32

32001L0020

RO

Jurnalul Oficial al Uniunii Europene

13/vol. 31

1.5.2001

JURNALUL OFICIAL AL COMUNITILOR EUROPENE

L 121/34

DIRECTIVA 2001/20/CE A PARLAMENTULUI EUROPEAN I A CONSILIULUI din 4 aprilie 2001 de apropiere a actelor cu putere de lege i a actelor administrative ale statelor membre privind aplicarea bunelor practici clinice n cazul efecturii de studii clinice pentru evaluarea produselor medicamentoase de uz uman

PARLAMENTUL EUROPEAN I CONSILIUL UNIUNII EUROPENE,

ale statelor membre, precum i prin normele de protecie a datelor personale. (3) Trebuie protejate, n special, persoanele care nu sunt n msur s i dea consimmntul legal pentru participarea la studiile clinice. Sarcina de a stabili norme n aceast privin le revine statelor membre. Aceste persoane nu pot fi antrenate n studii clinice n cazul n care aceleai rezultate pot fi obinute atunci cnd se face apel la persoane capabile de a-i da consimmntul. n mod normal, aceste persoane particip la studii clinice numai n cazul n care exist sperana c administrarea produsului medicamentos ar nsemna pentru pacient un beneficiu direct mai important dect riscurile. Cu toate acestea, este indispensabil realizarea de studii clinice implicnd copii n scopul mbuntirii tratamentului existent pentru acetia. Copiii constituie o populaie vulnerabil care prezint diferene de dezvoltare fiziologic i psihologic n raport cu adulii, ceea ce face ca cercetarea legat de vrst i dezvoltare n favoarea acestora s fie important. Produsele medicamentoase destinate copiilor, inclusiv vaccinurile, trebuie testate tiinific nainte de a fi puse n circulaie, ceea ce se poate face numai n cazul n care exist garania c produsele medicamentoase care pot avea o valoare clinic important pentru copii sunt studiate complet. Studiile clinice indispensabile n acest sens ar trebui realizate prin protejarea optim a subiecilor. Este necesar, prin urmare, s se defineasc criteriile de protecie a copiilor n cazul studiilor clinice. n cazul celorlalte persoane aflate n incapacitate de a-i da consimmntul, cum ar fi bolnavii mintal, pacienii supui tratamentelor psihiatrice etc., care particip la studii clinice, trebuie s fie prevzute i mai multe restricii. Produsele medicamentoase de testat pot fi administrate tuturor acestor persoane numai n cazul n care exist temeiuri c pentru pacient rezult un beneficiu direct mai mare dect riscurile la care se expune acesta. n plus, n aceste cazuri este indispensabil, naintea participrii la orice studiu clinic, consimmntul scris al reprezentantului legal al pacientului, dat cu acordul medicului curant. Noiunea de reprezentant legal are relevan n dreptul intern n vigoare i poate, prin urmare, include persoane fizice sau juridice, o autoritate i un organism prevzute de dreptul intern. Pentru a asigura mai bine protecia sntii, nu vor fi efectuate testri depite sau repetitive n Comunitate sau n rile tere; este necesar prin urmare ca armonizarea

avnd n vedere Tratatul de instituire a Comunitii Europene, n special articolul 95, avnd n vedere propunerea Comisiei ( ),
1

avnd n vedere avizul Comitetului Economic i Social (2), hotrnd n conformitate cu procedura prevzut la articolul 251 din tratat (3), ntruct: (1) Directiva 65/65/CEE a Consiliului din 26 ianuarie 1965 de apropiere a actelor cu putere de lege i a actelor administrative cu privire la produsele medicamentoase (4) prevede c cererile de autorizare de introducere pe pia a unui produs medicamentos sunt nsoite de un dosar care conine informaii i documente cu privire la rezultatele testelor i studiilor clinice realizate asupra produsului; Directiva 75/318/CEE a Consiliului din 20 mai 1975 de apropiere a legislaiilor statelor membre privind standardele i protocoalele analitice, toxico-farmacologice i clinice n ceea ce privete testarea produselor medicamentoase (5) enun norme uniforme de constituire i de prezentare a acestor dosare. Principiile de baz recunoscute privind desfurarea studiilor clinice pe subieci umani se bazeaz pe protecia drepturilor i a demnitii umane n ceea ce privete aplicaiile biologiei i medicinei, astfel cum este invocat, de exemplu, n versiunea din 1996 a Declaraiei de la Helsinki; protecia participanilor la un studiu clinic este asigurat printr-o evaluare a riscurilor bazat pe rezultatele testrilor toxicologice prealabile oricrui studiu clinic, prin controlul exercitat de ctre comitetele de etic i autoritile competente

(2)

(4)

(1) JO C 306, 8.10.1997, p. 9 i JO C 161, 8.6.1999, p. 5. (2) JO C 95, 30.3.1998, p. 1. (3) Avizul Parlamentului European din 17 noiembrie 1998 (JO C 379, 7.12.1998, p. 27), Poziia comun a Consiliului din 20 iulie 2000 (JO C 300, 20.10.2000, p. 32) i Decizia Parlamentului European din 12 decembrie 2000 (nepublicat nc n Jurnalul Oficial). Decizia Consiliului din 26 februarie 2001. (4) JO 22, 9.2.1965, p. 1/65. Directiv, astfel cum a fost modificat ultima dat prin Directiva 93/39/CEE a Consiliului (JO L 214, 24.8.1993, p. 22). (5) JO L 147, 9.6.1975, p. 1. Directiv, astfel cum a fost modificat ultima dat prin Directiva 1999/83/CE a Comisiei (JO L 243, 15.9.1999, p. 9).

(5)

(6)

13/vol. 31

RO

Jurnalul Oficial al Uniunii Europene (11)

33

cerinelor tehnice care se aplic dezvoltrii produselor medicamentoase s fie realizat ntr-un cadru adecvat, i anume, cel creat de Conferina internaional privind armonizarea.

(7)

n vederea obinerii din partea Comisiei a autorizaiei de comercializare, produsele medicamentoase care intr n domeniul de aplicare a prii A a anexei la Regulamentul (CEE) nr. 2309/93 al Consiliului din 22 iulie 1993 de stabilire a procedurilor comunitare pentru autorizarea i supravegherea produselor medicamentoase de uz uman i veterinar i de instituire a unei agenii europene pentru evaluarea produselor medicamentoase (1), din care fac parte produsele destinate terapiei genetice i celulare, trebuie s fac obiectul unei evaluri tiinifice prealabile, asigurate de ctre Agenia european pentru evaluarea produselor medicamentoase, denumit n continuare Agenie, sprijinit de Comitetul pentru produse medicamentoase brevetate; n cursul acestei evaluri, comitetul menionat poate cere informaii complete privind rezultatele studiilor clinice pe baza crora este solicitat o autorizaie de comercializare i, prin urmare, modul n care au fost efectuate aceste studii, putnd chiar cere solicitantului autorizaiei s realizeze studii clinice suplimentare; n consecin, este necesar s fie prevzute dispoziii care s permit Ageniei s dein toate informaiile privind desfurarea unui studiu clinic pentru astfel de produse medicamentoase.

n general, ar trebui prevzut o autorizaie implicit, ceea ce nseamn c, n cazul unui vot pozitiv al comitetului de etic i n absena obieciei autoritii competente la expirarea unui anumit termen, studiile clinice ar putea ncepe. n cazuri excepionale, care ridic probleme deosebit de complexe, este, cu toate acestea, indispensabil o autorizaie scris explicit. Este necesar ca produselor medicamentoase experimentale s li se aplice principiile de bun practic privind fabricaia. Este necesar s fie prevzute dispoziii speciale pentru etichetarea acestor produse medicamentoase. Anumite studii clinice necomerciale efectuate de cercettori fr participarea industriei farmaceutice pot fi benefice pentru pacienii implicai. Directiva ar trebui s in seama de situaia special a studiilor a cror concepie nu necesit o fabricaie sau o ambalare special, n cazul n care aceste studii sunt efectuate cu produse medicamentoase, fabricate sau importate n conformitate cu dispoziiile Directivei 75/319/CEE i ale Directivei 91/356/CEE, care beneficiaz de o autorizaie de comercializare n nelesul Directivei 65/65/CEE i pe pacieni care prezint aceleai caracteristici ca i cei care sunt cuprini n indicaia menionat n aceast autorizaie de comercializare. Etichetarea produselor medicamentoase experimentale destinate studiilor de aceast natur ar trebui s fac obiectul dispoziiilor simplificate prevzute de orientrile privind buna practic de fabricaie a produselor medicamentoase experimentale i de Directiva 91/356/CEE. Verificarea conformitii fa de standardele de bun practic clinic i controlul datelor, informaiilor i documentelor n vederea confirmrii corectitudinii culegerii, nregistrrii i comunicrii acestor date sunt indispensabile pentru justificarea participrii unor subieci umani la studiile clinice. Este necesar ca participanii la un studiu s consimt ca informaiile personale despre ei s fie examinate, n timpul inspeciilor efectuate de ctre autoritile competente i persoanele autorizate, tiindu-se c aceste informaii personale vor fi prelucrate strict confidenial i nu vor fi fcute publice. Prezenta directiv se aplic fr a aduce atingere Directivei 95/46/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 24 octombrie 1995 privind protecia persoanelor fizice n ceea ce privete prelucrarea datelor cu caracter personal i libera circulaie a acestor date (2). Este necesar, de asemenea, s fie prevzut supravegherea reaciilor adverse care pot aprea n cursul studiilor clinice, prin folosirea unor proceduri comunitare de supraveghere (farmacovigilena), n scopul garantrii opririi imediate a studiilor clinice care comport un nivel de risc inacceptabil.

(12)

(13)

(14)

(8)

Formularea unui aviz unic pentru fiecare stat membru implicat reduce intervalul pn la nceperea unui studiu clinic, fr a compromite confortul participanilor la studiu i fr a exclude posibilitatea respingerii studiului n anumite locuri. (15)

(9)

Este necesar ca statele membre n care se desfoar un studiu clinic s dispun de informaii privind coninutul, iniierea i finalizarea studiului respectiv i ca toate celelalte state membre s poat dispune de aceleai informaii; este necesar, prin urmare, s fie nfiinat o banc de date european care s reuneasc aceste informaii cu respectarea normelor de confidenialitate.

(16)

(10)

Studiile clinice reprezint o operaiune complex care, n general, dureaz mai mult de unul sau civa ani, n care sunt implicai cel mai adesea mai muli protagoniti i mai multe locuri de investigare, aflate adesea n mai multe state membre. Practicile actuale din statele membre difer sensibil att n ceea ce privete modalitile de iniiere i de desfurare a studiilor clinice, ct i nivelul foarte variabil al cerinelor privind finalizarea acestora, fapt din care rezult ntrzieri i complicaii care afecteaz desfurarea efectiv a studiilor clinice pe teritoriul comunitar. Prin urmare, este necesar simplificarea i armonizarea normelor administrative privind aceste studii, prin stabilirea unei proceduri clare i transparente i prin crearea condiiilor propice pentru o coordonare eficient a acestor studii clinice de ctre autoritile n cauz din Comunitate.

(17)

(18)

(1) JO L 214, 24.8.1993, p. 1. Regulament, astfel cum a fost modificat prin Regulamentul (CE) nr. 649/98 al Comisiei (JO L 88, 24.3.1998, p. 7).

(2) JO L 281, 23.11.1995, p. 31.

34 (19)

RO

Jurnalul Oficial al Uniunii Europene

13/vol. 31

Trebuie adoptate msurile necesare pentru aplicarea prezentei directive n conformitate cu Decizia 1999/468/CE a Consiliului din 28 iunie 1999 de stabilire a procedurilor de exercitare a competenelor de punere n aplicare conferite Comisiei (1),

Aceasta include studii clinice desfurate ntr-un singur loc sau n mai multe locuri, n unul sau mai multe state membre;

ADOPT PREZENTA DIRECTIV:

(b) studiu clinic multicentric: studiu clinic realizat n conformitate cu un singur protocol, dar n locuri diferite i, prin urmare, de ctre mai muli investigatori, n care locurile studiului se afl ntr-un singur stat membru, n mai multe state membre i/sau n statele membre i n ri tere;

Articolul 1 Domeniul de aplicare (1) Prezenta directiv stabilete dispoziiile speciale privind desfurarea studiilor clinice, inclusiv a studiilor clinice multicentrice, pe subieci umani i cu privire la produsele medicamentoase definite la articolul 1 din Directiva 65/65/CEE, n special n ceea ce privete aplicarea bunelor practici clinice. Prezenta directiv nu se aplic studiilor observaionale. (2) Bunele practici clinice constituie un ansamblu de cerine privind calitatea n domeniul etic i tiinific, recunoscute pe plan internaional, care trebuie respectate n timpul planificrii, realizrii, nregistrrii i notificrii studiilor clinice la care particip subieci umani. Respectarea acestor bune practici garanteaz protecia drepturilor, siguranei i confortului participanilor la studiile clinice, precum i credibilitatea rezultatelor studiilor clinice. (3) n conformitate cu procedura prevzut la articolul 21 alineatul (2), principiile de bun practic clinic i orientrile detaliate conforme cu aceste principii sunt adoptate i, dup caz, revizuite pentru a ine seama de progresul tiinific i tehnic. Comisia public aceste orientri detaliate.

(c) studiu observaional: studiu n cadrul cruia produsul sau produsele medicamentoase este/sunt prescrise n modul obinuit n conformitate cu condiiile stabilite n autorizaia de comercializare. ncadrarea pacientului ntr-o anumit strategie terapeutic nu este stabilit anterior printr-un protocol de studiu, ci decurge din practicile curente, iar decizia de prescriere a produselor medicamentoase este clar disociat de cea de includere a pacientului n studiu. Pacienilor nu trebuie s li se aplice nici o procedur suplimentar de diagnosticare sau de supraveghere, iar pentru analizarea informaiilor culese sunt utilizate metode epidemiologice;

(d) produs medicamentos experimental: principiu activ sub form de produs farmaceutic sau placebo experimentat sau utilizat ca reper ntr-un studiu clinic, inclusiv produsele care beneficiaz deja de o autorizaie de comercializare, dar care sunt utilizate sau formulate (prezentare sau ambalare) diferit de forma autorizat sau sunt folosite pentru o indicaie neautorizat sau n scopul obinerii unor informaii suplimentare asupra formei autorizate;

(e) sponsor: persoan, societate, instituie sau organism care rspunde de iniierea, gestionarea i finanarea unui studiu clinic;

(f) (4) Toate studiile clinice, inclusiv studiile de biodisponibilitate i bioechivalen, sunt concepute, realizate i notificate n conformitate cu principiile de bun practic clinic.

Articolul 2 Definiii n sensul prezentei directive, urmtorii termeni se definesc astfel: (a) studiu clinic: orice investigaie aspra fiinei umane efectuat cu scopul de a determina sau confirma efectele clinice, farmacologice i celelalte efecte farmacodinamice ale unuia sau mai multor produse medicamentoase experimentale, de a pune n eviden orice efect nedorit al unuia sau mai multor produse medicamentoase experimentale i/sau de a studia absorbia, distribuia, metabolismul i eliminarea unuia sau mai multor produse medicamentoase experimentale, pentru a avea confirmarea eficacitii i/sau a caracterului lor inofensiv.

investigator: un medic sau o persoan care exercit o profesie agreat n statele membre pentru realizarea unei munci de investigare, n temeiul cunotinelor tiinifice sau al experienei n domeniul ngrijirii pacienilor pe care aceast investigare o impune. Investigatorul rspunde de desfurarea studiului clinic n locul de desfurare a acestuia. n cazul n care un studiu clinic este realizat, n acest loc, de o echip, investigatorul rspunde de echip i poate fi numit investigator principal;

(g) brour pentru investigator: totalitatea datelor clinice i non-clinice privind produsul sau produsele medicamentoase destinate experimentelor clinice i care sunt relevante pentru studiul acestor produse, n cazul utilizrii pe subieci umani;

(h) protocol: document care descrie obiectivul sau obiectivele, concepia, metoda, aspectele statistice i organizarea unui studiu. Termenul protocol se refer la protocol, versiunile succesive i modificrile acestuia;

(i)
(1) JO L 184, 17.7.1999, p. 23.

participant: persoan care particip la un studiu clinic, fie c primete produsul medicamentos experimental, fie c servete drept martor;

13/vol. 31 (j)

RO

Jurnalul Oficial al Uniunii Europene

35

consimmnt n deplin cunotin de cauz: decizia, care trebuie s fie n form scris, datat i semnat, de a participa la un studiu clinic, luat de bun voie, dup o informare corect asupra naturii, importanei, consecinelor i riscurilor i dup primirea unei documentaii corespunztoare, de ctre o persoan n msur s i dea consimmntul sau, n cazul n care este vorba de o persoan care nu este n msur s o fac, de ctre reprezentantul legal al acesteia; n cazul n care persoana respectiv nu este n msur s scrie, aceasta i poate da consimmntul oral n prezena a cel puin unui martor, n cazuri excepionale prevzute de legislaia intern;

cazul n care aceste dispoziii au un domeniu de aplicare mai mare dect cel din prezenta directiv i n care sunt conforme cu procedurile i termenele prevzute de aceasta din urm. Statele membre adopt, n cazul n care nu au fcut nc acest lucru, norme detaliate pentru protejarea contra abuzurilor a persoanelor aflate n incapacitate de a-i da consimmntul n deplin cunotin de cauz. (2) Un studiu clinic poate fi efectuat numai n cazul n care: (a) riscurile i inconvenientele previzibile au fost evaluate cu privire la beneficiul ateptat pentru subiectul participant la studiu i pentru ali pacieni actuali sau viitori. Un studiu clinic poate fi iniiat numai n cazul n care comitetul de etic i autoritatea competent hotrsc c beneficiile ateptate n plan terapeutic sau n folosul sntii publice justific riscurile i poate continua numai n cazul n care este urmrit n permanen respectarea acestei cerine; (b) subiectul participant la studiul clinic sau, n cazul n care aceast persoan nu este n msur s i dea consimmntul n deplin cunotin de cauz, reprezentantul su legal a avut posibilitatea, prin intermediul unei discuii prealabile cu investigatorul sau cu un membru al echipei de cercetare, s neleag obiectivele, riscurile i inconvenientele studiului precum i condiiile n care acesta se va realiza i a fost, de asemenea, informat asupra dreptului su de a se retrage din studiul clinic n orice moment; (c) dreptul participantului la respectarea integritii sale fizice i mintale, dreptul participantului la viaa privat, precum i la protecia datelor care l privesc n conformitate cu Directiva 95/46/CE sunt garantate; (d) subiectul participant la studiul clinic sau, n cazul n care aceast persoan este n incapacitate de a-i da consimmntul n deplin cunotin de cauz, reprezentantul su legal i-a dat consimmntul n form scris dup ce a fost informat asupra naturii, duratei, consecinelor i riscurilor studiului clinic; n cazul n care persoana implicat nu poate scrie, aceasta i poate da consimmntul oral n prezena a cel puin unui martor, n cazuri excepionale prevzute de legislaia intern; (e) participantul poate, n orice moment i fr angajarea vreunui prejudiciu n sarcina acestuia, s se retrag din studiu ca urmare a revocrii consimmntului n deplin cunotin de cauz; (f) exist dispoziii privind asigurarea sau indemnizaia de acoperire a responsabilitii investigatorului sau a sponsorului. (3) Asistena medical a participanilor la studiile clinice i deciziile medicale luate n privina acestora se afl n responsabilitatea unui medic calificat corespunztor sau, dup caz, a unui medic stomatolog calificat. (4) Participantul dispune de un punct de contact de la care poate obine informaii suplimentare.

(k) comitet de etic: organism independent, ntr-un stat membru, compus din profesioniti n domeniul sntii i din membri care nu sunt medici, care are sarcina de a proteja drepturile, sigurana i confortul participanilor la un studiu clinic i de a asigura publicul n aceast privin, n special prin formularea unei recomandri asupra protocolului de studiu, a aptitudinii investigatorilor i a calitii adecvate a instalaiilor, precum i asupra metodelor i documentelor care trebuie utilizate pentru a informa participanii la studiu n scopul obinerii consimmntului lor n deplin cunotin de cauz; (l) inspecie: activitate ntreprins de o autoritate competent care const n examinarea oficial a documentelor, instalaiilor, nregistrrilor, sistemelor de asigurare a calitii i a oricrui alt element care, n conformitate cu avizul autoritii competente, au legtur cu studiul clinic i care se pot afla la locul studiului, n localurile sponsorului i ale organismului de cercetare subcontractant sau n orice alt instituie pe care autoritatea competent consider c este necesar s le inspecteze;

(m) eveniment advers: orice manifestare nociv survenit la un pacient sau participant la un studiu clinic, tratat cu un produs medicamentos i care nu este neaprat legat de acel tratament; (n) reacie advers: orice reacie nociv i nedorit fa de un produs medicamentos experimental, indiferent de doza administrat; (o) eveniment advers grav sau reacie advers grav: un eveniment sau o reacie advers care, indiferent de doz, duce la deces, pune n pericol viaa participantului, necesit o spitalizare sau prelungirea spitalizrii, provoac un handicap sau o incapacitate important sau de durat ori se traduce printr-o anomalie sau malformaie congenital; (p) reacie advers neateptat: o reacie advers a crei natur sau gravitate nu concord cu informaiile privind produsul (de exemplu, broura pentru investigator a unui produs experimental neautorizat sau, n cazul unui produs autorizat, nota care nsoete rezumatul privind caracteristicile produsului).

Articolul 3 Protecia participanilor la studiile clinice (1) Prezenta directiv se aplic fr a aduce atingere dispoziiilor de drept intern privind protecia participanilor la studii clinice n

36

RO Articolul 4 Studiile clinice pe minori

Jurnalul Oficial al Uniunii Europene

13/vol. 31

de cauz nainte de declanarea incapacitii lor nu este posibil dect n cazul n care: (a) a fost obinut consimmntul n deplin cunotin de cauz al reprezentantului legal; acesta trebuie s exprime voina prezumat a pacientului i poate fi anulat n orice moment fr angajarea vreunei prejudiciu n sarcina acestuia; (b) persoana aflat n incapacitate de a-i da consimmntul legal n deplin cunotin de cauz a primit informaii, n funcie de capacitatea sa de nelegere, cu privire la studiul clinic, la riscuri i beneficii; (c) dorina explicit a unui subiect, n msur s i formeze o opinie i s evalueze aceste informaii, de a refuza participarea la studiul clinic sau de a se retrage n orice moment este examinat de ctre investigator sau, dup caz, de ctre investigatorul principal; (d) nici o ncurajare i nici un avantaj financiar nu sunt acordate n afara compensaiilor; (e) aceast cercetare este esenial pentru validarea datelor obinute n studiile clinice pe persoane n msur s i dea consimmntul n deplin cunotin de cauz sau prin alte metode de cercetare i se refer direct la o condiie clinic ce pune viaa n pericol sau atrage dup sine o debilitate de care sufer persoana major n cauz aflat n incapacitate; (f) studiile clinice au fost concepute pentru a reduce la minimum durerea, disconfortul, teama i orice alt risc previzibil legate de boal i de nivelul de evoluie al acesteia; pragul de risc i gradul de atingere sunt definite n mod special i reexaminate constant; (g) protocolul a fost adoptat de ctre un comitet de etic beneficiind de competene n ceea ce privete boala i populaia implicat sau dup consultarea asupra problemelor clinice, etice i psihosociale legate de boal i de populaia implicat; (h) interesele pacientului primeaz totdeauna n faa celor ale tiinei i societii; (i) exist o speran justificat c administrarea produsului medicamentos de testat ofer pacientului beneficii mai mari dect riscul sau nu prezint nici un risc. Articolul 6 Comitetul de etic (1) Pentru realizarea studiilor clinice, statele membre adopt msurile necesare pentru instituirea i funcionarea comitetului de etic. (2) Comitetul de etic trebuie s i dea avizul nainte de iniierea oricrui studiu clinic n privina cruia a fost solicitat. (3) Comitetul de etic i formuleaz avizul innd seama, n special, de urmtoarele elemente: (a) relevana studiului clinic i a concepiei acestuia; (b) caracterul satisfctor al evalurii beneficiilor i riscurilor anticipate, astfel cum se prevede la articolul 3 alineatul (2) litera (a), i caracterul ntemeiat al concluziilor;

n afara oricrei alte restricii relevante, un studiu clinic pe subieci minori nu se poate efectua dect n cazul n care: (a) a fost obinut consimmntul n cunotin de cauz al prinilor sau al reprezentantului legal; acest consimmnt trebuie s exprime voina prezumat a minorului i poate fi anulat n orice moment fr angajarea vreunui prejudiciu n sarcina acestuia; (b) minorul a primit informaii, n funcie de capacitatea sa de nelegere, din partea unui personal cu experien n privina minorilor, cu privire la studiul clinic, la riscuri i beneficii; (c) dorina explicit a unui minor, n msur s i formeze o opinie i de a evalua aceste informaii, de a refuza participarea la studiul clinic sau de a se retrage n orice moment este examinat de ctre investigator sau, dup caz, de ctre investigatorul principal; (d) nici o ncurajare i nici un avantaj financiar nu pot fi acordate, n afara compensaiilor; (e) anumite avantaje directe pentru grupul de pacieni sunt obinute din studiul clinic i numai n cazul n care o asemenea cercetare este esenial pentru validarea datelor obinute n studiile clinice pe persoane n msur s i dea consimmntul n deplin cunotin de cauz sau prin alte metode de cercetare; pe lng aceasta, aceast cercetare trebuie s se raporteze direct la o condiie clinic de care sufer minorul n cauz sau s fie de aa natur nct s poat fi efectuat numai pe minori; (f) au fost respectate orientrile tiinifice corespunztoare ale Ageniei; (g) studiile clinice au fost concepute astfel nct s reduc la minimum durerea, disconfortul, teama i orice alt risc previzibil legat de boal i de nivelul evoluiei acesteia; pragul de risc i gradul de atingere a acestuia trebuie definite n mod special i reexaminate constant; (h) protocolul a fost adoptat de un comitet de etic beneficiind de competene n pediatrie sau dup consultarea privind problemele clinice, etice i psihosociale legate de pediatrie; (i) interesele pacientului primeaz ntotdeauna n faa celor ale tiinei i societii. Articolul 5 Studiile clinice pe persoanele majore aflate n incapacitate de a-i da consimmntul legal n deplin cunotin de cauz Toate cerinele relevante enumerate pentru persoane n msur s i dea consimmntul n deplin cunotin de cauz se aplic altor persoane aflate n incapacitate de a-i da un astfel de consimmnt. n afara acestor cerine, participarea la un studiu clinic a persoanelor majore aflate n incapacitate care nu i-au dat sau nu au refuzat s i de consimmntul n deplin cunotin

13/vol. 31 (c) protocolul;

RO

Jurnalul Oficial al Uniunii Europene Articolul 7 Avizul unic

37

(d) aptitudinea investigatorului i a colaboratorilor; (e) broura investigatorului; (f) calitatea instalaiilor; (g) calitatea adecvat i complet a informaiilor scrise de furnizat, precum i procedura de urmat n vederea obinerii consimmntului n deplin cunotin de cauz i justificarea cercetrii privind persoane aflate n incapacitate de a-i da consimmntul n deplin cunotin de cauz n ceea ce privete restriciile specifice prevzute la articolul 3; (h) dispoziiile n vederea despgubirii sau a compensaiei, n caz de vtmare sau deces imputabile studiului clinic; (i) toate asigurrile sau indemnizaiile de acoperire a responsabilitii investigatorului i a sponsorului; (j) valoarea i, dup caz, normele de retribuire sau compensare eventual a investigatorilor i participanilor la studiu, precum i elementele relevante ale oricrui contract prevzut ntre sponsor i unitatea n care se desfoar studiul clinic; (k) modalitile de recrutare a participanilor.

Pentru studiile clinice multicentrice limitate la teritoriul unui singur stat membru, statele membre definesc o procedur care prevede, fr a aduce atingere numrului comitetelor de etic, formularea unui aviz unic pentru respectivele state membre. n cazul studiilor clinice multicentrice efectuate simultan n mai multe state membre va exista un aviz unic pentru fiecare stat membru implicat n studiul clinic.

Articolul 8 Indicaii detaliate Comisia, consultndu-se cu statele membre i cu prile implicate, formuleaz i public indicaii detaliate privind prezentarea cererii i documentele de furnizat pentru solicitarea avizului comitetului de etic, n special n ceea ce privete informaiile comunicate participanilor, precum i garaniile corespunztoare pentru asigurarea proteciei datelor personale.

Articolul 9 Iniierea unui studiu clinic (4) Fr a aduce atingere dispoziiilor prezentului articol, un stat membru poate decide c autoritatea competent pe care a desemnat-o n conformitate cu articolul 9 are sarcina de a examina elementele prevzute de prezentul articol alineatul (3) literele (h), (i), (j) i de a emite un aviz n aceast privin. n cazul n care un stat membru se prevaleaz de prezenta dispoziie, acesta informeaz Comisia, celelalte state membre i Agenia cu privire la aceasta. (5) Comitetul de etic dispune de un termen de cel mult 60 de zile, ncepnd cu data primirii cererii n form legal, pentru a comunica solicitantului precum i autoritii competente a statului membru implicat avizul su motivat. (6) n timpul perioadei de examinare a cererii de avizare, comitetul de etic nu poate formula dect o singur cerere de informare n completarea datelor deja furnizate de ctre solicitant. Termenul prevzut la alineatul (5) este suspendat pn la primirea noilor informaii. (7) Nu se poate acorda nici o prelungire a termenului de 60 de zile menionat la alineatul (5), cu excepia cazului n care este vorba de studii care implic produse medicamentoase pentru terapii genetice i terapii celulare, precum i produse medicamentoase care conin organisme modificate genetic. n acest caz, poate fi acordat o prelungire de cel mult 30 de zile. Pentru aceste produse, perioada de 90 zile poate fi prelungit cu 90 zile suplimentare, n cazul consultrii unui grup sau comitet n conformitate cu reglementrile i procedurile statului membru implicat. n cazul terapiei celulare xenogenetice nu exist limitare a termenului de autorizare. (1) Statele membre adopt msurile de precauie necesare pentru ca iniierea unui studiu clinic s fie efectuat n conformitate cu procedura prevzut de prezentul articol. Sponsorul nu poate ncepe un studiu clinic dect dup ce a primit de la comitetul de etic un aviz favorabil i cu condiia ca autoritatea competent a statului membru n cauz s nu fi adus sponsorului obiecii motivate. Procedurile de urmat n vederea lurii acestei decizii se pot derula sau nu n paralel, potrivit dorinei sponsorului. (2) nainte de iniierea oricrui studiu clinic, sponsorul este obligat s depun autoritii competente a statului membru n care urmeaz s desfoare studiul clinic o cerere valid de autorizare. (3) n cazul n care autoritatea competent a statului membru semnaleaz sponsorului c are obiecii motivate, sponsorul poate modifica, o singur dat, coninutul cererii prevzute la alineatul (2) pentru a ine seama de obieciile semnalate. n cazul n care sponsorul nu modific cererea respectiv n conformitate cu obieciile, aceasta este considerat refuzat, iar studiul clinic nu poate fi iniiat. (4) Examinarea unei cereri valide de autorizare de ctre autoritatea competent menionat la alineatul (2) este realizat ct mai repede posibil i nu poate depi 60 de zile. Statele membre pot stabili, n domeniul lor de competen, un termen mai scurt de 60 de zile, n cazul n care prin aceasta se conformeaz practicii curente. Cu toate acestea, autoritatea competent poate notifica sponsorului, nainte de expirarea acestui termen, c nu are nici un motiv de a nu accepta cererea.

38

RO

Jurnalul Oficial al Uniunii Europene

13/vol. 31

Nici o alt prelungire a termenului menionat la primul alineat nu poate fi acordat, cu excepia studiilor clinice care privesc produsele medicamentoase enumerate la alineatul (6), pentru care se acord o prelungire maxim de 30 de zile. Pentru aceste produse, aceast perioad de 90 de zile se mai poate prelungi cu nc 90 de zile n cazul consultrii unui grup sau comitet, n conformitate cu reglementrile i procedurile statului membru n cauz. n cazul terapiei celulare xenogenetice nu exist limitare a duratei de autorizare. (5) Fr a aduce atingere alineatului (6), pot fi supuse, cu toate acestea, unei autorizri scrise prealabile iniierii lor, studiile clinice privind produsele medicamentoase care nu au autorizare de comercializare n nelesul Directivei 65/65/CEE i care sunt menionate n partea A a anexei la Regulamentul (CEE) nr. 2309/93, precum i pentru alte produse medicamentoase care au caracteristici speciale, cum ar fi produsele medicamentoase ale cror ingrediente active sunt produse biologice de origine uman sau animal sau pentru a cror fabricare sunt necesare astfel de componente. (6) Autorizarea scris este necesar nainte de iniierea studiilor clinice care implic produse medicamentoase pentru terapie genetic, pentru terapie celular somatic, inclusiv pentru terapie celular xenogenetic, precum i produsele medicamentoase care conin organisme modificate genetic. Nici un studiu terapeutic genetic care duce la modificri ale identitii genetice a participantului nu poate fi efectuat. (7) Aceast autorizaie este eliberat fr a aduce atingere aplicrii eventuale a Directivei 90/219/CEE a Consiliului din 23 aprilie 1990 privind utilizarea limitat a microorganismelor modificate genetic (1) i a Directivei 90/220/CEE a Consiliului din 23 aprilie 1990 privind diseminarea voluntar a organismelor modificate genetic n mediul ambiant (2). (8) n consultare cu statele membre, Comisia formuleaz i public indicaii detaliate privind: (a) prezentarea i coninutul cererii menionate la alineatul (2), precum i documentele care trebuie furnizate o dat cu aceasta, privind calitatea i fabricarea produsului medicamentos experimental, testrile toxicologice i farmacologice, protocolul i informaiile clinice privind produsul medicamentos experimental, n special broura pentru investigator; (b) prezentarea i coninutul propunerii de modificare menionate la articolul 10 litera (a) privind modificrile substaniale aduse protocolului; (c) declaraia privind ncheierea studiului clinic.

(a) dup iniierea studiului clinic, sponsorul poate aduce modificri protocolului. n cazul n care aceste modificri sunt substaniale i sunt de natur s aib impact asupra siguranei participanilor sau pot schimba interpretarea documentelor tiinifice care susin derularea studiului, sau n cazul n care sunt semnificative din orice alt punct de vedere, sponsorul comunic motivele i coninutul acestor modificri autoritilor competente din sau ale statelor membre implicate i informeaz cu privire la aceasta comitetul sau comitetele de etic implicate n conformitate cu articolele 6 i 9. Pe baza elementelor menionate la articolul 6 alineatul (3) i n conformitate cu articolul 7, comitetul de etic prezint un aviz ntr-un termen de maximum 35 de zile ncepnd cu data de primire a propunerii de modificare. n cazul n care acest aviz nu este favorabil, sponsorul nu poate pune n aplicare modificarea protocolului. n cazul n care avizul comitetului de etic este favorabil i autoritile competente din statele membre nu au emis obiecii motivate fa de aceste modificri substaniale, sponsorul continu desfurarea studiului clinic n conformitate cu protocolul modificat. n caz contrar, fie sponsorul ine seama de aceste obiecii i adapteaz, n consecin, modificarea prevzut de protocol, fie i retrage propunerea de modificare; (b) fr a aduce atingere literei (a) i n funcie de mprejurri, n special, de apariia oricrui fapt nou privind derularea studiului sau evoluia produsului medicamentos experimental, n cazul n care acest fapt nou poate aduce atingere siguranei participanilor la studiul clinic, sponsorul i investigatorul iau de urgen msurile de siguran corespunztoare pentru a proteja participanii fa de un pericol imediat. Sponsorul informeaz fr ntrziere autoritile competente asupra acestor fapte noi survenite i asupra msurilor luate i se asigur c i comitetul etic este informat simultan cu privire la aceasta; (c) n termen de 90 zile de la ncheierea studiului clinic, sponsorul informeaz autoritile competente din sau ale statelor membre implicate, precum i comitetul de etic despre ncheierea studiului clinic. n cazul n care studiul trebuie oprit anticipat, acest termen se reduce la 15 zile i motivele ncheierii sunt expuse clar.

Articolul 11 Schimbul de informaii

Articolul 10 Desfurarea unui studiu clinic Desfurarea unui studiu clinic se poate modifica, n conformitate cu procedura descris mai jos: (a) date extrase din cererea de autorizare menionat la articolul 9 alineatul (2);
(1) JO L 117, 8.5.1990, p. 1. Directiv, astfel cum a fost modificat ultima dat prin Directiva 98/81/CE (JO L 330, 5.12.1998, p. 13). (2) JO L 117, 8.5.1990, p. 15. Directiv, astfel cum a fost modificat ultima dat prin Directiva 97/35/CE (JO L 169, 27.6.1997, p. 72).

(1) Statele membre pe teritoriul crora se desfoar studiul clinic introduc ntr-o baz de date european, accesibil doar autoritilor competente ale statelor membre, Ageniei i Comisiei:

(b) orice modificare adus acestei cereri, n conformitate cu articolul 9 alineatul (3);

13/vol. 31

RO

Jurnalul Oficial al Uniunii Europene

39

(c) orice modificare adus protocolului, n conformitate cu articolul 10 litera (a); (d) avizul favorabil al comitetului de etic; (e) declaraia de ncheiere a studiului clinic; (f) meniunea inspeciilor realizate privind conformitatea cu bunele practici clinice. (2) La cererea justificat a unui stat membru, a Ageniei sau a Comisiei, autoritatea competent creia i-a fost adresat cererea de autorizare furnizeaz orice alt informaie privind studiul clinic n cauz, pe lng cele deja introduse n baza de date european. (3) n consultare cu statele membre, Comisia formuleaz i public indicaii detaliate privind datele de introdus n aceast baz de date european a crei funcionare o asigur cu sprijinul Ageniei, precum i metodele utilizate pentru schimbul electronic de date. Aceste indicaii detaliate sunt elaborate cu respectarea strict a confidenialitii datelor.

cerine cel puin echivalente cu cele definite n conformitate cu procedura menionat la articolul 21 alineatul (2). (2) Statele membre adopt toate msurile necesare pentru ca titularul autorizaiei menionate la alineatul (1) s dispun permanent i continuu de cel puin o persoan calificat, responsabil n special de executarea obligaiilor specificate la alineatul (3) din prezentul articol i care ntrunete condiiile prevzute la articolul 23 din a doua Directiv 75/319/CEE a Consiliului din 20 mai 1975 privind apropierea actelor cu putere de lege i a actelor administrative referitoare la produsele medicamentoase brevetate (1). (3) Statele membre adopt toate msurile necesare pentru ca persoana calificat menionat la articolul 21 din Directiva 75/319/CEE, fr a aduce atingere relaiilor sale cu productorul sau importatorul, s aib responsabilitatea, n cadrul procedurii menionate la articolul 25 din directiva menionat, s se asigure: (a) n cazul produselor medicamentoase experimentale fabricate n statul membru implicat, c fiecare lot de produse medicamentoase a fost fabricat i controlat n conformitate cu cerinele Directivei 91/356/CEE a Comisiei din 13 iunie 1991 de stabilire a principiilor i orientrilor privind buna practic de fabricaie pentru produsele medicamentoase de uz uman (2), ale dosarului cu specificaiile produsului i cu informaia notificat n conformitate cu articolul 9 alineatul (2) din prezenta directiv; (b) n cazul produselor medicamentoase experimentale fabricate ntr-o ar ter, c fiecare lot de fabricaie a fost fabricat i controlat n conformitate cu standarde de bun practic de fabricaie cel puin echivalente cu cele menionate de Directiva 91/356/CEE a Comisiei i cu dosarul cu specificaiile produsului, precum i c fiecare lot de fabricaie a fost controlat n conformitate cu informaia notificat n temeiul articolului 9 alineatul (2) din prezenta directiv; (c) n cazul unui produs medicamentos experimental, care este un produs medicamentos de comparaie provenind dintr-o ar ter i care are o autorizaie de comercializare, n cazul n care nu poate fi obinut documentaia care atest c fiecare lot de fabricaie a fost fabricat n condiii cel puin echivalente cu standardele de bun practic de fabricaie menionate, c fiecare lot de fabricaie a fost supus tuturor analizelor, testelor sau verificrilor relevante, necesare pentru a-i confirma calitatea n conformitate cu articolul 9 alineatul (2) din prezenta directiv. Indicaiile detaliate privind elementele de care se ine seama la evaluarea produselor pentru acceptarea lotului n Comunitate sunt elaborate n conformitate cu orientrile privind buna practic de fabricaie, n special cu anexa 13 la orientrile menionate. Aceste indicaii vor fi adoptate n conformitate cu procedura menionat la articolul 21 alineatul (2) din prezenta directiv i publicate n conformitate cu articolul 19a din Directiva 75/319/CEE.

Articolul 12 Suspendarea studiului sau nclcri ale dispoziiilor (1) n cazul n care un stat membru are raiuni obiective de a considera c nu mai sunt ndeplinite condiiile cererii de autorizare menionat la articolul 9 alineatul (2) sau deine informaii care strnesc ndoieli cu privire la sigurana sau fundamentarea tiinific a studiului clinic, acesta poate suspenda sau interzice studiul clinic respectiv i notific sponsorul cu privire la aceasta. nainte de a lua o decizie, statul membru cere avizul sponsorului i investigatorului, cu excepia cazului n care exist un risc iminent; acest aviz trebuie s i fie comunicat n decurs de o sptmn. n acest caz, autoritatea competent implicat informeaz de ndat celelalte autoriti competente, comitetul de etic implicat, Agenia, precum i Comisia despre decizia sa de suspendare sau de interzicere i despre motivele deciziei. (2) n cazul n care o autoritate competent are raiuni obiective de a considera c sponsorul sau investigatorul sau orice alt parte implicat n studiul clinic nu mai rspunde obligaiilor ce i revin, aceasta i informeaz de ndat i le expune planul de aciune care trebuie pus n practic pentru a remedia aceast stare de fapt. Autoritatea competent implicat informeaz de ndat comitetul de etic, celelalte autoriti competente i Comisia despre acest plan.

Articolul 13 Fabricarea i importul de produse medicamentoase experimentale (1) Statele membre adopt toate msurile necesare pentru ca fabricarea i importul de produse medicamentoase experimentale s fac obiectul unei autorizaii. Pentru a primi o autorizaie, solicitantul i, ulterior, viitorul titular, trebuie s ndeplineasc

(1) JO L 147, 9.6.1975, p. 13. Directiv, astfel cum a fost modificat ultima dat prin Directiva 93/39/CE a Consiliului (JO L 214, 24.8.1993, p. 22). (2) JO L 193, 17.7.1991, p. 30.

40

RO

Jurnalul Oficial al Uniunii Europene

13/vol. 31

n msura n care litera (a), (b) sau (c) este respectat, produsele medicamentoase experimentale sunt exceptate de la controale ulterioare n cazul n care sunt importate ntr-un alt stat membru nsoite de certificatele de acceptare a loturilor semnate de o persoan calificat. (4) n toate cazurile, persoana calificat trebuie s ateste ntr-un registru sau document echivalent c fiecare lot de fabricaie corespunde dispoziiilor prezentului articol. Registrul sau documentul echivalent menionat anterior trebuie s fie inut la zi, pe msur ce sunt efectuate operaiunile, i s fie pus la dispoziia agenilor autoritii competente n decursul unei perioade specificate de dispoziiile de drept intern ale statelor membre implicate. Aceast perioad nu va fi, n nici un caz, mai mic de 5 ani. (5) Orice persoan care, la data punerii n aplicare a prezentei directive, exercit n statul membru n care se afl activitile persoanei calificate menionate la articolul 21 din Directiva 75/319/CEE n ceea ce privete produsele medicamentoase experimentale, dar fr a ndeplini, cu toate acestea, condiiile menionate la articolele 23 i 24 din directiva menionat anterior, este autorizat s continue aceste activiti n statul membru n cauz.

desemneaz inspectori care au sarcina de a inspecta locurile implicate n desfurarea unui studiu clinic, n special: locul sau locurile n care se deruleaz studiul clinic, locul n care se fabric un produs medicamentos experimental, orice laborator de analiz folosit pentru studiul clinic i/sau localurile sponsorului. Inspeciile sunt urgentate de autoritatea competent din statul membru implicat care informeaz Agenia despre acestea; ele sunt efectuate n numele Comunitii, iar rezultatele lor sunt recunoscute de toate celelalte state membre. Coordonarea acestor inspecii este asigurat de ctre Agenie, n cadrul competenelor sale prevzute la Regulamentul (CEE) nr. 2309/93. Un stat membru poate s cear asisten n acest sens unui alt stat membru. (2) n urma inspeciei se ntocmete un raport. Acesta trebuie s fie pus la dispoziia sponsorului protejndu-se n acelai timp aspectele confideniale. Raportul poate fi pus la dispoziia celorlalte state membre, a comitetului de etic, precum i a Ageniei n urma unei cereri motivate. (3) Comisia poate, la cererea Ageniei, n cadrul competenelor sale prevzute la Regulamentul (CEE) nr. 2309/93, sau a unui stat membru implicat i dup consultarea statelor membre implicate, s cear o nou inspecie n cazul n care verificarea conformitii cu prezenta directiv duce la apariia unor diferene de la un stat membru la altul. (4) Sub rezerva unor acorduri care au fost poate ncheiate ntre Comunitate i unele ri tere, Comisia poate propune, la cererea motivat a unui stat membru sau din proprie iniiativ, o inspecie la locul n care se desfoar studiul clinic i/sau n localurile sponsorului i/sau ale productorului, stabilii ntr-o ar ter. Acelai lucru poate fi cerut i de ctre un stat membru. Aceast inspecie este efectuat de ctre inspectori calificai ai Comunitii. (5) Orientrile detaliate privind documentaia referitoare la studiul clinic, care constituie dosarul permanent al studiului, metodele de arhivare, calificarea inspectorilor i procedurile n cazul inspeciilor destinate verificrii conformitii studiului clinic respectiv cu prezenta directiv sunt adoptate i revizuite n conformitate cu procedura menionat la articolul 21, alineatul (2).

Articolul 14 Etichetarea Informaiile care trebuie s figureze, cel puin n limba sau limbile oficiale ale statului membru, pe ambalajul exterior al produselor medicamentoase experimentale sau, n lipsa unui ambalaj exterior, pe ambalajul de baz, sunt publicate de ctre Comisie n orientrile privind buna practic de fabricaie a medicamentelor experimentale, adoptate n conformitate cu articolul 19a din Directiva 75/319/CEE. Aceste orientri stabilesc, de asemenea, dispoziiile corespunztoare privind etichetarea produselor medicamentoase experimentale destinate studiilor clinice care au urmtoarele caracteristici: modul n care este conceput studiul clinic nu necesit procese de producie sau de ambalare deosebite; studiul este efectuat cu produse medicamentoase care beneficiaz, n statele membre implicate n studiu, de o autorizaie de introducere pe pia n conformitate cu Directiva 65/65/CEE i sunt fabricate sau importate n conformitate cu dispoziiile Directivei 75/319/CEE; pacienii care particip la studiu prezint aceleai caracteristici ca cei la care se refer indicaia menionat n autorizaia citat anterior.

Articolul 16 Notificarea evenimentelor adverse (1) Investigatorul semnaleaz de ndat sponsorului toate evenimentele adverse grave, cu excepia celor care sunt consemnate n protocol sau n broura investigatorului cu meniunea c nu necesit o notificare imediat. Notificarea imediat este urmat de rapoarte scrise detaliate. n aceast notificare, precum i n rapoartele ulterioare, participanii sunt identificai printr-un numr de cod. (2) Evenimentele adverse i rezultatele anormale ale unor analize, definite n protocol ca hotrtoare pentru evaluarea siguranei, sunt semnalate sponsorului n conformitate cu cerinele de notificare i n termenele specificate n protocol.

Articolul 15 Verificarea conformitii produselor medicamentoase experimentale cu regulile de bun practic clinic i de fabricaie (1) Pentru a verifica respectarea dispoziiilor privind buna practic clinic i buna practic de fabricaie, statele membre

13/vol. 31

RO

Jurnalul Oficial al Uniunii Europene

41

(3) n caz de deces semnalat al unui participant, investigatorul comunic sponsorului i comitetului de etic toate informaiile suplimentare cerute. (4) Sponsorul ine registre detaliate ale tuturor evenimentelor adverse care i-au fost semnalate de ctre investigator(i). Aceste registre sunt remise statelor membre pe teritoriul crora se desfoar studiul clinic, la cererea acestora. Articolul 17 Notificarea reaciilor adverse grave (1) (a) Sponsorul se asigur c toate informaiile importante privind suspectarea unor reacii adverse grave neateptate care au dus sau ar putea duce la moarte sunt nregistrate i notificate ct mai curnd posibil autoritilor competente ale tuturor statelor membre implicate, precum i comitetului de etic, n orice caz, n termen de cel mult apte zile ncepnd din momentul n care sponsorul a fost ntiinat de acest caz i c vor fi comunicate informaii relevante privind urmrile ntr-un nou termen de opt zile. (b) Toate situaiile de suspectare a altor reacii adverse grave sunt notificate autoritilor competente implicate, precum i comitetului de etic implicat, ct mai repede posibil, dar cel trziu n termen de 15 zile ncepnd din ziua n care sponsorul a fost ntiinat prima dat despre aceasta. (c) Fiecare stat membru se asigur c sunt nregistrate toate situaiile de suspectare a unor reacii adverse grave neateptate n cazul unui produs medicamentos experimental despre care a fost ntiinat. (d) Sponsorul i informeaz i pe ceilali investigatori. (2) O dat pe an, pe toat durata desfurrii studiului clinic, sponsorul furnizeaz statelor membre pe teritoriul crora se desfoar studiul clinic i comitetului de etic o list cu toate situaiile de suspectare a unor reacii adverse grave survenite n decursul acestei perioade, precum i un raport privind sigurana participanilor. (3) (a) Fiecare stat membru vegheaz ca toate situaiile de suspectare a unor reacii adverse grave neateptate n cazul unui produs medicamentos experimental care i-au fost aduse la cunotin s fie de ndat introduse ntr-o banc de date european accesibil, n conformitate cu articolul 11 alineatul (1), numai autoritilor competente ale statelor membre, Ageniei i Comisiei. (b) Informaia notificat de ctre sponsor este pus la dispoziia autoritilor competente ale statelor membre de ctre Agenie. Articolul 18 Indicaii privind rapoartele Comisia, consultndu-se cu Agenia, cu statele membre i cu prile implicate, formuleaz i public indicaii detaliate privind stabilirea, verificarea i prezentarea rapoartelor asupra

evenimentelor/reaciilor adverse, precum i modalitile de decodare privind reaciile adverse grave neateptate. Articolul 19 Dispoziii generale Prezenta directiv nu consider rezolvat rspunderea civil i penal a sponsorului sau a investigatorului. n acest scop, sponsorul sau un reprezentant legal al sponsorului trebuie s fie stabilit n Comunitate. Produsele medicamentoase experimentale i, dup caz, dispozitivele utilizate pentru administrarea acestora, sunt furnizate gratuit de sponsor, n cazul n care statele membre nu au stabilit condiii precise care se pot aplica n cazuri excepionale. Statele membre informeaz Comisia despre condiiile stabilite. Articolul 20 Adaptarea la progresul tiinific i tehnic Prezenta directiv este adaptat la progresul tiinific i tehnic n conformitate cu procedura menionat la articolul 21 alineatul (2). Articolul 21 Comitetul (1) Comisia este sprijinit de comitetul permanent pentru produse medicamentoase de uz uman, denumit n continuare comitet, instituit prin articolul 2c din Directiva 75/318/CEE. (2) n cazurile n care se face trimitere la prezentul alineat, se aplic articolele 5 i 7 din Decizia 1999/468/CE, cu respectarea dispoziiilor articolului 8. Perioada prevzut la articolul 5 alineatul (6) din Decizia 1999/468/CE este stabilit la trei luni. (3) Comitetul i adopt regulamentul de procedur. Articolul 22 Punerea n aplicare (1) Statele membre adopt i public nainte de 1 mai 2003 actele cu putere de lege i actele administrative necesare pentru a se conforma prezentei directive. Acestea informeaz de ndat Comisia cu privire la aceasta. Statele membre aplic aceste acte ncepnd cu 1 mai 2004 cel trziu. Atunci cnd statele membre adopt aceste acte, ele conin o trimitere la prezenta directiv sau sunt nsoite de o asemenea trimitere la data publicrii lor oficiale. Statele membre stabilesc modalitile de efectuare a acestei trimiteri.

42

RO

Jurnalul Oficial al Uniunii Europene Articolul 24 Destinatari Prezenta directiv se adreseaz statelor membre.

13/vol. 31

(2) Statele membre comunic Comisiei textul dispoziiilor de drept intern pe care le adopt n domeniul reglementat de prezenta directiv.

Articolul 23 Intrarea n vigoare

Adoptat la Luxemburg, 4 aprilie 2001. Pentru Parlamentul European Pentru Consiliu Preedintele
B. ROSENGREN

Prezenta directiv intr n vigoare la data publicrii n Jurnalul Oficial al Comunitilor Europene.

Preedintele
N. FONTAINE