Medicaia aparatului digestiv (I)

Prof. dr. Simona Negre

Disciplina de Farmacologie i Farmacie clinic
Facultatea de Farmacie
UMF Carol Davila Bucureti

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL TUBULUI

DIGESTIV
MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL STOMACULUI
ACTIVE ASUPRA SECREIEI:
STIMULATOARELE I SUBSTITUIENII SECREIEI GASTRICE
INHIBITOARE ALE SECREIEI GASTRICE
ANTIACIDE

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL STOMACULUI

ACTIVE ASUPRA MOTILITII:
VOMITIVE
ANTIVOMITIVE
GASTROPROKINETICEANTIACIDE

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL TUBULUI

DIGESTIV
MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL INTESTINULUI
ACTIVE ASUPRA MOTILITII:
LAXATIVE PURGATIVE
ANTIDIAREICE

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA GLANDELOR ANEXE ALE TUBULUI

DIGESTIV
PANCREAS:
STIMULATOARELE SECREIEI PANCREATICE

FICAT:
HEPATOPROTECTOARE

VEZICA BILIAR:
COLERETICE I COLECISTOKINETICE

MEDICAIA APARATULUI DIGESTIV

Baze fiziologice: REGLAREA SECREIEI GASTRICE (figura 1)

a) Cale nervoas nervul vag crete eliberarea de acetilcolin care
acioneaz pe receptorii colinergici M1 (plex intramural) i pe
receptorii colinergici M3 (sinapsele neuroefectoare simpatice).
a) Cale hormonal gastrina stimuleaz receptorii gastrinici
crescnd eliberarea de histamin i de acid clorhidric.

Baze fiziologice
REGLAREA SECREIEI GASTRICE
a)

Calea humoral
Histamina acioneaz pe H2 crescnd secreia de acid
clorhidric
Somatostatina (secretat de hipotalamus i celulele ale
pancreasului) scade secreia de gastrin i aciditatea.
PGE2 crete secreia de mucus i carbonat acid de sodiu,
crete fluxul sanguin n mucoas i viteza de tranzit a
stomacului.
Factorul de cretere epidermic crete debitul de snge n
mucoas i are efect citoprotector.

MECANISME IMPLICATE N SECREIA GASTRIC

Mecanisme nervoase i
umorale implicate n secreia
gastric

Celul parietal gastric

ACH

M3

Histamina

H2

Gastrina

HCl
HCl

Scade secreia de gastrin

H2CO3

Lumen gastric

H+

ATPaza
H+/K+

H+

AC
HCO3-

Somatostatina

PGE2

Crete secreia de mucus

gastric protector

STIMULATOARELE SECREIEI GASTRICE

CLASIFICAREA STIMULATOARELOR SECREIEI GASTRICE

Stimulatoarele receptorilor H2 histamina

Stimulatoarele receptorilor gastrinici pentagastrina

Stimulatoare nespecifice alcoolul etilic

Stimulare direct i reflex substane amare

Histamina
IT: medicaie util n scop diagnostic pentru testarea capacitii secretorii gastrice;
formulare 1 sau 1/10000 (0,1 ), subcutan 0,1 mg/10 kg corp
RA (reacii mediate de activarea H1):
- Bronhoconstricie, dispnee
- Vasodilataie
- Colici, diaree
- Reacii alergice anafilactice (de tip I)

STIMULATOARELE SECREIEI GASTRICE

Alcoolul etilic
Concentraiile de 5 10% stimuleaz secreia gastric
Concentraii de paste 20% scad secreia de acid i de pepsin
Cele peste 40% produc iritaie gastric
Substane amare: Tra absinthi, aurantionum, gentianae
stimuleaz neplcut receptorii gustativi i cresc ingestia de alimente
datorit gustului plcut
IT: hiporexie

SUBTITUENII SECREIILOR DIGESTIVE

HCl soluie oficinal 10% (peste 35% este coroziv)
Fdin:
Transform pepsinogenul n pepsin
Realizeaz pH-ul necesar activitii proteolitice a pepsinei
Favorizeaz absorbia fierului bivalent (Fe3+ Fe2+ )
Asigur sterilizarea coninutului gastric

Ftox:
-Provoac iritarea mucoaselor tubului digestiv
-Dizolv smalul dentar la administrare repetat
IT: medicaie de substituie; 1 5 ml sol. 10% diluat n 5 100 ml ap
care se sug cu paiul sau clorhidrat de acid glutamic (500 mg)

Pepsina
Scindeaz proteinele
200 500 mg o dat n hipopepsie i achilie gastric

ANTIULCEROASE
Definiie Sunt medicamente care favorizeaz vindecarea ulcerului i previn recderile.
Ulcer afeciune cronic ce evolueaz cu perioade de reactivare i remisiune
Ulcer activ = durere (foame ulceroas, tranzit accelerat, hemoragii gastrice sau
hematemez.

Factori implicai n apariia ulcerului gastroduodenal:

a) creterea factorilor agresivi

HCl

Pepsina

Acizi biliari (efect tensioactiv cu efect detergent asupra lipidelor membranare)

Helicobacter pylori bacterie gram- care crete n ulcerul duodenal; prezint

transmitere fecal-oral sau din surse de ap infestat; secret enzime
patogene
o
Citotoxina vacuolizant
o
Proteaza care depolimerizeazp proteinele mucusului
o
Ureaza care metabolizeaz ureea la amoniac, acesta realizeaz pH
alcalin, crete secreia de gastrin cu creterea secreiei de HCl

Medicamente ulcerigene: antiinflamatoare steroidiene i nesteroidiene

b) Scderea factorilor de aprare
Scderea PGE2 citoprotectoare
Factorul de cretere epidermic

MEDICAMENTE ANTIULCEROASE
Celul parietal gastric

Lumen gastric
ANTIACIDE

ANTICOLINERGICE
M3

ACH
Histamina

HCl

ANTIHISTAMINICE H2
H2

HCl

ANTIGASTRINICE
Gastrina

Scade secreia de gastrin

H2CO3

H+

Somatostatina

H+

INHIBITORI AI POMPEI
DE PROTONI (IPP)

AC

INHIBITORI AI ANHIDRAZEI
HCO3CARBONICE

ANALOGI AI
SOMATOSTATINEI

ATPaza
H+/K+

PGE2

Crete secreia de mucus

gastric protector

ANALOGI AI PGE2

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIULCEROASE

A. Medicamente ce reduc factorii agresivi

-Antiacide
-Inhibitori ai secreiei gastrice
B. Medicamente care cresc factorii de aprare
-Protectoare ale mucoasei i stimulatoare ale regenerrii
- Sucralfat
- Subcitrat de bismut coloidal
- Carbenoxolon
- Hidrolizat de colagen
- Spirulina
C. Medicaie etiopatogenic
-AB antihelicobacter: ampicilina, amoxicilina, claritromicin, metronidazol

D. Medicaie adjuvant
-Anestezice locale: anestezin, lidocain
-Antispastice: butilscopolamina, propantelina
-Tranchilizante

INHIBITOARE ALE SECREIEI GASTRICE CLASIFICARE

1. Parasimpatolitice

blocheaz receptorii

M1 i M3
- PIRENZEPIN
- TELENZEPIN
2. Antigastrinice blocheaz receptorii
gastrinici
- PROGLUMID
3. Antihistaminice H2 blocheaz
receptorii H2
- CIMETIDINA
- RANITIDINA
- NIZATIDINA
- ROXATIDINA
- FAMOTIDINA
4. Inhibitoarele anhidrazei carbonice
- ACETAZOLAMIDA

5. Inhibitoarele

pompei de protoni scad

transferul activ al H+ n cavitatea gastric prin
inhibiia ATP-azei Na+/K+
- OMEPRAZOL
- PANTOPRAZOL
- RABEPRAZOL
- LANSOPRAZOL
- ESOMEPRAZOL
6. Analogi ai somatostatinei scad
secreia peptidelor sistemului endocrin
gastro-entero-pancreatic, inclusiv secreia de
gastrin
- OCTREOTID
7. Analogi ai PGE2 au i mecanism
protector al mucoasei gastrice
- MISOPROSTOL
- ENPROSTIL

ANTIHISTAMINICE H2
Mecanism de aciune:
- Blocheaz receptorii H2 din celulel parietale gastrice
- Scad secreia gastric: scade HCl, pepsina, volumul secreiei
- Inhib secreia gastric bazal i stimulat prin histamin, pentagastrin, alimente, cafein, etc.
CIMETIDINA primul reprezentant al grupei
- Absorbie oral bun;
- Biotransformare hepatic cu sistemele oxidazice ale SOMH;
- Produce inhibiie enzimatic asupra acestui sistem, inclusiv inhibiie enzimatic ncruciat;
- Scade biotransformarea pentru:
- Antidepresive triciclice
- Benzodiazepine (diazepam)
- Betablocante lipofile
- Antiepileptice: carbamazepin, fenitoin
- Anticoagulante orale
- Sulfamide antidiabetice
- Morfin
- Teofilin

CIMETIDINA - continuare
RA: multiple
- Digestive tulburri dispeptice
- Efect antiandrogenic: ginecomastie, oligospermie, impoten
- Cretere transminaze serice
- Discrazii sanguine: leucopenie, trombocitopenie
- Cardiovasculare: bradicardie, bloc AV, hTA
- Neuropsihice: agitaie sau anxietate, logoree, parestezii, dizartrie, confuzie, convulsii, com
(fenomenele apar frecvent la vrstnici i n prezena insuficienei renale)
- Efect rebound, cu perforri ale ulcerului la ntrerupere brusc sau dup tratament ndelungat
CI: - Cancer gastric
- Atenie la interaciuni

Fter/Fgraf:
n ulcer duodenal 400 mg x 2/zi sau 800 mg seara (1 lun pn la cicatrizare)
n ulcer gastric 1,5 2 luni aceleai doze
Esofagita de reflux, sindrom Zollinger-Ellison: 400 mg x 4/zi, timp de 2 3 luni
Profilactic pentru prevenirea recderilor 400 mg/zi, mai multe sptmni dup vindecare
Asociere cu AINS i AIS pentru prevenirea apariiei ulcerului
Hirsutism androgen-dependent la femei

ANTIHISTAMINICE H2
RANITIDINA
-Comparativ cu cimetidina, poten mai mare i frecven mai redus a RA (discrazii sanguine,
creteri reversibile ale transaminazelor, efect antiandrogenic redus)
-Induce inhibiie enzimatic mai slab a SOMH
-n ulcergastric-duodenal 300 mg/seara, timp de 1,5 2 luni
NIZATIDINA
-150 mg x 2/zi sau 300 mg seara
-Inhibiie enzimatic redus
ROXATIDINA
-75 mg x 2/zi sau 150 mg seara
-Inhibiie enzimatic redus
FAMOTIDINA
-40 mg seara
-Nu inhib SOMH
-RA reduse

INHIBITOARELE POMPEI DE PROTONI

Mecanism de aciune:
ATP-aza H+/K+ din celulele parietale gastrice induce eflux de protoni n lumenul
gastric i influx de K+. Substanele sunt inactive ca atare i se transform la form activ n
mediul acid de la nivelul canaliculelor secretorii gastrice, inhibnd pompa.
OMEPRAZOL
Fcin:
-condiionat sub form de comprimate enterosolubile deoarece este degradat de HCl din stomac
-Biodisponibilitatea oral crete pe msura scderii aciditii gastrice
-Biotransformarea cu CYP2C19 la hidroxi-omeprazol
-Inhib citocromul P450, scade biotransformarea pentru warfarin, fenitoin, diazepam
-T1/2 este scurt (1 or) dar durata aciunii este lung (peste 24 ore) deoarece se leag covalent
ireversibil de ATP-aza H+/K+ .
Fdin:
Omeprazol este o baz slab care se protoneaz n mediul intens acid (pH=1) al
canaliculelor secretorii ale celulelor parietale.
- Forma protonat se acumuleaz local n canalicule unde se transform ntr-o sulfenamid,
derivat activ.
- Sulfenamida se leag covalent de ATP-az prin punte disulfuric (-S-S-) de grupele SH ale
resturilor de cistein, blocnd-o ireversibil.

Omeprazol - continuare
Aciuni
Scade predominant secreia gastric acid (secreia de pepsin este puin influenat)
Scade secreia gastric cu 90% dup o sptmn de tratament
Activitatea pepsinei este influenat (scade) pe parcursul tratamentului din cauza creterii
pH-ului
n tratament prelungit (peste 2 luni) crete secreia de gastrin ((de 10 ori) din cauza
scderii secreiei acide
RA:
a)
b)

c)

Efect de rebound hipergastrinemic ce poate induce hiperplazia celulelor enterocromafine

sau tumori carcinoide (studii experimentale)
Efecte secundare
Favorizarea dezvoltrii intragastrice a bacteriilor, din cauza creterii pH-ului
Digestive: grea, diaree, constipaie
Sanguine: neutropenie, trombocitopenie, agranulocitoz
Nervos-centrale: cefalee, confuzie, halucinaii
Hepatice: cretere transaminaze
Fotosensibilizare: erupii cutanate, angioedem, oc anafilactic

Omeprazol - continuare
Fter-Fgraf:
- Ulcer duodenal evolutiv 20 mg/zi, timp de 1 lun
- Ulcer gastric evolutiv 20 mh/zi, timp de 1 2 luni
- Esofagita de reflux timp de 1 2 luni
- Sindrom Zolinger-Ellison 80 mg/zi (2 prize)
Interactiuni:
- crete toxicitatea prin scdera biotransformrii pentru fenitoin, warfarin, diazepam
- Scade absorbia ketoconazolului prin creterea pH-ului gastric

ESOMEPRAZOL
-Izomerul S al omeprazolului
-Se biotransform pe 2 ci:
-

POSOLOGIE COMPARATIV N
GRUPA IPP

Prin CYP2C19 (cale principal) cu metabolii hidroxilai i demetilai (1 2% din populaie sunt
metabolizatori leni iar S-omeprazolul realizeaz concentraii plasmatice mai mari),
Prin CYP3A4 cu metabolit sulfon-omeprazol

-40 mg/zi, timp de 1 lun n ulcer

-20 mg x 2/zi n ulcer HP-pozitiv (+ 1 g amoxicilin x 2/zi + 500 mg claritromicin x 2/zi) timp de 7
zile
LANSOPRAZOL
-Ulcer duodenal 30 mg/zi
-Sindrom Zolinger-Ellison 120 mg/zi
PANTOPRAZOL
-Inhibiie enzimatic a SOMH redus
-Ulcer gastric sau duodenal 20 40 mg/zi timp de 2 luni
-Esofagita de reflux 40 80 mg/zi
RABEPRAZOL
-Ulcer duodenal 20 mg/zi, timp de 1 lun
-Ulcer gastric sau esofagit de reflux 20 mg/zi, timp de 1,5 luni

ANTICOLINERGICE
PIRENZEPIN
-Blocheaz receptorii M1 din plexurile intramurale gastrointestinale cu scderea secreei acide
gastrice
-Nu are efecte anticolinergice marcate
-Ulcer gastric sau duodenal 50 mg x 2/zi, timp de 1 1,5 luni
-Profilaxia recidivelor 25 mg x 2/zi
-Sindrom Zolinger-Ellison pn la 200 mg/zi

ANALOGI AI SOMATOSTATINEI
OCTREOTID
- Analog de sintez al somatostatinei, cu urmtoarele aciuni:
- Scderea secreiei exocrine gastropancreatice i biliare
- Inhib secreia peptidelor active: gastrin, secretin, colecistokinin, motilin, peptidul
intestinal vasoactiv, glucagon, insulin
- Inhib selectiv hormonul de cretere i glucagonul
IT:
1)Acromegalie
2)Tumori endocrine gastro-entero-pancreatice: gastrinom, vipom, tumori carcinoide
-Se administreaz subcutan 0,05 mg x 2/zi, se poate crete pn la 0,1 0,2 mg x 3/zi

ANALOGI PGE2
MISOPROSTOL
- Absorbie oral, biotransformare cu formare de misoprostol activ
- Scade secreia gastric stimulat prin alimente i pentagastrin
- Crete secreia de mucus i bicarbonat
- Efect vasodilatator local
- Favorizeaz regenerarea mucoasei
- Efecte ocitocic pe uterul gravid
- n ulcer gastric i duodenal 0,2 mg x 4/zi, timp de 1 2 luni
- Asociat cu AINS pentru profilaxia ulcerului iatrigen
RA diaree, avort la gravide
ENPROSTIL administrare oral 0,035 mg x 2/zi
- crete toxicitatea prin scdera biotransformrii pentru fenitoin, warfarin, diazepam
- Scade absorbia ketoconazolului prin creterea pH-ului gastric

PROTECTOARE ALE MUCOASEI

SUCRALFAT
-Complex ntre esterii octasulfurici ai zaharozei cu hidroxid de aluminiu
-Absorbie sczut, eliminare predominant prin scaun
-n mediul acid gastric cedeaz aluminiu i formeaz un anion puternic ncrcat negativ care formeaz un
complex sub form de film cu proteinele din nia ulceroas
RA constipaie
Fter-Fgraf:
- Ulcer gastric, duodenal activ (exclusiv cu ni) 1 g x 4/zi, nainte de mese cu 1 or i la culcare, timp de 1,5
3 luni
-Scade absorbia tetraciclinelor, fenitoinei
-NU se asociaz cu antiacide deoarece nu mai formeaz anionul activ
SUBCITRAT DE BISMUT COLOIDAL
-n prezena HCl se formeaz precipitat de oxiclorur de bismut care realizeaz un depozit aderent la leziunea
ulceroas
-Subcitratul de bismut formeaz un complex cu glicoproteinele din mucusul gastric, realiznd un strat protector
-Bismutul este bactericid pe Helicobacter pylori
Fter-Fgraf:
-Ulcer gastric sau duodenal cu ni 120 mg x 4/zi nainte de mese cu or i la culcare, timp de 1 1,5 luni
RA constipaie

ANTIACIDE: CLASIFICARE
Medicamente ce reduc cantitatea de HCl din cavitatea gastric
Clasificarea dup solubilitatea n ap i HCl
a)Alcalinizante solubile n ap i HCl; absorbie intestinal cu modificarea rezervei alcaline
-NaHCO3
-Fosfat disodic
-Citrat de sodiu
Excesul poate produce:
-Alcalinizarea coninutului gastric cu scderea vscozitii mucusului protector
-Stimularea secreiei acide prin efect de rebound acid
b) Neutralizante solubile n ap; insolubile n HCl; nu se absorb intestinal i nu modific rezerva alcalin
-Oxid i carbonat de calciu
-Carbonat bazic i trisilicat de magneziu
-Hidroxid i fosfat de aluminiu
c) Adsorbante insolubile n ap i HCl; nu se absorb sistemic.
-Efect antiacid redus
-Adsorb HCl
-Formeaz un film protector la nivelul mucoasei

ANTIACIDE: CLASIFICARE
Clasificare dup coeficientul de absorbie din tubul digestiv
a)
Sistemice (alcalinizantele)
b)
Nesistemice adsorbantele i neutralizantele derivate de aluminiu
c)
Semisistemice carbonatul de calciu, sruri de magneziu

ANTIACIDE - FARMACOTOXICOLOGIE
- Efect de rebound acid care apare datorit:
- alcalinizrii sau neutralizrii coninutului gastric;
- prin creterea pH-ului gastric se stimuleaz secreia de gastrin;
- calciul n exces stimuleaz secreia de gastrin i implicit secreia acid;

b) Efect secundar comun antiacidelor

Scade activitatea proteolitic a pepsinei
c) Efecte secundare specifice grupei
Alcalinizantele pot provoca alcaloz, litiaz urinar
Srurile de calciu i de aluminiu, ca adsorbante, pot provoca constipaie
Srurile de magneziu au efect laxativ

ANTIACIDE Fterapie/Fgrafie

IT ulcer gastric, duodenal

- Gastrit hiperacid
- Esofagit de reflux mai ales la nceputul tratamentului
- Asociate tratamentului cu AINS sau AIS pentru prevenirea apariiei ulcerului
Se utilizeaz n asocieri, sruri de magneziu cu sruri de calciu (sau aluminiu) pentru a preveni
constipaia. Cea mai mare capacitate neutralizant o are hidroxidul de magneziu 20 mEq la
un sfert de or. n ulcer duodenal se dau antiacide echivalente cu 100 120 mEq la 1 i 3
ore dup mas i nainte de culcare, timp de 1,5 2 luni. nulcerul gastric se dau doze pe
jumtate din cele pentru duodenal.

Interaciuni: scad absorbia digoxinei, aspirinei, fluorochinolonelor, tetraciclinei, fierului

(formeaz sruri neabsorbabile). Cresc absorbia teofilinei, acidului valproic, levodopei.
Cresc eliminarea renal a medicamentelor acide (barbiturice, salicilai).
!! SE ADMINISTREAZ LA 1 2 ORE DISTAN DE ALTE MEDICAMENTE

ANTIACIDE Reprezentani
NaHCO3
-Antiacid per os
-Pulbere alcalin Bourget S : F : B = 2 : 4 : 6
-n acidoz soluie 5% i.v.
-Duuri vaginale, splturi oculare,
dizolvarea cerumenului auricular
CaCO3
-Antiacid (0,5 1 g odat) asociat cu alte
med.
-Antidiareic 2 10 g/zi, tratament scurt
Derivai de magneziu
-Antiacid
-Laxativ sau purgativ n funcie de doz
-n insuficiena renal se acumuleaz
magneziu i produce atonie muscular,
sedare, tulburri cardiovasculare

Derivai de aluminiu
-Neutralizant, decongestionant al mucoaselor
-Adsorbant
RA constipaie
- hipofosfatemie i
osteomalacie (mpiedic absorbia fosforului)
- scad absorbia fierului
- hiperaluminemie
IT gastrit hiperacid
- sindrom diareic
Sruri de bismut
-Carbonat bazic, azotat bazic
-Formeaz cu H2S Bi2S3 (negru)
-Adsorbant i protector al mucoasei
-Poate produce constipaie
IT - antiacid
- pansament gastric