Anemia in bolile renale cronice

Eritropoieza normala
Hb : B (13,5 - 18) F (11,5 - 16) Ht : B 0,40-0,50 F 0,37-0,42 MCV (fL) : 81 100 MCH (pg) : 32 36

 Cel. Stem pluripotenta cel progenitoare: cel mieloide, cel eritroide, cel limfoide, cel megacariocitare Cel precursoare eritroide necesita eritropoietina ptr multiplicare si diferentiere Eritropoietina : 10-30 mU/ml. T 6-9 ore. Nivele crescute de E: anemie altitudine crecsuta boli cardiopulmonare hipertiroidie

 Formarea E este oxigen dependenta Gradientul de oxigen in cortexul renal: eliberare restrictiva vs rata de consum ridicate (arhitectura vasculara) E receptori la nivelul progenitorilor eritroizi (500-1000 receptori/celula) Dimerizarea receptorului activarea : JAK/STAT5 Protein kinaza C

Patogeneza anemiei in bolile renale cronice

anemie normocroma, normocitara, ocazional cu eritrocite fragmentate numarul reticulocitelor este scazut celularitatea medulara poate fi redusa, normala, sau crescuta

Efecte adverse ale anemiei la pacienti cu boala cronica renala

- reducerea utilizarii oxigenului - creste debitul cardiac - hipertrofie ventricul stang (cresterea Ht p scaderea masei VS) - accentuarea progresiei bolii cronice renale - reducerea functiei cognitive si a concentratiei - reducerea libidoului - reducerea raspunsului imun - calitatea vietii (scala Karnofsky) si scorul global SIP (sickness impact profile)

Parametri biochimici si hematologici

- rata de filtrare glomerulara este un predictor independent al Hb - asociere intre Hb si GFR cand nivelul GFR < 70 vs GFR 80-100

- cand GFR < 60 ml/min/1,73 m2 p investigatii pentru stabilirea etiologiei daca este legata de boala cronica renala - cand GFR u 60 ml/min/1,73 m2 p anemia este legata de alta cauza - feritina: la subiectul normal nivelul feritinei > 20 Qg/l - % eritrocitelor hipocrome (HRC) reflecta numarul eritrocitelor cu nivel suboptimal de Hb (< 28 gr/dl). HRC < 2,5% este normal, iar HRC > 10% indica deficit de fier definit - continutul in Hb al reticulocitelor - saturatia transferinei < 20% sugereaza deficit de fier

Productia de eritropoietina in bolile renale Lezarea renala conduce la transformarea fibroblastilor peritubulari in miofibroblasti. Raspunsul redus al E fata de Hb scazuta: acumulare locala de citokine proinflamatorii si lipsa de consum de O2 la nivelul tesutului renal restant. Boala polichistica renala Concentratia E la cei cu boala polichistica AD este de 2 ori mai mare decat la cei cu uremie de origine non chistica. Cel interstitiale din peretii chisturilor derivate din tubii proximali au ARNm E crescut.

 Allotransplantul renal Se corecteaza anemia dar cresterea E nu se datoreaza rinichiului transplantat ci se coreleaza cu inceperea functiei grefei. Stenoza de artera renala Tumorile renale 5 % eritrocitoza pVHL HHF (carcinoamele cu celule clare: mutatii ale genei VHL)

Reducerea duratei de viata eritrocitare Eritrocitele uremicilor sunt mai susceptibile la stres mecanic, oxidativ, si osmotic (factori corpusculari) Hemoliza microangiopatica Inhibitorii uremici ai eritropoiezei
toxine uremice (ex spermina), h. paratiroid citokine proinflamatorii TNF , IFN aluminiul

Deficitul de fier si folat Pierderi sanguine (dializa, prelevari de sange, sangerari gastro-intestinale)

Ali factori asociati eritropoezei inefeciente

Deficit absolut de Fe: lips aport +/- pierderi
diagnostic: feritin<80 mmg/l

Defect de utilizare a Fe Deficit de folati: aport insuficient, hemodializ, medicamente antifolice

diagnostic: megaloblastoz medular

Deficit de vit: B12, B6. Ac ascorbic Carent de tiroxin, oligoelemente Mielofibroz (hiperparatiroidie)

Scurtarea duratei de viat a hematiilor

Mediul uremic
ameliorare cu HD spermin, spermidin, lipide polare, arsenic, Vit A. H-PTH, aluminiu, nitriti

Microhemoragii Hemoliz: toxic (uremic), factori asociati HD Hipersplenism Hemoglobinopatii Methemoglobinemia

Protocol de investigare - consens EU

Hemoglobin Hematocrit HEM, VEM Reticulocite Feritina seric CTLF CRP B12, folati Leucograma Teste de hemoliz Electroforeza proteinelor serice/urinare Aluminemie Biopsie / aspirat medular Hemoragii oculte

Aspecte clinice
Anemia incepe odata cu scaderea GFR sub 60 ml/min/1,73 m2 Cei cu diabet si nefropatie diabetica au anemie mai severa Cei cu hemodializa au anemie mai severa decat cei cu DP Simptome: oboseala, letargie, oboseala musculara, angina, palpitatii, tahicardie, pierderea apetitului, scaderea libidoului, afectare cognitiva. Tendinta la sangerare (timp sangerare prelungit) Efecte cardiovasculare: cresterea DC, vasodilatatie periferica indusa de hipoxie, HVS (75% din cei ce incep dializa au HVS), disfunctie sistolica si diastolica.

Epoetina
- produsa pe linie de celule de ovar de hamster chinezesc - se leaga de receptorul eritropoietinei dimerizate pe suprafata celulelor progenitoare eritroide p fosforilarea reziduurilor de tirozina de Jak2-kinaza p STAT-S activeaza transcriptia la nivel nuclear: stimularea proliferarii si inhibitiei apoptozei - imunogenitate scazuta (cateva cazuri de aplazie eritroida pura datorita anticorpilor neutralizanti la epoetina alfa)

Produsi biosimilari
- Darbopoetina alfa - Activatorul continuu al receptorului eritropoietinic (CERA Roche) - Proteina sintetica a eritropoiezei - Proteina de fuziune eritropoietica - Peptide eritropoietin-mimetice - Inhibitorii fosfatazei celulelor hematopoietice - Stabilizatori ai factorului 2 indus prin hipoxie - Terapia genica eritropoietica

Darbepoetina alfa
- creata prin insertia a 2 lanturi carbohidrati N-linked - greutate 31,7 kDa (epoetina alfa 30,4 kDa) - T1/2 dupa administrare i.v. de 3 ori mai lung (25,3 h vs 8,5 h pentru epoetina alfa) - se administreaza 1 injectie la 1-2 saptamani

Ghidul de tratament cu eritropoietina in anemia renala

Se administreaza EPO daca Hb < 11 g/dL (Hct < 33%) Concentratia Hb care trebuie atinsa pacientii cu etiologii standard de IRC: Hb > 11 g/dL (mediu 12-12,5 g/dl) pacientii cu boli cardiovasculare, diabetici: a nu depasi 11,5 g/dl pacientii cu sicklemie: Hb 7-9 g/dl Monitorizarea disponibilitatii fierului feritina serica 200-500 mol/l TSAT 30-40% eritrocite hipocrome < 10% concentratia in Hb a reticulocitelor 29 pg Monitorizarea stocurilor de fier la 3 luni stabilirea etiologiei deficientei de fier stoparea administrarii de fier daca feritina >800 mol/l Doza medie este de 100 U/kg/sapt, limite 50-300 U/kg/sapt Epoetina alfa adm s.c. vs i.v.
Darbepoetin alfa 37,1 Kda T 25,3 h vs 8,1 h pentru epoetin alfa 1 g darbepoetin = 200 U epoetin

Deficienta de fier:
Tip Absolut Mecanism Insuficienta depozitelor de fier Cauza Pierderi sanguine Indici Eritrocite hipocrome > 10% continut al Hb reticulocitare < 29 feritina serica < 100 g/l TSAT < 20% Feritina serica > 100 g /l TSAT< 20% Proteina C reactiva >15 mg/l

Functional

Mobilizare inadecvata sau transport deficitar al fierului din depozite catre maduva

Inflamatie Infectie Malignitate

 Trat Fier dextran 20-40 mg la fiecare sedinta de dializa 200-300 mg x 1-2 ori pe luna infuzie timp de 2 ore

Alte tratamente Suplimentare cu vitamine: piridoxina si folat 100-150 mg B6, 2-3 mg acid folic/saptamana si 0,25 mg B12/luna. Vit C i.v. (300 mg x 3/sapt) corecteaza anemia epoetin rezistenta cu deficit functional de fier. L-carnitina (1g i.v. la sfarsitul fiecarei sedinte de dializa) scade necesarul de epoetina.

Cauze de hiporesponsivitate/rezistenta la epoetina

Deficit absolut sau functional de fier Stari infectioase, inflamatorii acute sau cornice Boli maligne Supraincarcare cu aluminiu (trat cu deferoxamina i.v.) Deficienta de B6, folat, B12 Hemoliza cronica Anticorpi antiepoetina Interactiune cu inhibitorii ACE Pacientii cu nivele ridicate de PTH necesita doze mari de EPO Pacientii tratati cu inhibitori ACE: N-acetyl-seryl-spantyl-lysyl-prolina crescut in ser (inhibitor fiziologic al eritropoeiezei)

Efecte secundare al tratamentului cu EPO

- Accentuarea HTA preexistenta sau dezvoltarea HTA (20-25%) se explica prin cresterea rezistentei vasculare periferice sau reducerea indexului cardiac, cresterea vascozitatii - Convulsii - Tromboza cu fistula a-v - Aplazie eritrocitara pura (anticorpi neutralizanti anti EPO) ( -epoetin s.c.)