CONCEPEREA

MEDICAMENTULUI N
VEDEREA REALIZRII UNEI
BIODISPONIBILITI OPTIME
Orice produs medicamentos este susinut n existena lui de dou etape :
realizarea medicamentului pornind de la substana
medicamentoas caracterizat fizico-chimic, farmacologic, cunoscut ca
preformulare, urmat de formulare i preparare ntr-o form farmaceutic sau
sistem terapeutic printr-o tehnologie adecvat, ambalare i pstrare
corespunztoare;
obinerea aciunii terapeutice dup administrarea
medicamentului printr-o absorbie i biodisponibilitate conform cu obiectivele
stabilite n faza de formulare i preparare;

Preformularea

Stabilete proprietile SM prin analize:

- fizico-chimice (spectroscopie, microscopie, cromatografie, etc.)
- biologice.
Studiile de preformulare au rol n anticiparea problemelor i
asigurarea cilor logice de rezolvare ale formulrii diverselor
produse medicamentoase lichide, semisolide i solide cu aciune
sistemic sau local.
Caracteristicile de baz urmrite n faza de preformulare:
- solubilitate n ap sau ali solveni
- influena pH-ului
- formarea de sruri
- coeficientul de partiie lipide/ap
- relaia structur chimic-activitate farmacologic
- stabilitatea SM n soluie i n stare solid

n funcie de modul de formulare a substanei

medicamentoase se stabilesc caracteristici privind:
solubilitatea i stabilitatea
forma i mrimea particulelor
polimorfism
hidratare, solvatare
comportarea la curgere a pulberii (densitate, unghi de
repaus)
compresibilitate i compactibilitate
compatibilitate excipieni substana medicamentoas
cinetica de eliberare i dizolvare a substanei
medicamentoase dintr-o form farmaceutic sau sistem
terapeutic
Viteza de dizolvare a srurilor este mult mai mare fa
de substana cu caracter acid sau bazic:
acetilsalicilat de sodiu/acid acetilsalicilic
luminal sodic/luminal acid
penicilina V sare de potasiu/ fenoximetilpenicilina
benzoat de sodiu/ acid benzoic

Srurile schimb proprietile fizico-chimice ale SM astfel nct

viteza de dizolvare i solubilitatea vor mbunti BD.
Coeficientul de repartiie lipide/ap - element al
preformulrii necesar cunoaterii polaritii sau lipofiliei substanei
care este n relaie liniar cu solubilitatea ntr-un solvent; procesul
de absorbie n organism a SM depinde de acest coeficient
intervenind n viteza i cantitatea de SM realizat n snge,
esuturi.
Relaia structur activitate farmacologic a unei SM
asigur dezvoltarea clasei de compui biologic activi. Comparnd
proprietile fizico-chimice ale speciei moleculare se poate
identifica structura molecular optim i asocierile cu alte
substane (auxiliare) pentru realizarea rspunsului farmacologic
dorit.
Studiile farmacologice ofer date asupra aciunii terapeutice
urmrite i cunoaterea locului i mecanismului de aciune.
Se stabilete limita terapeutic: distana ntre doza terapeutic
i doza la care apar efecte secundare sau toxice.

 Stabilitatea SM n soluie sau n stare solid este iniiat n faza

de preformulare: realizarea unor determinri care privesc
solubilitatea, identificare, gradul de puritate, interaciuni cu
alte substane, coninut n SM.
Metodele pentru identificarea i determinarea cantitativ a SM
se bazeaz pe structura chimic i proprietile fizico-chimice
ale acesteia n condiiile formulrii unui produs medicamentos.
Identificarea, puritatea i determinarea cantitativ a unei SM
utilizeaz spectrofotometria de absorbie ca proprietate a
substanelor de a absorbi selectiv radiaiile electromagnetice.
Spectrele de absorbie se obin la trecerea unui fascicul de
radiaii continue prin substana de analizat care poate absorbi
o parte din energia acestuia; cantitatea de energie absorbit
este n funcie de structura i de numrul moleculelor i al
atomilor substanei cu care interacioneaz fasciculul de
radiaii.

 Posibilele reacii de degradare (hidroliza, oxidarea, fotoliza,

influena urmelor de metal) sunt urmrite pentru substana
solid n condiii de temperatur variat, umiditate, lumin, stres
fizic i pentru soluia medicamentoas, temperatur, lumin, pH.
Studiul influenei factorilor externi asupra stabilitii substanei
n stare solid i n soluie permite aproximarea timpului de
valabilitate a viitorului medicament.
Temperatura - factor important care declaneaz reacii de
degradare, lumina favorizeaz reacii prin radiaiile UV n special;
umiditatea din substana solid poate favoriza reaciile de
descompunere dar i reacii chimice cu alte substane din
formul.
Umiditatea relativ din mediu, care depinde de anotimp,
temperatur, poate influena calitatea unor medicamente
higroscopice pentru care valoarea umiditii trebuie s fie sub
40%.

 Punctul de topire al unei substane - obiectiv al preformulrii

pentru a stabili numrul formelor polimorfe cu solubilitate
caracteristic, stabilitatea formelor metastabile, depistarea
pseudopolimorfilor.
Polimorfismul unei substane solide se evideniaz prin specii
cristaline cu aranjamente moleculare diferite care prezint
diferene de solubilitate i stabilitate.
Problema polimorfilor se rezolv prin msurarea p.t. folosind
tehnici moderne: analiza termic diferenial (DTA) i
calorimetria cu scanare diferenial (DSC), ca apoi selectarea
polimorfului potrivit unei formulri s prezinte stabilitate i
solubilitate n concordan cu forma farmaceutic (soluie,
suspensie, comprimat).
Analiza termic efectuat n stadiul de preformulare relev
gradul de puritate i eventualele intervenii n sinteza
substanei pentru eliminarea impuritilor.

 Microscopia - urmrete morfologia cristalului, forma i

mrimea particulelor.
Analiza mrimii particulelor are consecine ulterioare n
uniformitatea dozei de SM i asupra vitezei de dizolvare n
organism dup administrarea acesteia.

Determinri speciale
Starea solid a majoritii SM prin pulverizare confer unele
proprieti pulberii (masa pulberii) care caracterizeaz
curgerea pulberii, densitatea, unghiul de curgere, indicele
Carr.
n faza de preformulare se anticipeaz i proprietile de
comprimare ale pulberii prin :

studii de compresibilitate (deformarea volumului unei

pulberi sub presiune) i
compactibilitate (capacitatea pulberii de a se comprima
intr-un comprimat cu o anumit duritate).

Formularea
medicamentului

Formularea - const n alegerea optim:

a caracteristicilor fizico-chimice i farmacologice ale SM, substanelor

auxiliare, materialelor de condiionare primar i
a parametrilor tehnologiei de obinere a medicamentului (sistem
farmaceutic de cedare a substanei active sau transport la int) pentru
asigurarea aciunii terapeutice.

Studiile farmacologice prealabile urmresc:

o elemente farmacocinetice,
o cunoaterea locului i mecanismului de aciune,
o stabilesc limita terapeutic, frecvena dozelor, efectele secundare
sau toxice etc.
Calea de administrare se alege n funcie de:

aciunea terapeutic i Biodisponibilitatea SM

viteza de debut a aciunii terapeutice,
durata tratamentului, numr de doze/zi
vrsta bolnavului (copil, adult, btrn)
tratament n spital, ambulator, domiciliu

Formularea medicamentului
Forma farmaceutic
rezult din formularea
preparatului destinat
unei ci de administrare.
Pentru aceeai cale
de administrare se pot
prepara i utiliza mai
multe forme
farmaceutice.

Calea de
administrare

Forme farmaceutice, sisteme terapeutice

Oral

Soluii, suspensii, capsule, comprimate cu eliberare

imediat, accelerat, prelungit, controlat, (tip
Oros), comprimate acoperite

Parenteral
(i.v, i.m. s.c)

Soluii, suspensii, implant

Respiratorie

Aerosoli, inhalaii

Rectal

Supozitoare, microclisme, clisme, capsule

Vaginal

Soluii, supozitoare, comprimate,

dispozitive intrauterine (DIU)

Oftalmic

Soluii, suspensii, unguente, lamele,

Insert oftalmic

Otic

Soluii, conuri

Cutanat

Soluii, emulsii, suspensii, unguente, s

isteme terapeutice transdermice (S.T.T)

Generaiile de medicamente:
- prima generaie = forme farmaceutice clasice,
convenionale: soluii, capsule, comprimate, supozitoare,
unguente;
- generaia a doua = medicamente cu cedare prelungit sau
susinut (8-12 ore);
- generaia a treia = dispozitive i sisteme de cedare ale SM
cu vitez controlat: sisteme terapeutice (transdermice,
dispozitive intrauterine, implanturi);
- generaia a patra = sisteme farmaceutice de transport la
int a SM; SM este dirijat prin microsfere, nanocapsule,
lipozomi, macromolecule, la locul de aciune.

Producia
medicamentelor

Producia industrial a medicamentelor conform calitii lotului

autorizat clinic se face aplicnd Regulile de bun practic de fabricaie.
Medicamentele noi (de marc, inovatoare) includ sinteza SM dintr-o
grup terapeutic, caracterizarea fizico-chimic i farmacologic, ceea
ce reprezint studiile de preformulare, apoi formularea ca produs de
administrare i realizarea formei farmaceutice la nivel de laborator,
timp n care controlul de calitate nsoete fiecare faz (stabilete n
diverse condiii coninutul de substan medicamentoas n asociere cu
adjuvani, studii de stabilitate pentru aprecierea termenului de
valabilitate).
Urmtoarea etap const n realizarea lotului prototip care servete
studiilor clinice pentru a obine autorizaia de punere pe pia.
Transpunerea la nivel industrial aplicnd regulile de bun practic de
fabricaie (RBPF) pentru asigurarea calitii se face pe baza
documentelor care nltur riscurile prin simpla comunicare.
Producia industrial impune responsabiliti farmaceutice prin care
documentele scrise dovedesc competena necesar pentru validarea
tuturor proceselor.