Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii1iii9, 2014

doi:10.1093/annonc/mdu260

Cancerul colorectal metastatic: Ghidurile de practic clinic

ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire
E. Van Cutsem1, A. Cervantes2, B. Nordlinger3 i D. Arnold4
din partea Grupului de Lucru ESMO pentru ghidurile clinice*
1

Digestive Oncology, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgia; 2Department of Hematology and Medical Oncology,INCLIVA, University of
Valencia, Valencia, Spania; 3Department of General Surgery and Surgical Oncology, Hpital Ambroise Par, Assistance Publique
Hpitaux de Paris, Paris, Frana; 4Klinik fr Tumorbiologie, Freiburg, Germania

Inciden
n anul 2012, existau n Europa 447 000 de cazuri noi de
cancer colorectal (CCR). CCR este cancerul care ocup locul
al doilea ca frecven i reprezint 13,2% i 12,7% dintre
toate cazurile de cancer nregistrate la brbai i, respectiv,
la femei. CCR a fost responsabil pentru 215 000 de decese
n Europa n anul 2012. Acestea reprezint 11,6% i 13,0%
dintre toate decesele prin cancer la brbai i, respectiv,
la femei [1]. Aproximativ 25% dintre pacieni prezint
metastaze la momentul stabilirii diagnosticului, iar aproape
50% dintre pacienii cu CCR vor dezvolta metastaze, ceea ce
contribuie la ratele nalte ale mortalitii raportate n CCR.
Rata supravieuirii la 5 ani asociat CCR este de aproximativ
60%.

Diagnostic
Suspiciunea clinic sau biochimic de boal metastatic
trebuie s fie ntotdeauna confirmate prin examinri
imagistice adecvate [de obicei tomografie computerizat
(CT) sau, alternativ, rezonan magnetic nuclear (RMN)
sau ecografie]. Tomografia prin emisie de pozitroni cu
fluorodeoxiglucoz (FDG-PET) poate fi util pentru

*Adres de coresponden: ESMO Guidelines Working Group,

ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:

aprilie 2002, ultima actualizare n iulie 2014. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v93v97.

determinarea caracteristicilor maligne ale leziunilor

tumorale, n special n combinaie cu examinarea CT sau n
cazul existenei unor valori crescute ale markerilor tumorali
[antigen carcinoembrionic (CEA)] fr indicaia localizrii
recidivei la examinarea CT n cadrul supravegherii CCR. De
asemenea, FDG-PET este util n special pentru caracterizarea
extensiei bolii metastatice i pentru identificarea metastazelor
extrahepatice (sau a metastazelor extrapulmonare) atunci
cnd metastazele sunt potenial rezecabile.
Histologia tumorii primare sau a metastazelor este
ntotdeauna necesar nainte de iniierea chimioterapiei.
n cazul metastazelor metacrone, trebuie s fie obinut
confirmarea histopatologic sau citologic a metastazelor
dac prezentarea clinic sau radiologic este atipic sau
foarte ntrziat (de exemplu, peste 3 ani) dup diagnosticul
iniial al tumorii primare. Metastazele rezecabile nu necesit
confirmare histologic sau citologic naintea rezeciei.

Abordarea multidisciplinar pentru alegerea

celei mai bune strategii terapeutice
Strategia terapeutic optim n cazul pacienilor cu CCR
metastatic (CCRm) trebuie s fie discutat n cadrul unei
echipe multidisciplinare de experi. Pentru identificarea
strategiei terapeutice optime n cazul pacienilor cu CCRm,
stadializarea trebuie s includ cel puin un examen clinic,
o hemoleucogram, testele funciei hepatice i renale,
CEA, examinarea CT abdominal i toracic (alternativ,
RMN). Evaluarea strii generale, a funciei organelor i a
afeciunilor non-maligne concomitente determin strategia
terapeutic la pacienii cu CCRm. Starea general i statusul
de performan al pacientului reprezint factori puternici de

The Author 2014. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com

doi:10.1093/annonc/mdu260

prognostic i predictori. Dintre testele de laborator, factorii

de prognostic cunoscui sunt numrul de leucocite, nivelul
fosfatazei alcaline, al lactat dehidrogenazei, nivelurile
serice ale bilirubinei i albuminei. nainte de interveniile
chirurgicale majore abdominale sau toracice cu intenie
potential curativ sunt recomandate examinri suplimentare,
n funcie de necesitatea clinic. O examinare FDG-PET
poate oferi informaii suplimentare despre leziunile suspecte
naintea rezeciei metastazelor sau poate identifica noi leziuni
n cazul rezeciei planificate a metastazelor.
Tratamentul CCRm potenial rezecabil
Majoritatea pacienilor au boal metastatic care, iniial,
nu este adecvat pentru rezecia n scop curativ. Totui,
este important selectarea pacienilor ale cror metastaze
pot fi rezecate i a celor cu boal iniial nerezecabil, la
care metastazele pot deveni rezecabile dup obinerea
unui rspuns major n urma administrrii chimioterapiei
combinate. Astfel, scopul tratamentului pentru cel de-al
doilea grup de pacieni poate fi transformarea CCRm iniial
nerezecabil ntr-un CCR rezecabil.
CCRm nerezecabil
Strategia terapeutic optim n cazul pacienilor
cu CCRm clar nerezecabil prezint o evoluie rapid.
Tratamentul pacienilor trebuie s fie privit ca o ingrijire
continu, n care este important determinarea scopului
tratamentului: prelungirea supravieuirii, vindecarea,
ameliorarea simptomelor asociate tumorii, oprirea progresiei
tumorii i/sau pstrarea calitii vieii.
Totui, exist din ce n ce mai multe dovezi care susin
c alte tehnici ablative pot reprezenta metode utile de control
al bolii oligometastatice, chiar dup cteva sptmni de
tratament iniial sistemic i n cazul n care nu exist o intenie
curativ [IV, B]. Prin urmare, este recomandat reevaluarea
pacienilor pe parcursul tratamentului de ctre o echip
multidisciplinar care s cuprind radiologi intervenionali
i radio-oncologi (pentru ablaie prin radiofrecven,
radioterapie stereotactic la nivelul corpului [RTSC] i
metode ablative infuzionale).
Prognosticul pacienilor cu CCR metastatic s-a ameliorat
clar n ultimii ani, supravieuirea median ajungnd n
prezent la (aproape) 30 de luni n studiile clinice.

Tratamentul sistemic
Agenii citotoxici
Baza chimioterapiei paliative de linia nti, singur
sau combinaie cu ageni intii, este reprezentat de o
fluoropirimidin (FP) [5-fluorouracil (5-FU) intravenos (i.v.)
sau FP pe cale oral capecitabin] n diferite combinaii i
scheme [2, 3]. Regimurile perfuzabile cu 5-FU/leucovorin

(LV) au n general o toxicitate mai mic dect regimurile

n bolus i ar trebui s fie preferate. FP pe cale oral
capecitabin este o alternativ la 5-FU/LV pe cale i.v.
[4, 5]. Chimioterapia combinat cu 5-FU/LV/oxaliplatin
(FOLFOX) sau 5-FU/LV/irinotecan (FOLFIRI) ofer rate
de rspuns (RR) mai mari, o supravieuire mai ndelungat
fr progresia bolii (SFP) i o supravieuire mai bun
n comparaie cu 5-FU/LV [I, B] [2, 3, 6, 7]. FOLFOX
i FOLFIRI, ca singur modalitate chimioterapic, au o
activitate similar i pot fi asociate cu agenii biologici, dar au
profil diferit al toxicitii: irinotecan se asociaz mai frecvent
cu alopecie i, n majoritatea studiilor, cu diaree mai sever,
iar oxaliplatina cu polineuropatie [I, B] [6, 8]. De asemenea,
acestea prezint interaciuni poteniale diferite cu agenii
biologici. Ambele regimuri presupun o administrare de
46-48 de ore la fiecare 2 sptmni cu un bolus n
administrarea regimurilor cu 5-FU (LV5FU2) [6, 7]. Doza
de oxaliplatin din regimurile combinate cu 5-FU/LV este
ntre 85 mg/m2 i 130 mg/m la fiecare 2 sptmni; totui,
nu exist dovezi c dozele mai mari sunt mai active. Prin
urmare, de obicei este propus o doz de 85 mg/m2. Patru
studii randomizate au demonstrat c chimioterapia combinat
nu a fost superioar fa de tratamentul secvenial n privina
supravieuirii generale (SG) i, astfel, terapia secvenial
iniiat cu o FP n monoterapie rmne o opiune valid la
pacieni selecionai i fragili pentru tratamentul numai prin
chimioterapie [912] [I, B]. Totui, chimioterapia combinat
rmne opiunea preferat deoarece permite un control
superior al creterii tumorale plus opiunea de reducere la FP
n monoterapie.
Totui, nu exist criterii de selecie perfecte pentru
determinarea pacienilor care rmn candidai pentru terapia
n avans cu FP. Se estimeaz c, n prezent, ~15% dintre
pacieni sunt tratai iniial cu o FP n monoterapie. Expunerea
la toi cei 3 ageni citotoxici (FP, oxaliplatin i irinotecan)
n diferite secvene poate duce la cea mai ndelungat
supravieuire dup cum indic o analiz retrospectiv [7].
Combinaia dintre capecitabin plus oxaliplatin (CAPOX;
capecitabin 2000 mg/m2/zi; zilele 1-14 la fiecare 3 sptmni
i oxaliplatin 130 mg/m2 ziua 1 la fiecare 3 sptmni)
reprezint o alternativ la combinaia dintre perfuzia cu
5-FU/LV i oxaliplatin [I, A] deoarece cele dou regimuri
au eficaciti i profiluri de siguran similare. Regimul iniial
cu administrare de capecitabin/irinotecan la 3 sptmni
pare a avea o toxicitate mai mare dect cel cu 5-FU/LV/
irinotecan. Astfel, acest regim este mai puin consacrat i
este utilizat mai rar. Un regim cu doze reduse pare a avea
o toxicitate mai mic, meninndu-i totodat eficacitatea
(capecitabin 1600 mg/m2/zi timp de 2 sptmni i irinotecan
200 mg/m2 ziua 1 la fiecare 3 sptmni). Datele cu privire la
combinaiile triple de ageni citotoxici cu 5-FU, oxaliplatin
i irinotecan sunt interesante, ns rmn controversate: un
studiu italian randomizat, de faza III a demonstrat rezultate
mai bune la pacienii tratai cu FOLFOXIRI comparativ cu

FOLFIRI, n timp ce un studiu din Grecia nu a indicat nicio

diferen ntre acestea [13, 14].
Chimioterapia de linia a doua trebuie s le fie propus
pacienilor cu un status de performan bun i cu o funcie
adecvat de organ. La pacienii refractari la un regim pe
baz de irinotecan, tratamentul de linia a doua trebuie
s fie reprezentat de o combinaie pe baz de oxaliplatin
(FOLFOX i CAPOX). La pacienii refractari la FOLFOX
sau la CAPOX, este recomandat tratamentul de linia a doua
cu un regim pe baz de irinotecan: opiunile sunt irinotecan
n monoterapie (350 mg/m la fiecare 3 sptmni) i
FOLFIRI [8]. Exist dovezi care susin c FOLFIRI are
un indice terapeutic mai bun ca tratament de linia a doua
comparativ cu irinotecan n monoterapie, i pentru c exist
avantaje clare n privina siguranei cu FOLFIRI comparativ
cu irinotecan la fiecare 3 sptmni [9] [I, B].
Agenii biologici intii
Anticorpii monoclonali (bevacizumab) sau proteinele
(aibercept) cu aciune mpotriva factorului de cretere a
endoteliului vascular (VEGF) i a receptorului factorului de
cretere epidermal (EGFR) n combinaie cu chimioterapia
trebuie s fie luai n considerare la pacienii cu CCRm,
deoarece duc la mbuntirea prognosticului CCRm.
Numai studiile n care a fost utilizat o combinaie de ageni
citotoxici i un agent biologic intit au raportat n mod
constant o supravieuire median cu durata mai mare de 24
de luni.
Strategiile anti-VEGF. Bevacizumab, un anticorp care
se leag de VEGF-A circulant, crete activitatea oricrui
regim citotoxic activ. S-a demonstrat c bevacizumab crete
supravieuirea, SFP i RR n tratamentul de linia nti n
asociere cu 5-FU/LV/ irinotecan i n asociere cu 5-FU/LV
sau cu capecitabin administrate singure [I, B] [11, 1517].
De asemenea, s-a demonstrat c bevacizumab mbuntete
SFP n asociere cu o FP plus oxaliplatin n tratamentul
de linia nti al CCRm [I, B] [18]. Combinaia dintre
FOLFOXIRI plus bevacizumab a demonstrat SFP i RR
mai bune comparativ cu FOLFIRI plus bevacizumab ntr-un
studiu n care s-a obinut i una dintre cele mai ndelungate
supravieuiri raportate pn n prezent [19]. Tratamentul
cu bevacizumab este continuat de obicei n combinaie cu
un agent citotoxic/cu o combinaie pn la progresia bolii
sau apariia unor efecte toxice. De asemenea, bevacizumab
mbuntete supravieuirea i SFP n combinaie cu
FOLFOX ca tratament de linia a doua [I, B] [20]. De
asemenea, s-a demonstrat c administrarea n continuare
a tratamentului cu bevacizumab cu modificarea terapiei
citotoxice de baz n cadrul terapiei de linia a doua dup
progresia bolii pe terapia de linia nti duce la mbuntirea
rezultatelor (supravieuire i SFP) [21] [I, B]. Bevacizumab
prezint reacii adverse specifice, de clas: hipertensiune

Van Cutsem et al.

arterial, proteinurie, tromboz arterial, hemoragii ale

mucoaselor, perforaie gastrointestinal i probleme legate
de vindecarea rnilor, dar nu crete reaciile adverse asociate
chimioterapiei. Nu exist markeri moleculari validai cu
valoare predictiv disponibili pentru bevacizumab.
Aibercept, o protein de fuziune recombinant care
blocheaz activitatea VEGF-A, VEGF-B i a factorului de
cretere placentar, mbuntete supravieuirea, SFP i RR
la combinarea n cadrul terapiei de linia a doua cu FOLFIRI
la pacienii tratai anterior cu oxaliplatin, indiferent dac
acetia au fost tratai anterior cu bevacizumab ca terapie
de linia nti [22]. Aibercept are un profil similar de
toxicitate asociat VEGF comparativ cu bevacizumab, ns
amplific evenimentele adverse asociate chimioterapiei:
diaree, neutropenie, astenie i stomatit. Regorafenib este un
inhibitor al tirozin-kinazei, cu inte multiple, administrat pe
cale oral, care a demonstrat o mbuntire semnificativ a
supravieuirii i a SFP la pacienii refractari la toi agenii
citotoxici disponibili i la bevacizumab i la anticorpii
anti-EGFR; acesta poate fi propus ca tratament standardizat
de ultima linie la pacienii motivai, cu o form fizic bun,
cu CCRm [I, B] [23].
Tratamentul anti-EGFR i testarea molecular a
statusului RAS ca o condiie obligatorie. Anticorpii
anti-EGFR cetuximab i panitumumab sunt activi n diferite
linii de tratament i n diferite combinaii. S-a demonstrat
c (potenialul) beneciu al anticorpilor anti-EGFR n toate
liniile de tratament i ca agent unic sau n combinaie cu
orice regim de chimioterapie este limitat la pacienii la
care este exclus o mutaie RAS. S-a demonstrat c analiza
RAS extins (care include i detectarea mutaiilor de la
nivelul exonilor 3 i 4 ai genei KRAS, precum i mutaiile
genei NRAS [exonii 2 4]) este superioar analizei KRAS
(exonul 2) pentru anticiparea unui nivel mai mare de eficacitate
la pacienii cu profil extins RAS tipul slbatic (WT, wild-type)
i a unui posibil efect nefavorabil la pacienii care prezint
orice mutaie RAS la nivelul genomului tumoral [II, A]
[2427].
Prin urmare, disponibilitatea unui status RAS extins
este o condiie obligatorie pentru utilizarea unui anticorp
anti-EGFR. Conform Ageniei Europene a Medicamentului
(EMA), anticorpii anti-EGFR nu trebuie s fie utilizai n alte
condiii [28].
Pentru informaii suplimentare, consultai capitolul
de medicin personalizat. Trebuie menionat c, dei
studiile din paragraful urmtor sunt raportate cu ajutorul
statusului KRAS WT utilizat n trecut, este recomandat
utilizarea analizei statusului WT al RAS extins ca o condiie
obligatorie.
Activitatea anticorpilor anti-EGFR este la fel de relevant
n liniile avansate i n cele precoce de tratament al CCRm.
Cetuximab i panitumumab sunt activi n monoterapie n
CCRm chemorefractar. S-a demonstrat c cetuximabul

doi:10.1093/annonc/mdu260

mbuntete supravieuirea pacienilor chemorefractari

n comparaie cu tratamentul simptomatic (BSC, best
supportive care) [I, B] [29, 30]. Panitumumab mbuntete
supravieuirea fr progresia bolii n comparaie cu
BSC n CCR metastatic cu (K)RAS tipul slbatic,
chemorefractar [I, B] [31, 32]. Studiul cu panitumumab nu
a demonstrat o diferen n privina supravieuirii din cauza
design-ului ncruciat [31, 32]. Ambii anticorpi anti-EGFR
au o activitate clinic comparabil n monoterapie la pacienii
chemorefractari, dup cum a indicat un studiu comparativ de
tip head-to-head de faza III [I, B] [33]. Combinaia dintre
cetuximab i irinotecan este mai activ dect cetuximab n
monoterapie la pacienii chemorefractari [II, A] i a devenit
tratamentul de referin la pacienii cu CCR metastatic cu
(K)RAS tipul slbatic, chemorefractari, potrivii [29, 31, 32,
34].
n studiile de linia a doua s-au demonstrat mbuntiri ale
RR i SFP la asocierea anticorpilor anti-EGFR cu un regim
pe baz de irinotecan, dei nu au fost demonstrate avantaje
n privina supravieuirii, probabil i din cauza ncrucirii
la anticorpii anti-EGFR n liniile mai avansate de tratament
[I, B] [3537].
Cetuximab i panitumumab cresc activitatea unui
dublet citotoxic n tratamentul de linia nti al pacienilor
cu (K)RAS WT. Au fost demonstrate avantaje n privina
supravieuirii, a supravieuirii fr progresia bolii i a
ratei de rspuns pentru combinaia FOLFIRI/cetuximab
n comparaie cu FOLFIRI n monoterapie n tratamentul
de linia nti la pacienii cu (K)RAS tipul slbatic [I, B]
[3840]. A fost raportat mbuntirea ratei de rspuns i
a supravieuirii fr progresia bolii cu combinaia dintre
FOLFOX i cetuximab la pacienii cu (K)RAS tipul slbatic
n linia nti de tratament, ns aceasta nu a fost confirmat
constant n tratamentul de linia nti cu alte scheme pe baz
de oxaliplatin, de exemplu FLOX i CAPOX [4144]. De
asemenea, panitumumab crete RR obiectiv (ORR), SFP i
SG n combinaie cu FOLFOX n tratamentul de linia nti
al pacienilor cu CCRm cu RAS tipul slbatic [24, 25].
Prin urmare, anticorpii anti-EGFR nu sunt recomandai n
asociere cu regimurile pe baz de capecitabin [42].
Anticorpii anti-EGFR induc la majoritatea pacienilor
tratai o erupie acneiform. Hipomagneziemia este o alt
reacie advers asociat clasei care necesit monitorizare.
Cetuximab este un anticorp chimeric care determin reacii
alergice puin mai frecvent dect anticorpul monoclonal
uman panitumumab.
Care este alegerea preferabil dintre strategiile
anti-EGFR sau anti-VEGF la pacienii cu CCRm cu RAS
tipul slbatic? Pn n prezent, sunt disponibile date din 3
studii de faza III de tip head-to-head: studiul AIO/FIRE3 care a comparat FOLFIRI plus cetuximab cu FOLFIRI
plus bevacizumab nu a identificat diferene n privina
RR (obiectivul primar) sau a SFP n cohorta analizat

iniial cu KRAS WT [45] i nici n cohorta cu RAS WT

analizat ulterior [46]. Totui, a existat un beneficiu n
privina supravieuirii (obiectiv secundar) la pacienii tratai
cu cetuximab comparativ cu cei tratai cu bevacizumab
n populaia KRAS WT, care a fost chiar mai evident n
populaia RAS WT (HR 0,70) [46], i o diferen n privina
RR conform unei recenzii independente a rspunsurilor
[47]. Totui, absena unei diferene n privina ORR i
a SFP i limitele SG ca obiectiv secundar nu sunt nc
complet nelese. Acelai tipar (beneficiu n privina SG n
cohorta RAS [analiz retrospectiv, obiectiv secundar] fr
diferene n privina SG i a SFP [obiectiv primar]) a fost
observat ntr-un studiu mai mic de faza II care a comparat
FOLFOX cu panitumumab sau bevacizumab [48]. Nici
acest studiu de faza III nu a avut o ipotez formal pentru
realizarea comparaiei. Recent, au fost raportate rezultatele
studiului (N = 1140) US Intergroup CALGB/SWOG 80405,
care nu au indicat diferene semnificative n privina SG
(ca obiectiv primar) n cazul asocierii oricrui regim de
chimioterapie (FOLFOX [la 73%] sau FOLFIRI, n funcie
de decizia investigatorului) cu bevacizumab sau cetuximab
(HR 0,925). De asemenea, niciunul dintre tipurile de
chimioterapie nu a determinat interaciuni n legtur cu
absena diferenei SG. Totui, analiza disponibil n prezent a
acestui studiu este limitat la pacienii cu tumori KRAS WT;
rezultatele analizei pacienilor cu RAS WT sunt ateptate
la finalul anului 2014 i vor fi importante pentru stabilirea
unor concluzii definitive despre cea mai bun opiune
terapeutic. Pn atunci, toate combinaiile de chimioterapie
(FOLFOX/FOLFIRI)-anticorp trebuie s fie considerate
adecvate, iar procesul de luare a deciziei va fi un substitut
complex, care s in cont de numeroi factori clinici i
de preferinele pacientului (vezi Strategii terapeutice).
Anticorpii anti-EGFR nu trebuie s fie asociai cu
bevacizumab [I, B] [49].
Inhibitorii multikinazici. Regorafenib este un inhibitor
multikinazic disponibil pentru administrarea pe cale oral
care inhib mai multe inte, inclusiv cele implicate n rolul
anti-angiogenez. Regorafenib a demonstrat eficacitate la
pacienii tratai anterior cu toate celelalte opiuni ntr-un
studiu de faza III de mari dimensiuni, n care a prelungit
SG comparativ cu placebo [I, B] [23]. Recent, aceste
rezultate au fost confirmate ntr-un studiu randomizat de
dimensiuni mai mici efectuat asupra populaiei asiatice,
n care pacienii au primit un tratament anterior mai puin
intens [50]. Prin urmare, regorafenib trebuie s fie considerat
o opiune standard la pacienii tratai anterior [I, B].
Reaciile adverse mai relevante includ o reacie specific
cutanat mn-picior, oboseal i creterea nivelurilor
enzimelor hepatice, ceea ce i limiteaz beneficiile la
pacienii cu un status de performan bun, cu o funcionare
adecvat a organelor.

Strategia terapeutic
Definiia unui (potenial) obiectiv terapeutic este
important pentru integrarea abordrii multimodale i pentru
alegerea unui tratament sistemic de linia nti.
Factorii relevani sunt caracteristicile tumorii i ale
bolii, cum sunt prezentarea clinic i tiparele biologice ale
tumorii (de exemplu, metastaze limitate la nivel hepatic
i/sau pulmonar, dinamica progresiei bolii, simptomele i
markerii de prognostic moleculari sau biochimici), precum
i factorii care in de pacient (comorbiditile i ateptrile
pacientului).
O abordare practic demonstrat este clasificarea
pacienilor n 4 grupe definite clinic [51]:
Grupa 0: Metastaze primare hepatice sau pulmonare,
tehnic rezecabile R0, fr contraindicaii relative din
punct de vedere biologic (de exemplu, recidiv pe
parcursul tratamentului adjuvant etc.).
Rezecia direct reprezint o opiune, n special atunci
cnd metastazele sunt limitate ca numr i dimensiuni.
Totui, singurul studiu de faza III efectuat n acest context
a demonstrat un beneficiu n privina supravieuirii fr
semne de boal i o mbuntire nesemnificativ a
SG (51% la 5 ani) n cazul administrrii tratamentului
perioperator cu FOLFOX [I, B] [52, 53].
Grupa 1: Boal metastatic potenial rezecabil cu
intenie curativ.
Obiectivul obinerii statusului fr semne de
boal dup reducerea prin chimioterapie, care
permite intervenia chirurgical secundar, poate
oferi posibilitatea supravieuirii pe termen lung sau a
vindecrii. Prin urmare, la aceast grup de pacieni,
trebuie aleas de la nceput cea mai activ variant de
chimioterapie de inducie.
Datele din studii randomizate sugereaz c adugarea
unui agent intit la un dublet sau chiar la un triplet
citotoxic poate reprezenta cea mai eficace combinaie,
ns FOLFOXIRI cu i fr bevacizumab a determinat
de asemenea valori nalte ale RR. Pn n prezent, nu
exist studii randomizate de mari dimensiuni sau seturi
de date din comparaii de tip head-to-head (FIRE-3,
CALGB/SWOG 80405) pentru aceast cohort specific
pentru a permite o concluzie definitiv despre alegerea
regimului preferabil. Conform comparaiilor ntre studii
privind tratamentul tumorilor (K)RAS tipul slbatic
cu FOLFIRI/ FOLFOX i unei evaluri prospective
planificate n studiul AIO/FIRE-3 [47], anticorpii
anti-EGFR par s fie mai eficace n privina micorrii
tumorii [47] (i, prin urmare, a rezecabilitii secundare
teoretice) comparativ cu combinaiile pe baz de
bevacizumab [II, B] [46]. FOLFOXIRI bevacizumab
poate reprezenta o alternativ.

Van Cutsem et al.

Grupa 2: Boal diseminat, tehnic niciodat rezecabil/

probabil nerezecabil, tratament intermediar intensiv.
Scopul tratamentului este mai degrab paliativ. La
pacienii simptomatici, cu caracteristici biologice mai
agresive ale tumorii sau cu boal extensiv, cea mai bun
opiune pare a fi tratamentul foarte activ de linia nti cu
o probabilitate mare de a induce regresia metastazelor
ntr-o perioad scurt.
La aceast grup de pacieni este propus n general
combinaia dintre un dublet citotoxic i un agent intit,
care ar trebui s fie considerat opiunea preferat.
Agentul intit cel mai frecvent recomandat n acest
context este bevacizumab, din perspectiva ngrijirilor
continue, innd cont de faptul c bevacizumab a fost
studiat numai n liniile precoce de tratament (linia nti
i a doua), de profilul subiectiv mai bun n privina
toxicitii simptomatice i de faptul c activitatea
anticorpilor anti-EGFR este cel puin la fel de relevant
n liniile mai avansate comparativ cu liniile precoce
[IV, B]. Ca o alternativ, la pacienii cu tumori RAS tipul
slbatic, poate fi luat n considerare terapia de linia nti
cu FOLFOX sau FOLFIRI plus un anticorp anti-EGFR,
n special la pacienii cu simptome semnificative asociate
tumorii, datorit debutului mai rapid al rspunsului.
Datele aprute din analizele comparative de tip
head-to-head pot perfeciona schemele de tratament la
aceast grup de pacieni.
La pacienii care rspund la tratamentul ales iniial,
se recomand reconsiderarea opiunilor terapeutice
n cadrul unei echipe multidisciplinare. La pacienii
oligometastatici, metodele ablative pot fi luate
suplimentar n considerare, deoarece acestea pot permite
un interval fr progresia bolii chiar i n absena
tratamentului sistemic.
La pacienii fr opiunea tratamentului ablativ
suplimentar, poate fi luat n considerare reducerea
combinaiilor alese iniial. Se tie c regimurile combinate
pe baz de oxaliplatin pot fi reduse la 5-FU/LV ca
tratament de meninere dup cteva luni [54]. n cazul
combinaiilor de 5-FU/LV/oxaliplatin i bevacizumab,
dou studii de faza III au demonstrat recent c o terapie
de meninere activ (cu fluoropirimidine i bevacizumab)
prelungete SFP fr mbuntirea semnificativ a SG
comparativ cu ntreruperea complet a tratamentului
dup 4,56 luni [II, B] [55, 56]. Prin urmare, terapia de
meninere activ trebuie s fie privit ca terapie standard,
dei poate fi luat n considerare ntreruperea complet
la pacienii adecvai (de exemplu, la cei cu o ncrctur
tumoral redus).
Grupa 3: Boal metastatic niciodat rezecabil
tratament non-intensiv/secvenial.
La aceti pacieni, micorarea ct mai important
a metastazelor nu reprezint obiectivul primar al

doi:10.1093/annonc/mdu260

A: Scenariul 1

B: Scenariul 2

C: Scenariul 3

Linia 1

Dublet citotoxic1 +
bevacizumab

Dublet citotoxic1 +
bevacizumab

Dublet citotoxic1 +
anticorpi anti-EGFR2

Linia a 2-a

Dublet citotoxic1 +
bevacizumab sau
aflibercept3

Dublet citotoxic1 +
anticorpi anti-EGFR2

Dublet citotoxic1 +
bevacizumab sau
aflibercept

Linia a 3-a

Irinotecan sau
FOLFIRI + anticorpi
anti- EGFR2

Regorafenib

Regorafenib

Linia a 4-a

Regorafenib

dublete citotoxice: fluoropirimidin + oxaliplatin sau irinotecan; 2Ras tipul slbatic; 3aflibercept numai n combinaie cu FOLFIRI.

Figura 1. Scenarii strategice n ngrijirea continu a cancerului colorectal metastatic.

tratamentului. n absena unor simptome prezente sau

iminente i n cazul unui risc limitat de deteriorare
rapid, obiectivul este mai degrab prevenirea progresiei
tumorale i prelungirea vieii cu o povar minim din
partea tratamentului. Este important o discuie ampl cu
pacienii despre raportul risc/beneficiu. Pacienilor li se
poate recomanda o combinaie dintre un agent citotoxic
un agent biologic intit sau o strategie de cretere treptat,
care poate ncepe cu o FP n asociere cu bevacizumab
[I, B]. La progresia bolii, strategiile adecvate care trebuie
s fie luate n considerare sunt combinaii pe baz de
oxaliplatin sau de irinotecan (abordare secvenial) cu
un agent biologic intit.
Nu exist studii randomizate care s compare agenii
biologici intii ca tratament de linia a doua. La pacienii
la care tratamentul a fost iniiat cu bevacizumab (n
combinaie cu un dublet citotoxic) n linia nti, opiunile
sunt bevacizumab, aibercept i, la pacienii cu RAS tipul
slbatic, anticorpii anti-EGFR, de exemplu cetuximab sau
panitumumab. Opiunile includ alegerea tratamentului
de linia nti, biologia bolii, caracterizarea molecular a

tumorii, timpul pn la tratamentul de linia nti (tratamentul

pe termen foarte scurt cu bevacizumab nu favorizeaz
continuarea administrrii bevacizumab), toxicitatea
agenilor, cunoaterea activitii anticorpilor anti-EGFR n
liniile mai avansate de tratament i disponibilitatea agenilor
[51].
Dup cum s-a menionat anterior, durata optim a
chimioterapiei pentru CCRm rmne controversat.
Opiunile sunt o perioad fix de tratament (36 luni), un
tratament de meninere dup iniierea cu un tratament
de inducie sau tratament pn la progresia bolii sau la
apariia efectelor toxice. Trebuie s fie luat n considerare
ntreruperea administrrii chimioterapiei combinate sau
a regimurilor citotoxice mai puin intensive dac poate
s apar toxicitate cumulat, dac metastazele nu sunt
rezecabile sau dac este obinut controlul bolii. Tratamentul
de meninere cu o FP n monoterapie n combinaie cu
bevacizumab determin prelungirea SFP comparativ cu o
ntrerupere complet a tratamentului dup o perioad iniial
de chimioterapie combinat [I, A] [55, 56]. De obicei,
reintroducerea chimioterapiei combinate este indicat n
cazul progresiei bolii [II, B] [51].

Van Cutsem et al.

Tabelul 1. Nivelurile de eviden i gradele de recomandare

(adaptat dup Infectious Diseases Society of America United States Public Health Service Grading Systema).
Nivelurile de eviden
I. Evidene din cel puin un studiu mare, randomizat,
controlat, cu calitate metodologic bun (potenial
sczut de eroare sistematic) sau din meta-analizele
unor studii randomizate bine efectuate fr
heterogenitate
II. Studii randomizate mici sau studii randomizate mari
cu o suspiciune de eroare sistematic (calitate
metodologic mai redus) sau meta-analizele
acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate
demonstrat
III. Studii de cohort prospective
IV. Studii de cohort retrospective sau studii caz-control
V. Studii fr grup de control, cazuri clinice izolate,
opiniile experilor
Gradele de recomandare
A. Evidene solide ale eficacitii cu un beneficiu clinic
substanial, puternic recomandat
B. Evidene puternice sau moderate ale eficacitii, dar
cu un beneficiu clinic limitat, n general recomandat
C. Evidene insuficiente ale eficacitii sau beneficiul
nu depete riscul sau dezavantajele (evenimente
adverse, costuri), opional
D. Evidene moderate mpotriva eficacitii sau ale unor
rezultate nefavorabile, n general nerecomandat
E. Evidene puternice mpotriva eficacitii sau ale unor
rezultate nefavorabile, nu este niciodat recomandat
a
Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America
[65].

Este important de luat n considerare conceptul de

ngrijire continu n alegerea strategic a unui regim sau a
unei secvene n linii diferite de tratament [51]. ntr-adevr,
s-a demonstrat c dac un numr mai mare de pacieni pot
fi expui la toi agenii citotoxici disponibili, supravieuirea
este mai ndelungat i, probabil, acest concept va putea fi
extrapolat i n cazul agenilor biologici intii. Prin urmare,
pot fi dezvoltate diferite scenarii (Figura 1). Alegerea unuia
dintre aceste scenarii va depinde de caracterizarea molecular
a tumorii, de obiectivele tratamentului, de toxicitatea
agenilor i de cunoaterea faptului c anticorpii anti-EGFR
au o activitate nalt n liniile mai avansate de tratament i a
ateptrilor pacientului, dup cum s-a discutat n text.

Rezecia bolii metastatice

Rezecia chirurgical a metastazelor hepatice ale
cancerului colorectal rezecabil R0 este un tratament potenial
curativ, cu o rat raportat a supravieuirii la 5 ani de
20%45%. Criteriile de rezecabilitate R0 a metastazelor
hepatice nu sunt standardizate i variaz n funcie
de experiena echipei multidisciplinare de experi.

Rezecabilitatea nu este limitat de numrul, dimensiunea

sau implicarea bilobar. Decizia cu privire la rezecabilitatea
tehnic este bazat pe mai muli factori, inclusiv pe aspecte
mai degrab tehnice ca posibilitatea de efectuare a rezeciei
R0 cu o cantitate suficient de esut hepatic restant (>30%),
inclusiv diferite manevre chirurgicale, i prezena bolii
extrahepatice rezecabile i a comorbiditilor pacientului.
n plus, rezecabilitatea oncologic trebuie s fie adugat
n algoritmul decizional: criteriile privind biologia bolii (de
exemplu, metastaze sincrone sau metacrone, agresivitatea
tumorii i timpul pn la progresia bolii) sunt importante, dar
nu sunt uor de evaluat. Pn la 75% dintre aceti pacieni
vor suferi o recdere dup rezecia metastazelor hepatice,
n majoritatea cazurilor la nivelul ficatului [II, A]. Rezecia
parial a metastazelor n scop paliativ nu are niciun rol. Alte
tehnici de ablaie, de exemplu ablaia prin radiofrecven
sau SBRT, pot fi asociate cu intervenia chirurgical pentru a
obine o rezecie R0 sau pot fi o alternativ la rezecie n cazul
localizrii anatomice nefavorabile pentru rezecie, pentru
a menine o cantitate suficient de esut hepatic. Rezecia
metastazelor pulmonare rezecabile ofer de asemenea rate
ale supravieuirii la 5 ani de 25%35% la pacienii atent
selecionai. Dei rezecia metastazelor pulmonare este mai
puin studiat, rezecia R0 a metastazelor pulmonare poate
fi recomandat n analogie cu rezecia metastazelor hepatice
[51, 52, 5761].
Exist dou strategii poteniale pentru terapia (neo-)
adjuvant la pacienii cu metastaze hepatice rezecabile:
chimioterapie postoperatorie adjuvant cu FOLFOX timp
de 6 luni sau chimioterapie perioperatorie (3 luni nainte i
3 luni dup rezecia metastazelor). La pacienii cu metastaze
hepatice rezecabile, chimioterapia perioperatorie combinat
cu regimul FOLFOX mbuntete SFP cu 7%8% la
3 ani, dei supravieuirea nu este prelungit semnificativ
[I, B] [52, 53]. Studiile chimioterapiei moderne adjuvante
postoperatorii au multe limitri, dar se sugereaz c un
regim pe baz de oxaliplatin timp de 6 luni dup rezecia
metastazelor mbuntete rezultatele dac pacienii nu
au prezentat eec la un tratament adjuvant (pe baz de
oxaliplatin) n boala n stadiul II sau III n interval de
12 luni. Totui, nu sunt disponibile date din studii randomizate
care s susin aceast abordare. Alegerea chimioterapiei
perioperatorii sau a chimioterapiei adjuvante postoperatorii
poate fi influenat de caracteristicile biologice ale bolii,
de cronologia metastazelor (sincrone sau metacrone) sau
de numrul i dimensiunea metastazelor. Nu exist dovezi
conform crora adugarea unui agent biologic la un dublet
citotoxic poate duce la mbuntirea rezultatelor n cazul
metastazelor rezecabile comparativ cu utilizarea numai a
unui dublet citotoxic n combinaie cu rezecia metastazelor
[51, 52, 5760]. Date recente sugereaz chiar c adugarea
de cetuximab la FOLFOX poate fi duntoare la pacienii cu
metastaze rezecabile [II, D] [62].

doi:10.1093/annonc/mdu260

Metastazele hepatice iniial nerezecabile (grupa 1)

pot deveni rezecabile dup reducerea dimensiunilor prin
chimioterapie (conversie la boal rezecabil) i, n acest caz,
rezecia ( tehnici ablative) trebuie s fie luat n considerare
n urma unor discuii multidsciplinare n cadrul unei echipe
de experi.
Rspunsul anatomopatologic pare a fi un nlocuitor
pentru anticiparea rspunsului. Prin urmare, la pacienii
cu metastaze potenial rezecabile, obiectivul a fost adesea
obinerea unei RR RECIST nalte pentru transformarea
metastazelor nerezecabile n metastaze tehnic rezecabile.
La pacienii la care metastazele au disprut la examinarea
prin tehnicile de imagistic standard, boala microscopic
este adesea nc prezent i trebuie s aib loc o discuie
multidisciplinar despre strategia optim.
Intervenia chirurgical poate fi efectuat n siguran
dup 34 sptmni de la ultimul ciclu de chimioterapie
cetuximab sau la 6 sptmni dup chimioterapie plus
bevacizumab.
Rezecia metastazelor trebuie s fie efectuat n
momentul n care metastazele devin tehnic rezecabile,
deoarece prelungirea inutil a administrrii chimioterapiei
poate determina creterea toxicitii hepatice i o morbiditate
postoperatorie mai mare. Morbiditatea postoperatorie
este asociat mai mult cu durata chimioterapiei dect
cu tipul chimioterapiei administrate, dei oxaliplatina i
irinotecanul pot determina modificri histologice diferite ale
parenchimului hepatic: oxaliplatina este asociat cu leziunile
sinusoidelor hepatice, iar irinotecanul - cu steatohepatita
[51, 52, 5760].

Situaii specifice
n cazul pacienilor care se prezint cu cancer de colon
primar concomitent cu metastaze i care prezint simptome
ale tumorii primare (de exemplu, ocluzie, hemoragie),
trebuie luat n considerare rezecia tumorii primare nainte
de iniierea chimioterapiei. n cazul pacienilor cu cancer
rectal metastatic cu simptome ale tumorii primare, trebuie
luat n considerare radioterapia (posibil n combinaie
cu chimioterapie) tumorii primare dup consultarea cu
oncologul specializat n radioterapie pentru a obine un
control optim al simptomelor tumorii primare [51].
n cazul pacienilor cu carcinomatoz peritoneal,
intervenia chirurgical de citoreducie i chimioterapia
intraperitoneal hipertermic efectuat de o echip
experimentat pot mbunti SFP, precum i supravieuirea
la pacieni selecionai cu indice sczut al carcinomatozei
peritoneale dac poate fi obinut o excizie macroscopic
complet [IV, B].
La pacienii cu metastaze limitate la nivel hepatic care
prezint eec la opiunile chimioterapeutice disponibile,
radioembolizarea cu microsfere de rin cu ytriu-90 poate
prelungi timpul pn la progresia tumorii [IV, B] [63].

Medicina personalizat n tratamentul CCRm

Este foarte important alegerea pacienilor candidai
pentru terapia cu anticorpi anti-EGFR pe baza caracteristicilor
moleculare ale tumorii. Studiile iniiale s-au concentrat
asupra tumorilor EGFR-pozitive, dar n prezent este clar c
statusul pozitiv EGFR, determinat prin imunohistochimie
(IHC), nu este un marker predictiv relevant [34].
Ulterior, s-a demonstrat c activitatea anticorpilor
anti-EGFR era limitat la tumorile KRAS tipul slbatic
(tradiional, mutaiile de la nivelul codonilor 12 i 13 ai
exonului 2) i, mai recent, s-a demonstrat c testarea trebuie
s fie extins la alte mutaii RAS mai rare: codonul 61 al
exonului 3 i codonii 117 i 146 ai exonului 4 al KRAS i
exonii 2, 3 i 4 ai NRAS. Mutaiile de la nivelul exonului
2 al KRAS apar n ~40% dintre cazurile de CCR, iar celelalte
mutaii ale KRAS i NRAS apar la ~10%15% dintre
pacienii cu CCR [25, 46].
Prin urmare, activitatea anticorpilor anti-EGFR este
limitat la tumorile cu RAS tipul slbatic (i nu numai
la tumorile cu KRAS tipul slbatic). Acesta este cazul
administrrii de cetuximab sau panitumumab singure sau
mpreun cu regimuri pe baz de irinotecan i oxaliplatin.
Tratamentul cu anticorpi anti-EGFR poate fi chiar duntor
la pacienii cu o mutaie RAS, n special n combinaie cu
oxaliplatin [I, A].
Aproximativ 6%8% dintre tumorile CCR prezint
mutaii BRAF. De obicei, mutaiile RAS i mutaiile BRAF
se exclud reciproc [64]. Prezena unei mutaii BRAF este
un biomarker puternic de prognostic negativ: ntr-adevr,
pacienii cu un CCRm cu mutaie BRAF au un prognostic
foarte nefavorabil [39]. Datele despre valoarea predictiv
a BRAF n legtur cu anticorpii anti-EGFR rmn
controversate, dei exist din ce n ce mai multe dovezi
c pacienii cu tumori cu mutaii BRAF nu obin beneficii
n urma tratamentului cu un anticorp anti-EGFR singur
sau n combinaie cu ageni citotoxici [37, 64]. O analiz
de subgrup a unui studiu italian randomizat a indicat c
ar putea fi benefic utilizarea unor regimuri mai intensive
pentru a obine beneficii maxime la acest grup cu prognostic
nefavorabil [IV, B] [19]. Ali markeri noi (de exemplu,
liganzii amfi- i epiregulinei), precum i ali markeri
genomici (din ADN tumoral i ADN circulant plasmatic)
sunt n curs de investigare, ns rolul prognostic i predictiv
al acestor markeri va trebui validat.
Nu sunt disponibili biomarkeri validai pentru inhibitorii
angiogenezei sau regorafenib.

Evaluarea rspunsului i urmrirea

Sunt recomandate anamnez, inclusiv evaluarea
strii generale, a reaciilor adverse ale chimioterapiei i a
impactului asupra calitii vieii pacientului, examen fizic,
determinarea nivelului CEA dac acesta era crescut iniial

i o examinare CT (sau RMN) a regiunilor implicate la

23 luni pe parcursul chimioterapiei paliative. Se recomand
reevaluarea pacientului la fiecare 2-3 luni dac se continu
chimioterapia. Nu exist dovezi n favoarea utilizrii
examinrii PET n evaluarea rspunsului la pacienii cu
CCRm. La pacienii la care a fost efectuat rezecia complet
a bolii metastatice, trebuie luat n considerare o strategie de
urmrire mai intensiv comparativ cu pacienii cu CCR n
stadiul II i III din cauza riscului mai mare de recuren: poate
fi recomandat urmrirea cu ajutorul CEA i al examinrilor
CT la intervale de 36 luni n primii 3 ani [IV, B].

Not
Nivelurile de eviden i gradele de recomandare au
fost aplicate conform sistemului prezentat n Tabelul 1.
Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate practica
clinic standard de ctre experii i comitetul ESMO.

Conicte de interes
EVC a raportat sprijin pentru cercetare pentru instituia
sa din partea Amgen, Bayer, Merck, Novartis, Roche i
Sano. DA a raportat granturi de cercetare din partea Roche
i Sano. AC a raportat sprijin pentru cercetare din partea
Roche; membru n comitetul consultativ al Amgen, Roche,
Bayer i Merck Serono. BN nu a raportat poteniale conflicte
de interes.

Bibliografie
1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J et al. Cancer incidence
and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur
J Cancer 2013; 49: 13741403.
2. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with
uorouracil compared with uorouracil alone as rst-line treatment
for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet
2000; 355: 10411047.
3. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and uorouracil
with or without oxaliplatin as rst-line treatment in advanced colorectal
cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 29382947.
4. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous
5- uorouracil and leucovorin: integrated efcacy data and novel
analyses from two large, randomised phase III trials. Br J Cancer 2004;
90: 11901197.
5. Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E et al. Randomized phase III study
of capecitabine plus oxaliplatin compared with uorouracil/folinic acid
plus oxaliplatin as rst-line therapy for metastatic colorectal cancer. J
Clin Oncol 2008; 26: 20062012.
6. Tournigand C, Andr T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6
or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized
GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229237.
7. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, Schmoll HJ. Survival of patients
with advanced colorectal cancer improves with the availability of
uorouracil leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of
treatment. J Clin Oncol 2004; 22: 12091214.
8. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan
versus uorouracil by continuous infusion after uorouracil failure in
patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1407
1412.

Van Cutsem et al.

9. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA et al. Different strategies
of sequential and combination chemotherapy for patients with poor
prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised
controlled trial. Lancet 2007; 370: 143152.
10. Koopman M, Antonini NF, Douma J et al. Sequential versus combination
chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced
colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial.
Lancet 2007; 370: 135142.
11. Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ et al. Capecitabine, bevacizumab, and
mitomycin in rst-line treatment of metastatic colorectal cancer: results
of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III
MAX Study. J Clin Oncol 2010; 28: 31913198.
12. Ducreux M, Malka D, Mendiboure J et al. Sequential versus combination
chemotherapy for the treatment of advanced colorectal cancer (FFCD
2000-05). an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2011;
12: 10321044.
13. Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al. Phase III trial of infusional
uorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI)
compared with infusional uorouracil, leucovorin, and irinotecan
(FOLFIRI) as rst-line treatment for metastatic colorectal cancer: the
Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25: 16701676.
14. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K et al. FOLFOXIRI (folinic
acid, 5-uorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic
acid, 5-uorouracil and irinotecan) as rst-line treatment in metastatic
colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from
the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer 2006;
94: 798805.
15. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus
irinotecan, uorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med 2004; 350: 23352342.
16. Kabbinavar F, Irl C, Zurlo A, Hurwitz H. Bevacizumab improves
the overall and progression-free survival of patients with metastatic
colorectal cancer treated with 5-uorouracil-based regimens irrespective
of baseline risk. Oncology 2008; 75: 215223.
17. Cunningham D, Lang I, Marcuello E et al. Bevacizumab plus capecitabine
versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated
metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase
3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 10771085.
18. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination
with oxaliplatin-based chemotherapy as rst-line therapy in metastatic
colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26:
20132019.
19. Cremolini C, Loupakis F, Masi G et al. FOLFOXIRI/bevacizumab
versus FOLFIRI/ bevacizumab as rst-line treatment in unresectable
metastatic colorectal cancer: results of phase III TRIBE trial by GONO
Group. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 4): iv21.
20. Giantonio B, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab in
combination with oxaliplatin, uorouracil, and leucovorin (FOLFOX4)
for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the
Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;
25: 15391544.
21. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab
after rst progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a
randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 2937.
22. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aibercept to
uorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III
randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously
treated with an oxaliplatin- based regimen. J Clin Oncol 2012; 30:
34993506.
23. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy
for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an
international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet 2013; 381: 303312.
24. Douillard JY, Siena S, Cassidy J et al. Randomized, phase III trial of
panitumumab with infusional uorouracil, leucovorin, and oxaliplatin
(FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as rst-line treatment in patients
with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME
study. J Clin Oncol 2010; 28: 46974705.

doi:10.1093/annonc/mdu260
25. Douillard JY, Oliner KS, Siena S et al. Panitumumab-FOLFOX4
treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;
369: 10231034.
26. Ciardiello F, Lenz H-J, Khne C-H et al. Treatment outcome according
to tumor RAS mutation status in CRYSTAL study patients with
metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFIRI with/
without cetuximab. J Clin Oncol 2014; 32: 5s (suppl; abstr 3506).
27. Bokemeyer C, Khne C-H, Ciardiello F et al. Treatment outcome
according to tumor RAS mutation status in OPUS study patients with
metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFOX4 with/
without cetuximab. J Clin Oncol 2014; 32: 5s (suppl; abstr 3505).
28. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_
of_opinion/ human/000558/WC500155463.pdf (10th July 2014, date
last accessed).
29. Jonker DJ, OCallaghan CJ, Karapetis CS et al. Cetuximab for the
treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007; 357: 20402048.
30. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras mutations and
benet from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med
2008; 359: 17571765.
31. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of
panitumumab plus best supportive care compared with best supportive
care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 16581664.
32. Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for
panitumumab efcacy in patients with metastatic colorectal cancer. J
Clin Oncol 2008; 26: 16261634.
33. Price TJ, Peeters M, Kim TW et al. Panitumumab versus cetuximab
in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2
metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre,
open-label, non-inferiority phase 3 study. Lancet Oncol 2014; 15: 569
579.
34. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and
cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal
cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337345.
35. Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L et al. EPIC: phase III trial of
cetuximab plus irinotecan after uoropyrimidine and oxaliplatin failure
in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26:
23112319.
36. Peeters M, Price TJ, Cervantes A et al. Randomized phase III study of
panitumumab with uorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI)
compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 47064713.
37. Seymour MT, Brown SR, Middleton G et al. Panitumumab and irinotecan
versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, uorouracilresistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively
stratied randomised trial. Lancet Oncol 2013; 14: 749759.
38. Van Cutsem E, Khne CH, Hitre E et al. Cetuximab and chemotherapy
as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;
360: 14081417.
39. Van Cutsem E, Khne CH, Lng I et al. Cetuximab plus irinotecan,
uorouracil, and leucovorin as rst-line treatment for metastatic
colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to
tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011; 29: 2011
2019.
40. Ciardiello F, Lenz H-J, Khne C-H et al. Effect of KRAS and NRAS
mutational status on rst-line treatment with FOLFIRI plus cetuximab
in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): new results from
the CRYSTAL trial. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3; abstr LBA443).
41. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al. Fluorouracil, leucovorin,
and oxaliplatin with and without cetuximab in the rst-line treatment of
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 663671.
42. Maughan TS, Adams RA, Smith CG et al. Addition of cetuximab to
oxaliplatin- based rst-line combination chemotherapy for treatment
of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC
COIN trial. Lancet 2011; 377: 21032114.
43. Tveit KM, Guren T, Glimelius B et al. Phase III trial of cetuximab with
continuous or intermittent uorouracil, leucovorin, and oxaliplatin
(Nordic FLOX) versus FLOX alone in rst-line treatment of metastatic

10
colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol 2012; 30: 1755
1762.
44. Tejpar S, Lenz H-J, Khne C-H et al. Effect of KRAS and NRAS
mutations on treatment outcomes in patients with metastatic colorectal
cancer (mCRC) treated rst-line with cetuximab plus FOLFOX4: new
results from the OPUS study. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3; abstr
LBA444).
45. Heinemann V, Fischer von Weikersthal L, Decker T et al. Randomised
comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus
bevacizumab as rst-line treatment of KRAS wild-type metastatic
colorectal cancer: German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). J Clin
Oncol 2013; 31 (suppl; abstr LBA3506).
46. Stintzig S, Jung A, Rossius L et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF
mutations in FIRE-3: a randomized phase III study of FOLFIRI plus
cetuximab or bevacizumab as rst-line treatment for wild-type (WT)
KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. Eur J
Cancer 2013; 49 (Suppl 3; LBA 17).
47. Heinemann V, Modest D, Fischer von Weikersthal L et al. Independent
radiological evaluation of objective response early tumor shrinkage,
and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK-0306). Ann Oncol 2014;
25(Suppl 2): ii117.
48. Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M et al. PEAK: A randomized,
multicenter phase ii study of panitumumab plus modied uorouracil,
leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus
mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wildtype KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014; 32:
22402247.
49. Tol J, Koopman M, Cats A et al. Chemotherapy, bevacizumab, and
cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360:
563572.
50. Li J, Qin S, Yau T et al. CONCUR: a randomized double-blind placebocontrolled phase 3 study of regorafenib monotherapy in Asian patients
with previously treated metastatic colorectal cancer (mCRC). Ann
Oncol 2014; 25 (Suppl 2): ii114ii115.
51. Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A et al. ESMO Consensus Guidelines
for management of patients with colon and rectal cancer: a personalized
approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012; 23: 24792516.
52. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy
with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver
metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a
randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 10071016.
53. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative FOLFOX4
chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver
metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of
a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 1208
1215.
54. Tounigand C, Cervantes A, Figer A et al. OPTIMOX-1: a randomised
study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go
fashion in advanced colorectal cancer - a GERCOR study. J Clin Oncol
2006; 24: 394400.
55. Koopman M, Simkens L, May AM et al. Final results and subgroup
analyses of the phase 3 CAIRO3 study: maintenance treatment with
capecitabine + bevacizumab versus observation after induction
treatment with chemotherapy + bevacizumab in metastatic colorectal
cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014; 32: 5s (suppl; abstr 3504).
56. Arnold D, Graeven U, Lerchenmuller CA et al. Maintenance strategy
with uoropyrimidines (FP) plus bevacizumab (Bev), Bev alone, or no
treatment, following a standard combination of FP, oxaliplatin (Ox),
and Bev as rst-line treatment for patients with metastatic colorectal
cancer (mCRC): a phase III non- inferiority trial (AIO KRK 0207). J
Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl; abstr 3503).
57. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European
consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases.
Eur J Cancer 2006; 42: 22122221.
58. Nordlinger B, Van Cutsem E, Rougier P et al. Does chemotherapy
prior to liver resection increase the potential for cure in patients with
metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal
Metastases Treatment Group. Eur J Cancer 2007; 43: 20372045.

11
59. Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T et al. European Colorectal
Metastases Treatment Group; Sixth International Colorectal Liver
Metastases Workshop. Combination of surgery and chemotherapy and
the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal
liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol
2009; 20: 985992.
60. Adam R, De Gramont A, Figueras J et al. The oncosurgery approach to
managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary
international consensus. Oncologist 2012; 17: 12251239.
61. Wong SL, Mangu PB, Choti MA et al. American Society of Clinical
Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation
of hepatic metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28:
493508.
62. Primrose J, Falk S, Finch-Jones M et al. Systemic chemotherapy with or
without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis:

Van Cutsem et al.

the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014; 15:
601611.
63. Hendlisz A, Van den Eynde M, Peeters M et al. Phase III trial comparing
protracted intravenous uorouracil infusion alone or with yttrium-90
resin microspheres radioembolization for liver-limited metastatic
colorectal cancer refractory to standard. J Clin Oncol 2010; 28: 3687
3694.
64. De Roock W, Claes B, Bernasconi D et al. Effects of KRAS, BRAF,
NRAS, and PIK3CA mutations on the efcacy of cetuximab plus
chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer:
a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 2010; 11: 753762.
65. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic
infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin
Infect Dis 2001; 33: 139144.