SINDROMUL

WISKOTT-ALDRICH
GENERALITATI

 Sindromul a fost denumit dupa

Doctorul Robert Anderson Aldrich
(1917-1998), un pediatru american
care a descris boala la o familie de
olandezi-americani in 1954 si dupa
doctorul Alfred Wiskott (1898- 1978),
un pediatru german care a descoperit
primul boala in 1937. Wiskott a
descris boala la trei frati, a caror
surori nu erau afectate.
 Sindromul Wiskott-Aldrich (WS)
este o boala rara X-recesiva,
caracterizata prin:
-purpura cutanata,
-hemoragii digestive, urinare
-eczema atopica (eruptie de placi
veziculocrustoase care
sunt
intens pruriginoase
-infectii cu repetitie:
otite,sinuzite,furuncule,infectii
oculare,meningita, septicemie.
 GENETICA:
 Mutatia de baza se produce la nivelul unei proteine numita
proteina WAS codata de gena WAS.
 Expresia acestei gene este limitata doar la
celulele liniei hematopoetice.
 Boala se manifesta la sexul masculin,
femeile fiind purtatoare asimptomatice.
Paradoxal, boala a fost descrisa la sexul
feminin(Parolini si colab.) 
 Mecanismele implicate sunt:
o inactivare X-dezechilibrata sau
aparitia de mutatii la nivelul genelor
autosomale (produc acelasi efect clinic ca si
mutatia cromozomului X).
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Xlinkrecessivefather.jpg
 IMUNOPATOLOGIE
 Functia exacta a proteinei WAS nu este complet elucidata. Intre
genotipul mutant si expresia proteinei WAS sau fenotipul sindromului
nu exista o corelatie stricta .
 Proteina WAS este o protein reglatoare majora a polimerizarii
actinei si reorganizarii citoscheletului.

(http://www.mcw.edu/biomedical/structuralBiology.htm)
Structura tridimensionala a proteinei WAS –coloratie cu fucsina (purpuriu) alaturi de alta proteina numita
WIP(albastru) - determinate folosind spectroscopia RMN.
 Defectul proteinei WAS afecteaza functiile celulare , precum adeziunea , locomotia,
fagocitoza atat la nivelul limfocitelor , cat si in sistemul monocito-macrofagic. Studiul
electronomicroscopic arata ca limfocitele si plachetele bolnavilor au un citoschelet anormal.
Capacitatea de rearanjare a citoscheletului de actina este esentiala pentru indeplinirea

functiilor celulare.

Aceasta diagrama ilustreaza functiile (aproximative) ale

diferitelor proteine din citoscheletul de actina in timpul
endocitozei la . Las17 ( proteina WAS la mamifere )
impreuna cu miozina Myo3 (nu se vede) and Myo5
activeaza complexul Arp2/3 (the actin related protein) aflat
pe suprafata celulei. Miozina genereaza deasemenea forta
necesara retelei de actina sa ancoreze filamentele de actina

Cu ajutorul complexelor Arp2/3 si al miozinei se genereaza

ramificatii , in continua crestere prin aditia monomerilor de
actina sub influenta ATP-ului iar filamente mai vechi sunt
adaugate la ramificatii cu ajutorul ‘ capping proteins‘
(Cap1/2). Sac6, Sla2 si Pan1 sunt proteine cu rol de legare,
inlantuire mai stransa a retelei de actina.

Astfel cresterea retelei de actina avanseaza, conduce

endocitoza , mai exact invaginatia membranei captusita.
(http://www.nature.com/nrm/journal/v7/n6/fig_tab/nr
m1940_F4.html)
  Prin rearanjarea citoscheletului , celula poate forma prelungiri din filament
subtiri de actina (podosomi), fenomen numit filopodie.

(http://www.nature.com/nature/journal/v422/n6933/fig_tab/nature01598_F1.html )
Semnalele externe (pas 1) activeaza caile de semnalizare cu implicarea sistemului GTPazic(2). Apoi acesta activeaza proteina WAS si proteinele asociate (3), care la randul lor activeaza complexul Arp2/3 . Acesta (Arp2/3)
iaza adaugarea de noi filamente la ramificatiile deja existente(4). Fiecare nou filament creste rapid (5), avansat fiind de concentratia crescuta de profilina existenta in citoplasma; aceste lucru impinge memebrana plasmatica
i departe (6). ‘Capping protein’ au rolul de a elonga structura (7). Factorul de depolimerizare al actinei, ADF/cofilin desface filamentele ADP filaments, in regiunile ‘batrane’ ale retelei (8, 9). De aici profilina este generata si
ntra in ciclu (10,11).
 FRECVENTA:
 Un studiu realizat in Elvetia a raportat incidenta
Sindromului Wiskott–Aldrich ,de 4 cazuri la 1 milion de nou
nascuti vii.
 Un studiu realizat pe 301 familii confirmate si probabile cu
Sindrom Wiskott–Aldrich a raportat ca au fost 8 familii de rasa
neagra si 4 familii de mexicani.Din 40 de familii a caror
stramosi au venit din afara Americii, 38 au emigrat din Europa.
 Sindromului Wiskott–Aldrich apare aproape exclusiv la
persoanele de sex masculin, insa au fost raportate si cateva
cazuri in randul persoanelor de sex feminin.
 Sindromului Wiskott–Aldrich este o imunodeficienţă
congenitală severă, de aceea, el se intalneste în principal la
copii.
 MORTALITATE/MORBIDITATE
 Varsta medie a supravietuirii a crescut de la 8 luni(pacientii nascuti
inainte de 1935) la mai mult de 6 ani(pacientii nascuti dupa 1964).
 Intr-un studiu recent efectuat asupra unei serii de cazuri, 94 din
pacientii supravietuitori au avut varste cuprinse intre 1-35 de ani, cu o
varsta medie de supravietuire de 11 ani; varsta medie a mortalitatii a
fost de 8 ani.
 Cauza morţii este reprezentata în mare măsură de infectii sau
hemoragii, dar, într-un singur studiu, 12% dintre pacienţi au dezvoltat
afecţiuni maligne,tumori limforeticulare si leucemie. . În această serie,
riscul relativ de malignitate a fost de 100 de ori mai mare ca al valorilor
normale .
 Un alt studiu a arătat rezultate similare, astfel cauza de deces in randul
pacientilor care nu au primit transplant de măduvă osoasă a fost de
44%, a celor cu hemoragii de 23%,iar a celor cu tumori maligne de 26%.
 S-a constatat deasemenea ca splenectomia asigura o supravietuire mai
mare, iar transplantul de maduva osoasa poate fi curativ si poate
imbunatati rata de supravietuire.
 TRATAMENT
 in cazul trombocitopeniilor severe, pacientii pot avea
nevoie de transfuzii cu preparat sanguin plachetar sau
splenectomie
 anemia prin hemoragii poate necesita suplimente de
Fe sau transfuzii sanguine
 singura speranta de vindecare pentru acest sindrom
este oferita de transplantul de celule stem provenite
din cordonul ombilical sau transplant de maduva
osoasa; este recomandat transplantul pacientilor care
au disponibili donatori HLA-identici, rude
compatibile sau chiar si compatibilitati incomplete
daca pacientul are pana la 5 ani.
 s-au inceput studii de corectare a acestui sindrom
prin terapie genica utilizand un lentivirus.
 WAS este tratat cu o varietate de agenti terapeutici din
diferite categorii,inclusiv antibiotice, antivirale, antifungice,
agenti chimioterapeutici, Ig, si corticosteroizi. Agentii sunt
selectati pe baza prezentarii si raspunsului clinic al
pacientului.
 Antibioticele sunt utilizate pentru tratarea infectiilor
bacteriene si profilaxia pacientilor splenectomizati.
 Chimioterapicele sunt utilizate pentru tratamentul
malignitatilor limfocitare/ hematologice, sau ca agenti de
ablatie, cu/fara iradierea intregului corp, inaintea
transplantului de maduva osoasa.
 Imunoglobulinele si corticosteroizii sistemici sunt indicati
pentru tratamentul trombocitopeniei. Se folosesc steroizi
topici pentru a trata eczema.
 Insa SINGURUL tratament care POATE VINDECA WAS
este transplantul de maduva osoasa/ celule stem din
cordonul ombilical.
 CONCLUZII
-afecteaza exclusiv baietii

-3 semne principale: -trombocitopenie

- infectii repetate
- leziuni cutanate

desiplachetopenia este grava , < 50.000 mmc, durata de

viata a trombocitelor este normala

- prognosticul este destul de rezervat datorita

infectiilor, hemoragiilor si aparitiei de tumori maligne
la cei care supravietuiesc mai mult
 Diana Costache
Silva Gavril
Andra Costin
Silvia Nechifor
Maria Obreja
Catalin Bouros
Ioana Chiriac

VA MULTUMIM !
