ORTHOMIXOVIRUSURI-V.

GRIPALE A, B, C

GRIPA

FEBRA
ASTENIE
CEFALEE
MIALGII
TUSE NEPRODUCTIVA
FARINGITA
SEMNE OCULARE
RINITA

Diagnostic virusologic obligatoriu cu identificarea

subtipului viral (hemaglutinoinhibare)!

OMS- infectii gripale-anual pe glob:

5-15% din totalul populatiei
3-5 milioane cazuri de infectii severe,
250.000 - 500.000 decese

ORTHOMYXOVIRIDAE
ARNss(-) segmentat -8minigene+ transcriptaza

tip A, B, C : NP, M
subtipuri: HA si NA 16 tipuri HA si 9 NA
tip/subtip/ loc, an izolare/nr. pasaje- A/H5N1/Guangdong/1996/1

HEMAGLUTININA

Virusul gripal tip A

Receptorul

Uman

SA-2-6-beta Gal

Aviar; ecvin

SA-2-3-beta Gal

Suin

SA-2-3- beta Gal si

SA-2-6-beta Gal
REASORTANTI

determinanti antigenici implicati in virus neutralizare- evidentierea

izolarii virale- hemaglutinare/ hemadsorbtie si identificarea subtipului
viral- hemaglutinoinhibare cu antiseruri specifice

hemadsorbtie

hemaglutinare

hemaglutinoinhibare

Proteaze celulare - clivarea HA si activarea

infectivittii -schimbari conformationale expunere peptid N-terminal HA2

endocitoza mediata de
receptor complex
ribonucleoproteic
transportat in nucleu

complex ribonucleoproteic
transportat in nucleu

Decapsidare- Proteina virala M- rol de canal ionic

INHIBITORII DECAPSIDARII- AMANTADINA SI RIMANTADINA

blocarea canalul ionic al proteinei virale M2, reducerea efectul acesteia asupra
decapsidrii si modificrii pH-ului din celulele infectate

Neuraminidaza- faciliteaza eliberarea virionilor progeni si previne agregarea acestora

la nivelul membranei celulare, favorizeaza diseminarea infectiei

INHIBITORII DE NEURAMINIDAZA -analogi de acid N-acetil neuraminic

(receptorul pentru virusurile gripale), blocheaz situl activ al neuraminidazei
OSELTAMIVIR (Tamiflu) administrat pr os, 75 mg x 2/zi
ZANAMIVIR(Relenza) -10 mg (2 inhalatii de 5 mg/zi)

V. GRIPALE A: VARIABILITATE
DRIFT (alunecare) ANTIGENIC- mutatii punctiforme la nivelul genelor pt HA si NA- EPIDEMII

VARIABILITATEA VIRUSURILOR GRIPALE tip A

SHIFT ANTIGENIC (comutare)-aparitia unor noi subtipuri virale- PANDEMII
1. reasortarea genic ntre tulpini gripale de la specii diferite
2. transferul direct al unor tulpini gripale de la animal la om- modificri conformationale in
structura hemaglutininei pentru traversarea barierei de specie:
Toate virusurile gripale umane au singur reziduu bazic de arginin la nivelul sitului de clivare a
hemaglutininei. Achizitia unor aminoacizi bazici suplimentari (situri de clivare multiple) - permite
si altor proteaze s cliveze hemaglutinina - alterarea tropismului tisular (afectarea tesutului
cerebral, miocardic si vaselor de snge) si cresterea virulentei

3.re-emergenta unui virus ce a determinat epidemii cu ani inainte

La psrile domestice gripa poate evolua n dou forme:
-minor (LPAI) sau asimptomatic, - afecteaz productia ou in cresctorii
- majora (HPAI), nalt contagioas, mortalitate 50-100% (aa bazici suplimentari la nivelul situs de clivare HA)

Psri acvatice slbatice

(rate, gste, pescrusi)rezervorul natural al
virusurilor gripale A

SHIFT ANTIGENIC
reasortarea genic ntre tulpini
gripale de la specii diferite

Epiteliul traheal al suinelor are ambele tipuri de receptori SA-2,3Gal beta si SA-2,6Gal
beta

Porcii sunt infectati in vivo si in vitro cu virusuri aviare

Replicarea continua a unui virus aviar la suine duce la selectia unor tulpini ce recunosc
preferential receptorii umani
Reasortanti virusuri suine si aviare pot infecta omul si determina infectii severe
Transferul interspecii si reasortarea - stabilirea a 2 noi linii de tulpini suine din 1979

A/H1N1/ 2009 pandemic

414,000 cazuri confirmate de
laborator
cca 5000 decese raportate OMS

Influenza A H1N1/2009
6 Minigene de la tulpinile
porcine Nord America
(reasortant 1998
suin/aviar/uman) si
2 de la tulpinile porcine izolate
in Europa/Asia
Aceste tulpini au coexistat
pentru mai mult de 10 ani Reasortarea actuala
probabil la porc- gazda
ramane totusi necunoscuta
(supraveghere insuficienta;
infectie asimptomatica la
porc, reasortare recenta?)

Pandemii gripale
1918-H1N1 gripa spaniola -20-50 milioane decese
Virus aviar
1957- H2N2 gripa asiatica-1-2 milioane decese
reasortant
1968- H3N2 gripa Hong Kong -700,000 decesereasortant
1977- H1N1 gripa ruseasca-re-emergenta

SHIFT ANTIGENIC V GRIPALE A

transferul direct al unor tulpini gripale de la animal la om

La psrile domestice gripa poate evolua n dou forme:

-minor (LPAI) sau asimptomatic, - afecteaz productia ou in cresctorii
- majora (HPAI), foarte sever, nalt contagioas, cu mortalitate 50-100%
(aminoacizi bazici suplimentari la nivelul situs de clivare HA)

Psri acvatice slbatice

(rate, gste, pescrusi)rezervorul natural al
virusurilor gripale A

SHIFT ANTIGENICPandemii gripale

1918-H1N1 gripa spaniola -20-50 milioane decese
Virus aviar
1957- H2N2 gripa asiatica-1-2 milioane decese
reasortant
1968- H3N2 gripa Hong Kong -700,000 decesereasortant
1977- H1N1 gripa ruseasca-re-emergenta

Conditii necesare izbucnirii unor pandemii

noutatea antigenica a virusului
1. reasortarea genic ntre tulpini gripale de la specii diferite
2. transferul direct al unor tulpini gripale de la animal la om- modificri
conformationale in structura hemaglutininei.
3. Re-emergenta unui virus ce a determinat epidemii cu ani inainte

lipsa imunittii n populatia uman

facilitatea transmiterii interumane a

noilor tulpini.

VACCINURI ANTIGRIPALE
VACCIN INACTIVAT CU VIRUS INTREG
SAU SUBUNITAR -HA(1931-izolare in OGE,
1940- vaccin inactivat)
- Virus izolat in OGE- lichid alantoidian imbogatit,
particule virale centrifugate in gradient de densitate
pentru concentrare si purificare- inactivare cu
formaldehida sau -propiolactona +/_ tratare cu
detergent si purificare HA si NA- vaccin trivalent (3
subtipuri circulante prevalente)
- Petrescu si colab., 1980 - NIVGRIP- administrarea
intranazal a vaccinului inactivat preparat cu virusul
ntreg prioritate romneasc.

VACCIN VIU ATENUAT CU TULPINI

RECI
-Tulpina master atenuata, adaptata pentru crestere
la 250 C (A /H2N2 /Ann Arbor/6/60 si B/Ann
Arbor/1/66) in care se insera genele pentru HA/NAmutatii stabile in genele complexului polimerazic
PA, PB1, and PB2, propagate n pasaje seriate la
temperaturi din ce n ce mai sczute pe celule renale
de pui de gin SPF (specific pathogen free)

Fiecare doz de vaccin contine

hemaglutinina corespunztoare a 10
miliarde de virioni n cazul cultivrii
virusului pe OGE (15 ug per 0.5 ml) .
Cantitatea de neuraminidaz nu este
standardizat -protein labil n cursul
procesului de preparare si stocare a
vaccinului.

VACCINURI ANTIGRIPALE
REACTUALIZATE ANUAL

PB2
PB1
PA
HA
NA
NP
M
NS

TULPINA MATCA
PR8 (H1N1 A/PR/8/34)
atenuata, nonpatogena,
incapabila de replicare la om

REASORTANT
virus cu 6 gene PR8, dar HA
si NA tulpinii circulante

X
PB2
PB1
PA
HA
NA
NP
M
NS

PB2
PB1
PA
HA
NA
NP
M
NS

TULPINA NOUA
ANTIGENIC

Criteriu

Vaccinuri vii

Vaccinuri inactivate

Cale de administrare

Intra-nazal, bucal

Intra-muscular

Vrsta recomandat

5-49 ani

Peste 6 luni

Replicarea virusului la vaccinati

Da

Nu

Imunizarea contactilor

Da

Nu

Risc aparitie recombinanti

Da

Nu

Administrarea altor vaccinuri simultan*

Da

Da

Administrare la imunosupresati**

Nu

Da

GRUPE DE RISC pentru care se recomanda vaccinare anuala

Persoane cu risc nalt de complicatii
copii < 2 ani (rate de spitalizare de 2.3 ori > ca cei 2- 4 ani, complicatii mai frecvente)
adulti > 65 ani
femeile gravide n trimestrele II si III de sarcin, 2 saptamani postpartum, inclusiv
dupa pierdere sarcina
pacienti institutionalizati
adulti si copii cu boli cardiace (cu exceptia HTA) si pulmonare cronice (inclusiv astm),
boli metabolice (inclusiv diabet zaharat), disfunctii hepatice, renale, hematologice
imunosupresie (inclusiv cei HIV pozitivi)
Obezitate (BMI 30-35), mai ales obezitate morbida (BMI )>40- virusul A/H1N1 2009
Persoane care pot transmite infectia gripal celor cu risc de complicatii
personalul medico-sanitar
angajatii institutiilor psihiatrice si cei ce ngrijesc bolnavi cronici
membrii familiilor persoanelor la risc

Persoane la care vaccinarea poate fi recomandat

persoane care cltoresc n zone cu epidemii de grip
persoane implicate n servicii comunitare esentiale
copiii din gradinite si scoli, studentii, militarii

GENETICA INVERSA

Vaccin impotriva H5N1 (virus aviar ce a fost transmis la om, doar prin contact direct cu pasarie
bolnave, fara cazuri secundare interumane) - reasortant H5N1/PR8- in plasmide cu cDNA pentru
6 gene din tulpina de referinta H1N1 se insera cDNA al genelor HA, NA din izolate din Asia, dupa
deletie sit de clivare polibazic pentru generare tulpina nonvirulenta

UP TO DATE

http://ec.europa.eu/health/ph_threats/com/Influenza/h1n1_en.htm
http://ec.europa.eu/health-eu/newsletter/influenza/m
http://www.emea.europa.eu/influenza/vaccines/home.htm
http://www.euro.who.int/surveillance
http:// www.cdc.gov/flu/weekly
http://www.ecdc.eu.int/
http://www.oie.int Organizatia Mondiala Pentru Sanatatea Animala
www.who.int/csr/disease/avian-influenza
http://www.efsa.eu.int/science/- The European Food Safety Authority
http://europa.eu.int/comm/food/animal/diseases/controlmeasures/avian/
avain_influenza_22092005.pdf

Taubenberger et al in Nature ( VOL. 437 October 6th 2005 )

http://www.nature.com/news/2005/051003/full/437794a.html
http://www.nature.com/news/2005/051003/full/nature04230.html
Tumpey et al in Science (2005; 310: 77-80).