Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Medica
59
Svetlana PROTOPOP*
Summary
Actualitatea studiului
Hormonii tiroidieni (HT) au efecte relevante asupra
sistemului cardiovascular ce rezult din aciunea direct
asupra cardiomiocitelor i din aciunea asupra vaselor sanguine
periferice (17,33). Att strile de hipo- ct i de hipertiroidie
sunt nsoite de hipertensiune arterial (HTA), ceea ce
denot c mecanismele moleculare implicate n geneza HTA
sunt distincte n aceste stri patologice [26,27]. n strile de
hipertiroidie are loc preponderent mrirea tensiunii arteriale
(TA) sistolice, determinat de micorarea rezistenei vasculare
sistemice, accelerarea ritmului cardiac i creterea respectiv a
debitului cardiac [26]. Strile de hipotiroidie sunt nsoite de
creterea tensiunii arteriale diastolice graie mririi rezistenei
vasculare sistemice [23,24]. Literatura n domeniu indic o
prevalen mai nalt a HTA n strile de hipotirodie cronic
[4,16,27].
Un ir de studii relateaz c hipotiroidia clinic este
nsoit de creterea tensiunii arteriale diastolice [4,25,31],
iar tratamentul substitutiv cu tiroxin normalizeaz TA [2].
Hipotiroidia subclinic, caracterizat prin valori normale
ale hormonilor tiroidieni i moderat crescute ale TSH-lui, de
asemenea contribuie la apariia HTA [3,19].
Mai mult dect att, un ir de studii recente au relatat c
chiar i n categoria subiecilor cu funcie tiroidian normal
este prezent o asociere direct ntre valorile tensiunii arteriale
sistolice i diastolice cu concentraia plasmatic a hormonilor
tiroidieni [1,8,9,14]. Astfel, cercetarea efectuat de Gumieniak
60
[24]. Ojamaa K i coautorii au identificat c CMNV posed
dou situsuri pentru fixarea T3. Expunerea acestor celule la
aciunea T3 provoac relaxare celular n 10 minute, pe cnd T4
i rT3 nu manifest acest efect. Cu scopul de a determina cile
de transducie a semnalului hormonal autorii au determinat
coninutul AMPc i GMPc i au constatat c concentraia
acestor mesageri nu se modific n timpul relaxrii CMNV [23].
Rezultatele acestui studiu sugereaz posibilitatea existenei unor
mecanisme distincte de cele mediate de AMPc i GMPc.
Park KW i coautorii [24] au determinat aciunea T3 i T4
asupra arterelor intacte i n prezena inhibitorului nitricoxidsintazei endoteliale (NOSe). Rezultatele studiului au artat c
efectul vasodilatator este mediat preponderent de ctre T3 i este
mai pronunat n arterele intacte, ceea ce dovedete existena
unor mecanisme de reglare a presiunii arteriale dependente de
endoteliu. n acest context, date recente au relevat c n CMNV
umane are loc expresia deiodinazei tip II, enzim implicat n
conversia tiroxinei inactive n triiodtironina activ. Aceast
lucrare evideniaz importana producerii locale de T3 din T4
n reglarea tonusului vascular n condiii normale i, posibil,
patologice [21].
Recent, studiul efectuat de Hiroi Y i coautorii [12] a
relatat c HT nontranscripional activeaz calea mediat
de fosfatidilinozitol-3-kinaza/proteinkinaza B (PI3K/PKB).
Activarea rapid a acestei ci de ctre T3 conduce la creterea
activitii NOSe i micorarea TA. Aceste rezultate indic c
unele efecte hemodinamice ale HT sunt atributabile activrii
NOSe i sugereaz ideea c activarea NOSe i PKB de ctre
T3 poate fi terapeutic benefic n patologiile cardiovasculare.
n plus, activarea acestei ci de ctre HT este similar cu
cea efectuat prin intermediul receptorilor estrogeni i
glucocorticoizi [10,18]. Totui, administrarea hormonilor
steroizi este des nsoit de efecte adverse semnificative, de felul
cancerului uterin i mamar, HTA i osteoporozei. Acest fapt
exclude posibilitatea utilizrii lor n patologia cardiovascular.
Astfel, administrarea acut a HT, comparativ cu hormonii
steroizi, ar fi, posibil, o alternativ eficace n scopul asigurrii
proteciei cardiovasculare.
Rolul obligatoriu al receptorilor tiroidieni n activarea
indus de T3 a NOSe i protecia antiischemic este demonstrat
de cercetrile ce au fost efectuate n prezena antagonitilor
HT sau pe oareci cu mutaii induse ale TR i NOSe [7].
Forma predominant a receptorilor tiroidieni pentru celulele
endoteliale vasculare este TR1 i, probabil, anume aceast
izoform mediaz activarea cii PI3K/PKB/NOSe [12].
Deoarece principala cot a T3 plasmatic este legat cu
proteinele de transport (TBG-thyroxine-binding protein,
albumina i prealbumina), doar 0,3% de triiodtironin este
liber i poate interaciona cu receptorii specifici. Dac
pentru efectele TRE-dependente (TRE thyroid hormoneresponse element) sunt suficiente concentraii picomolare ale
T3, activarea PKB i NOSe necesit cantiti mult mai nalte
[33]. Totui, injectarea a 100 g de T3 unui lot de voluntari
eutiroizi a condus la creterea concentraiei plasmatice a T3 >60
pmol, suficient pentru a micora rapid rezistena vascular
sistemic i TA [28]. Aceast descoperire indic c efectele
farmacologice ale HT asupra sistemului cardiovascular au
loc la concentraii ale T3 ce depesc mult pe cele necesare
pentru realizarea efectelor TRE-dependente. Rmne s fie
clarificat, de ce pentru activarea PKB i NOSe sunt necesare
cantiti mult mai nalte ale HT comparativ cu cele necesare
Medica
Arta
Medica
Obiectivele studiului
Aprecierea asocierii valorilor plasmatice ale hormonilor
tiroidieni cu presiunea arterial sistolic i diastolic i
elucidarea bazelor moleculare ale apariiei hipertensiunii
arteriale la pacienii cu tiroidit autoimun primar depistat
cu diferite grade de alterare a funciei tiroidiene.
Materiale
Pentru studiu au fost selectate 70 paciente cu tiroidit
autoimun (TAI) primar depistat. Diagnosticul TAI a fost
efectuat n baza prezenei titrului pozitiv al anticorpilor antitiroidperoxidaza (>75 IU/mL), a tabloului clinic i sonografic
caracteristic patologiei autoimune a glandei tiroide. Pentru
lotul martor au fost selectate 27 femei sntoase.
Forma clinic a TAI a fost stabilit n funcie de valorile
TSH-lui i ale tiroxinei libere. Pacientele cu concentraie
normal a TSH-lui (0,34-5,0 IU/mL) i a tiroxinei libere (0,581,64 ng/dL) alctuiesc lotul eutiroid (E). Valorile TSH-lui nalte,
iar ale tiroxinei libere n limite normale au clasat pacientele n
lotul cu hipotiroidie subclinic (HSC). Pacientele care au relatat
nivel nalt al TSH-lui i sczut al tiroxinei libere au format lotul
cu hipotiroidie clinic (HC).
Conform acestor criterii au fost clasate urmtoarele
loturi:
Lotul M 27 femei sntoase;
Lotul E 31 paciente cu tiroidit autoimun, eutiroidie;
Lotul HSC 20 paciente cu tiroidit autoimun, hipotiroidie
subclinic;
Lotul HC 19 paciente cu tiroidit autoimun, hipotiroidie clinic.
61
Rezultate i discuii
Valorile plasmatice ale anticorpilor anti-tiroidperoxidaza,
TSH-lui, fraciilor libere ale triiodtironinei i tiroxinei ce
au servit criterii de diagnostic ale tiroiditei autoimune i de
stabilire a gradului de alterare a funciei tiroidiene sunt redate
n Tabelul 1. Datele prezentate denot c nivelul plasmatic
al TSH-lui i titrul anticorpilor anti-tiroidperoxidaza difer
semnificativ n toate eantioanele pacienilor cu TAI comparativ
cu subiecii lotului martor. Concentraia triiodtironinei, formei
active a hormonilor tiroidieni, sufer fluctuaii eseniale n
dependen de gradul disfunciei tiroidiene. Astfel pacienii
eutiroizi (3,420,37 pg/mL) i cei cu hipotiroidie subclinic
(3,410,34 pg/mL) prezint valori mai nalte ale T3 liber
comparativ cu subiecii sntoi (3,260,35 pg/mL). Cele
depistate s-ar prea s fie paradoxale, dar sublim prezena
unei reacii compensatorii a hipofizei care secret mai mult
tirotropin cu scopul de a menine funcia tiroidian n limite
normale. Numai n categoria pacienilor cu hipotiroidie clinic
se constat o scdere esenial statistic veridic a concentraiei
T3 liber (2,620,74 pg/mL, p<0,001).
Variaiile plasmatice ale tiroxinei poart un caracter deosebit
de cele prezentate de T3 i reflect mai concret gradul de alterare
a funciei tiroidiene. Rezultatele obinute denot o scdere
progresiv a concentraiei T4 liber statistic veridic pe msura
avansrii disfunciei glandei tiroide (lotul martor - 0,870,12 ng/
dL; lotul eutiroid - 0,80,13 ng/dL, p<0,05; lotul cu HSC - 0,7 0,12
ng/dL, p<0,001; lotul cu HC - 0,370,14 ng/dL, p<0,001). Acest
fenomen poate fi elucidat prin faptul c tiroxina servete drept
surs plasmatic de T3, dar este capabil s o menin n limite
normale doar n etapele incipiente ale procesului autoimun.
Tabelul 1
Valorile plasmatice ale anticorpilor anti-tiroidperoxidaza,
TSH-lui, fraciilor libere ale triiodtironinei i tiroxinei
martor
(27)
TAI
(70)
e
(31)
HSC
(20)
HC
(19)
Vrsta,
ani
38,76,15
40,56,74
40,07,15
41,16,59
40,76,51
AntiTPO,
UI/mL
18,6
(3,2-39)
214,0
(76,81050)
***
165,8
(77,5455)
***
225,8
(79,5705)
***
280,2
(76,81050)
***
1,51
(0,65-3,3)
11,31
(1,0-97,0)
***
2,25
(1,0-4,0)
***
6,61
(5,411,92)
***
31,04
(10,897,0)
***
T3 liber,
pg/mL
3,260,35
3,20,6
3,420,37
3,410,34
2,620,74
***
T4 liber,
ng/dL
0,870,12
0,670,23
***
0,80,13
*
0,750,12
***
0,370,14
***
Metode
Anticorpii anti-tiroperoxidaza (anti-TPO) au fost dozai
prin analiza enzimatic imunometric cu kit-ul Anti-TPO
(ORGENTEC - Germania).
Valorile TSH-lui, ale triiodtironinei libere (T3 liber) i
tiroxinei libere (T4 liber) au fost determinate prin metoda
imunochemiluminescent, utiliznd trusele HYPERsensitive
hTSH, FREE T3 i FREE T4 (BECKMAN - SUA) la
analizatorul ACCESS Immunoassay Sistems.
Msurarea tensiunii arteriale s-au nregistrat valorile
medii ale tensiunii arteriale sistolice (TAs) i diastolice (TAd),
obinute prin trei msurri succesive la ambele brae la intervale
de timp de trei minute.
Prelucrarea statistic a datelor obinute a fost efectuat cu
programul statistic StatsDirect. Pentru determinarea veridicitii
deosebirilor indicilor estimai a fost aplicat procedeul statistic
Mann-Whitney U test, corelaiile ntre indicii studiai au fost
determinate utiliznd regresia liniar simpl.
TSH,
IU/mL
62
tiroidit autoimun i lotul martor. Compararea presiunii
arteriale sistolice i diastolice a ntregului eantion de
pacienii cu TAI (TAs - 119,812,4 i TAd - 79,47,6 mmHg)
cu subiecii sntoi (TAs - 116,013,1 i TAd - 76,38,1
mmHg) n-a evideniat deosebiri eseniale. Analiza pacienilor
n dependen de gradul de alterare a funciei tiroidiene a
constatat o cretere progresiv a tensiunii arteriale. Astfel,
TA la pacienii lotului cu eutiroidie (TAs - 116,110,6 i TAd
- 77,27,0 mmHg) nu difer de lotul martor (TAs - 116,013,1
i TAd - 76,38,1 mmHg). La pacienii cu HSC cifrele tensiunii
arteriale devin mai nalte (TAs - 122,511,5 i TAd - 81,06,6
mmHg), iar la cei cu HC deosebirile devin statistic semnificative
(TAs - 123,211,1 mmHg, p<0,05; TAd-82,65,9 mmHg,
p<0,01). Rezultatele obinute sunt n acord cu datele literaturii
ce relateaz o prevalen nalt a hipertensiunii arteriale la
pacienii cu hipotiroidie subclinic i manifest [2,4,25,31].
Deosebirile relativ mici ale tensiunii arteriale la pacienii cu
tiroidit autoimun comparativ cu subiecii sntoi poate fi
cauzat de faptul c n studiul nostru au fost inclui pacieni
primar depistai cu o durat scurt a disfunciei tiroidiene.
Tabelul 2
Tensiunea arterial sistolic i diastolic
martor
(27)
TAI
(70)
e
(31)
HSC
(20)
HC
(19)
Vrsta, ani
38,7 6,15
(30-50)
TAs,mmHg
123,211,1
*
TAd,mmHg
77,2 7,0
82,6 5,9
**
79,4 7,6
76,3 8,1
81,0 6,6
Medica
Tabelul 3
Corelaii ntre valorile plasmatice ale TSH-lui,
fraciilor libere ale triiodtironinei i tiroxinei
cu tensiunea arterial sistolic i diastolic
Lotul
Martor (27)
TAI (70)
Indicii
TSH
T3 liber
T4 liber
TSH
T3 liber
T4 liber
Tas
rp
0,2 N/S
-0,03 N/S
0,08 N/S
0,18 N/S
-0,21 N/S
-0,11 N/S
Tad
rp
0,18 N/S
-0,11 N/S
0,05 N/S
0,27 0,022
-0,28 0,021
-0,23 N/S
Concluzii
1. Strile de hipotiroidie subclinic i clinic sunt nsoite
de o cretere a tensiunii arteriale sistolice i diastolice.
2. n tiroidita autoimun valorile plasmatice ale TSH-lui
coreleaz pozitiv, iar ale fraciilor libere ale triiodtironinei i
tiroxinei negativ cu tensiunea arterial diastolic i, mai puin
pronunat, cu tensiunea arterial sistolic.
3. La subiecii lotului martor se contureaz o asociere
pozitiv ntre nivelul plasmatic al TSH-lui i tensiunea arterial
sistolic i diastolic.
Bibliografie
1. ASVOLD BO, BJORO T, NILSEN TI, VATTEN LJ 2007 Association
between blood pressure and serum thzroid-stimulating hormone
concentration within the reference range: a population-based
study. J Clin Endocrinol Metab 92(3:841-5)
2. DERNELLIS J, PANARETOU M 2002 Effects of thyroid replacement
therapy on arterial blood pressure in patients with hypertension
and hypothyroidism. Am Heart J 143:718724
3. FABER J, PETERSEN L, WIINBERG N, SCHIFTER S, MEHLSEN J
2002 Hemodynamic changes after levothyroxine treatment in
subclinical hypothyroidism. Thyroid 12:319324
4. FLETCHER AK, WEETMAN AP 1998 Hypertension and hypothyroidism. J Hum Hypertens 12:7982
5. FOMMEI E, IERVASI G 2002 The role of thyroid hormone in blood
pressure homeostasis: evidence from short-term hypothyroidism
in humans. J Clin Endocrinol Metab 87:19962000
6. FUKUYAMA K, ICHIKI T, TAKEDA K, TOKUNOU T, et al. 2003 Downregulation of vascular angiotensin II type 1 receptor by thyroid
hormone. Hypertension. 200341: 598603.
7. FURUYA, F, HANOVER, JA & CHENG, SY. 2006 Activation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling by a mutant thyroid hormone
-receptor. Proc Natl Acad Sci USA 103, 17801785.
8. GUMIENIAK O, HURWITZ S, PERLSTEIN TS, NGUMEZI UC, et al.
2005 Aggregation of high-normal thyroid-stimulating hormone
in hypertensive families. J Clin Endocrinol Metab 90:59855990
9. GUMIENIAK O, PERLSTEIN TS, HOPKINS PN, BROWN NJ, et al. 2004
Thyroid function and blood pressure homeostasis in euthyroid
subjects. J Clin Endocrinol Metab 89:34553461
10. HAFEZI-MOGHADAM, A, SIMONCINI, T, YANG, E, LIMBOURG, et
al. 2002 Acute cardiovascular protective effects of corticosteroids
are mediated by non-transcriptional activation of endothelial
nitric oxide synthase. Nat Med 8, 473479.
11. HAUGER-KLEVENE JH, BROWN H, ZAVALETA J 1972 Plasma
renin activity in hyper and hypothyroidism: effect of adrenergic
blocking agents. J Clin Endocrinol Metab 34:625629
12. HIROI Y, KIM HH, YING H, FURUYA F, HUANG Z, et al. 2006 Rapid
nongenomic actions of thyroid hormone PNAS | September 19,
2006, vol. 103, no. 38,14104-14109
13. HOIT BD, KHOURY SF, SHAO Y, GABEL M, LIGGETT SB, WALSH
RA. 1997 Effects of thyroid hormone on cardiac beta-adrenergic
responsiveness in conscious baboons. Circulat
Arta
Medica
14. IQBAL A, FIGENSCHAU Y, JORDE R 2006 Blood pressure in relation to serum thyrotropin: the Tromso study. J Hum Hypertens
20:932936
15. KAPLAN NM 1998 Renal vascular hypertension. In: Pine Jr JW, ed.
Clinical hypertension. Baltimore: Williams & Wilkins; 301321
16. KLEIN I 1990 Thyroid hormone and the cardiovascular . Am J
Med 88:631637
17. KLEIN I, OJAMAA K 2001 Thyroid hormone: targeting the vascular
smooth muscle cell. Circ Res 88:260261
18. LIMBOURG, FP, HUANG, Z, PLUMIER, JC, SIMONCINI, T, et al.
2002 Rapid nontranscriptional activation of endothelial nitric
oxide synthase mediates increased cerebral blood flow and stroke
protection by corticosteroids. J Clin Invest 110, 17291738.
19. LUBOSHITZKY R, AVIV A, HERER P, LAVIE L 2002 Risk factors for
cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism.
Thyroid 12:421425
20. MARCISZ C, JONDERKO G, KUCHARZ EJ 2001 Influence of
short-time application of a low sodium diet on blood pressure in
patients with hyperthyroidism or hypothyroidism during therapy.
Am J Hypertens 14:9951002
21. MIZUMA H, MURAKAMI M, MORI M 2001 Thyroid hormone activation in vascular muscle cells: expression of type II iodothyronine
deiodinase. Circ Res 88:313318
22. NAPOLI R, GUARDASOLE V, ANGELINI V, ZARRA E, et al. 2007
Acute effects of triiodthyronine on endothelial function in human
subjects. J Clin Endocrinol Metab Vol.92, NO.1 1250-1254
23. OJAMAA K, KLEMPERER JD, KLEIN I 1996 Acute effects of thyroid
hormone on vascular smooth muscle. Thyroid 6:505512
24. PARK KW, DAI HB, OJAMAA K, LOWESTEIN E, KLEIN I, SELLKE
FW 1997 The direct vasomotor effect of thyroid hormones on rat
skeletal muscle resistance arteries. Anesth Analg 85:734738
63
25. POLIKAR R, BURGER AG, SHERNER U, NICOD P 1993 The thyroid
and the heart: a reevaluation. Circulation 87:14351441
26. PRISANT LM, GUJRAL JS, MULLOY AL 2006 Hyperthyroidism: a
secondary cause of isolated systolic hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 8:596599
27. SAITO I, ITO K, SARUTA T 1983 Hypothyroidism as a cause of
hypertension. Hypertension 5:112115
28. SCHMIDT BM, MARTIN N, GEORGENS AC, TILLMANN HC, FEURING M, CHRIST M, WEHLING M 2002 Nongenomic cardiovascular
effects of triiodothyronine in euthyroid male volunteers. J Clin
Endocrinol Metab 87:16811686
29. SERGEV O, RACZ K, VARGA I, KISS R, FUTO L, MOHARI K, GLAZ E
1990 Thyrotropin-releasing hormone increases plasma atrial natriuretic peptide levels in humans. J Endocrinol Invest 13:649652
30. SKOWSKY RW, KIKUCHI TA 1978 The role of vasopressin in the
impaired water excretion of myxedema. Am J Med 64:613621
31. STREETEN DH, ANDERSON GH JR, HOWLAND T, CHIANG R,
SMULYAN H 1988 Effects of thyroid function on blood pressure. Recognition of hypothyroid hypertension. Hypertension
11:7883
32. TOHEI A, WATANABE G, TOYA K 1998 Hypersecretion of corticotrophin-releasing hormone and arginine vasopressin in
hypothyroid male rats as estimated with push-pull perfusion. J
Endocrinol 156:395400
33. YEN PM 2001 Physiological and molecular basis of thyroid hormone action. Physiol Rev 81:10971142
34. ZAMIR N, SLOVER M, OHMAN KP 1993 Thyroid hormone restores
atrial stretch-induced secretion of atrial natriuretic peptide in
hypophysectomized rats. Horm Metab Res 25:152155