive de oxigen. Acesta este punctul
iniial al unei ci de semnalizare complexe care presupune activarea H2O2-mediat a unei Srctirozinkinaze cu transactivarea receptorului pentru factorul de cretere epidermal (epidermal growth
factor, EGF). Transactivarea acestui receptor stimuleaz influxul de calciu prin intermediul fosfolipazei
C, subtipurile PLCb1 i PLCg1, cu amplificarea rspunsului vasoconstrictor la Ang II.
Pe lng acest mecanism vasoconstrictor direct, Ang II determin eliberarea de norepinefrin din
terminaiile neuronilor efectori n spaiul sinaptic. Norepinefrina, la rndul su, stimuleaz receptorii
alfa-1 postsinaptici, cu efect vasoconstrictor. Acest efect se exercit prin aciune direct asupra canalului
de calciu i indirect prin activarea fosfolipazei C membranare.
Ca factor de cretere, angiotensina II poate influena numrul celulelor (hiperplazie),
dimensiunea lor (hipertrofie) sau poate determina schimbri structurale nensoite de modificarea
numrului sau dimensiunilor celulelor (remodelare).
n procesele de cretere celular, angiotensina II intervine prin mai multe mecanisme, care vor fi
prezentate succint n cele ce urmeaz:
angiotensina II determin creterea turnoverului acidului dezoxiribonucleic (ADN) ceea ce

conduce la creterea coninutului celular n acid ribonucleic (ARN) i inducerea unei sinteze
crescute de proteine;
stimularea receptorului AT1 determin activarea tirozinkinazei citoplasmatice, care

determin sinteza unor proto-oncogene direct la nivelul ribozomilor: c-ras i c-raf;
fixarea Ang II pe receptorul AT1 determin activarea unui lan enzimatic n urmtoarea
succesiune: proteinele G membranare fosfolipaza C membranar proteinkinaza C
membranar. Termenul final al acestui lan este MAP-kinaza (mitogen-activated protein
kinase) care determin activarea proto-oncogenelor nucleare: c-fos, c-jun, c-myc;
angiotensina II i endotelina, la nivelul fibrelor musculare netede, activeaz gene care

controleaz sinteza unor factori de cretere cum ar fi PDGF, EGF (epidermal growth factor),
ILGF-1 (insulin-like growth factor-1) i TGF-beta;
receptorul AT1 activat determin activarea unei enzime din citosol Janus kinaza, care, ca i
MAP-kinaza, determin activarea proto-oncogenelor nucleare. De menionat c aceast
enzim este activat i de ali factori de cretere care acioneaz prin intermediul receptorilor
proprii;
angiotensina II format la nivel local stimuleaz fibroblatii determinnd creterea sintezei

de colagen I i III i depunerea lui n interstiiu. Unii fibroblati sufer modificri fenotipice
sub aciunea Ang II, transformndu-se n miofibroblati celule care exprim alfa-actina
specific celulelor musculare netede i care au proprieti contractile. Pentru Ang II format

la nivelul sistemelor locale a fost demonstrat i rolul n creterea nivelurilor intracelulare
pentru unii factori de cretere cum ar fi: TGF-1, PDGF i FGF-.
Capitolul 4 | Subtipurile receptorilor pentru angiotensina II: receptorii AT1 i AT2.
Rolul lor n remodelare, cardioreparaie i apoptoz.
n paralel cu existena mai multor subtipuri de angiotensin, au fost descrise mai multe subtipuri
de receptori pentru angiotensin. Iniial aceti receptori au fost descrii dup rspunsul la antagoniti
specifici. Ulterior, prin tehnici de inginerie genetic s-a reuit clonarea lor. Cei cu importan real n
clinic sunt subtipurile 1 (AT1) i 2 (AT2).
Receptorii AT1 i AT2 aparin familiei A din superfamilia receptorilor cuplai cu proteina G
(GPCRG protein-coupled receptors), coninnd fiecare 7 regiuni transmembranare. Aa cum arat i
numele, receptorii GPCR sunt asociai proteinelor heterotrimerice G, care mediaz transducerea
semnalelor extracelulare n mediul intracelular dup activarea receptorilor. Secvenialitatea
aminoacizilor n aceti receptori este relativ bine conservat la diferite specii, precum i n diferite
esuturi n cadrul aceleiai specii. Omologia structural ntre receptorii AT1 i AT2 este de numai 34% i
fiecare receptor are o cale de trasmitere a semnalului proprie.
Receptorul AT1. Ca i ceilali membri ai superfamiliei de receptori GPCR, receptorii AT1 sunt
lanuri polipeptidice monocatenare alctuite din 7 domenii hidrofobe transmembranare, cu poriunea Nterminal pe versantul extracelular, cu poriunea C-terminal pe versantul intracelular i cte 3 domenii
sub form de ans de fiecare parte a membranei celulare. Studiile de biologie molecular au evideniat 5
situsuri de legare pentru angiotensina II: dou la nivelul anselor extramembranare i trei la nivelul
miezului transmembranar. Pentru legarea antagonistului non-peptidic specific receptorului AT1
losartan, exit 13 situsuri, toate la nivelul poriunii transmembranare (vezi fig. 1).
Dac domeniile extramembranar i transmembranar sunt clar implicate n fixarea liganzilor,
domeniile critice pentru interaciunea cu sistemele de semnalizare protein-G i nonprotein-G par a fi
ansele intracelulare i poriunea C-terminal. Este cunoscut c stimularea receptorilor AT 1 activeaz cel
puin 3 linii de semnlizare: (1) calea proteinelor G; (2) calea proteinelor non-G i (3) calea
desensibilizrii/internalizrii receptorului.
Cele mai noi date privesc procesul de internalizare a receptorului AT 1. Modelul clasic de
receptor implic receptori secundari endomembranari activai de liganzi extracelulari, care declaneaz
cascada sistemelor de semnalizare intracitoplasmatic. Receptorul AT1 este i el conform cu acest model.
Unele studii au artat c unele componente ale cascadei semnalizrii, cum ar fi: acumularea de diacil
glicerol, activarea MAP kinazelor i influxul de calciu necesit internalizarea receptorului, n timp ce
unele semnale precoce, cum ar fi activarea fosfolipazei C, nu. Internalizarea receptorului AT1 are loc n
momentul fixrii Ang II prin intermediul unei proteine numit clathrin, proces care necesit i prezena
10

a 2 enzime: dinamina i -arestina. Studiile de biologie celular au artat c internalizarea receptorului
AT1 prin endocitoz clathrin-dependent nu este o cale exclusiv, procesul de internalizare nefiind
afectat n liniile celulare deficiente n dinamin sau n -arestin. Aceste studii sugereaz c receptorii
AT1 pot folosi i alte mecanisme cum ar fi caveolele, adic endoveziculele neacoperite de clathrin.
Forma internalizat poate juca un rol important n fiziologia receptorului n anumite tipuri de
celule. n celulele TCP, inhibarea endocitozei scade la nivel apical dar nu i la nivel laterobazal fluxul de
Na+ Ang II-indus i sinteza de IP3 Ang II-indus. Deci, internalizarea receptorilor AT1 servete nu numai
la reglarea numrului de receptori de la suprafaa celulei, dar i ca modulator al efectelor celulare ale
Ang II.
Anumite esuturi, cum ar fi medulosuprarenala, foarte bogate n receptori AT1, par s
sechestreze angiotensina II circulant. Internalizarea AT1 pare s fie calea major de intrare n celul a
angiotensinei II. Rinichiul poate acumula angiotensin II n concentraii superioare celor circulante, iar
timpul de njumtire al acesteia este mai mare n rinichi dect n snge. Studii recente au demonstrat c
endocitoza AT1 este o cale important de acumulare intracelular a Ang II, acumulare ce poate stimula
receptorii nucleari i ai altor structuri intracitoplasmatice. A fost postulat i translocarea receptorului
AT1 membranar la nivelul nucleului. Studiile de imunofluorescen au demonstrat clar acest mecanism
n procesul de steroidogenez de la nivelul celulelor glomerulare din medulosuprarenal.
Fig.1. Modelul structural al receptorului AT1 uman i angiotensinei II. Se observ cele 7 domenii
transmembranare i cele 6 anse exo- i endocitoplasmatice. Secvenele aminoacidice, n negru, sunt identice la peste 90%
din receptorii din superfamilia GPCR. Liniile continue arat localizarea celor 2 puni disulfidice. Liniile punctate arat
situsurile de interaciune ntre angiotensina II i receptor. Cercurile cu contur ngroat (30) sunt implicate n legarea
antagonistului nonpeptidic losartan. La nivelul celui de-al 5-lea domeniu transmembranar, n poziia 199, se gsete un
rest de Lys, implicat n legarea ambelor tipuri de antagoniti: peptidici i nonpeptidici. (adaptat dup Feng Y-H i Douglas
JG, 2001)
Receptorii AT1 se gsesc n rinichi, cord, celulele musculare netede vasculare, creier,
11

adrenosuprarenal, plachete sanguine, adipocite i placent.
Majoritatea efectelor clinice cunoscute ale Ang II sunt mediate de receptorul AT1. Dintre acestea
menionm:
vasoconstricie (preferenial coronarian, renal, cerebral)
retenie sodic (Ang II direct i prin stimularea producerii de aldosteron)
retenie hidric (prin eliberarea de vasopresin stimulat de Ang II i Ang III)
supresia producerii de renin (prin feedback negativ)
hipertrofia cardiomiocitelor i a celulelor musculare netede
stimularea fibrozei vasculare i miocardice
efect inotrop pozitiv
efect cronotrop pozitiv, proaritmogen
stimularea activitii inhibitorului activatorului plasminogenului-1 (PAI-1)
stimularea formrii radicalilor superoxid
activarea sistemului nervos ortosimpatic

Receptorul AT2. Receptorul AT2 este un lan polipeptidic unic format din 363 resturi de
aminoacizi, grupate n 7 domenii hidrofobice transmembranare cu structur de -helix legate prin cte 3
anse endo- i exomembranare. Face parte ca i AT 1 din familia A a superfamiliei GPCR. Receptorul
conserv toate caracteristicile structurale ale receptorilor GPCR: variate secvene aminoacidice ntlnite
la peste 90% din membrii familiei GPCR (molecula de acid aspartic localizat n mijlocul celui de al
doilea helix transmembranar, puntea disulfidic ntre Cys de la nceputul celei de a treia poriuni
transmembranare i Cys celei de a doua anse exomembranare, secvena aminoacidic Asp-Arg-Tyr la
sfritul domeniului transmembranar 3, .a.) i numeroase situsuri pentru N-glicozilare. Omologia
structural cu receptorul AT1, de numai 35%, este printre cele mai sczute n cadrul familiei receptorilor
GPCR.
Acest receptor a fost clonat genetic n 1993 de o echip japonez (Mukoyama M, Kambayashi Y
i colab.). n contrast cu receptorul AT1 care mediaz aciunile stimulante cunoscute ale Ang II,
receptorul AT2 la adult mediaz aciuni inhibitorii care par a antagoniza aciunile primului. Aceste
aciuni inhibitorii includ: stimularea natriurezei, inhibarea creterii celulare, aciune antiproliferativ i
proapoptotic.
Exist o discrepan ntre numrul mare de receptori AT 2 i amploarea distribuiei lor tisulare n
esutul mezenchimal fetal i creierul embrionar, pe de o parte, i numrul redus al acestor receptori la
adult, pe de alta. La individul adult, receptorii AT2 se gsesc n medulosuprarenal, rinichi, uter, creier,
ovar i cord. Expresia tisulara ntins a receptorului AT2 dispare la cteva zile postpartum, iar receptorul
rmne cantonat n numr redus la nivelul structurilor ce vor suferi procese de cretere periodic i/sau
remodelare (ex. uterul, ventriculii-att n cardiomiocite ct i n fibroblati, fibrele musculare netede
12

vasculare, rinichi). Aceste particulariti de distribuie sugereaz un rol important al receptorului AT 2 n
diferenierea tisular, dezvoltare i maturare embrionar.
Experimental s-a constatat c expresia tisular a receptorului AT 2 crete n urma unei diete sever
hiposodate. Acelai aspect a fost observat i n stri patologice cum ar fi procesul de vindecare al
plgilor, hipertrofia miocardic, infarctul de miocard, insuficiena cardiac, leziunile vasculare.
Spre deosebire de receptorul AT1, mai bine studiat, rolul fiziologic al receptorului AT2 este mai
puin bine neles. Acest receptor pare a avea funcia de a contrabalansa unele din efectele Ang II
mediate prin receptorul AT1. Cele mai cunoscute aciuni determinate de stimularea sa sunt:
efectul antiproliferativ
efectul de inhibare a creterii celulare
induce diferenierea celular
stimuleaz repararea tisular
induce apoptoza
controleaz dezvoltarea ureterului i a sistemului colector renal
posibil, vasodilataie.
Capitolul 5 | Farmacologia blocantelor receptorilor AT1 ai angiotensinei II
Capitolul este dedicat farmacologiei antagonitilor receptorilor AT1 ai angiotensinei II (sartani),
fiind discutate mecanismele de aciune, indicaiile clinice i efectele adverse, urmate de o prezentare
succint a preparatelor folosite n clinic.
Blocarea diferitelor componente ale sistemului renin-angiotensin-aldosteron (SRAA) a
reprezentat iniial o metod pentru studierea patogeneziei bolilor cardiovasculare, folosindu-se substane
polipeptidice cu o farmacologie specific. Scurtarea lanurilor peptidice originale nu a modificat
proprietile farmacologice ale acestora, dar a condus la obinerea de compui activi i n administrare
oral. Aceste substane au fost inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC). Blocarea
receptorilor angiotensinei a fost abandonat n favoarea inhibrii enzimei de conversie a angiotensinei
din raiuni practice: accesibilitatea unui compus administrabil pe cale oral captoprilul.
Dup un timp, a devenit evident c unele efecte secundare ca tusea uscat, cronic i
angioedemul sunt legate de inhibarea enzimei de conversie. n plus, alte experimente sugerau c nu toate
efectele observate sunt datorate exclusiv blocrii SRAA. Accesibilitatea substanelor active pe cale oral
capabile s inhibe EC, a reprezentat o revoluie n terapia afeciunilor cardiovasculare dar, cu toate
acestea, o blocare mai specific a sistemului RAA era de dorit. Astfel, aprea necesar obinerea unui
antagonist al receptorilor angiotensinei II activ pe cale oral.
Acest obiectiv a fost atins prin apariia losartanului, primul antagonist al receptorilor
13

angiotensinei activ n administrare oral, accesibil din anul 1990. Ulterior au fost sintetizai i ali
antagoniti ai receptorilor angiotensinei II activi n administrare oral. Aceti ageni farmacologici
reprezint modul cel mai specific de blocare al sistemului renin angiotensin (SRA), prin blocarea
efectorului terminal al acestui sistem. Antagonitii receptorilor AT1 sunt folosii actual n tratamentul
hipertensiunii arteriale (HTA) i al altor afeciuni cardiovasculare, iar accesibilitatea lor n practica de zi
cu zi reprezint un important progres.
Mecanisme de aciune. Sartanii difer de IEC prin cteva efecte cunoscute, i probabil, prin alte
cteva mecanisme nc necunoscute. Mecanismul de aciune al sartanilor este reprezentat de blocarea
receptorilor angiotensinei II: tipul AT1 la adult i tipul AT2 n esuturile fetale (motiv pentru care este
contraindicat, ca i n cazul IEC, administrarea n cursul sarcinii). Astfel, determin vasodilataie (direct
prin mpiedicarea aciunii Ang II asupra fibrelor musculare netede din peretele vascular i indirect
prin scderea producerii de endotelin) i natriurez (prin aciune direct la nivel renal i indirect prin
scderea secreiei de aldosteron i vasopresin) avnd drept consecin, scderea presiunii arteriale. n
plus, la nivel tisular, blocarea receptorilor AT1 are efecte antiproliferative, antifibrotice i de reducere a
stressului oxidativ, traduse clinic prin efect antiaterosclerotic. Potena blocrii efectelor angiotensinei II
este superioar IEC. Este de menionat c, spre deosebire de IEC, nu blocheaz degradarea bradikininei.
Sartanii, care blocheaz specific receptorii AT1 ai angiotensinei, determin stimularea indirect a
receptorilor angiotensinici de tip AT2 prin creterea compensatorie a nivelului de angiotensin II.
Stimularea acestor receptori este responsabil de efectul vasodilatator, antiproliferativ i de promovare a
diferenierii celulare i proceselor de cardioreparaie, dar i de inducerea apoptozei celulare. Deoarece nu
cresc nivelul bradikininei, probabilitatea tusei ca efect advers este mai redus. Atunci cnd IEC sunt
folosii pe termen lung, se poate constata o scdere a efectului benefic iniial, n special datorit
conversiei angiotensinei I n angiotensin II pe ci alternative la ECA, cum ar fi peptidazele neutre din
elementele figurate ale sngelui i chimaza cardiac, aspect care nu este descris pentru sartani.
Indicaii clinice. Toate studiile efectuate pn n prezent au demonstrat eficacitatea, cel puin
similar IEC, a acestor substane n controlul TA, n prevenirea afectrii organelor int, n reducerea
mortalitii i morbiditii cardiovasculare. Ca i IEC, sartanii sunt mai puin eficieni la pacienii
hiporeninemici (de ras neagr, hiperkaliemici, etc).
Indicaiile clinice sunt similare IEC i anume protecia vascular la pacieni cu factori de risc
coronarian (clasa A de insuficien cardiac), HTA, ICC i boala cardiac ischemic, inclusiv infarctul
miocardic. Numeroase studii au artat c sartanii sunt cel puin la fel de eficieni n controlul HTA ca i
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC), blocantele canalelor lente de calciu,
betablocantele i diureticele. Unul din grupurile de pacieni la care superioritatea sartanilor este net este
acela al bolnavilor hipertensivi cu nefropatie diabetic.
Reacii adverse. Sartanii, n special dup datele din studiile clinice, beneficiaz de un profil
14

extrem de favorabil al efectelor secundare. ntr-un astfel de studiu, incidena tuturor reaciilor adverse
clinic semnificative a fost de 15,3% la pacienii tratai cu losartan fa de 15,5% la pacienii care primeau
placebo. Rezultate similare au fost obinute cu candesartan, valsartan, irbesartan, telmisartan i
eprosartan. Niciunul din aceti compui nu a demonstrat un efect secundar clar, specific, reproductibil
sau doz-dependent. n metaanaliza lui McIntyre se arat c rata ieirilor din studiile clinice este sczut
i comparabil cu placebo. Astfel, din peste 2000 de pacieni, doar 2,3% au ntrerupt losartanul din cauza
unor posibile efecte secundare comparativ cu 3,7% care au ntrerupt placebo i 2,5-9,3% care au
ntrerupt alte medicamente antihipertensive.
Reaciile adverse sunt similare celor ale IEC, cu excepia faptului c nu determin aproape
niciodat tuse i, doar excepional, angioedem, ageuzie sau hepatotoxicitate. Sartanii beneficiaz de un
profil de siguran i tolerabilitate deosebit, similar cu placebo, independent de vrst, sex sau ras.
Subliniem c aceti compui sunt bine tolerai att de tineri ct i de btrni, inclusiv vrstele extreme
(>75 ani).
Ca i pentru IEC, administrarea sartanilor n timpul sarcinii, n special ncepnd cu a doua
jumtate, determin hipotensiune sever i insuficien renal la nou nscut. n experimentul animal,
losartanul i metabolitul su activ au fost detectai n lapte. n concluzie, administrarea sartanilor este
strict contraindicat n sarcin i lactaie, existnd chiar raportat un caz de deces fetal ca urmare a
expunerii materne la losartan.
Prin comparaie cu betablocantele, diureticele i blocantele canalelor de calciu, sartani au un
profil clinic excelent, fiind lipsite de majoritatea efectelor adverse ale acestora care scad compliana
terapeutic pe termen lung.
Dintre alte avantaje ale blocantelor receptorilor AT1 mai menionm: neinfluenarea alurii
ventriculare medii, absena saltului tensional de rebound la ntreruperea tratamentului i posibilitatea
administrrii ntr-o singur priz zilnic.
Interaciuni medicamentoase. Din datele publicate rezult c sartanii pot fi administrai n
siguran mpreun cu hidroclorotiazida, warfarina, cimetidina, fenobarbitalul i ketoconazolul-deci,
medicamente metabolizate pe calea citocromului P 450. Numai telmisartanul determin o cretere uoar
a concentraiei serice a digoxinului i, n consecin, digoxinemia trebuie monitorizat la pacienii care
primesc cele dou medicamente concomitent.
Un studiu viznd administrarea concomitent a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) a artat
c acestea determin abolirea rspunsului natriuretic secundar blocrii receptorului AT1. n consecin,
folosirea concomitent a AINS, inclusiv a inhibitorilor selectivi de COX2, determin, ca i n cazul
diureticelor sau IEC, diminuarea efectului antihipertensiv al sartanilor.
Antagoniti ai receptorilor AT1 folosii n clinic. n prezent, U.S. Food and Drug
Administration (FDA) a aprobat utilizarea a 7 astfel de antagoniti:
15

cu nucleu bifenil tetrazolic:
losartan (CozaarR), produs de firma Merck (USA)
irbesartan (AprovelR, AvaproR, KarveaR), produs de firma Sanofi-Aventis
candesartan-cilexetil (AtacandR, BlopressR, KenzenR), produs de firmele Takeda i

Astra Zeneca
tasosartan (VerdiaR), dezvoltat de firmele Ayerst i Wieth, a crui producie, n prezent,

a fost oprit
cu nucleu nonbifenil tetrazolic:
eprosartan (TevetenR), produs de Smith Kline & Beecham
telmisartan (MicardisR, PritorR), produs de firmele Boehringer Ingelheim i Glaxo

Wellcome
cu structur nonheterociclic:
valsartan (DiovanR, TaregR, NisisR), produs de firma Novartis
De menionat c aceste medicamente sunt folosite i n Europa i n alte pri ale lumii. Sunt
cercetri ntr-un stadiu avansat pentru lansarea a 2 noi compui din aceast clas zolasartanul i
saprisartanul. Un rezumat al proprietilor farmacologice i farmacocinetice ale sartanilor folosii n
clinic este prezentat n tabelul I.
Sartan
Biodisponibilitate absolut
Timp p.l.
conc.
maxim
losartan
(EXP3174)
33 %
1h
(3-4 h)
valsartan
25 %
2-4 h
irbesartan
60-80 %
1,5-2 h
candesartan
cilexetil
42 %
3-4 h
telmisartan
42-58 %
0,5-1 h
eprosartan
15 %
1-2 h
Efect
alimente
scade cu
10%
scade cu
40%
fr efect
fr efect
scade cu
20%
scade cu
5%
Metabolit
activ
Timp
1/2
Legare
de prot.
plasma
Modif.
doze n
insuf.
renal
Modif.
doze n
insuf.
hepatic
Da
2h
(6-9 h)
98,7%
(99,8%)
Nu
Da
Nu
6h
95%
Nu
Da
Nu
11-15 h
95%
Nu
Nu
Da
9h
>99%
Nu
Nu
Nu
24 h
99,5%
Nu
Da
Nu
5-7 h
98%
Nu
Da
Tabelul I. Parametrii farmacocinetici ai antagonitilor angiotensinei II
Capitolul 6 | Blocantele receptorilor AT-1, aplicaii terapeutice

n ultimii ani, mai muli antagoniti ai receptorilor AT1 ai angiotensinei II (Ang II), cu structur
nonpeptidic, activi n administrare oral, au primit aprobarea pentru a fi folosii n clinic. De la
introducerea n clinic a primului antagonist al Ang II, losartanul, mai multe studii clinice au artat
eficiena acestora n tratamentul hipertensiunii arteriale (HTA) eseniale, al insuficienei cardiace
16

congestive (ICC) iar, mai recent, n tratamentul bolii cardiace ischemice. Dei sartanii au dovedit o bun
eficacitate clinic i o remarcabil lips a efectelor adverse, impunerea lor n practica curent s-a fcut n
urma evalurii lor prin trialuri n care end-pointul principal a fost reprezentat de mortalitatea general i
cardiovascular.
A fost documentat rolul Ang II n dezvoltarea hipertrofiei celulare, att la nivel cardiac ct i la
nivel vascular, prin mecanisme hemodinamice dar i nehemodinamice. n afar de creterea presiunii
arteriale prin efectul su vasoconstrictor, Ang II afecteaz deasemenea structura i funcia cardiac prin
stimularea creterii i proliferrii celulare dar i a procesului de fibroz.
Mai multe studii au demonstrat c la aceeai reducere a TA, IEC determin o reducere mai mare
a hipertrofiei ventriculare stngi (HVS) comparativ cu betablocantele, blocantele canalelor de calciu sau
diureticele. Aceasta dovedete implicarea SRA n dezvoltarea HVS i sugereaz c folosirea blocantelor
receptorilor AT1 poate avea acelai efect benefic pe HVS dar i asupra morbiditii i mortalitii la
pacienii hipertensivi cu HVS.
Angiotensina II joac un rol important i n fiziopatologia bolilor renale i n progresia acestora
spre insuficien renal terminal. Este clar demonstrat c IEC ncetinesc progresia afeciunilor renale,
att diabetice ct i non-diabetice. Deoarece efectele deteriorative ale angiotensinei II asupra rinichiului
sunt mediate de receptorul AT1, antagonitii Ang II ar putea avea efecte renoprotective similare IEC.
Datorit proprietilor farmacokinetice ale IEC i a posibilitilor organismului de a genera Ang
II pe ci metabolice non-ECA, exist ipoteza blocrii incomplete a SRA prin administrarea lor.
Teoretic, asocierea dintre un sartan i un IEC ar avea eficacitate suplimentar, dar dac antagonistul
blocheaz toate efectele Ang II independent de nivelul angiotensinei circulante, atunci IEC nu ar mai fi
necesar. Totui, n timpul blocadei cronice a receptorilor AT1, nivelul Ang II circulante crete fiind de
ateptat ca aceasta s dezvolte competitivitate cu antagonistul la nivelul receptorului i, n final, s l
deplaseze. Dac acest lucru este real, atunci IEC ar contrabalansa ntr-o msur mai mare sau mai mic
creterea Ang II, crescnd eficiena terapeutic a antagonistului. n ce msur aceast ipotez privind
creterea eficienei terapeutice are i acoperire n clinic i n ce msur nivelurile crescute de Ang II
sunt ntr-adevr capabile s determine antagonism competitiv cu antagoniti care genereaz blocad
insurmontabil la nivelul receptorilor AT1, rmne de demonstrat. Este de luat n discuie i contrariul; o
frenare a acestei creteri reactive a Ang II, ar putea determina, din contr, o scdere a eficienei sartanilor
printr-o mai redus stimulare a receptorilor AT2.
Combinaia terapeutic ar putea aduga la blocarea receptorului AT 1 i efectele acumulrii de
bradikinin. Acumularea de bradikinin face parte din profilul farmacologic al IEC, dar nu este clar
documentat c modificarea nivelului de bradikinin este rspunztoare de efectele benefice ale IEC.
Combinaia IEC antagonist de receptor AT1 a fost studiat n boli renale, n insuficiena
cardiac i n faza acut a infarctului de miocard. Combinaia, folosit la pacieni hipertensivi cu
17

nefropatie diabetic, determin o scdere mai important a proteinuriei Acelai lucru a fost demonstrat la
pacieni normotensivi diagnosticai cu nefropatie cu IgA i proteinurie.
n ICC, sunt necesare uneori doze mari de IEC, astfel nct uneori asocierea cu un sartan poate fi
o alternativ atrgtoare. Studii preliminare au artat c asocierea dintre losartan i enalapril este bine
tolerat i terapia combinat are efecte mai bune pe reducerea nivelelor de aldosteron i epinefrin dect
enalaprilul singur. Rezultate similare au fost raportate pentru valsartan i pentru candesartan.
n infarctul acut de miocard cu localizare anterioar, studiile preliminare au artat c losartanul
50 mg/zi combinat cu captopril 75 mg/zi este mai bine tolerat i are o eficacitate clinic superioar
captoprilului singur. Studiul OPTIMAAL nu a testat i asocierea dintre losartan i captopril. Cel mai
recent studiu, VAILLANT a demonstrat c asocierea dintre valsartan i captopril nu este cu nimic
superioar dozelor maxime de captopril sau de valsartan, n schimb crete rata efectelor adverse
(p=0,007 comparat cu captoprilul singur).
n faa acestor date, uneori contradictorii, sunt necesare studii ample pentru a demonstra
beneficii suplimentare ale combinaiei terapeutice. Trebuie avut n vedere c pentru a demonstra orice
avantaj al asocierii IEC-antagonist de receptor AT1, comparaia trebuie fcut cu fiecare din
componentele ei administrat n doze maxime; de asemenea, ar trebui luai n studiu i sartanii cu durat
lung de aciune. Fcnd abstracie de criteriul economic, se pune i ntrebarea de ce s se obin blocada
complet a SRA prin asocierea IEC-sartan, cnd aceleai beneficii clinice ar putea fi obinute printr-o
doz mai mare din oricare din cele 2 componente.
Capitolul 7 | Blocantele receptorilor AT1 n infarctul miocardic acut
Acest capitol al prii generale este consacrat administrrii sartanilor n infarctul miocardic acut,
realiznd o deschidere spre obiectul prii speciale a lucrrii.
Receptorii miocardici ai angiotensinei II. La nivelul cordului se gsesc cele 2 tipuri de
receptori pentru Ang II, AT1 i AT2. Principalele aciuni i cile de semnalizare intracelulare folosite au
fost detaliate n capitolele 4 i 6. Reamintim creterea numeric a receptorilor AT 1 (upregulation) ca
urmare a suprancrcrii de presiune. Dei rolul receptorilor AT2 nu este nc foarte clar, se pare c
blocarea lor ar avea un posibil efect n remodelarea postinfarct miocardic. Este general acceptat
existena unui sistem local renin-angiotensin la nivel cardiac, dar este greu de precizat rolul su
fiziopatologic real, precum i localizarea sa: n miocitele cardiace, n fibroblati, n ambele tipuri
celulare sau chiar n alte celule. De asemenea, nu se cunoate exact tipul de enzim care convertete
angiotensina I n angiotensin II n condiiile n care enzimele umane difer, n general, de cele animale.
Nu se cunoate nici dac efectele cronotrope i inotrope ale stimulrii receptorilor AT miocardici se
datoreaz SRA local, SRA circulant sau unor componente localizate n miocitele cardiace dar care au
18

acces n circulaia general.
Exist interaciuni celulare multiple ntre celulele miocardice i fibroblati, celule musculare
netede vasculare i chiar celulele endoteliale. Date experimentale susin prezena unui SRA local
multicelular cu rol n reglarea creterii celulare i a procesului de fibrogenez. Angiotensina II induce
eliberarea factorilor de cretere din celulele musculare netede vasculare. De exemplu, factorul de
cretere plachetar (PDGF, platelet-derived growth factor) poate fi eliberat nu numai din trombocite dar
i din celulele musculare netede vasculare, sub influena Ang II. Asemntor, este eliberat i factorul de
transformare 1 (TGF-1, transforming growth factor 1), cu rol n sinteza matricei extracelulare, inclusiv
a celei colagenice.
Angiotensina, profilul renin-sodiu i riscul de infarct miocardic. Fiind demonstrat rolul
Ang II n procesele de hipertrofie i fibroz, att la nivelul peretelui vascular ct i la nivel miocardic, se
poate postula acelai efect i la nivelul arterelor coronare. Acest aspect conduce spre ipoteza plauzibil
c un nivel circulant ridicat al reninei ar predispune la accidente coronariene majore.
Au fost fcute determinri ale profilului reninemic, adic activitatea reninei plasmatice pentru
aceeai cantitate de sodiu urinar excretat n 24 de ore. A fost descris un status hiporeninemic cu un risc
de infarct miocardic de 2,8 la 1000 de pacieni-an i un status hiperreninemic cu un risc de peste cinci ori
mai mare, adic 14,7 la 1000 de pacieni-an. Combinaia dintre un profil hiperreninemic i ali factori de
risc (fumat, hipercolesterolemie, hiperglicemie) crete considerabil riscul de IM.
Blocantele receptorilor AT1 i boala coronarian. Sartanii i IEC nu sunt coronarodilatatoare
n adevratul sens al cuvntului. Mai corect ar fi afirmaia c ele nltur vasoconstricia indus de
diferii factori. Scderea consumului specific de oxigen al miocardului asociat scderii TA, absenei
tahicardiei compensatorii i unui potenial efect coronarodilatator pot determina ncadrarea blocantelor
SRA (sartani i IEC) n categoria medicaiei antianginoase. n clinic efectul antianginos este modest, iar
cel mai probabil mecanism pare a fi inhibarea creterii rezistenei periferice totale mediat de
catecolamine.
Blocantele receptorilor AT1 n faza acut a infarctului de miocardic. Infarctul miocardic
(IM) este o alt condiie clinic n care se realizeaz o activare patologic a SRA. n IM acut valorile
Ang II cresc de peste 8 ori valorile normalului realiznd n acut, prin intermediul receptorului AT 1, toate
aciunile negative cunoscute asupra aparatului cardiovascular. Pe termen lung, activarea SRA realizeaz
un dezechilibru neuroendocrin n favoarea factorilor care stimuleaz creterea prin mediatori ca
norepinefrina, angiotensina, endotelina, arginin-vasopresina i aldosteronul, care nu sunt contrabalansai
eficient de substanele cu rol antiproliferativ: peptidele natriuretice, bradikinina si oxidul nitric.
Perpetuarea acestui dezechilibru st la baza procesului de remodelare patolgic.
n ceea ce privete sartanii, datele experimentale demonstreaz c administrarea lor n faza acut
a IM determin: reducerea post- i presarcinii, reducerea consumului specific de oxigen al miocardului,
19

reducerea coronarospasmului, reducerea activrii SNV ortosimpatic i reducerea incidenei aritmiilor
ischemice i de reperfuzie, toi aceti factori contribuind n final la limitarea dimensiunilor IMA, unul
din factorii care condiioneaz amploarea procesului de remodelare.
n fazele subacut i cronic, administrarea sartanilor este creditat, de asemenea, cu efecte
benefice, prezentate n continuare:
limiteaz remodelarea patologic prin: inhibarea eliberrii TGF-1 (transforming growth factor
beta-1) din fibroblaste; diminuarea sintezei de colagen 1; reducerea tensiunii parietale n
peretele ventriculului stng cu prevenirea alungirii celulelor miocardice
previne instalarea disfunciei ventriculare stngi i implicit reduce incidena aritmiilor tardive
scade riscul de reinfarctizare prin: augmentarea procesului de fibrinoliz endogen prin

reducerea pe calea Ang IV a fibrinogenului i PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1,
inhibitorul activatorului plasminogenului-1); corectarea disfunciei endoteliale cu creterea
sintezei de oxid nitric; realizarea unui proces de precondiionare prin stimularea receptorului
AT2, fie direct fie indirect prin activarea sistemului kininelor, cu stimularea receptorilor
bradikininei BK2
realizeaz controlul TA la pacienii hipertensivi concomitent cu protecia de organ (inclusiv

vascular)
previne instalarea toleranei la nitrai

Blocantele receptorilor AT1, remodelarea i disfuncia ventricular stng. Remodelarea
ventricular este reprezentat de alterarea masei ventriculare, a dimensiunilor i geometriei cavitii

secundar unei injurii miocardice sau suprancrcrii de volum sau de presiune. La nivel celular,
remodelarea se caracterizeaz prin hipertrofia cardiomiocitelor, hiperplazia fibroblastelor i creterea
colagenului depozitat n interstiiu. Chiar n miocardul neinfarctizat, iniierea acestor procese determin
remodelare progresiv a VS i, n final, disfuncie ventricular. Numeroase date clinice i experimentale
susin rolul central al sistemului renin-angiotensin-aldosteron (SRAA) n iniierea i progresia acestor
procese celulare.
n afara SRAA general, exist un sistem renin-angiotensin local, la nivelul cordului, care
genereaz angiotensina II (Ang II), un important stimul pentru aceste evenimente celulare. A fost
demonstrat prezena Ang II n granulele din miocitele cardiace la 30 de minute de la producerea unui
stres mecanic i blocarea sintezei proteice intracelulare ca rspuns la aceast injurie, prin folosirea unui
antagonist al receptorilor AT1 ai Ang II. De asemenea, a fost demonstrat i rolul Ang II n proliferarea
fibroblastic i n stimularea secreiei de colagen. Acesta a fost punctul de plecare n demonstrarea
rolului SRAA n procesul de remodelare i n progresia IC.
Taylor i colab. (J Cardiovasc Pharmacol, 1998) au examinat, pe modelul IM la obolan, efectele
inhibrii enzimei de conversie a angiotensinei i ale blocrii receptorilor AT1 ai Ang II asupra proliferrii
20

celulare nonmiocitare i ale depozitrii de colagen, dar n afara zonei infarctizate. n acest experiment,
inhibarea enzimei de conversie a determinat reducerea proliferrii nonmiocitare i a depozitrii de
colagen n zona neinfarctat, aproape la nivelul animalului sntos. Acelai efect, dar de o magnitudine
mai redus, s-a obinut i prin blocarea receptorilor Ang II cu losartan, diferena nefiind totui
semnificativ statistic. Diferena a fost pus pe seama excesului local de bradikinin IEC-mediat,
acumulare demonstrat n unele studii ca fiind responsabil, cel puin parial, de efectele antiproliferative
ale IEC. Asocierea celor 2 medicamente a artat un efect amplificat n inhibarea proliferrii celulare i n
limitarea depunerii de colagen, dar de asemenea nesemnificativ statistic.
Blocantele receptorilor AT1 i riscul de infarct de miocard. Au existat unele incertitudini
privind sigurana administrrii de sartani, incertitudini legate mai ales de un risc crescut de infarct
miocardic (IM) la pacienii tratai cu aceast clas de medicamente. Aceste incertitudini au fost
determinate de publicarea rezultatelor unor studii experimentale i clinice. Controversa a fost tranat de
metaanaliza efectuat de Verdecchia i colab. (Eur Heart J, 2005), care a inclus 64381 de pacieni
randomizai pe sartani sau placebo, inclui n 11 mari trialuri clinice randomizate dublu-orb. Conform
acestei analize, tratamentul cu sartani nu a fost asociat unui risc mai mare de IM fa de alte tratamente
(OR:1,02; p=0,45). Tratamentele bazate pe sartani au fost asociate unei reduceri nesemnificative de 4% a
riscului de IM comparativ cu placebo i o reducere, de asemenea, nesemnificativ de 1% comparativ cu
IEC.
Partea special
Capitolul 8 | Obiectivul lucrrii
Infarctul miocardic acut este una din marile urgene cardiologice cu risc vital major. Nu trebuie
uitat c decesul a jumtate din pacienii cu infarct survine n primele dou ore i jumtate din
supravieuitori vor deceda n urmtoarele 48 de ore. Evident, infarctul de miocard reprezint i o mare
provocare terapeutic. Esena tratamentului n faza acut este reprezentat de deschiderea ct mai rapid
a arterei responsabile de infarct, acest lucru putndu-se realiza intervenional prin angioplastie
coronarian sau farmacologic prin tratament fibrinolitic.
Profilaxia secundar n infarctul miocardic acut ncepe, practic, n primele 24 de ore. Dup
terapia de reperfuzie intervenional sau farmacologic se iniiaz tratamentul medicamentos, ce are ca
obiective prevenirea complicaiilor precoce, a celor tardive i modificarea profilului de risc
cardiovascular al pacientului. Tratamentul medicamentos standardizat se bazeaz pe patru clase de
medicamente a cror eficien a fost demonstrat de mari studii clinice controlate i randomizate. Aceste
medicamente sunt acidul acetil-salicilic (aspirina), statinele, betablocantele i inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei. Folosirea acestora a luat amploare n ultimii 15 ani, pacienii primind aceste
21

medicamente n diferite combinaii de la o medie de 2,4 medicamente/pacient n anii '80, la 3,5
medicamente/pacient n anul 2003.
i totui, s-a pus problema nlocuirii inhibitorilor enzimei de conversie cu o alt clas de
medicamente, respectiv cu blocantele receptorilor AT1 ai angiotensinei II (sartanii).
Primul
argument pentru aceast nlocuire a fost de ordin teoretic. n timp ce n infarctul miocardic acut se
nregistreaz o cretere de peste 8 ori a nivelului angiotensinei II circulante, administrarea inhibitorilor
enzimei de conversie realizeaz doar o blocare incomplet a produciei de angiotensin II, iar acest
aspect este mai evident n cazul folosirii dozelor mici de inhibitor al enzimei de conversie. n fapt, se
realizeaz inhibarea numai a 13-15% din producia acestui mediator, restul de peste 85% fiind produs
pe cile metabolice alterne, n special de ctre chimaza cardiac. Van Kats i colab. au demonstrat c n
condiiile suprimrii producerii de angiotensin II circulant, aceast activitate se menine aproape
nemodificat la nivelul cordului. Aceste precizri ar putea constitui o explicaie pentru existena unui
subgrup de pacieni cu disfuncie ventricular stng postinfarct care evolueaz rapid spre insuficien
cardiac congestiv de clas funcional III-IV. n plus, este demonstrat c nivelurile crescute de
angiotensin II se coreleaz cu o mortalitate ridicat. n aceste condiii s-a postulat c blocarea
receptorului AT1 ar putea fi o terapeutic mai eficient; pe lng acest efect direct, stimularea
receptorilor AT2 ar aduce un efect benefic suplimentar prin vasodilataie, efect antifibrotic i
antiproliferativ.
Al doilea argument a fost reprezentat de existena unui grup de pacieni cu intoleran la
inhibitorii enzimei de conversie, intoleran datorat efectelor secundare majore ale acestora.
Angioedemul apare cu o frecven de 1 la 3000 de pacieni pe sptmn sau de 0,4%, aa cum a artat
studiul SOLVD (date publicate n 1996). Tusea uscat, cronic i fr rspuns terapeutic convenabil
apare raportat cu frecvene diferite la pacienii care folosesc IEC, dar n populaia general frecvena se
apropie, probabil, de 20%.
Al treilea argument se refer la rezultatele terapeutice echivoce la pacienii n vrst de peste 75
de ani sau aparinnd subgrupului cu risc cardiovascular sczut. Pacienii cu un alt infarct miocardic n
antecedente, cu disfuncie ventricular stng de tip sistolic sau cu semne clinice de insuficien cardiac
au cifre crescute de morbiditate i mortalitate. La aceti pacieni, administrarea de inhibitori limiteaz
expansiunea infarctului, scade rata reinfarctizrilor, reduce incidena insuficienei cardiace nou aprute i
reprezint medicaia de elecie pentru aceti bolnavi. Aceste date au i o confirmare mai recent,
rezultat din analiza a 53.853 de pacieni, nregistrai n ultimii 10 ani n Registrul German de Infarct
Miocardic (MITRA PLUS). La aceti pacieni a fost analizat impactul tratamentului cu IEC asupra
evenimentelor cardiovasculare n urmtoarele 18 luni postinfarct. Analiza efectuat pe ntregul grup de
pacieni a artat c administrarea de IEC nu are la 18 luni niciun efect asupra end-pointului combinat:
deces, reinfarctizare i necesitatea unei intervenii de revascularizare (OR 1,02; 95% CI: 0,75-1,35). ntr-
22

o analiz pe subgrupuri, un efect benefic al IEC a fost demonstrat numai pentru pacienii cu blocuri de
ramur, cu insuficien cardiac sau cu diabet zaharat.
Aceste argumente au stat la baza efecturii unor studii care s determine impactul administrrii
unui antagonist de receptor AT1 al angiotensinei II n faza acut a infarctului de miocard. Nu au existat
studii mari placebo-controlate. Au fost publicate rezultatele a dou studii mari n care administrarea de
sartan a fost comparat cu medicaia consacrat, adic cu un inhibitor al enzimei de conversie. Ambele
studii OPTIMAAL, cu losartan i VALIANT, cu valsartan s-au adresat grupului de pacieni la risc
nalt, adic cu semne clinice de insuficien cardiac sau cel puin cu disfuncie ventricular stng.
Amndou au demonstrat non-inferioritatea sartanului fa de captopril, n condiiile unei tolerane
superioare a primului. Chiar n rndul acestor pacieni cu risc crescut, asocierea dintre cele dou clase de
medicamente nu a determinat efecte benefice suplimentare. Studiul VALIANT a artat suplimentar c
efectul sartanilor este doz dependent, aspect, se pare, ignorat n studiul OPTIMAAL.
Recomandrile ghidurilor de practic medical, alturi de rezultatele marilor studii clinice
randomizate i controlate, deci medicina bazat pe dovezi, ofer recomandri pertinente privind
diagnosticul, evaluarea i tratamentul infarctului miocardic. Aplicarea acestor recomandri n practica de
zi cu zi se lovete de o serie de obstacole. n primul rnd, administrarea dozelor int pentru toate
medicamentele prescrise este dificil de realizat, datorit creterii frecvenei efectelor secundare i, n
special, a proastei tolerane hemodinamice. n al doilea rnd, un numr mare de uniti (tablete, capsule,
etc), pentru o medicaie care, de cele mai multe ori, trebuie administrat pe termen indefinit, scade
compliana pacienilor. Nu trebuie uitate costurile, uneori prohibitive, ale dozelor int. n al treilea rnd,
nu exist pn n prezent date n literatur care s se refere la administrarea sartanilor n faza acut a
infarctului de miocard la pacienii aparinnd subgrupului cu risc mediu sau sczut.
Obiectivul prezentei teze de doctorat este evaluarea administrrii n faza acut a infarctului de
miocard, a unui antagonist al receptorilor AT1 ai angiotensinei II valsartanul, n locul unui inhibitor al
enzimei de conversie, alturi de medicaia standard folosit n profilaxia secundar postinfarct: aspirin,
statin, betablocant. Aceste medicamente au fost administrate n dozele medii, folosite frecvent n
clinic, cele recomandate de ghidurile de practic constituind un reper important, dar nu un scop n sine.
Partea special arat modul n care datele teoretice prezentate n partea general au fost
exprimate sub forma unor algoritmi de diagnostic, evaluare i tratament ce au fost aplicai cazuisticii
personale.
Studiul personal al autorului a fost efectuat asupra unui grup de pacieni cu infarct miocardic cu
supradenivelare de segment ST, care au primit tratament fibrinolitic cu streptokinaz. Nivelul de risc
postinfarct nu a reprezentat un criteriu de selecie al acestor pacieni. Evaluarea complex, clinic,
funcional, electrocardiografic, biologic i ecocardiografic a fost fcut n momentul iniial, la 6
sptmni i la 6 luni postinfarct. Cercetrile personale au vizat patru aspecte:
23
evaluarea impactului administrrii valsartanului asupra procesului de remodelare cardiac,

prin studiu ecocardiografic sistematic;
evaluarea efectului acestei medicaii asupra funciei sistolice regionale a ventriculului stng
prin analiza contractilitii segmentare cuantificat prin scorul de cinetic parietal i a
funciei sistolice globale, cuantificat prin determinarea ecocardiografic a fraciei de ejecie
a ventriculului stng;
evaluarea capacitii funcionale a pacienilor efectuat prin intermediul unui test de efort
standardizat;
evaluarea tolerabilitii i a siguranei administrrii valsartanului prin monitorizarea clinicobiologic a efectelor adverse.
Capitolul 9 | Cazuistic i metod

Cercetrile personale reprezint un studiu pilot efectuat pe un lot de 34 de pacieni consecutivi,
internai n Clinica de Cardiologie a Spitalului Clinic de Urgen Bagdasar Arseni cu diagnosticul de
infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, pacieni eligibili pentru tratament fibrinolitic
cu streptokinaz.
Criteriile de includere i excludere au fost cele obinuite pentru studiile asupra pacienilor cu
infarct de miocard. Sexul pacienilor nu a fost un astfel criteriu, dar au existat limitri n ceea ce privete
vrsta, n sensul excluderii celor cu vrste sub 18 ani sau peste 75 de ani. De asemenea, dat fiind
caracterul de studiu pilot, au fost exclui pacienii cu potenial evoluitiv nefavorabil, respectiv cei n
clas Killip IV la prezentare. Un alt criteriu de excludere care merit menionat, este prezena unui alt
infarct de miocard n ultimele 6 luni anterior actualei prezentri.
Criteriile de diagnostic al STEMI au fost cele curente: clinic, electrocardiografic i de laborator.
n ceea ce privete ultimul criteriu, am inclus n studiu numai acei pacieni la care s-a nregistrat o
cretere de cel puin 3 ori valorile normale ale creatinkinazei, pentru a avea certitudinea unei necroze
miocardice semnificative.
Pacienilor selectai li s-a administrat tratament fibrinolitic cu streptokinaz 1,5 milioane UI n
30-60 de minute, urmat de heparin nefracionat intravenos continuu pentru minimum 48 de ore.
Tratamentul asociat a fost conform ghidurilor de terapie actuale, adaptate particularitilor fiecrui
pacient, adic concordant cu starea clinic i comorbiditile pacienilor. Niciunul din pacieni nu a
primit inhibitori ai enzimei de conversie, acetia fiind nlocuii n schema terapeutic cu un antagonist de
receptori AT1 ai angiotensinei II valsartanul.
Pentru medicaia de studiu, valsartanul, s-a propus introducerea n terapie n primele 48 de ore.
Unul dintre obiectivele acestui demers terapeutic a fost administrarea ct mai precoce a sartanului.
24

Oricnd a fost posibil, adic la pacieni fr durere coronarian, fr simptome de insuficien cardiac
n repaus, fr tulburri de ritm cardiac ventriculare sau supraventriculare semnificative hemodinamic,
cu TA sistolic peste 100 mmHg i alur ventricular n intervalul 50-100 b/min, doza iniial a fost
administrat la 6 ore de la debutul prezentrii. Pentru 28 de pacieni momentul administrrii
medicamentului a fost la 6 ore de la debut, pentru 4 dintre acetia administrarea s-a fcut n primele 24
de ore i, numai 2 pacieni au primit valsartan n intervalul 24-48 de ore, mai precis ntre orele 35-37.
Ca medicaie de studiu am utilizat preparatul de valsartan existent pe piaa din Romnia n
momentul efecturii studiului, adic ntre anii 2001 2004. Am folosit produsul original al firmei
elveiene Novartis DiovanR. Am avut la dispoziie o singur form de condiionare, i anume, sub
form de capsule operculate coninnd 80 mg de substan activ. Caracteristicile farmacologice ale
acestui medicament sunt prezentate n capitolul 5.
ntruct aceast form de condiionare nu permitea divizarea controlat a dozei, prima
administrare a constat n 80 mg de valsartan. Pn la sfritul studiului, aceasta a fost doza zilnic,
administrat n priz unic, matinal, cu 20-30 de minute naintea micului dejun. Administrarea ante
cibum a fost impus de datele experimentale care au artat scderea biodisponibilitii valsartanului cu
pn la 35%, n condiiile administrrii odat cu alimentele.
Medicamentele administrate pacienilor din lotul personal sunt prezentate n graficul de mai jos:
100
100
100
94
90
85
80
70
ASA
60
AT2
STA
BBL
CAB
50
NIT
TMZ
40
CUM
DIU
30
DIG
20
15
12
10
12
12
Figura 9.2 Medicaia administrat pacienilor din lotul studiat

ASA-aspirin; AT2-valsartan; STA-statin; BBL-betablocant; CAB-calciublocant; NIT-nitrat retard; TMZtrimetazidin; CUM-anticoagulant cumarinic; DIU-diuretic; DIG-digoxin
25

Pacienii au fost evaluai complex din punct de vedere clinic, biologic, funcional i
ecocardiografic avnd permanent n vedere cele patru obiective ale tezei. Evaluarea a fost fcut n trei
momente distincte: anterior externrii, la 6 sptmni i la 6 luni postinfarct. Aceste trei momente nu au
fost alese arbitrar.
La 6 sptmni se face o prim evaluare, ntruct acesta este momentul n care se ncheie
procesul de remodelare primar i unele zone de miocard siderat i reiau contractilitatea. Evaluarea
imagistic n acest moment permite calcularea fraciei de ejecie a ventriculului stng i stratificarea
riscului din acest punct de vedere. Testarea la efort permite evaluarea funcional a pacientului,
depistarea eventualei ischemii reziduale i stabilirea indicaiei de revascularizare. Deasemenea, acesta
este un interval de timp rezonabil pentru diagnosticarea efectelor secundare ale medicaiei administrate.
Dup 6 luni, se reia contractilitatea majoritii zonelor de miocard siderat i se poate evalua
imagistic att funcia de pomp a ventriculului stng ct i magnitudinea proceselor de remodelare.
Testarea la efort la 6 luni postinfarct este o evaluare obligatorie att pentru pacienii care au fost supui
unei intervenii de revascularizare dar, mai ales, pentru ceilali. n acest moment, se pot evalua mai bine
efectele favorabile i secundare pe termen mediu-lung ale tratamentului, n special asupra profilului
lipidic i asupra funciei renale. De altfel, o analiz post hoc a rezultatelor studiului OPTIMAAL a artat
c jumtate din evenimentele cardiovasculare se petrec n intervalul 0 210 zile, n acest punct
nregistrndu-se i separarea maxim a curbelor de supravieuire Kaplan-Meier.
Evaluarea clinic a cuprins o anamnez atent, examen clinic complet i determinarea unor
parametri somatometrici.
Evaluarea de laborator a inclus determinarea unor parametri hematologici, ale lipidelor serice, a
enzimelor de citoliz, a unor parametri direci i derivai pentru evaluarea funciei renale. Aspectul
principal vizat, a fost sigurana administrrii valsartanului.
Evaluarea ecocardiografic a presupus efectuarea unor determinri n modurile M, 2D i
Doppler. Accentul a fost pus pe msurarea dimensiunilor ventriculului stng i a calculrii masei
acestuia i a indicelui de hipertrofie (parametri ai procesului de remodelare), pe evaluarea funciei
sistolice regionale (indicele global de cinetic parietal pe 17 segmente) i globale (fracia de ejecie a
ventriculului stng), pe evaluarea funciei diastolice a ventriculului stng.
Protocolul de urmrire a inclus i efectuarea, n fiecare etap, a unei evaluri funcionale, ceea ce
a presupus efectuarea unui test de efort standardizat. Aceast evaluare a capacitii funcionale a
pacientului a fost n acelai timp un test de provocare pentru depistarea eventualei ischemii reziduale.
Testul de efort a fost efectuat ntr-una din zilele 7-10 postinfarct, la 6 sptmni i la 6 luni postinfarct.
Datorit heterogenitii grupului studiat n ceea ce privete severitatea bolii, vrsta i efectele
medicaiei administrate asupra frecvenei cardiace, nu am luat n considerare durata testului ca parametru
de urmrire i, nici parametrii derivai ai acesteia cum ar fi scorul Duke. Pentru urmrirea i compararea
26

pacienilor, am folosit dou mrimi cu specificitate ridicat pentru vrsta i reactivitatea individual a
fiecrui pacient: frecvena cardiac maxim atins, exprimat n procente din valoarea int (220
vrsta) i dublul produs (DP = frecvena cardiac maxim atins x tensiunea arterial sistolic maxim).
Aceti parametri au putut fi nregistrai pentru toi pacienii din lotul studiat i reprezint o evaluare
fiabil i reproductibil a capacitii funcionale a fiecrui pacient.
Capitolul 10 | Rezultate i discuii
Studiul personal a inclus pacieni internai n Clinica de Cardiologie a Spitalului Clinic de
Urgen Bagdasar Arseni, n perioada decembrie 2001 ianuarie 2003, cu diagnosticul de infarct
miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, eligibili pentru tratament fibrinolitic. n urma aplicrii
algoritmului diagnostic i a criteriilor de includere i excludere, au fost nrolai 34 de pacieni
consecutivi.
Din cei 34 de pacieni, un numr de 31 (91%) de pacieni au fost de sex masculin, vrsta medie
pe lot a fost de 58,5 10,2 ani, cel mai tnr avnd 39 de ani i cel mai n vrst 75 ani i, 14 (41,2%) au
prezentat infarcte cu localizare anterioar. Timpul mediu de prezentare (door-to-door time, engl.
orig.) a fost de 177,8 104,2 minute, cea mai rapid prezentare fiind la 30 de minute de la debutul
simptomelor, iar cea mai tardiv, evident, la 6 ore. Trei sferturi din pacieni s-au prezentat n clasa
hemodiamic Killip I, 20,5% n clasa Killip II i doar 3% n clasa Killip III. Localizarea infarctelor
miocardice n funcie de clasa Topol-Van de Werf este prezentat n tabelul II.
Clasa Topol
Numr de cazuri
Clasa 1
N1 = 6 (17,6%)
Clasa 2
N2 = 2 (6,0%)
Clasa 3
N3 = 6 (17,6%)
Clasa 4
N4 = 16 (47,0%)
Clasa 5
N5 = 4 (11,8%)
Tabelul II. Distribuia n clase Topol-Van de Werf a infarctelor n lotul studiat

Fenomenul de precondiionare ischemic, adic angina pectoral n ultimele 24 de ore precednd
infarctul, a fost ntlnit la 6 pacieni (17,6%). Frecvena cardiac medie a fost de 76 b/min, cu o valoare
minim de 48 b/min i maxim de 120 b/min. Tensiunea arterial sistolic medie a fost de 145 mmHg,
iar cea diastolic medie, de 88 mmHg. Pe baza datelor generale individuale, pacienii au fost ncadrai n
grupul cu risc cardiovascular mediu-mic, cu o clas GISSI de 4,7 1,2.
27

n tabelul III sunt prezentate comparativ caracteristicile generale ale lotului studiat, ale lotului de
pacieni din Clinic cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST trombolizat i ale braelor cu
sartan din studiile OPTIMAAL i VALIANT.
Acestor pacieni li s-a aplicat protocolul de urmrire prezentat n capitolul 9, care a presupus
evaluarea complex clinic, electrocardiografic, de laborator, funcional i ecocardiografic, anterior
externrii, la 6 sptmni i la 6 luni postinfarct.
Evaluarea impactului administrrii de valsartan asupra
procesului de remodelare cardiac
Remodelarea cardiac a fost apreciat prin examen ecocardiografic. Parametrii luai n
considerare au fost diametrul telediastolic al ventriculului stng, indicele de hipertrofie i masa
ventriculului stng. Masa ventricular a fost calculat prin formula original a lui Devereux i Reichek
cu aplicarea conveniei lui Penn. Pentru o mai corect apreciere a procesului de remodelare, masa
ventricular a fost corectat la parametrii somatici ai fiecrui pacient.
Analiza evoluiei diametrului telediastolic al ventriculului stng pentru cei 34 de pacieni i
calculul pantei arat o uoar tendin de cretere, dar nesemnificativ statistic. Aceast evoluie a fost
ntlnit i la pacienii din substudiul ecocardiografic VALIANT, unde la reevaluarea la 20 de luni s-a
nregistrat o cretere a diametrului telediastolic al ventriculului stng cu 1,37 2,41 mm. Analiza
statistic a modificrilor valorilor DTDVS, fcut prin testul Wilcoxon pe perechi, a artat c mediana
diferenelor ntre perechile de observaii nu este statistic semnificativ pentru intervalele 0 6 sptmni
(Z = 0,57; p = 0,56), 6 sptmni 6 luni (Z = 0,35; p = 0,73), nici pentru intervalul 0 6 luni (Z = 0,61;
p = 0,53).
Procesul de remodelare, pe lng creterea n dimensiuni a ventriculului stng, presupune i
modificarea geometriei acestuia, n sensul unui proces de sfericitizare. Indicele de hipertrofie este un
parametru simplu de determinat, care poate arta evoluia spre hipertrofia excentric. O valoare a acestui
indice de peste 0,45 arat nceputul procesului de hipertrofie excentric. n lotul personal am nregistrat
o tendin de scdere a acestui indice n perioada de urmrire, ceea ce arat influena favorabil a
tratamentului prescris asupra remodelrii. Analiza statistic a modificrilor indicelui de hipertrofie prin
testul Wilcoxon pe perechi a artat c mediana diferenelor ntre perechile de observaii nu este statistic
semnificativ pentru intervalele 0 6 sptmni (Z = -0,89; p = 0,37), 6 sptmni 6 luni (Z = -1,48; p
= 0,13), nici pentru intervalul 0 6 luni (Z = -1,82; p = 0,06).
Masa ventriculului stng a fost calculat pornind de la msurtorile dimensiunilor ventriculului
stng efectuate n mod M, n inciden parasternal ax-lung. Am folosit formula Devereux-Reichek cu
aplicarea conveniei lui Penn. Pe durata de urmrire exist o minim tendin de scdere. Pentru
evaluarea acestei tendine am aplicat valorilor masei ventriculului stng testul Wilcoxon pe perechi.
28
Studiul personal
Pacieni cu IMA
din Clinic
OPTIMAALlosartan
VALIANTvalsartan
Brbai
91%
77,9%
71,8%
68,5%
Femei
9%
22,1%
28,2%
31,5%
58,5 10,2
58,4 9,6
67,6 9,9
65,0 11,8
Date demografice
Vrsta medie
Date despre infarctul miocardic

IM anterioare
41,2%
41,9%
69,7%
58,7%
IM non-anterioare
58,8%
58,1%
21,2%
34,1%
AV medie
75,8 10,0
75,8 11,0
75,1 14,0
76,2 13,0
TA sistolic medie
145,3 21,5
136,8 19,5
123,0 14,0
122,7 16,8
TA diastolic medie
88,7 10,8
85,4 11,8
71,5 10,9
72,3 11,3
Clasa Killip I
76,5%
75,4%
32,0%
26,5%
Clasa Killip II
20,5%
14,0%
57,3%
49,2%
Clasa Killip III
3%
5,5%
9,0%
17,9%
HTA
58,8%
52,8%
35,8%
55,7%
Diabet zaharat
23,5%
25,0%
17,8%
23,1%
Dislipidemie
76,5%
59,7%
41,8%
N/A
Tabagism
67,6%
59,4%
33,4%
31,7%
Arteriopatie periferic
14,7%
7,2%
2,45
N/A
Accident
cerebrovascular
9,0%
5,0%
3,6%
5,9%
Alt IM n antecedente
9,0%
14,4%
18,4%
28,4%
Fibrilaie atrial
9,0%
8,6%
10,2%
12,3%
Fibrinolitic
100%
100%
53,6%
35,5%
Aspirin
100%
97,5%
95,4%
91,3%
Betablocant
85,0%
85,0%
79,1%
70,6%
IEC
0,0%
78,0%
0,0%
0,0%
Sartan
100%
0,0%
100%
100%
Statin
94,0%
60,5%
30,4%
33,8%
Calciu blocant
15,0%
7,8%
22,3%
N/A
Diuretic
12,0%
19,4%
63,0%
60,4%
Date hemodinamice
Factori de risc cardiovascular
Tratament
Tabelul III. Comparaie ntre caracteristicile loturilor de pacieni din studiul personal,
din cazuistica Clinicii i din braele cu sartan ale studiilor OPTIMAAL i VALIANT
29

Mediana diferenelor ntre perechile de observaii nu este statistic semnificativ pentru intervalele 0 6
sptmni (Z = -0,12; p = 0,90), 6 sptmni 6 luni (Z = -0,29; p = 0,76), nici pentru intervalul 0 6
luni (Z = -0,52; p = 0,60). Am obinut rezultate similare i dup corectarea masei ventriculului stng la
suprafaa corporal i la nlime la puterea 2,7 respectiv.
Recapitulnd, n lotul studiat, n perioada de urmrire, am nregistrat o cretere progresiv a
diametrului telediastolic al ventriculului stng, ca expresie a procesului de remodelare postinfarct. Fr
s fie statistic semnificativ, acest tip de modificare a fost pus n eviden i n mari studii
internaionale, care au urmrit pacieni postinfarct aparinnd att grupului cu risc mediu, ct i grupului
cu risc nalt. Nici tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie, nici cel cu sartani, nu modific
aceast evoluie.
Indicele de hipertrofie, folosit de noi ca indicator al modificrilor geometrice ale ventriculului
stng, a nregistrat o scdere progresiv la intervalele de urmrire. Aceasta arat absena tendinei de
sfericitizare, dei diametrul i implicit volumul telediastolic cresc. Dintre parametrii folosii pentru
urmrirea procesului de remodelare, analiza variaiei acestui indice a artat o valoarea a lui p cea mai
aproape de semnificaia statistic (0,06). Nu exist date n literatur privind evoluia acestui indice la
pacienii postinfarct miocardic.
n studiul personal nu s-au nregistrat variaii semnificative ale masei ventriculului stng. Atunci
cnd masa VS a fost corectat la parametrii somatici, evaluarea la 6 sptmni a artat o scdere, urmat
la 6 luni de o cretere, cretere care nu a atins ns valorile de plecare. Aceste modificri neparalele ntre
dimensiunile i masa ventriculului stng au fost puse n eviden i de Rumberger i colab. (J Am Coll
Cardiol, 1993) la pacieni cu infarct miocardic transmural aparinnd grupului cu risc cardiovascular
mediu. Masa ventriculului stng, evaluat prin cine-tomografie computerizat, a avut aceeai dinamic
iniial scdere, ulterior cretere cu cea evideniat la pacienii din studiul personal. Scderea n primele
6 sptmni a masei ventriculare se datoreaz probabil modificrilor reparatorii n zonele de necroz;
creterea ulterioar, cel puin n primul an, se datoreaz hipertrofiei limitate n zonele neinfarctizate i
este proporional cu nivelul tensiunii parietale. Acest ultim aspect subliniaz importana medicaiei cu
rol n reducerea postsarcinii n tratamentul cronic postinfarct. Masa ventriculului stng nu a fost un
parametru urmrit n marile trialuri postinfarct.
Pe baza datelor prezentate se poate concluziona c, la pacienii cu infarct miocardic acut cu
supradenivelare de segment ST care au primit tratament fibrinolitic, valsartanul, n posologia
menionat, este un medicament eficient n prevenirea remodelrii ventriculare patologice postinfarct.
funciei sistolice i diastolice a ventriculului stng
Funcia sistolic a ventriculului stng la pacienii din studiul personal a fost urmrit
ecocardiografic. Evaluarea s-a fcut ntre zilele 7-10, la 6 sptmni i la 6 luni postinfarct. Am fcut
30

evaluarea funciei sistolice regionale i a funciei sistolice segmentare.
Evaluarea funciei sistolice regionale a fost fcut prin analiza i cuantificarea contractilitii a
17 segmente miocardice, urmat de calcularea unui indice global de cinetic parietal. n condiii de
normokinezie, valoarea indicelui de cinetic parietal (ICP) este 1 (unu). Cu ct anomaliile localizate de
contracie sunt mai severe i/sau intereseaz mai multe segmente, valoarea ICP va crete. Valorile n
dinamic ale ICP la cei 34 de pacieni urmrii i la cei 252 de pacieni din substudiul ecocardiografic
OPTIMAAL sunt prezentate n tabelul IV.
Valoarea medie a ICP
Studiul personal
OPTIMAAL-ecografic
PostIM La 6 spt La 6 luni
PostIM La 3 luni PostIM La 3 luni

valsartan valsartan captopril captopril
1,57
1,50
1,43
1,58
1,52
1,60
1,48
Deviaia standard
0,29
0,36
0,34
0,23
0,26
0,24
0,22
Valoarea maxim
2,59
2,59
2,29
N/A
N/A
N/A
N/A
Valoarea minim
1,09
1,06
1,00
N/A
N/A
N/A
N/A
Tabelul IV. Valorile n dinamic ale indicelui de cinetic parietal (ICP)

la pacienii din studiul personal i din substudiul ecocardiografic OPTIMAAL
Se remarc o tendin constant de scdere a acestui indice, semnificaia acestei scderi fiind
aceea de mbuntire n timp a contractilitii segmentare. Aceast tendin a fost confirmat i de
analiza statistic cu aplicarea testului Wilcoxon pe perechi. Mediana diferenelor ntre perechile de
observaii este statistic semnificativ i diferit de zero pentru intervalele 0 6 sptmni (Z = -1,95; p =
0,05), 6 sptmni 6 luni (Z = -2,14; p = 0,03), i pentru intervalul 0 6 luni (Z = -3,05; p = 0,002).
Pentru pacienii din substudiul ecocardiografic menionat, scderea este semnificativ att pentru
losartan (p = 0,009) ct i pentru captopril (p < 0,001), dar scderea este mai mare pentru acesta din
urm (captopril -0,12 0,17 vs. valsartan -0,05 0,19; p = 0,007).
Funcia sistolic global a fost apreciat tot ecocardiografic, prin calcularea fraciei de ejecie a
ventriculului stng (FEVS) prin metoda arie-lungime monoplan. Fracia de ejecie a fost determinat n
aceleai momente ca i ICP: la 7-10 zile, la 6 sptmni i la 6 luni postinfarct. Valoarea considerat
normal a fost de 55%.
Valorile n dinamic ale FEVS pentru pacienii din studiul personal sunt de 41,037,11 imediat
postinfarct, 43,329,13 la 6 sptmni i 45,1710,06 la 6 luni postinfarct. Se remarc o uoar tendin
de cretere n timp a FEVS. Aceast tendin a fost confirmat i de analiza statistic cu aplicarea
testului Wilcoxon pe perechi. Mediana diferenelor ntre perechile de observaii este statistic
semnificativ i diferit de zero pentru intervalele 0 6 sptmni (Z = 2,44; p = 0,01), 6 sptmni 6
31

luni (Z = 2,44; p = 0,01) i, mai ales, pentru intervalul 0 6 luni (Z = 2,96; p = 0,003). n substudiul
ecocardiografic al trialului VALIANT, pentru toi cei 428 de pacieni, la 20 de luni, s-a nregistrat o
cretere medie a FEVS cu 2,0 7,22% (p < 0,0001). Nu au existat diferene statistic semnificative n
amplitudinea modificrilor FEVS pentru fiecare subgrup terapeutic n parte.
Prin metoda regresiei lineare am verificat msura n care mbuntirea contractilitii regionale,
exprimat prin indicele global de cinetic parietal (ICP), se reflect n creterea fraciei de ejecie a
ventrculului stng (FEVS). Analiza statistic arat c ntre cele dou variabile exist o relaie linear
indirect iar corelaia ntre ele este puternic i semnificativ statistic, att imediat postinfarct (R =
0,243; coeficient-F = 55,69; p < 0,001), ct i la 6 sptmni (R = 0,540; coeficient-F = 37,58; p <
0,001) i 6 luni postinfarct (R = 0,760; coeficient-F = 101,74; p < 0,001).
Pentru evaluarea efectului tratamentului cu sartan asupra funciei diastolice, am folosit numai
doi parametri, pentru a putea face comparaie cu substudiul ecocardiografic OPTIMAAL menionat
anterior. Cei doi parametri luai n calcul au fost timpul de relaxare izovolumetric (TRIV) i raportul
ntre velocitile undelor de umplere ventricular: E i A. Valorile obinute n studiul personal sunt
prezentate alturi de cele obinute pentru pacienii din trialul OPTIMAAL, n tabelul V.
OPTIMAAL-ecocardiografic
Studiul personal
PostIM
6 luni
TRIV (ms) 90 14 91 16
E/A
1,47
0,70
1,35
0,63
p
0,88
0,22
Losartan
PostIM
3 luni
79 23 80 23
1,28
0,69
Captopril
1,24
0,68
Post IM 3 luni
0,51
79 23 83 22
0,08
0,56
1,22
0,64
1,08
0,69
0,06
Tabelul V. Valorile n dinamic ale parametrilor funciei diastolice

la pacienii din studiul personal i din substudiul ecocardiografic OPTIMAAL
Att n studiul personal ct i n trialul OPTIMAAL, indiferent de tratamentul primit, parametri
umplerii ventriculare nregistreaz o cretere uoar, dar fr a depi valorile considerate normale (este
vorba strict despre valorile medii). n niciunul din aceste studii, modificrile nregistrate nu au
semnificaie statistic, nici mcar marginal.
capacitii funcionale a pacienilor
Dup cum am artat anterior, la pacienii din studiul personal, n intervalul de timp reprezentat
de perioada de urmrire, s-a nregistrat o mbuntire a contractilitii regionale i a funciei sistolice
globale a ventriculului stng. Msura n care aceast ameliorare a funciei cardiace se reflect n
32

capacitatea fizic a pacienilor a constituit o alt component a procesului de urmrire a pacienilor.
Evaluarea capacitii funcionale a pacienilor s-a fcut prin aplicarea unui test de efort
standardizat. Am folosit testarea la covor rulant, dup protocolul Bruce standard, sub tratament, n
varianta limitat de efort. Primul obiectiv al acestui test a fost cutarea activ a ischemiei reziduale, dar
prezena acesteia nu influeneaz decizia de a administra tratament cu sartani i nici nu este influenat
de acest tratament. Pentru evaluarea capacitii funcionale a pacienilor am luat n consideraie doi
parametri cu specificitate ridicat pentru vrsta i reactivitatea individual a fiecrui pacient: frecvena
cardiac maxim atins, exprimat n procente din valoarea int (220 vrsta) i dublul produs (DP =
frecvena cardiac maxim atins x tensiunea arterial sistolic maxim). Aceti parametri au putut fi
nregistrai pentru toi pacienii din lotul studiat i reprezint o evaluare fiabil i reproductibil a
capacitii funcionale a fiecrui pacient, independent de motivul opririi testului sau de prezena
ischemiei reziduale.
Evaluarea prin test de efort a fiecrui pacient a fost fcut n zilele 7-10, la 6 sptmni i la 6
luni postinfarct. Intervalele de timp la care a fost efectuat testul de efort la covor rulant n varianta
limitat de simptome, sunt conforme indicaiilor de clas I ale ACC/AHA. Prevalena ischemiei
reziduale, a prezenei durerii stenocardice i a elementelor de gravitate este prezentat n tabelul VI.
Postinfarct
La 6 sptmni
La 6 luni
Ischemie rezidual
16 (47,0%)
16 (47,0%)
12 (35,3%)
Durere
6 (17,6%)
6 (17,6%)
5 (14,7%)
Elemente de gravitate
3 (9,0%)
1 (3,0%)
1 (3,0%)
Tabelul VI. prevalena ischemiei reziduale la pacienii din lotul studiat

Dup cum se observ, spre sfritul perioadei de urmrire, n condiiile n care nu am nregistrat
decese, ieiri din studiu sau reinfarctizri, numrul pacienilor cu ischemie rezidual i al celor care
prezint durere anginoas n timpul testului scade cu circa 10% pn la sfritul perioadei de urmrire.
Aceast modificare se datoreaz probabil repermeabilizrii tardive a arterei coronare responsabile de
infarct. Numrul pacienilor care au prezentat un test de efort pozitiv cu elemente de gravitate este prea
mic pentru a putea face aprecieri asupra evoluiei n dinamic.
Ischemia rezidual postinfarct a fost diagnosticat activ prin test de efort la covor rulant la 47%
din pacienii din lotul personal, cifr mult mai mare dect datele din literatur, 18,7% (Mickley H et al,
Br Heart J, 1995) sau 36% (Chandra NC et al, Am J Med, 1993). Cu toate acestea, semnificaia
prognostic a fost mai benign fa de prognozele altor autori. Dei unii autori (Akinpelu D et al,
2006) susin o dublare a mortalitii la 6 luni n prezena subdenivelrilor de segment ST induse de testul
33

de efort la pacienii aflai dup un infarct miocardic trombolizat sau o cretere semnificativ (p < 0,003)
a indicelui combinat de evenimente cardiovasculare (deces, reinfarctizare, indicaie urgent de
revascularizare, spitalizare pentru un eveniment ischemic) la 1 an (Stone PH et al, the ACIP study, Am J
Cardiol, 1997), datele noastre coincid, mai degrab, cu cele ale lui Mickley i colab., care la o durat de
urmrire de 5 ani (!) nu a gsit nicio corelaie ntre subdenivelarea de segment ST i incidena
evenimentelor cardiovasculare; dimpotriv, n acest studiu, grupul la risc pentru evenimente
cardiovasculare fatale sau non-fatale este reprezentat de pacienii la care testul de efort nu induce
modificri ale segmentului ST. n studiul personal, am nregistrat un singur caz de reinfarctizare la 2 luni
dup terminarea perioadei de urmrire, la un pacient cu toate cele 3 teste de efort negative, dar care
prezenta ca factor de risc pentru acest eveniment fibrilaia atrial permanent. Primul deces n lotul
studiat a survenit dup 2 ani, la un pacient cu toate cele trei teste de efort, de asemenea, negative, dar
prezentnd o disfuncie sistolic sever de ventricul stng.
Valorile n dinamic ale frecvenei cardiace maxime atinse exprimat n procente fa de
frecvena maxim admis pentru vrst au fost de: 73,509,30% imediat postinfarct, 83,449,08% la 6
sptmni i 89,269,62% la 6 luni postinfarct. Se remarc clar o tendin de cretere a frecvenei
cardiace maxime atinse. Aceast tendin a fost confirmat i de analiza statistic cu aplicarea testului
Wilcoxon pe perechi. Mediana diferenelor ntre perechile de observaii este diferit de zero i nalt
semnificativ statistic pentru intervalele 0 6 sptmni (Z = 4,19; p < 0,0001), 6 sptmni 6 luni (Z
= 3,64; p = 0,0003) i, mai ales, pentru intervalul 0 6 luni (Z = 4,62; p = 0,0001). Frecvena cardiac
maxim atins nu este influenat de prezena sau de absena ischemiei reziduale.
Evaluarea tolerabilitii i siguranei administrrii valsartanului
Monitorizarea posibilelor reacii adverse ale administrrii de valsartan a fost fcut prin
anamnez, examen clinic i determinri de laborator. Interpretarea diferitelor modificri a fost fcut cu
precauie, ntruct sartanul nu era singura medicaie administrat, iar diferitele efecte secundare puteau fi
datorate celorlalte medicamente administrate sau asocierii lor.
Reaciile adverse ntlnite la pacienii din studiul personal, alturi de cele ntlnite la pacienii
din studiile OPTIMAAL i VALIANT sunt prezentate n tabelul VII.
Dup cum se poate observa, reaciile adverse de tip alergic angioedemul i rashul cutanat
lipsesc la pacienii luai n studiu. Dac se compar cele dou studii de referin, frecvena
angioedemului este similar, dar cea a rashului cutanat este mai redus cu peste 50% la pacienii care au
primit valsartan sau valsartan asociat cu captopril. De asemenea, tusea este mult mai rar la pacienii
care primesc valsartan. n studiul personal un singur pacient a prezentat tuse seac, persistent, care nu a
reprezentat un simptom suficient de important pentru ntreruperea tratamentului n timpul perioadei de
urmrire.
Un singur pacient din studiul personal a prezentat disgeuzie, menionat la primul control
34

efectuat la 6 sptmni postinfarct. Simptomul a persistat fr agravri sau ameliorri, att n cele 6 luni
de observaie, ct i ulterior, dei valsartanul a fost ntrerupt. Procentul de 3% nu a fost interpretat ca o
frecven de trei ori mai mare dect n studile de referin a acestui simptom, ci ca o eroare datorat
numrului mic de pacieni.
Reacie
advers
Studiul
personal
OPTIMAAL
VALIANT
Losartan Captopril Valsartan Captopril
Ambele
Angioedem
0 (0%)
10 (0,4%)
22 (0,8%)
21 (0,4%)
35 (0,8%)
34 (0,7%)
Rash cutanat
0 (0%)
86 (3,1%)
126 (4,6%)
49 (1,0%)
100 (1,9%)
87 (1,8%)
Tuse
1 (3,0%)
256 (9,3%) 512(18,7%) 115 (2,3%) 367 (7,5%) 326 (6,7%)
Hipotensiune
2 (6,0%)
365(13,3%) 445(16,3%) 809(16,5%) 623(12,7%) 974(20,1%)
Ameeli
5 (14,7%)
12 (0,4%)
17 (0,6%)
N/A
N/A
N/A
Tulb. gust
1 (3,0%)
16 (0,6%)
73 (2,7%)
22 (0,5%)
52 (1,0%)
54 (1,1%)
Tabelul VII. Principalele reacii adverse la pacienii din studiul personal

i la cei din studiile OPTIMAAL i VALIANT
Analiza datelor prezentate ne arat c frecvena i severitatea reaciilor adverse clinice nu au

depit procentele ntlnite n dou mari studii de referin asupra unor pacieni postinfarct, att prin
comparaie cu cei care au primit sartani, ct i cu cei care au primit captopril.
A doua etap a analizei efectelor adverse a fost urmrirea unor parametri somatici: indicele de mas
corporal, greutatea masei grase i perimetrul taliei. Toi aceti parametri reprezint factori de risc pentru
ateroscleroz i pentru boala cardiac ischemic. Acest aspect a fost pus recent n discuie, cel puin
pentru pacienii care au n antecedentele recente un infarct miocardic. n dinamic, toi cei 3 parametri au
nregistrat o tendin la cretere, dar aplicarea testului Wilcoxon pe perechi nu a demonstrat o
semnificaie statistic pentru aceast cretere.
A treia etap a testrii tolerabilitii i siguranei administrrii de valsartan a fost aceea a
urmririi unor parametri de laborator: hematologici, metabolici i ai echilibrului electrolitic.O atenie
deosebit a fost acordat funciei renale, unde pe lng creatinin am urmrit i doi parametri derivai:
clearenceul la creatinin calculat prin formula Cockroft-Gault i rata filtrrii glomerulare estimat prin
formula folosit n studiul MDRD. Cu excepia parametrilor derivai ai funciei renale, am putut compara
valorile nregistrate la pacienii din studiul personal cu cele nregistrate la pacienii nrolai n studiul
OPTIMAAL, att la cei care au primit losartan ct i la cei care au primit captopril. Valorile medii sunt
prezentate n tabelul VIII. Nu am avut disponibile date de laborator pentru pacienii din studiul
VALIANT.
35
Studiul OPTIMAAL
Studiul personal
Losartan
Post IM La 6 spt La 6 l.
Captopril
Iniial
Final
Iniial
Final
Hemoglobina (g/dL)
13,97
13,15
13,12
13,45
13,87
13,44
13,93
Hematocrit (%)
40,97
38,71
39,02
N/A
N/A
N/A
N/A
10356
7935
7382
9140
7540
9110
7510
Plachete (103 mm-3)
198
200
191
215
252
217
251
Colesterol (mg/dL)
228,94
181,88
176,38
211,13
195,66
212,68
197,6
Trigliceride (mg/dL)
224,38
183,26
176,38
167,40
176,26
169,17
177,15
Creatinin (mg/dL)
1,16
1,33
1,27
1,12
1,21
1,12
1,20
K+ (mmol/L)
4,39
4,44
4,50
4,16
4,36
4,16
4,38
Na (mmol/L)
141,3
139,5
139,7
139,5
139,2
139,5
139,1
Raport Na+/Cl-
1,34
1,32
1,32
N/A
N/A
N/A
N/A
-3
Leucocite (mm )
Tabelul VIII. Dinamica valorilor medii ale parametrilor biologici
Analiza parametrilor hematologici arat valori similare cu cele ale pacienilor din studiul
OPTIMAAL. Valorile iniiale mai mari ale hemoglobinei se datoreaz hemoconcentraiei, aspect
confirmat i de valorile hematocritului. Leucocitoza n momentul internrii este mai important dect cea
nregistrat n trialul de referin, dar aceste valori nu influeneaz evoluia ulterioar a pacienilor. n
intervalul 6 sptmni 6 luni, modificrile n dinamic ale parametrilor hematologici sunt
nesemnificative, iar toate valorile sunt n limite normale.
Dei n studiul personal procentul pacienilor dislipidemici n momentul prezentrii este de
76,5% fa de 41,8% n studiul OPTIMAAL, att colesterolul total ct i trigliceridele nregistreaz o
scdere semnificativ pe durata de urmrire. n mod evident acest lucru nu se datoreaz tratamentului cu
valsartan, dar aspectul evideniaz lipsa eventualelor efecte negative asupra metabolismului lipidic.
Amplitudinea mai mare a scderii colesterolului i trigliceridelor se datoreaz cel mai probabil faptului
c 94% din pacieni au primit tratament cu statine fa de numai 30,4% n studiul OPTIMAAL. Aceast
scdere a fost obinut n condiiile n care doza de statin nu a fost modulat pentru atingerea unor
valori int ale lipidelor serice.
La pacienii din studiul personal s-a nregistrat o cretere a valorilor creatininei, cu semnificaie
statistic discutabil, o cretere asemntoare nregistrndu-se i la pacienii din studiul OPTIMAAL,
indiferent de tratamentul primit. Valorile la 6 luni n studiul personal sunt mai mari dect cele ale
pacienilor din trialul de referin, dar i valorile de intrare n studiu sunt mai mari. n ceea ce privete
ionograma seric, valorile natremiei au fost n limite normale, comparabile cu cele din studiul
36

OPTIMAAL. Raportul sodiu/clor, folosit de noi n monitorizarea pacienilor din studiu, a avut n
permanen, pentru toi pacienii, o valoare normal, adic peste 1,2.
O discuie particular merit dinamica valorilor kaliemiei. La sfritul perioadei de urmrire, s-a
nregistrat o cretere important, dar care nu a impus oprirea tratamentului pentru niciunul din pacieni.
Aplicarea testului Wilcoxon pe perechi pentru valorile kaliemiei la momentul internrii i la 6 luni
postinfarct a dat un rezultat negativ: mediana diferenelor pentru perechile de observaii nu este statistic
semnificativ (Z = 1,098; p = 0,272).
n continuare vom analiza influena tratamentului cu sartani asupra funciei renale a pacienilor
din studiul personal. Valorile creatininei nu in seama de parametrii somatici ai pacientului, nici de
vrsta acestuia, i tind s supraestimeze calitatea funciei renale, n special la pacienii vrstnici. De
aceea, pe lng valorile creatininei, am mai folosit pentru monitorizarea pacienilor clearenceul la
creatinin estimat i rata filtrrii glomerulare. Dinamica acestor parametri ai funciei renale este
prezentat n tabelul IX.
Postinfarct
La 6 sptmni
La 6 luni
Valoarea medie
1,16
1,24
1,27
Valoare maxim
1,9
2,3
2,5
82,15
78,77
78,23
29,44
29,12
30,09
70,77
66,24
65,28
19,04
17,25
17,62
Creatinina seric (mg/dL)
Clearenceul creatininei (ml/min)

Valoarea medie
Deviaia standard
Rata filtrrii glomerulare (ml/min)

Valoarea medie
Deviaia standard
Tabelul IX. Dinamica parametrilor funciei renale la pacienii din lotul personal
Nivelul de semnificaie al creterii creatininemiei a fost evaluat prin aplicarea testului Wilcoxon
pe perechi. Mediana diferenelor ntre perechile de observaii nu are semnificaie statistic pentru
intervalele 0 6 sptmni (Z = 1,83; p = 0,066) i 6 sptmni 6 luni (Z = 1,489; p = 0,136).
Semnificaia creterii creatininemiei n intervalul 0 6 luni este dubitabil (Z = 2,292; p = 0,0219) n
condiiile n care diferena medianelor pentru perechile de observaii este 0 (zero). Creterea
creatininemiei pe durata studiului nu a fost semnificativ statistic nici la pacienii din trialul
OPTIMAAL, indiferent de tratamentul primit.
37

Clearenceul estimat al creatininei, parametru care ia n consideraie vrsta, greutatea i sexul
pacientului, are o tendin la scdere pe durata intervalului de urmrire. Aplicarea testului Wilcoxon pe
perechi a artat c scderea clearenceului creatininei nu este semnificativ statistic pentru intervalele 0
6 sptmni (Z = - 1,547; p = 0,121), 6 sptmni 6 luni (Z = - 0,777; p = 0,436) i pentru intervalul 0
6 luni (Z = - 1,296; p = 0,196). Acest parametru nu a fost determinat n studii mari efectuate pe
pacieni postinfarct.
Rata filtrrii glomerulare are, de asemenea, o tendin la scdere, tendin reprezentat grafic n
figura 10.20. Semnificaia statistic a acestei scderi a fost evaluat prin testul Wilcoxon pe perechi.
Mediana diferenelor ntre perechile de observaii este diferit de zero i semnificativ statistic numai
pentru intervalul 0 6 sptmni (Z = - 2,066; p = 0,038). Pentru intervalele de timp 6 sptmni 6
luni (Z = - 0,865; p = 0,387) i 0 6 luni (Z = - 1,859; p = 0,063), scderea ratei filtrrii glomerulare nu
este semnificativ statistic.
Capitolul 11 | Concluzii
Obiectivul terapeutic principal n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST este
realizarea i meninerea patenei coronarei responsabile de infarct (prin tromboliz sau prin dezobstruare
mecanic), la care se asociaz medicaie antiagregant plachetar i anticoagulant.
Celelalte medicamente blocantele betaadrenergice, inhibitorii de hidroxi-metil-glutarilcoenzim A reductaz i blocantele sistemului renin-angiotensin au un rol adjuvant, acionnd n
principal asupra procesului de remodelare cardiac. Medicaia blocant a sistemului renin angiotensin
este reprezentat de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) i de antagonitii
receptorilor AT1 ai angiotensinei II sau sartanii. Sartanii ar putea fi mai eficieni dect inhibitorii enzimei
de conversie a angiotensinei deoarece realizeaz o blocare mai specific a sistemului renin-angiotensin
la nivelul efectorului terminal i a fost demonstrat c numai 13% din producia de angiotensin II la
nivel cardiac este blocat de acetia din urm. Superioritatea IECA ar putea fi determinat de creterea
nivelului bradikininei, care nu mai este degradat de enzima de conversie a angiotensinei; acest peptid
are un puternic efect vasodilatator i de corectare a disfunciei endoteliale.
Studiul personal s-a adresat singurei condiii clinice din spectrul sindroamelor coronariene acute
n care sartanii nu fuseser investigai prin trialuri, i anume infarctului miocardic acut cu
supradenivelare de segment ST. Momentul nceperii studiului decembrie 2000 a fost anterior
publicrii rezultatelor celor dou mari trialuri pentru sartani n faza acut a infarctului de miocard:
decembrie 2002 pentru OPTIMAAL (Optimal Therapy in Myocardial Infarction with Angiotensin II
Antagonist Losartan study) i noiembrie 2003 pentru VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial
Infarction study).
38

Am efectuat un studiu clinic deschis, prospectiv, fr lot martor, extins pe o durat de 6 luni,
asupra unui lot de 34 de pacieni consecutivi, diagnosticai cu infarct miocardic acut cu supradenivelare
de segment ST. Au fost inclui pacieni prezentai n primele 6 ore de la debutul simptomelor, care au
primit tratament fibrinolitic. Pacienii aparineau grupului de risc cardiovascular mic mediu, risc
exprimat printr-o clas GISSI de 4,7 1,2.
Celor 34 de pacieni li s-a administrat tratament trombolitic standard cu 1,5 milioane UI de
streptokinaz, deci nu cel mai eficace, ci cel mai ieftin fibrinolitic. ntruct spitalul nu dispune de
faciliti de investigaie invaziv, eficacitatea trombolizei a fost apreciat clinic, electrocardiografic i
enzimatic. Sindromul de reperfuzie precoce a fost obiectivat la 11 pacieni din lotul studiat. Condiiile de
explorare i tratament se suprapun peste cele existente n majoritatea spitalelor din Romnia, rezultatele
studiului avnd, credem, importan hic et nunc. Oricum, este singurul studiu pe care l cunoatem de
administrare a sartanilor n infarctele aparinnd grupelor de risc cardiovascular mic i mediu.
La aceti pacieni, am utilizat schema terapeutic standardizat a infarctului miocardic acut din
ghidurile de practic existente n momentul nceperii lucrrii, care recomanda acid acetilsalicilic, blocant
betaadrenergic, statin i inhibitor al enzimei de conversie. Singura diferen a fost nlocuirea IECA cu
un antagonist de receptor AT1 al angiotensinei II valsartanul (DiovanR) introdus n tratament n
primele 48 de ore de la prezentare, n doz de 80 mg/zi, per os.
Fa de cele dou trialuri menionate OPTIMAAL i VALIANT n care toi pacienii nrolai
prezentau disfuncie ventricular stng, n studiul personal, prevalena disfunciei ventriculare stngi a
fost de 26,5%. Pentru comparaie, exemplificm cu prevalena disfunciei sistolice a ventriculului stng
n diferite loturi de pacieni consecutivi cu infarct acut de miocard: 18,7% n studiul GISSI-3 (Gruppo
Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell' Infarto miocardico), 17% n studiul USIK (Unites de
Soins Intensifs Kardiologiques), 31,5% ntr-un studiu multicentric nord-american (Bigger JT i colab,
1994) i 31,1% media multianual la pacienii din Clinica de Cardiologie a spitalului Bagdasar
Arseni.
Am aplicat pacienilor din studiul personal un protocol de urmrire complex, care a presupus
evaluarea clinic, de laborator, funcional i ecocardiografic. Durata de urmrire a fost de 6 luni,
aceasta fiind perioada n care morbiditatea i mortalitatea dup un infarct acut de miocard sunt
determinate predominant de procesele de remodelare cardiac. Aspectele urmrite au fost: modularea
proceselor de remodelare cardiac, influena asupra funciei sistolice i diastolice a ventriculului stng,
influena asupra capacitii funcionale a pacienilor i, nu n ultimul rnd, tolerabilitatea i sigurana
administrrii valsartanului. Concluziile lucrrii sunt prezentate n cele ce urmeaz.
1. n studiul personal am nregistrat la sfritul intervalului de urmrire o cretere uoar a
diametrului telediastolic al ventriculului stng, nesemnificativ statistic. Masa ventriculului stng, att
valoarea obinut prin aplicarea formulei Devereux-Reichek, ct i valorile corectate la parametrii
39

somatici, nregistreaz o scdere la 6 sptmni postinfarct, urmat de o cretere peste nivelul valorilor
iniiale, magnitudinea acestor modificri nefiind semnificativ statistic. Acest evoluie parial neparalel
a dimensiunilor i masei ventriculului stng postinfarct a fost confirmat i prin tehnici imagistice mai
performante de tipul tomografiei computerizate multi-slice i este ntlnit i la pacienii care au primit
inhibitori ai enzimei de conversie.
2. Analiza modificrilor dimensionale i ale masei ventriculului stng au fost completate cu
determinarea indicelui de hipertrofie, un parametru simplu care evideniaz de o manier cuantificabil
modificrile geometriei ventriculare. Acest indice a nregistrat la pacienii din studiul personal o scdere,
care dei nu este semnificativ din punct de vedere statistic, arat lipsa tendinelor de evoluie spre
hipertrofie excentric, deci a unui proces de remodelare patologic.
3. Funcia sistolic regional s-a ameliorat, fiind apreciat ecocardiografic prin calcularea
indicelui global de cinetic parietal. n studiul personal, acest indice a nregistrat o scdere
semnificativ statistic (-0,14 0,32; p = 0,05). Magnitudinea acestei scderi este superioar datelor
prezentate n literatur att pentru sartani ct i pentru inhibitorii enzimei de conversie.
4. Funcia sistolic global a fost apreciat tot ecocardiografic, prin calcularea fraciei de ejecie
a ventriculului stng prin metoda arie-lungime monoplan. La sfritul perioadei de urmrire am
nregistrat o cretere semnificativ a fraciei de ejecie (+4,17 8,6%; p = 0,003), cretere depind
valorile din literatur pentru pacieni postinfarct. Acest aspect se datoreaz apartenenei pacienilor la un
grup cu risc cardiovascular sczut i, probabil, unui procent mai mare de pacieni care au primit
medicaie betablocant.
5. Trebuie menionat c, n studiul personal, nici funcia sistolic global, nici cea regional nu
au fost influenate ntr-un mod semnificativ statistic de parametrii care sunt recunoscui pentru
semnificaia prognostic la pacieni postinfarct: timpul de prezentare, frecvena cardiac la prezentare,
nivelul enzimelor de citonecroz miocardic.
6. Funcia diastolic a ventriculului stng nu a fost influenat de administrarea de sartan, acest
aspect fiind evideniat i pentru IECA n marile studii internaionale.
7. n ceea ce privete capacitatea funcional a pacienilor din studiul personal, menionm, la
sfritul perioadei de urmrire, o cretere important a intensitii efortului depus de acetia, n varianta
limitat de simptome. O cretere semnificativ statistic a fost nregistrat att pentru frecvena cardiac
maxim atins, exprimat n procente din frecvena cardiac maxim recomandat pentru vrst (+15,75
9,35%; p = 0,0001), ct i pentru dublul produs (72,67 40,14; p < 0,0001). Aceast mbuntire a
fost independent de prezena sau absena ischemiei reziduale Rezultatele sunt concordante cu datele din
literatur, care menioneaz o ameliorare n timp a parametrilor de intensitate a efortului pentru pacienii
cu infarct miocardic acut trombolizat la care nu s-a aplicat o strategie de revascularizare intervenional
sau chirurgical.
40

8. Niciunul din pacienii investigai nu a ntrerupt studiul n cele 6 luni de urmrire. Profilul
reaciilor adverse nu a fost diferit de cel pus n eviden de marile studii internaionale. Nu am nregistrat
niciun caz de rash cutanat, urticarie, sau de angioedem. Tusea, n legtur documentat cu administrarea
de valsartan, a fost obiectivat la un singur pacient.
9. Analiza dinamicii ponderale a evideniat o tendin de cretere a indicelui de mas corporal.
Aceast evoluie, mai precis absena scderii ponderale, se coreleaz foarte bine cu evoluia n general
favorabil a pacienilor din studiu.
10. Pe durata de urmrire, pacienii nu au prezentat reacii adverse biochimice. S-a nregistrat o
cretere nesemnificativ statistic a creatininei serice, concomitent cu scderea clearenceului la creatinin
estimat i a ratei filtrrii glomerulare. Aceste modificri se ntlnesc frecvent i n cazul tratamentelor
ndelungate cu inhibitori ai enzimei de conversie. Cu toate acestea, trebuie acordat o atenie deosebit
pacienilor cu valori crescute ale creatininei n momentul iniierii tratamentului i vrstnicilor. La acetia
se recomand monitorizarea atent a funciei renale prin estimarea unor parametri mai sensibili, cum ar
fi cei doi anterior menionai. n rndul pacienilor din studiu, nu s-a registrat nici un caz nou de diabet
zaharat.
11. Nu am nregistrat niciun deces pe durata de urmrire. Prima reinfarctizare a survenit la 8 luni
postinfarct, la un pacient care prezenta ca factor suplimentar de risc pentru aceast variant evolutiv,
fibrilaia atrial permanent. Dup cele 6 luni de observaie, intervenia de revascularizare miocardic a
fost necesar pentru doi pacieni, din acetia numai unul avnd documentat ischemie rezidual
inductibil prin test de efort n cursul perioadei de urmrire.
Nu putem afirma c efectul sartanului asupra remodelrii cardiace i asupra funciei sistolice a
ventriculului stng este mai bun sau mai puin bun dect al IECA, studiul academic neavnd, desigur,
suficient putere statistic. Pentru aceasta ar fi necesar un studiu randomizat pe perechi. Cele dou mari
studii, OPTIMAAL i VALIANT, au confirmat ulterior c sartanii nu sunt inferiori din acest punct de
vedere IECA.
Am constatat o foarte mic inciden a reaciilor adverse. Marele avantaj al sartanilor din punct
de vedere al reaciilor adverse este acela c nu provoac tuse iar reaciile alergice sunt foarte rare. Prin
aceasta, categoria de bolnavi la care este de preferat administrarea sartanilor se extinde de la pacienii la
care IECA provoac tuse, la pacienii tuitori cronici (bronhopneumopatie cronic obstructiv sau
insuficien ventricular stng cronic) la care diagnosticul diferenial este greu de fcut, precum i la
marele grup al atopicilor cunoscui sau nu. Se lrgete astfel spectrul terapeutic al utilizrilor sartanilor
n practica de zi cu zi. Nu s-au nregistrat modificri semnificative hematologice, metabolice sau ale
funciei renale. Astfel, se poate spune c medicamentul este mai bine tolerat dect IECA. Un argument
n plus pentru tolerabilitatea bun a sartanului poate fi considerat i aderena n proporie de 100% a
pacienilor la planul terapeutic.
41

Mortalitatea zero nu nseamn, poate, nimic dac inem seama de dimensiunile studiului i de
faptul c este vorba despre pacieni aparinnd grupei cu risc sczut-mediu postinfarct, dar este totui
remarcabil.
Pe baza datelor prezentate putem susine c la pacienii diagnosticai cu infarct miocardic cu
supradenivelare de segment ST, care au primit tratament trombolitic, care aparin grupului de risc sczut
sau mediu i care primesc medicaia standardizat pentru tratamentul acestei afeciuni, administrarea
unui sartan ca alternativ la inhibitorul enzimei de conversie reprezint o alegere benefic i sigur.
Acest lucrare lrgete indicaia de principiu a sartanilor la toate tipurile de sindroame coronariene acute.
n acest moment, date clare i suficiente care s susin posibilitatea administrrii postinfarct exist
numai pentru valsartan.
La pacienii dup un infarct de miocard care aparin grupului cu risc nalt, pentru obinerea unui
efect superpozabil cu cel al inhibitorului enzimei de conversie, administrarea sartanului trebuie fcut n
dozele maxime admise i, chiar n aceste condiii, rmne o alternativ discutabil .
Dei cele dou mari studii care au vizat administrarea postinfarct a unui sartan n loc de inhibitor
al enzimei de conversie OPTIMAAL i VALIANT, analizele post hoc i substudiile lor par s fi
epuizat aceast problem, rmn n discuie cteva aspecte insuficient aprofundate. Criterii mai omogene
pentru includerea pacienilor n studii, introducerea mai precoce a sartanului n schema terapeutic,
administrarea concomitent a medicaiei standardizate pentru infarctul acut de miocard i, nu n ultimul
rnd, testarea altor sartani reprezint oportuniti pentru cercetri viitoare.
42

Inhibitorii Receptorilor AT Ai Angiotensinei II În Infarctul Miocardic Acut

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Inhibitorii Receptorilor AT Ai Angiotensinei II În Infarctul Miocardic Acut

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila

Inhibitorii receptorilor AT1 ai angiotensinei II

Rezumatul tezei de doctorat

Sartanii n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

Rezumatul tezei de doctorat

Infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:

durere stenocardic tipic, prelungit peste 20 de minute;

valori de cel puin 3 ori normalul a enzimelor de citonecroz miocardic;

Sartanii n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

Rezumatul tezei de doctorat

dezobstruarea precoce a arterei responsabile de infarct, prin metode intervenionale sau

medicamentoase, determin reducerea dimensiunilor infarctului i, implicit reducerea dilatrii

interveniile tardive de reperfuzie, chiar dac nu determin salvarea suplimentar de miocard,

determin limitarea dilatrii prin accelerarea evoluiei infarctului, cu meninerea grosimii

Sartanii n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

angiotensin-aldosteron. Aceasta se poate realiza prin administrarea precoce de inhibitori ai

Rezumatul tezei de doctorat

Sartanii n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

Rezumatul tezei de doctorat

angiotensina II determin creterea turnoverului acidului dezoxiribonucleic (ADN) ceea ce

stimularea receptorului AT1 determin activarea tirozinkinazei citoplasmatice, care

angiotensina II i endotelina, la nivelul fibrelor musculare netede, activeaz gene care

angiotensina II format la nivel local stimuleaz fibroblatii determinnd creterea sintezei

Sartanii n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

Rezumatul tezei de doctorat

Sartanii n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

vasoconstricie (preferenial coronarian, renal, cerebral)

retenie sodic (Ang II direct i prin stimularea producerii de aldosteron)

retenie hidric (prin eliberarea de vasopresin stimulat de Ang II i Ang III)

supresia producerii de renin (prin feedback negativ)

hipertrofia cardiomiocitelor i a celulelor musculare netede

stimularea fibrozei vasculare i miocardice

efect inotrop pozitiv

efect cronotrop pozitiv, proaritmogen

stimularea activitii inhibitorului activatorului plasminogenului-1 (PAI-1)

stimularea formrii radicalilor superoxid

activarea sistemului nervos ortosimpatic

Rezumatul tezei de doctorat

efectul de inhibare a creterii celulare

induce diferenierea celular

stimuleaz repararea tisular

controleaz dezvoltarea ureterului i a sistemului colector renal

Sartanii n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

Rezumatul tezei de doctorat

Sartanii n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

losartan (CozaarR), produs de firma Merck (USA)

irbesartan (AprovelR, AvaproR, KarveaR), produs de firma Sanofi-Aventis

candesartan-cilexetil (AtacandR, BlopressR, KenzenR), produs de firmele Takeda i

tasosartan (VerdiaR), dezvoltat de firmele Ayerst i Wieth, a crui producie, n prezent,

cu nucleu nonbifenil tetrazolic:

eprosartan (TevetenR), produs de Smith Kline & Beecham

telmisartan (MicardisR, PritorR), produs de firmele Boehringer Ingelheim i Glaxo

valsartan (DiovanR, TaregR, NisisR), produs de firma Novartis

Tabelul I. Parametrii farmacocinetici ai antagonitilor angiotensinei II

Capitolul 6 | Blocantele receptorilor AT-1, aplicaii terapeutice

Rezumatul tezei de doctorat

Sartanii n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

Rezumatul tezei de doctorat

Sartanii n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

scade riscul de reinfarctizare prin: augmentarea procesului de fibrinoliz endogen prin

realizeaz controlul TA la pacienii hipertensivi concomitent cu protecia de organ (inclusiv

previne instalarea toleranei la nitrai

ventricular este reprezentat de alterarea masei ventriculare, a dimensiunilor i geometriei cavitii