Al 23-lea Congres SRP

8-11 Octombrie, Sibiu

Fiziopatologia pneumopatiilor
interstiiale difuze
Ovidiu Fira-Mladinescu

1. Disciplina de Pneumologie
Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe
Timioara
2. Clinica Universitar de Pneumologie,
Compartimentul de Recuperare Medical Respiratorie
Spitalul Clinic de Boli Infecioase i Pneumoftiziologie
Victor Babe Timioara

AGENDA
1. Mecanismele moleculare i conceptele fiziopatologice din
fibroza
pulmonar
ntr-o
PERSPECTIV
CLINICOTERAPEUTIC
Model patogenic actual
Factori de risc

Fumatul
Noxe inhalatorii
Infecii virale
Refluxul gastro-esofagian

Predispoziia genetic

Senescena celulara si disfuncia telomerelor

Alterarea clearence-ului mucociliar

2. CONSECINE FIZIOPATOLOGICE ale procesului de fibroz

pulmonar (sindrom restrictiv, insuficien respiratorie,
hipertensiune
pulmonar)
i
puterea
predictiv
a
MONITORIZRII FUNCIONALE
3

Model patogenic actual pentru

fibroza pulmonar

4
Downey G, ERS Annual Congress, Barcelona 2013

Potenialul dual de evoluie a leziunilor induse de

microinjuriile recurente
Exogenous and
Endogenous stimuli
Dust
Fumes
Cigarette smoke
Autoimmune conditions

Drugs
Infections-viruses
Radiation
Other diseases

Microscopic lung injury:

Separated spatially and temporally

Intact

Wound healing

Aberrant

Genetic
predisposition

Lung homeostasis

Interstitial lung disease

Steele MP, Schwartz DA. Annu Rev Med. 2013;64:265-276.

Etape patogenice n dezvoltarea fibrozei pulmonare

6
Wuyts WA et al, Eur Respir J, 2013; 41:1207-1218

Rolul inflamaiei n patogeneza fibrozei pulmonare

Benjamin D. Bingrdner et al, Antioxid Redox Signal. 2008; 10(2):287301

Etape fiziopatologice ale procesului de fibroz pulmonar

8
Maher TH, Clin Chest Med, 2012; 33(1): 69-83

Stresul reticulului endoplasmatic i rspunsul

proteinelor deplicaturate, respectiv mecanismele
prin care pot contribui la patogenia FP

Tanjore H et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2012; 302: L721-L729

Conceptul de tranziie epitelio-mezenchimal

- cauze, mecanisme, implicaii -

Hidenori Kage and Zea Borok, Curr Opin Pulm Med, 2012; 18(5): 517523

Sursele de miofibroblati n FPI

11
Gharace-Kermani M et al, Pharm Res, 2007; 33(1): 69-83

n fibroza pulmonar idiopatic exist o amplificare a cilor

pro-apoptotice la nivelul celulelor epiteliale aleveolare,
respectiv a celor anti-apoptotice la nivelul miofibroblatilor

PARADOXUL APOPTOTIC

12
Thannickal VJ and Horowitz JC, Proc Am Thorac Soc, 2006; 3:350-356

Implicaiile terapeutice ale patogenezei fibrozei pulmonare

Ahluwalia N, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Aug 4. [Epub ahead of print].

Virusuri potenial implicate n patogenia FPI

14
Molyneaux PL and Maher TM, Eur Respir Rev, 2013; 22:376-381

Virusurile herpetice induc un stress al reticului

sarcoplasmatic

15
Lawson WE et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol , 2008; 294: L1119-L1126

Terapia antiviral

Yi-Wei Tang et al, J Clin Microbiol 2003; 41

J. J. Egan et al, Pulm Med 2011; 240805

Refluxul Gastro-Esofagian
1. Prevalena RGE in FPI este estimat pn la 90%
(Rangu G et al, Eur Respir J, 2006, 27:136-142)

2. Dovezi pentru rolul microaspiraiei din RGE in patogenia FPI

- pacienii cu leziuni asimetrice de FPI prezinta in procent mai mare
RGE decat cei cu leziuni simetrice; 62,5% vs. 31,3%

- pacienii cu leziuni asimetrice prezinta in procent mai mare

exacerbari comparativ cu cei cu leziuni simetrice: 46,9% vs. 17,2%
(Tcherakian C et al, Thorax, 2011, 66:226-231)

(Joyce S. Lee et al, Am J Respir Crit Care Med, 2011; 184:13901394)

Fumatul i FPI

18
Carroz KP et al, Arch Bronconeumol, 2010; 46(12):646-651

Predispoziia genetic pentru FPI este sugerat de agregarea

familial a unor cazuri de PII, cele mai multe mutaii prnd
s aib un model de transmitere autosomal dominant cu
penetran variabil

19
Lawson WE et al, Am J Med Sci, 2011; 341(6):439-443

Mutaiile n dou componente cheie ale complexului

telomerazic (hTERT i hTR), care determin un aa numit
sindrom de scurtare a telomerelor la nivelul multiplelor
linii celulare, se asociaz i cu fibroza pulmonar

Armanios M, Mutat Res, 2012; 730(1-2):52-58

Mutaiile n genele responsabile de sinteza proteinelor

surfactantului SP-C i SP-A2 determin o disfuncie a celulelor
alveolare de tip II exprimat printr-un stress al reticului
endoplasmatic indus de acumularea de proteine deplicaturate

21
Tanjore H et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol , 2012; 302: L721-L729

Predispoziia genetic

Garcia CK, Proc Am Thorac, Soc 2011; 8: 158162

Biomarkeri pentru FP

Candidai
chemokina CCL18
LOXL2
complexul telomerazic
proteinele surfactantului A & D
KL-6
Matrix Metallo-Proteases (MMP1/MMP7)
Fibrocitele circulante
Parametrii clinici
nc nevalidai i disponibili n puine centre

Rosas IO, et al. PLoS Med. 2008;5:e93.

Prasse A, et al. Respirology. 2009;14:788-795.

Cumulative Survival

Nivele serice ridicate de CCL 1 prezic mortalitatea

CCL18 < 150 ng/ml

P < 0.001

CCL18 > 150 ng/ml

Time to Death (months)

Serum CC-Chemokine Ligand 18

Cut off of 150 ng/ml HR = 7.63 (P < 0.0001)

Prasse A, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:717-723.

LOXL2 int pentru terapie?

Lysyl oxidase-like 2 (LOXL2)

promotes cross-linking of collagen
in pathological stroma
Association between sLOXL2 levels
and IPF disease progression in 2
cohorts
Baseline sLOXL2 levels were not
significantly correlated with FVC or
DLCO
Simtuzumab (humanized
monoclonal, LOXL2 inhibitor) is in a
phase 2 clinical trial

Cumulative Incidence
Probability

Composite Disease
Progression Endpoint
(ARTEMIS Cohort)*

Time Months

*Composite End-Point (time to first event)

Any cause mortality or
Respiratory hospitalization or
Decrease in lung function (FVC and DLCO
criteria)
Chien JW, et al. Eur Respir J. 2014;43(5):1430-1438.

ablonul tipic de alterare funcional pulmonar din PID

Sindromul funcional interstiial

DLco

26

Fenotipul FPI asociat cu leziuni de emfizem

Valori bazale

100

*
% din prezis

80
60

40
20
0
CVF

CPT

Fibroza pulmonara difuza

27

VR

DLco

DLco/VA

Fibroza pulmonara asociata cu emfizem

Agaki T et al. Respir Med 2009; 103: 1209-1215

Discrepane ntre CVF and DLco n PID

9,23

% prezis

19,23

71,54

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

78,42
71,3

45,28 45,95

CVF

DLco

Fibroza pulmonar asociat cu emfizem (25 cazuri din 130)

Colagenoze (12 cazuri din 130)

28

Tudorache V, i alii, Registru PID Timisoara 2013; date nepublicate

Sindromul restrictiv nu este patognomonic pentru PID

PID sunt de obicei caracterizate prin prezena unei disfuncii
ventilatorii restrictive alturi de o scdere a difuziunii gazoase
prin membrana alveolo-capilar pulmonar exprimat prin
factorul de transfer pentru monoxidul de carbon (DLco).
Utilizarea sindromului restrictiv ca un biomarker funcional
pentru PID nu este nici suficient de sensibil, dar nici suficient
de specific.

29

Volumele pulmonare pot fi relativ prezervate la fumtorii cu

FPI posibil datorit coexistenei leziunilor de emfizem, dei
indicele Tiffeneau rmne normal.

n sarcoidoz i histiocitoza X sunt prezente semne de

obstrucie a cilor aerifere la peste un sfert dintre pacieni.

n stadiile iniiale ale PID volumele pulmonare i DLco pot fi

normale.

abloane funcionale complexe n PID

Combinaii de procese
patologice

Tablou funcional

Fibroz pulmonar
Emfizem centrolobular

Volume pulmonare normale/disfuncie

restrictiv sau obstructiv uoar
Scdere disproporionat a DLco cu
reducere marcat a Kco
Frecvent hipoxemie n repaus i la
efort

Fibroz pulmonar
Hipertensiune pulmonar

Disfuncie restrictiv

Scdere disproporionat a Dlco cu

reducere sever a Kco
Raport FVC/Dlco crescut
Frecvent hipoxemie n repaus i la
efort

30

Wells A et al. Pulmonary Function Testing.

Diffuse Lung Disease: A Practical Approach, sub red. Baughman RP i du Bois RM; Springer Science

abloane funcionale complexe n PID

Combinaii de procese
patologice

Tablou funcional

Fibroz pulmonar
Restricie
extraparenchimatoas

Disfuncie ventilatorie restrictiv

frecvent sever
Scdere mai puin sever a DLco cu
valoare normal sau crescut a Kco
Gradientul PAO2 PaO2 poate fi
normal

Hipertensiune pulmonar
Restricie
extraparenchimatoas

Disfuncie restrictiv variabil

Dlco redus cu Kco redus, normal

sau crescut n funcie de severitatea
HTP
Frecvent hipoxemie n repaus i la
efort

31

Wells A et al. Pulmonary Function Testing.

Diffuse Lung Disease: A Practical Approach, sub red. Baughman RP i du Bois RM; Springer Science

Istoria natural a FIP

32

Selman P, Postgraduate course: IPF clinical profiles, ERS Congress 2010

Predictori de severitate i progresie a bolii n FPI

TESTS/
CLINICAL
FACTORS
FVC
DLCO
6MWT

PREDICTIVE VALUE

Initial value and change over time correlate with mortality

< 35% predicted lower survival

O2 sat 88% increased mortality risk for IPF & NSIP

Walk distance correlates with mortality
Heart rate recovery correlates with mortality

Pulmonary
hypertension

Associated with higher mortality

Dyspnea score

Correlates with survival

Predicts worse survival

Hospitalization

Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(4):431-440.

FVC Predicts Survival in IPF

FVC
>
o r>=
FVC
70%
FV
C
o7r0=%
70%
FVC
FVF
C V555C5 -5659-%
69%
69%
FVC
<C
5 5<%
FV
55%
FVC < 55%

Survival

80 80

e n t s u r v iv a l
P e r cPercent

P e r c e n t s u r v iv a l

1 0 01 0 0

60 60
40 40

P=0.0053

20 20
0
0

01 2 1 22 4 2 43 6 3 64 8 4 86 0 6 07 2 7 28 4 8 49 6 9160 81 01 82 01 2 0

M oM
n tohnst h s

Months

Nathan SD, et al. Chest. 2011;140:221-229.

Diffusing Capacity Predicts Survival

in IPF
D L c o => 50%
50%
DL
co
D Lco=>50%
D L cco
o 3355 -4 9 %
DL
D L c o 3 5 -4 9 %
D Lco<35%
49%
<35%
DlcoD L<c o35%

80

80

Survival

n t s u r v iv a l
P e r c ePercent

P e r c e n t s u r v iv a l

100
100

60

60

40

40

P=0.0001

20

20
0
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
0
1 2 2 4 3 6 M 4o8n t h6 s0 7 2 8 4 9 6 1 0 8 1 2 0

M o n th s
Months
Nathan SD, et al. Chest. 2011;140:221-229.

CVF i DLco ca predictori de mortalitate n FPI

RR de moarte
Comprehensive model

RR

95%

50

3.90

1.49-10.19

0.006

51-65

2.35

1.18-4.78

0.016

CVF (% din prezis)

modificarea n 24 sptmni a CVF (% din prezis)

10

3.65

2.03-6.57

<0.001

5 9.9

1.95

1.24-3.09

0.004

1.74

1.10-2.99

0.046

DLco (% din prezis)

35

modificarea n 24 sptmni a DLco (% din prezis)

15

2.41

1.19-4.87

0.015

DLco este un predictor mai slab de mortalitate cnd l comparm cu FVC

36

du Bois RM et al, Am J Resp Crit Care Med 2011; 184: 459-466

Survival Probability

Parametrii 6MWT prezic supravieuirea n FPI

P = 0.0007

> 13bpm

HR 1 minute
after 6MWT

13bpm

Survival Probability

Days of Follow-Up

Baseline 6MWT
distance

Time Weeks

P = 0.01

6MWT distance
at 24 weeks

Time Weeks

du Bois RM, et al. Eur Respir J. 2014;43(5):1421-1429.Swigris JJ, et al. Chest. 2009;136:841-848

P < 0.001

2,65*

3
2

1,54
1

1
0
350

250-349
distanta TM6' (m)

38

< 250

RR, mortalitate la 1 an

RR, mortalitate la 1 an

Puterea predictiv a testului de mers de 6 minute

privitor la evoluia PID

4,27*
3,59*

4
3
2
1

0
< 50

25-50

> 50

declinul distantei TM6' (m)

du Bois RM et al, Am J Resp Crit Care Med 2011; 182: 1231-1237

Predictori de severitate i progresie a bolii n FPI

TESTS/ CLINICAL
FACTORS

Study Inclusion
Criteria

Study Endpoint

DLCO

6MWT

Pulmonary hypertension

FVC

Dyspnea score
Hospitalization

Nathan SD, Meyer KC. Curr Opin Pulm Med. 2014;20(5):463-471.

Algoritm de apreciere a severitii PID in SS

40

GOH NS et al, Am J Resp Crit Care Med 2008; 177: 1248-1254.

Criteriile ghidului
International Society for Heart and Lung Transplantation
Referirea pacientului Evidene imagistice sau histopatologice de UIP
ctre un centru de indiferent de valoarea CVF
transplant
Evidene histopatologice de NSIP de tip fibros

Includerea pacientului Evidene imagistice sau histopatologice de UIP i

pe lista de ateptare
unul dintre urmtoarele criterii:
DLco < 39% din prezis
CVF > 10 % n ultimele 6 luni
Desaturare sub 88 % la testul de mers de 6
minute
Scor de fibroz > 2
Evidene histologice de NSIP i unul dintre
urmtoarele criterii:
DLco < 35% din prezis
CVF > 10 % sau DLco > 15 % n ultimele 6
luni
41

Olivieri D et al. Idiopathic Intestitial Pneumonias.

ERS Handbook: Respiratory Medicine, sub red. Palange P, Simonds AK; 1st ed., ERS 2011

CONCLUZII
FPI apare dup injurii repetate ale epiteliului
alveolar la indivizii predispui genetic, la care
rspunsul reparator tisular este disfuncional
determinnd
o
alterare
arhitectural
a
parenchimului pulmonar.
nelegerea
mecanismelor
fiziopatologice
caracteristice FPI ar putea duce la apariia unor
noi abordri terapeutice ale acestei boli care
actualmente are un prognostic infaust.

Strategiile terapeutice (antifibrotice) pentru a fi

eficiente trebuie s vizeze simultan interceptarea
mai multor verigi patogenice.
42

CONCLUZII
Anumite forme de PID au tablouri funcionale
caracteristice i de aceea evaluarea funcional
pulmonar
poate
avea
implicaii
asupra
diagnosticului diferenial.
Evaluarea funcional pulmonar constituie cel mai
acurat mijloc de cuantificare a severitii, precum i
de monitorizare a evoluiei PID .

43

V MULUMESC!

Caz I: C.S., , 66 ani, fumatoare 25 pachete-ani

HRTC: Fenotip FPI asociat cu leziuni de emfizem

45

EFP - Spirometrie

46

EFP - DLco

47

Caz II: B.D., 44 ani, fumator 20 pachete-ani

HRTC: Aspect microchistic difuz

LBA: Limfocite CD1 11,4% (1999), respectiv 6,5% (2006)

48

EFP - Spirometrie

49

EFP - DLco

50

Caz III: O.M., , 24 ani, nefumatoare

Sindrom Raynau de
aproximativ 1 an, ulceratii
cutante periungheale,
poliartralgii
VSH, fibrinogen

Ac antinucleari +
Profil ANA pozitiv:
Ac anti ScL70 +++
HRCT: aspect normal
Echocardiografie: PAPs
normala

51

EFP - Spirometrie

52

EFP - DLco

53

Caz IV: P.D., , 53 ani, nefumatoare

dispnee (mMRC=4), fatigabilitate,
tuse seaca, transpiratii

Hipocratism digital, raluri in

velcro
inginer textilist (expunere
profesionala la scame)
SaO2: 96%
markeri imunologici (FR, profil
ANA, celule lupice): negativi
distanta TM6: 339 m (68%)

HRTC: aspect de tip UIP

54

 CVF = 26,2%
55

 DLco = 32,6%

56