Notiuni introductive privind studiile clinice

In 1962, FDA a introdus noi reglementari privind autorizarea medicamentelor pentru

punerea pe piata. U.S. Federal Food, Drug and Cosmetic Act a instituit necesitatea dovezilor
substantiale privind eficacitatea si siguranta medicamentelor atunci cand sunt prescrise pentru
anumite indicatii, adica un medicament trebuie sa prezinta efecte benefice mai importante decat
cele potential nocive pentru pacient un raport beneficiu / efecte nocive (risc) in favoarea
beneficiului. Acelasi criteriu se aplica si pentru dispozitivele medicale sau proceduri de
diagnostic.
Scopul tratamentului?
In general, se stabilesc 3 obiective care asigura succesul unui tratament:

pacientul sa se simta mai bine

reducerea riscului unor complicatii ulterioare

imbunatatirea supravietuirii

La acestea se adauga un al patrulea obiectiv, beneficiul economic al pacientului si

societatii (intoarcerea la locul de munca, intretinerea familiei, platirea impozitelor, reducerea
solicitarilor de tip medical din partea pacientului). Beneficiul economic reprezinta consecinta
logica a indeplinirii primelor 3 obiective.
Desi un tratament poate fi eficace, acesta poate sa nu atinga cele 3 obiective concomitent.
Un analgezic sau un antivomitiv pot sa imbunatateasca semnificativ starea pacientului dar nu au
beneficii pe termen lung. Dar un antihipertensiv reduce riscul pe termen lung al complicatiilor
cardiovasculare dar fara niciun beneficiu vizibil pentru pacient (HTA este de multe ori
asimptomatica iar pacientul nu percepe modificari vizibile ale starii sale generale). Unele
medicamente reusesc sa indeplineasca toate cele 3 obiective concomitent: de ex., antibioticele
administrate in meningita acuta bacteriana amelioreaza semnificativ simptomatologia, reduc
riscul complicatiilor neurologice ulterioare si scad mortalitatea pe termen scurt.
Cum se demonstreaza beneficiul unui tratament / medicament?

prin studii clinice - care de obicei sunt controlate randomizate

Studiile clinice realizate pentru stabilirea beneficiului in ceea ce priveste supravietuirea

sau reducerea riscului unor complicatii majore non-fatale necesita inrolarea a mii de pacienti
tratati timp de cativa ani (cu exceptia afectiunilor cu mortalitate crescuta ex. cancer pancreatic).

Aceste studii sunt foarte costisitoare si consumatoare de timp cu obtinerea de rezultate

dupa perioade mari de timp.
Studiile clinice privind tratamentele simptomatice sunt cele mai ieftine dar este greu de
realizat o corelatie intre imbunatatirea simptomatologiei unei boli si riscul de complicatii
ulterioare / supravietuirea pe termen lung.
Responsabilitatea demonstrarii beneficiului terapeutic al unui medicament revine
PRODUCATORULUI care in studiile clinice poarta denumirea de SPONSOR.
Deoarece evaluarea supravietuirii sau a riscului complicatiilor este scumpa si complicata,
cele mai multe studii se bazeaza pe utilizarea unor parametri surogat (de obicei markeri
biologici). De exemplu, producatorul unui medicament hipocolesterolemiant nu demonstreaza ca
medicamentul sau scade riscul de evenimente cardiovasculare (IMA, AVC) ci demonstreaza doar
ca reduce LDL-colesterolul pentru care exista studii ca creste riscul de evenimente
cardiovasculare. Foarte multe medicamente sunt aprobate doar pe baza efectelor lor benefice
asupra factorilor de risc ai unei boli si nu asupra beneficiului direct asupra supravietuirii sau
complicatiilor bolii.
Cum este demonstrata siguranta medicamentului?
Toate medicamentele prezinta reactii adverse. Inregistrarea reactiilor adverse se
realizeaza atat in timpul studiilor cat si dupa autorizarea medicamentului in timpul
comercializarii sale. Chiar si reactiile adverse usoare (fara urmari) cum ar fi uscaciunea gurii
determinata de parasimpatolitice, pot fi foarte neplacute pentru pacient si pot determina
reducerea compliantei la tratament. Majoritatea studiilor clinice urmaresc pe langa inregistrarea
reactiilor adverse si calitatea vietii pacientului (chestionare) astfel incat sa se poata aprecia cat
mai exact consecintele tratamentului. Alteori medicamentele au reactii adverse severe (reactii
alergice, hepatita, aritmii cardiace, etc) dar corelarea reactiei adverse cu medicamentul poate fi
uneori dificila datorita altor tratamente urmate de pacient sau afectiuni concomitente.
Studiile clinice sunt realizate pe mii de pacienti dar totusi profilul de siguranta al
medicamentului nu este pe deplin cunoscut la lansarea pe piata. Se estimeaza ca fiecare
medicament in momentul lansarii pe piata are cel putin o reactie adverse severa necunoscuta,
care nu a aparut in studiile clinice ceea ce determina un raport beneficiu / risc distorsionat in
favoarea beneficiului. In plus, in studiile clinice pacientii sunt selectati, urmeaza anumite
tratamente concomitente, gradul de control al administrarii medicamentului testat este astfel
foarte mare. Dar in momentul lansarii pe piata, un numar foarte mare de pacienti cu diferite

afectiuni asociate si tratamente concomitente vor incepe utilizarea noului medicament iar acesti
pacienti vor fi foarte diferiti de cei selectati pentru studiile clinice. Astfel se vor inregistra noi
reactii adverse si in special interactiuni medicamentoase.
In 1997, FDA a aprobat utilizarea mibefradil (blocant de canale de calciu propus pentru
tratamentul anginei pectorale) dar a dispus retragerea acestuia doar dupa 1 an datorita
numeroaselor interactiuni medicamentoase, in special cu simvastatinul (un hipocolesterolemiant
utilizat la pacientii cu angina pectorala).
Alta situatie particulara este determinata de administrarea medicamentelor la pacientii cu
boli asimptomatice cum este HTA. Daca pacientul nu are nicio simptomatologie, administrarea
preventiva a medicamentelor determina aparitia de reactii adverse nu neaparat legate de
medicament in sine ci mai mult de ideea ca sunt bolnavi (efectul nocebo).
Utilizarea off-label a medicamentelor
Multe medicamente sunt prescrise pentru indicatii off-label (indicatii neaprobate de
autoritati deoarece nu s-au efectuat studii clinice pentru acele indicatii). Producatorii sunt
obligati sa mentioneze in prospecte si RCP-uri (rezumatul caracteristicilor produsului) doar
indicatiile aprobate de autoritati dar medicii pot prescrie medicamentele si pentru alte indicatii
daca apreciaza ca acest lucru ar fi in interesul pacientului. Un studiu american privind prescrierea
medicamentelor a aratat ca 21% din medicamente sunt prescrise pentru indicatii off-label chiar
daca nu exista suportul stiintific pentru aceste indicatii si mai ales nu exista date privind
eficacitatea si dozele necesare pentru indicatia terapeutica off-label ceea ce creeaza un risc ce nu
poate fi apreciat. In general, utilizarea off-label a medicamentelor este descurajata de catre
autoritati cu exceptia medicamentelor utilizate in oncologie unde pacientii nu au timp sa
astepte finalizarea studiilor clinice privind toate tipurile de tumori in care un anticanceros este
eficace.

There are two sides to a coin

Studiul clinic este intotdeauna prospectiv deoarece pacientii sunt inrolati in studiu si se
urmareste evolutia lor ulterioara nu cea anterioara. In general, se considera ca obiectivul
principal al unui studiu clinic este evaluarea eficacitatii unui tratament comparativ cu un alt
tratament sau placebo. Cele mai multe studii sunt randomizate dar randomizarea nu este

obligatorie la fel ca si pentru blinding. Cele mai solide (reliable) studii sunt studiile clinice
randomizate dublu-orb controlate.
Inainte de inceperea unui studiu clinic, protocolul de studiu trebuie scris, discutat si
aprobat de catre o Comisie de Etica relevanta (Comisia de Etica a Spitalului sau Comisia
Nationala de Etica). Protocolul contine obiectivele primare si secundare, criteriile de includere /
excludere, conditiile de administrare ale medicamentului studiat, evaluarile realizate in cadrul
studiului clinic si conditiile privind raportarea reactiile adverse si conduita in cazul reactiilor
adverse severe. De asemenea, pentru fiecare studiu se concepe un consimtamant informat
(informed consent) un document ce trebuie semnat de pacient obligatoriu inainte de inceperea
unui studiu. Acest document se concepe in concepe in conformitate cu reglementarile in vigoare
si permite prelucrarea datelor colectate de la pacient in vedere indeplinirii obiectivelor studiului.
Colectarea prospectiva de date creste foarte mult calitatea datelor si permite
monitorizarea studiilor conform GCP Good Clinical Practice si evitarea erorilor sau corectarea
lor imediata.
Obiectivele majore ale tratamentului sunt reducerea simptomatologiei, incetinirea
progresiei bolii sau limitarea complicatiilor ulterioare. Evolutia naturala a celor mai multe boli
este imprevizibila pentru fiecare pacient in parte. Multe afectiuni acute sunt autolimitante (ex.
raceala comuna) iar altele ca scleroza multipla poate prezinta episoade intermitente de remisiuni
inexplicabile. Timpul de aparitie al complicatiilor unor conditii degenerative ca ateroscleroza
este greu de apreciat chiar daca se pot face diferente de genul pacient cu risc inalt sau cu risc
redus de a dezvolta complicatii. Consecutiv acestora, este dificil de diferentiat efectele
tratamentului de cele ale evolutiei naturale a bolii. Prin utilizarea grupurilor control se incearca
cuantificarea acestei diferente si estimarea efectele benefice sau negative ale tratamentului.

Atentia crescuta acordata pacientilor inrolati in studiu poate de asemenea influenta

rezultatele obtinute. Acest fapt a fost demonstrat in 1920 printr-un experimentat realizat la
Hawthorne Works of the Western Electric Company din Chicago. Muncitorii din aceasta fabrica
au fost de acord sa participe intr-un studiu privind influenta luminii asupra performantelor lor.
Surprinzator, productivitatea tuturor muncitorilor a crescut indiferent de intensitatea luminii
(crescuta, medie sau redusa). Faptul ca muncitorii au stiut ca participa la un studiu i-a determinat
sa fie mai harnici. Astfel s-a definit efectul Hawthorne ca tendinta oamenilor de a-si modifica
comportamentul atunci cand stiu ca beneficiaza de atentie sporita. Acesta este inca un motiv

pentru care se utilizeaza grupurile control pentru a se putea elimina efectul Hawthorne din
calcul (atat pacientii tratati cat si cei din grupul control vor fi supusi efectului Hawthorne).
Randomizarea reprezinta procesul de alocare al unui pacient intr-unul din cele 2 grupuri
la noroc (prin programe de calculator care impart pacientii random in cele 2 sau mai multe
grupuri de tratament / control). Pentru a proteja integritatea datelor nici pacientul, nici medicul
(in cazul studiilor clinice medicul se numeste investigator) nu sunt implicati in alocarea
pacientului la un anumit grup deoarece apar dezechilibre prin tendinta investigatorului de a
include pacienti mai multi in grupul tratat cu medicamentul studiat decat in grupul control.
In plus, nici pacientii, nici investigatorii nu trebuie sa stie tratamentul alocat pacientului
ideal studiile trebuie sa fie dublu-orb deoarece iarasi s-au constatat ca medicul isi modifica
comportamentul in functie de tratamentul alocat pacientului: este mai atent cu pacientii care
primesc tratamentul studiat decat fata de cei din grupul control cei ce duce la discrepante in
ponderea datelor inregistrate pentru fiecare grup.
Diverse probleme pot apare datorita asteptarilor pacientilor si medicilor. Acest lucru este
ilustrat si de studiul realizat de catre National Institutes of Health din SUA privind rolul
vitaminei C in preventia si tratamentul racelii comune. Angajatii NIH au primit randomizat si
blinded medicatie pentru raceala comuna iar rezultatele au aratat ca vitamina C ar reduce durata
racelii comune. La o analiza mai atenta a datelor s-a constatat ca angajatii facusera analize ale
medicatiei pe care o primisera si o parte din angajati a stiut daca primeste vitamina C sau
placebo. Cei care stiau ca primesc vitamina C au raportat o durata mai scurta a racelii pe baza
ideii preconcepute ca vitamina C trebuie sa fie buna pentru raceala. Ulterior, alte studii care au
controlat atent factorii de eroare au demonstrat ca vitamina C nu scurteaza durata racelii comune.

Key Points

Studiile randomizate controlate dublu-orb reprezinta gold standard pentru

stabilirea eficacitatii unui medicament

Studiile clinice sunt prospective ceea ce permite un control bun al calitatii datelor.

Utilizarea grupurilor control este esentiala pentru analiza si eliminarea factorilor

de eroare

De obice, autoritatile solicita efectuarea de studii randomizate controlate pentru

aprobarea unui medicament nou.

In orice studiu inregistrarea reactiilor adverse este obligatorie.

In studiile clinice inregistrarea reactiilor adverse prezinta cateva deficiente majore.
Reactiile adverse severe cu o incidenta mai mica de 1 la 1000 nu sunt detectate. Unele reactii
adverse care apar dupa utilizare indelungata nu pot fi identificate deoarece majoritatea studiilor
clinice au o durata medie de 1-5 ani.
Astfel, urmarire ulterioara a unui nou medicament din punct de vedere al sigurantei sale
este vitala pentru conturarea profilului real de siguranta uneori cu consecinte drastice pana la
retragerea medicamentului de pe piata.
Un exemplu clasic il constituie cazul talidomidei (utilizata ca sedativ si mai ales pentru
combaterea gretei si varsaturilor matinale la gravide) introduse pe piata in 1957. Pana in 1961
mai multi obstetricieni au raportat nasterea de copii cu diferite malformatii (cel mai frecvent
focomelie) de catre mame care urmasera tratament cu talidomida. Din nefericire, a fost nevoie de
un numar de 10.000 de copii cu astfel de malformatii pana la confirmarea definitiva a asocierii
dintre administrarea de talidomida la gravida si dezvoltarea malformatiilor.

TEMA
http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00092534?order=1 Gardasil Vaccine

Bibliografie: Evaluating clinical research Not all that glitters is gold Furberg BD, Furberg
CD, Springer 2007