UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CAROL DAVILA BUCURETI ACCIDENTE VASCULARE CEREBRALE CARDIOEMBOLICE: PARTICULARITI ETIOLOGICE, DIAGNOSTICE I TERAPEUTICE TEZA

DE DOCTORAT -REZUMATDoctorand: Ileana Raluca NISTOR Conductor tiinific Prof. Dr. Alex. SERBANESCU Bucureti 2007 1 CAPITOLUL I DATE GENERALE. OBIECTIVELE TEZEI Stroke-ul sau accidentul vascular cerebral (AVC) acut, este la nceputul secolului XXI una din cele mai mari provocri mondiale, att sub aspectul clinicii, diagnosticului i tratamentului, ct i al sntii publice. Stroke-ul cardioembolic (SCE) este, dup majoritatea studiilor, unul dintre cele mai frecvente subtipuri de stroke ischemic, frecvena estimat variind ntre 16% i 25% din totalitatea evenimentelor cerebrovasculare ischemice. Numeroi factori intervin n condiionarea incidenei sale: vrsta pacienilor, prezena FA nonvalvulare sau valvulare, antecedente de evenimente ischemice cerebrale, prezena comorbiditilor (de ex. HTA, determinri de AS, diabet zaharat, etc) i nu n ultimul rnd metodele de evaluare pentru diferenierea de alte subtipuri de stroke. n afara incidenei ridicate a SCE, cteva elemente subliniaz actualitatea problemei. 1. posibilitile de diagnostic mai precis, prin identificarea surselor de cardioembolism, n special prin ecocardiografie. 2. severitatea evoluiei SCE contituit fa de alte subtipuri de stroke (mrimea

infarctului, leziunile multiple, riscul de transformare hemoragic, etc). 3. eficiena msurilor de prevenie (tratament anticoagulant) mult superioar fa de stroke-ul aterotrombotic, att pentru primul episod dar i pentru recurenele, relativ frecvente. Ultimii 10-15 ani au crescut suplimentar interesul pentru SCE dup extinderea explorrii ecocardiografice (TTE i TEE) pentru identificarea surselor poteniale de cardioembolism, mai ales n stroke-ul la persoanele relativ tinere sau n AVC-urile fr o cauz evident. Explorarea ecocardiografic modern permite identificarea relativ uor a surselor majore de cardioembolism, dar i a numeroase surse minore de embolism considerate alt dat rariti sau curioziti patologice. Plecnd de la aceste premise i de la bogata experien a Clinicii de Neurologie a Spitalului Universitar de Urgen Bucureti, n ngrijirea AVC acute, ne-am propus a studia n Tez, pe baza unei cazuistici bogate 1113 AVC acute cardioembolice problemele importante ale acestui subtip de stroke, aa cum se prezint n activitatea zilnic. Principalele obiective ale Tezei sunt: estimarea frecvenei SCE n raport cu alte tipuri de AVC, dup definirea riguroas a criteriilor de diagnostic ale acestuia; precizarea surselor de embolism n SCE, cu referire special la relaia dintre FA i acest subtip de stroke; identificarea particularitilor clinice neurologice ale SCE, n ceea ce privete debutul tulburrilor neurologice majore i corelaiile acestora cu localizarea leziunilor cerebrale i sursele embolice; precizarea principalelor localizri ale infarctelor cerebrale embolice, aa cum rezult din datele neurologice i imagistice cerebrale; locul explorriii imagistice cerebrale precoce n diagnosticul de urgen i n evoluia stroke-ului acut; particularitile evolutive i prognostice ale stroke-ului cardioembolic i precizarea factorilor neurologici i comorbiditile care duc la evoluia

nefavorabil; 2 locul actual n practica neurologic a medicaiei anticoagulante n prevenirea i tratamentul SCE. Un obiectiv secundar al Tezei l constituie identificarea elementelor clinice i de explorare care permit diferenierea stroke-ului cardioembolic definit de cel posibil, asociat i cu ali factori etiopatogenici. CAPITOLUL II MATERIAL I METOD Materialul de studiu l reprezint o cohort de 5601 pacieni internai n Clinica Neurologie SUUB UMF Bucureti, n anii 2004-2005 cu diagnosticul de stroke acut (AVC acut sau AIT). In statistica global prezentat n Graficele I, i Tabelul 1, se gsesc principalele subtipuri de stroke, care au constituit baza de selecie i studiu . Sunt astfel difereniate: AVC hemoragice (16,14) i AVC ischemice (83,86), ultimele fiind divizate n AVC cardioembolice (23,69%), AVC cu mecanism discutabil (2,04%) i AVC aterotrombotice (74,26%). Pacienii cu AVC i surs de cardioembolism au fost mprite, dup definirea surselor de cardioembolism i a modificrilor ultrasonografice Doppler la explorarea cervicocranian, n 4 grupe: 1) AVC cu surs (de cardioembolism), fr ateromatoz la ecotomografie (903 obs); 2) AVC cu surs, cu plci stabile i fr influen hemodinamic (210 obs); 3) AVC cu surs i cu leziuni ateromatoase critice sau instabile (96 obs) i 4) AVC cu surs, cu ateromatoz extensiv (26 obs.). Din totalul observaiilor am selecionat pentru studiu: Lotul A: pacieni considerai a avea stroke cardioembolic: grupa 1 i grupa 2 (AVC cu surs de cardioembolism, fr ateromatoz sau cu leziuni nesemnificative la ex. Doppler cervical): total 1113 pacieni.

 Lotul B: pacieni cu AVC i mecanism discutabil: surs de cardioembolism dar i elemente ultrasonografice de boal vascular cerebral semnificativ sau cu plci instabile. Graficul nr. I: NUMAR TOTAL DE AVC DIN PERIOADA 2005+2004=5601 AVC HEMORAGICE 444+460=904 16,14% AVC ISCHEMICE 2396+2301=4697 83,86% AVC CARDIOEMBOLICE 588+525=1113 23,69% AVC MECANISM DISCUTABIL 51+45=96 2,04% AVC ATEROTROMBOTICE 1756+1731=3488 74,26% 3 Tabelul nr. 1: Au fost definite ca stroke cardioembolic (grupa A) pacienii care ndeplineau urmtoarele condiii: 1- prezena unei surse poteniale de cardioembolism (clinic sau ECG sau ECO) 2- stroke-ul cu deficit neurologic maximal la debutul ; i 3 absena altor tipuri de stroke definite i a datelor ultraonografice (imagistice) de boal oclusiv cervicocranian semnificativ. In statistica global nu sunt incluse 271 de cazuri, care dei aveau AVC acut ischemic i surse de cardioembolism nu aveau explorri paraclinice care s conduc la diagnosticul de stroke cardioembolic. Datele demografice ale pacienilor din grupa A -1113 pacieni cu stroke cardioembolice sunt sintetizate n tabelele 2 i 3.

Tabelul nr. 2 REPARTIIA LOTULUI FUNCIE DE SEX SEX NR TOTAL PROCENTE % FEMEI 666 59,83 BARBATI 447 40,17 Tabelul nr. 3 REPARTIIA LOTULUI N FUNCIE DE VRST VARSTA SEX NR.TOTAL PROCENTE % FEMEI BARBATI < 40 ANI 6 3 9 0,83 40-59 ANI 30 54 84 7,54 60-79 ANI 402 270 672 60,37 > 80 ANI 228 120 348 31,26 Ca i alte studii SCE a fost mai frecvent (semnificativ) la femei 59,83% versus brbai 40,16%; vrsta medie a fost mai mare la femei (75,32 + 3,10 versus 71,36 + 2,12); grupa de vrst ntre 60-79 ani a fost cea mai numeroas (aproximativ 60% din totalul lotului studiat) Lotul de studiu, n afar de vrst, a avut prezeni n proporii variate, factori de risc de ateroscleroz sau boal cerebrovascular. Astfel de factori de risc se gsesc semnalai i n alte studii i sunt prezeni n toate tipurile de stroke ischemic; existena lor poate conduce la dificulti n clasificarea subtipurilor de stroke. In tabelul sunt prezeni factorii de risc cunoscui de pacienii cu stroke cardiembolic sau identificai n cursul internarii. TIPURILE DE EVENIMENTE CEREBRO - VASCULARE IN PERIOADA 2004-2005 NR. TOTAL PROCENTE % AVC+AIT 1113 100 AVC 1043 93,71 AIT 70 6,29 4 Tabelul nr. 4 FACTORII DE RISC NTLNII N LOTUL STUDIAT FACTORI DE RISC

CUNOSCUTI LA INTERNARE FACTORI DE RISC EVIDENTIATI IN PLUS PE PARCURSUL INTERNARII NR TOTAL PROCENTE % HTA 770 770 69,18 DIABET ZAHARAT 161 47 208 18,68 DISLIPIDEMIE 70 145 215 19,31 SINDROM X METABOLIC 30 19 49 4,4 FUMAT 148 148 13,29 EVENIMENTE VASCULARE CEREBRALE, ISCHEMICE - IN ANTECEDENTE ( AVC, AIT) 245 245 22,02 HTA a fost definit ca istoric de hipertensiune (TAS mai mare 140 mm Hg la evaluri repetate) sau tratament antihipertensiv prelungit sau HTA (mai mare 14o/mm Hg) persistent, dup 3-4 zile de la accidentul ischemic acut. Pentru dislipidemie s-a reinut valoarea colesterolului total mai mare de 200 mg/dl n cursul spitalizrii sau antecedente de dislipidemie sau tratament hipolipemiant prelungit. Pentru ceilali parametri s-au acceptat definiiile sau criteriile curent folosite n literatur. Studiul pacienilor cu stroke cardioembolic s-a fcut pe baza unei fie tip. Principalele elemente care se gsesc n fi i care au fost folosite n studiu sunt: 1. Date demografice i de istoric: vrst, sex, antecedente de boal cardiac (cardiovascular) cunoscute, antecedente de evenimente cerebrovasculare (definite sau foarte probabile), medicamente folosite naintea AVC sau AIT (antihipertensive, antiplachetare, anticoagulante, medicaie cardiovascular, etc), nivelul de handicap prestroke

2. Datele examenului neurologic la internare i n perioada de urmrire (acut): nivelul strii de contien, prezena i sediul tulburrilor motorii, tulburrile de vorbire i/sau de deglutiie, incontinen urinar, apariia unor semne neurologice noi sau agravarea celor pre-existente etc 3. Identificarea factorilor de risc pentru stroke i a comorbiditilor: HTA, FA (persistent sau istoric de FA paroxistic-recurent sau tratament pentru prevenia recurenelor), istoric de infarct miocardic sau angina pectoral, istoric sau elemente clinice (sau ECO) prezente de insuficien cardiac, DZ n istoric sau la explorarea recent, antecedente de evenimente embolice sistemice (stroke, AIT sau embolii periferice), valvulopatie veche sau protezare valvular. 4. Evaluare cardiologic clinic uzual 5. Evaluare paraclinic cu metode curente pentru diagnosticul de stroke:CT (n urgen i evoluie) sau/i MRI, US Doppler a vaselor cervicocraniene, electrocardiograma, ecocardiografie transtoracic sau transesofagian (TTE sau TEE); 6. Investigatii uzuale de laborator: hemogram, creatinina, glicemie, colesterol i fractiunile sale, transaminaze; 7. Date de evoluie a strii neurologice i a celorlalte aparate i organe pentru perioada de spitalizare:regresia sau progresia elementelor neurologice, complicaiile neurologice 5 majore verificate imagistic, complicaiile medicale, evoluia spre exitus i cauzele de mortalitate. 8. Datele privind medicaia cu viza patogenic (anticoagulante, antiplachetare) i evoluia stroke-ului sub aceast medicaie. Evaluarea paraclinic neurologic i cardiologic a pacienilor din studiu, s-a fcut

obligatoriu cu CT (minim o explorare), ultrasonografie Dopler cervical i transcranian), electrocardiograma minim un traseu; ecocardiografia (TTE) a fost efectuat la 271 pacieni (variabil i TTE), iar MRI cerebral a fost limitat ca numr i nu va fi analizat n studiu. n partea final a Tezei, se va face o analiz comparativ a lotului A (1113 pacieni cu SCE, fr elemente semnificative US de ateromatoz cervicocranian) cu lotul B 96 de pacieni cu stroke ischemic, factori de cardioembolism dar cu elemente US de boal vascular cerebral extins. CAPITOLUL III REZULTATE I DISCUII Prezentarea rezultatelor obinute n Studiul nostru se face concomitent cu discuia lor pentru evitarea repetrilor de interpretare. In plus, rezultatele noastre vor fi comparate cu datele semnalate i n studiile clinice mari i n special n dou studii mari recente: RisK Factors, outcome and treatment in subtype of ischemic stroke: The German Stroke Data Bank (2001)(316) i Characterisctics, outcome and care of stroke associated with Atrial Fibrilation in Europe (The European Community Stroke Project -2001) (216) 1. Locul stroke-ului cardioembolic n ansamblul AVC Din cohorta de 5601 pacieni internai n Clinica Neurologic SUUB IMF Bucureti cu diahnosticul de AVC acut, stroke-ul cardioembolic a reprezentat dup criteriile acceptate internaional, 23,69% din cazurile de stroke ischemic. Incidena SCE din Studiu este similar cu cea ntlnit n studiile clinice mari, de ex. The German Stroke Data Bank. Analiza n raport cu factorii demografici nu a relevat o diferen ntre vrsta medie la brbai (71,36 2,12) i la femei (75,32 3,10). Vrsta avansat explic, n parte,

distribuia tipurilor etiologice (sursele de cardioembolism) din Studiu. SCE a fost gsit mai frecvent la femei (59,85%) dect la brbai (40,16%), diferen semnificativ. Incidena stroke-ului cardioembolic la vrst tnr (<45 ani) nu a putut fi corect apreciat, avnd n vedere proporia limitat de examene ecocardiografice; n schimb vrsta de peste 80 de ani a furnizat 35,23% din totalul SCE din Studiul nostru. Majoritatea pacienilor cu SCE din Studiu cu vrsta de peste 60 de ani (aprox. 90%) au avut factori de risc cardiovascular asociai, care se ntlnesc i n alte tipuri de stroke ischemic; dintre acetia 3 au aprut importani: antecedentele de AVC sau AIT (22,02%) hipertensiunea arterial (69,12%) diabetul zaharat (18,68%). Factorii de risc semnalai se ntlnesc frecvent n stroke-ul ischemic noncardioembolic, dar i n SCE. Prezena antecedentelor de evenimente ischemice cerebrale subliniaz caracterul recurent propriu SCE, n absena preveniei secundare corespunztoare (optim tratament cu anticoagulante orale ACO). Diabetul zaharat, din ce 6 n ce mai prevalent, este un factor de risc independent de stroke; el se regsete n schemele de stratificare a riscului de SCE (schema CHADS2). 2. Sursele de cardioembolism n SCE Identificarea unei surse de cardioembolism la internare i n cursul spitalizrii, prin examen clinic i examene paraclinice, reprezint o premiz practic necesar pentru probabilitatea diagnosticului de SCE. Sursa de cardioembolism poate fi cunoscut i evident la examenul clinic neurologic i cardiac, sau poate fi gsit dup explorri, uneori repetate ecocardiografice (TTE sau TEE). Identificarea unei surse de cardioembolism nu

implic obligatoriu diagnosticul de SCE. fiind necesar ndeplinirea i altor criterii de diagnostic. n tabelele nr. 5 i nr. 7 sunt prezentate posibilele surse de cardioembolism cunoscute la internare (bolnav , familie, documente medicale), sursele dovedite la internare prin examen Ecg (toi pacienii) i electrocardiografie (TTE i TEE efectuate la aproximativ 20% din pacieni). Tabelul nr. 5 PACIENTI CARE SE CUNOSTEAU CU BOALA CARDIACA SI POSIBILA SURSA DE CARDIOEMBOLISM NR TOTAL PROCENTE % FA PERMANENTA - NONVALVULARA 531 FA PAROXISTICA 56 696 FA ASOCIATA CU ALTE SURSE POTENTIALE 109 62,53 VALVULOPATII MITRALE 51 4,58 ALTE VALVULOPATII ( AORTICE) 32 2,87 PROTEZE VALVULARE 24 2,15 INFARCT DE MIOCARD - ACUT SAU SECHELAR 69 6,2 ANEVRISM DE VENTRICUL STANG 21 1,88 ENDOCARDITA BACTERIANA 2 0,17 CMD+CMH 18 1,62 FORAMEN OVALAE PATENT 3 0,27 ANEVRISM DE SEPT INTERATRIAL 4 0,36 TROMBOZA INTRAATRIALA 6 0,54 ATEROMATOZA CROSA AORTICA 7 0,63 Tabelul nr. 7 SURSE DE CARDIOEMOLISM DOVEDITE PRIN EXAMENE PARACLINICE EKG, TTE SI TEE LA 217 PACIENTI NR TOTAL PROCENTE FiA (NONVALVULARA, VALVULARA, ASOCIATA CU BOALA MIOCARDICA) 1050 94,34 ANEVRISM DE VENTRICUL STANG 14 6,45 TROMBOZA INTRAATRIALA, INTRAAURICULARA SAU INTRAVENTRICULARA 27 12,44

ANEVRISM DE SEPT INTERATRIAL 4 1,84 VEGETATII PE VALVE 5 2,3 VALVULOPATII MITRALE CU CONTRAST SPONTAN 28 12,9 PROTEZE VALVULARE CU TROMBI 12 5,53 FORAMEN OVALAE PATENT 3 1,38 ATEROMATOZA CROSA AORTICA - SEVERA 7 3,22 POSIBILE SURSE (HIPOKINEZIE, AKINEZIE SEVERA, ANEVRISME) 75 34,56 7 De subliniat c pacienii din lot explorai ultrasonografic prin Doppler cervicocranian, nu aveau aspecte de ateromatoz instabil sau hemodinamic semnificativ. (Tabelul Nr. 8). Tabelul nr. 8 ASPECTUL DOPPLER FARA ATEROMATOZA - LA ECOTOMOGRAFIE 903 81,13 CU ATEROMATOZA - PLACI STABILE CE NU INFLUENTEAZA HEMODINAMICA VASCULARA 210 18,86 VITEZE DE FLUX REDUSE GLOBAL 461 41,42 LA TCD - IMBUNATATIREA IN DINAMICA A VITEZELOR DE FLUX CU > 30% LA UN UNGHI CONSTANT DE INSONATIE 7 0,62 DETECTAREA DE MES 1 0,09 Principala surs potenial de cardioembolism regsit n Studiu, a fost FA, prezent la 94,33% din pacieni. FA era cunoscut de pacieni n 2/3 din cazuri, dar n restul aritmia a fost dovedit n cursul internrii sau a avut caracter paroxistic. Prezena FA nu a constituit un criteriu obligatoriu pentru diagnosticul de SCE, fiind excluse din Studiu cazurile cu FA i semne US de boal vascular cervicocranian semnificativ hemodinamic sau cu aspecte de leziuni instabile. Alte 3 elemente privind FA mai sunt de remarcat: n 2/3 din cazuri FA a fost nonvalvular; la aproximativ 10% din cazuri, FA a aprut n spital (paroxistic) n etapa de stroke acut; corelaia neurofiziologic a aritmiei cu stroke-ul acut este semnalat cel puin n experiment;

 la aproximativ 1/3 din cazuri, FA permanent, persistent sau paroxistic s-a asociat i cu alte surse poteniale de cardioembolism. Rolul valvulopatiilor native sau protezate, a fost relativ modest fa de FA nonvalvular (9,60% din cazuri). Proporia semnalat n Studiu se apropie de cifra de 10% a valvulopatiilor reumatismale ca surs de SCE i semnalat de Gage i colab. Locul valvulopatiilor ca surs de cardioembolism a sczut n corelaie cu scderea incidenei RAA - n populaie n primul rnd prin eficiena preveniei. Rolul valvulopatiilor trebuie corelat cu FA valvular, insuficena cardiac i complicaiile specifice ale valvulopatiilor (endocardita infecioas, tromboza de protez, etc). A treia cauz important de cardioembolism gsit n Studiu este reprezentat de infarctul miocardic sechelar i de anevrismul ventricular; o parte din aceste situaii (aprox 10%) au fost descoperite n timpul spitalizrii prin examenul electrocardiografic i ecocardiografic. Alte surse majore sau minore de cardioembolism, mai puin comune, se gsesc n numr mic n statistica proprie (sub 5%), explicabil prin numrul relativ mic de explorri ecocardiografice (n special TEE). Decelarea trombozei n urechiua stng, a vegetaiilor mici pe valve protetice sau native, decelarea FOP sau a anevrismului de sept interatrial sau a ateromatozei protruzive (cu sau fr trombi) la nivelul crosei aortice, necesit explorare TEE complet. 3. Apecte clinice n SCE Examenul clinic al pacientului cu stroke acut s-a desfurat dup un algoritm care a inclus obligatoriu, n urgen: 1. examen neurologic; 2. examen cardiovascular; 3. ECG; 4. CT cerebral (pentru excluderea unui accident hemoragic sau identificarea semnelor

precoce ale unui infarct cerebral); 5. explorri biologice generale. n raport cu elementele 8 iniiale de diagnostic, au fost decise explorri suplimentare: TTE sau / i TEE, examenul Doppler cervical i transcranian, alte explorri imagistice (repetarea CT, MRI). A. Datele examenului neurologic n Studiu sunt analizate datele examenului neurologic la internare i n evoluie, pentru perioada de spitalizare. Aspectul neurologic iniial este dependent de timpul scurs ntre debutul tulburrilor neurologice i primul examen, n urgen. Intervalul de timp ntre debutul simptomelor, practic totdeauna brusc (95,95% din cazuri) i venirea la Spital este consemnat n Tabelul Nr 10. Tabelul nr. 10 INTERVALUL DE TIMP DE LA DEBUTUL SIMPTOMELOR PN LA VENIREA LA SPITAL INTERVAL DE TIMP NR TOTAL PROCENTE % < 3 ORE 315 30,2 4 - 6 ORE 231 22,16 PRIMELE 24 ORE (7 - 24 ORE) 374 35,85 > 24 ORE 123 11,79 Intervalul de timp sub 3 ore de la debutul simptomelor pn la sosirea la spital, n urgen, a fost consemnat n 30,2% din totalul AVC cardioembolic; aceasta este perioada de timp n care se poate lua o decizie de tratament trombolitic (fereastr terapeutic). Este de asemenea de semnalat faptul c 52,36% din pacieni care au ajuns la spital sub 6 ore de la debutul tulburrilor, interval acceptabil pentru diagnostic clinic i imagistic cerebral. Tabloul clinic neurologic (sintetic) la internare este prezentat n Tabelul Nr 11. Tabelul nr. 11: Tabloul clinic neurologic la internare (date sintetice) Variabil Numr total %

Alterri ale strii de contien 96 8,61 Tulburri de limbaj i vorbire 764 68,18 Deficiene motorii 852 81,13 Deficiene senzitive 186 20,03 Tulburri de cmp vizual 417 37,46 Tulburri sugernd teritoriu posterior 421 37,82 Incontinen urinar 507 45,45 Alte tulburri 91 8,17 Tulburrile motorii de tip variat (hemiparez, hemiplegie, parez facial central izolat) au fost cele mai frecvente manifestri neurologice n lotul studiat (81,13%). Tulburrile motorii au fost izolate sau asociate, n special cu tulburri de limbaj i de vorbire. Afectarea facial central izolat a fost gsit n Studiu la 4,58% din cazurile de SCE, ceea ce reprezint o observaie interesant. Tulburarile de limbaj i de vorbire au fost, dup deficienele motorii, manifestrile cele mai frecvente ale SCE; ele au fost ntlnite la 68,18% din cazurile de SCE, procent mai mare dect cel semnalat n European Community Stroke Study. Afazia global sau mixt a fost prezent la aproximativ 1/3 din cazuri. Dizartria a fost consemnat n Studiu la 30% dintre pacienii cu SCE. Ca i celelalte tulburri de vorbire i limbaj, dizartria nu a fost o tulburare izolat, ea asociinduse cu tulburri motorii, hemianopsie, tulburri senzitive. 9 Alterarea strii de contien (somnolen, confuzie, coma) - tulburare neurologic major i cu semnificaie prognostic important, a fost consemnat la 8,61% dintre pacienii cu SCE din Studiu. n Lotul studiat, tulburrile neurologice constatate, au cuprins nu numai deficiene motorii, tulburri de limbaj i de vorbire, sau alterri ale strii de contien, dar i deficiene senzitive (20,03%), tulburri de cmp vizual (37,46%) sau tulburri sugernd afectri ale perfuziei n teritoriul posterior (37,82).

n Tez sunt nsumate asocierile principale de tulburri neurologice gsite la pacienii cu SCE, pentru hemiparez/hemiplegie, afazie i vertij. De ex. hemipareza/ hemiplegia, tulburarea neurologic cea mai frecvent n studiu (76,55% din cazuri), a fost rar izolat (aproximativ 5%), cel mai frecvent s-a asociat cu deficiene senzitive, hemianopsie sau dizartrie sau combinaia acestora (Tabelul 15). Tabelul nr. 15 NR. TOTAL HEMIPAREZA / HEMIPLEGIE 852 -IZOLATA 45 +DIZARTRIE 81 +HEMIANOPSIE 84 +HEMIHIPOESTEZIE 105 +HEMIANOPSIE+HEMIHIPOESTEZIE 114 +INATENTIE TACTILA 12 +INATENTIE TACTILA+HEMIANOPSIE 12 +SINDROM PARESTEZIC 19 +HEMIASOMATOGNOZIE 3 +HEMIASOMATOGNOZIE+HEMIANOPSIE 6 +INATENTIE VIZUALA 3 +INATENTIE VIZUALA+HEMIHIPOESTEZIE 3 +DIZARTRIE+VERTIJ+ATAXIE 6 Tulburrile neurologice din stroke-ul ischemic, izolate sau n asociaii, sunt grupate n sindroame clinice de stroke care exprim cu oarecare limite localizarea anatomic i vascular a leziunii i posibil etiologia i prognosticul stroke-ului (Tabelul 17). 10 Tabelul nr. 17 SUBTIPURILE DE AVC - FUNCTIE DE LOCALIZAREA TOMOGRAFICA NR. TOTAL PROCENTE % AVC CARDIOEMBOLICE 1043 AVC - CAROTIDIAN - BILATERALE 6 - DREAPTE 31 84

- STANGI 47 7,55 AVC - ACM - DREPT - TOTAL 294 - PROFUND 10 321 - SUPERFICIAL 17 30,77 AVC - ACM - STANG - TOTAL 369 - PROFUND 9 410 - SUPERFICIAL 32 39,3 AVC - ACA - DREPT 10 14 - STANG 4 1,34 AVC - ARTERA COROIDIANA ANTERIOARA - DREAPTA 5 12 - STANGA 7 1,08 AVC - ACP - DREPT - TOTAL 8 - STANG TOTAL 25 35 PROFUND 2 3,35 AVC CEREBELOASE - DREPT 20 - STANG 16 39 - BICEBELOS 3 AVC - VERTEBRO - BAZILARE 78 81 AVC - TERITORIU PICA 3 7,76 AVC TERITORII MULTIPLE - ACM BILATERAL 13 - ACM + ACP - DREPT (ACI) 2

- ACM + ACP - STANG (ACI) 3 41 - ACM STANG + ACP DREPT 3 - MULTIPLU DE MICI DIMENSIUNI 20 3,93 AVC - GRANITA - ACM / ACP - DREPT 2 6 - ACM / ACP - STANG 4 0,57 11 B. Examenul cardiovascular. ntr-o prim etap, datele examenului clinic cardiologic, au fost consemnate la internare (ex. Clinic, Ecg); ulterior examenul cardiologic a fost completat cu explorri suplimentare (ECG repetat, Eco, etc). Datele examenului cadiologic la internare sunt sintetizate n Tabelul 18. Tabelul nr. 18: TABLOUL CLINIC CARDIOLOGIC - LA INTERNARE NR TOTAL PROCENTE % FA (PERMANENTA, PAROXISTICA) 951 85,44 RITM SINUSAL 153 13,75 INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA 73 6,55 INSUFICIENTA VENTRICULARA STANGA 85 7,63 VALVULOPATII MITRALE 51 4,58 VALVULOPATII AORTICE 32 2,87 PROTEZE VALVULARE 24 2,15 CARDIOMIOPATII DILATATIVE (FARA INSUFICIENTA CARDIACA) 18 1,62 HTA 225 20,21 HIPOTENSIUNE ARTERIALA 9 0,81 ANGINA PECTORALA 15 1,35 SUFLURI VASCULARE CAROTIDIENE 9 0,81 Pe primul loc ca frecven s-a obiectivat clinic i ECG, existena unei FA (85,44% din cazuri); majoritatea aritmiei (62,52% din cazuri = 696 pacieni) era cunoscut de pacient sau familie, la restul de cazuri FA a fost o constatare de novo la examenul

clinic. FA constatat la internare, a reprezentat n majoritatea situaiilor o FA nonvalvular, dar la 109 observaii FA s-a asociat altor condiii patologice cardiace, surse poteniale de embolism. La internare 153 pacieni (13,75%) au avut RS, dar au dezvoltat FA paroxistic n cursul internrii; aceasta a fost fie o FA paroxistic recurent (la pacienii cu antecedente de aritmie), fie o FA paroxistic indus de AVC acut. Acest ultim aspect este semnalat la pacienii cu stroke acut i leziuni ischemice localizate la insula de partea dreapt. n final prezena FA a fost constatat la 1050 pacieni (94,34% din ntreg Lotul de Studiu). Rolul FA ca surs potenial major de SCE n Studiu, este argumentat de dou elemente: Pacienii din Lot au avut FA i examen US al arterelor cervicocraniene care excludea evenimentele aterotrombotice; n plus, pacienii diagnosticai cu FA i leziuni semnificative hemodinamic sau instabile la ex. Doppler, nu au fost inclui n Studiu. n Lotul studiat, FA nu a reprezentat singura surs potenial de cardioembolism, ea asociindu-se la aproximativ 1/3 din pacieni i cu alte surse majore. Datele semnalate de Studiul nostru sunt concordante cu cele deja semnalate n European Community Stroke Project: numai 61,6% din stroke-ul ischemic asociat cu FA a fost cardioembolic. Alte trei tipuri de patologie cardiovascular au mai fost prezente la examenul clinic iniial: HTA, valvulopatiile native sau protezate i simptome i semne de insuficien 12

cardiac (14% din Lotul de Studiu). Cele trei condiii patologice constituie n acelai timp, factorii de risc pentru stroke n FA. Explorarea ecocardiografic a completat examenul clinic cardiologic la 217 pacieni (19,49%). Selecia pacienilor pentru explorarea ecografica nu s-a fcut pe criterii predeterminate; au fost explorai pacienii cu o surs major de cardioembolism i la care diagnosticul de SCE aprea nesigur sau pacienii mai tineri cu stroke de etiologie neprecizat prin explorrile curente. Datele ecocardiografice au permis unele observaii: valvulopatiile mitrale, unele pre-existente i diagnosticate clinic, protezele valvulare cu trombi, endocarditele infecioase cu vegetaii i prolapsul de valva mitral au fost gsite la 23,3% din pacienii explorai; tromboza n AS i/sau urechiua stng (12,44%), contrastul spontan n AS (18,34%), AS dilatat (39,17%); modificrile Eco ale VS au fost frecvente: anevrismul de VS cu trombi sau fr trombi (16,31%), hipokinezia intens sau diskinezia de VS (24,88%), FE 40% (51,15%); cauzele rare, zise minore de SCE, ca FOP, anevrismul de sept interatrial + tromboz, ateromatoz protrusiv de aort sunt slab reprezentate n statistic i nu au reprezentat obiectul unui studiu TEE intit. Datele din Studiu aduc argumente pentru folosirea larg a explorrii TTE i TEE la pacienii cu stroke ischemic, cu etiologie incert sau nedeterminat, dup explorrile curente. O parte din leziunile trombotice cu risc nalt de embolism ca de ex. trombozele din urechiua stng, anomaliile septului interatrial, leziunile cu risc de la nivelul arcului aortic, nu pot fi precizate fr explorare TEE.

4. Explorarea tomografic cerebral n AVC acute CT fr contrast (convenional) a fost efectuat cel puin o dat la toi bolnavii din lot, i a reprezentat standardul diagnostic curent. Pe baza datelor obinute la explorarea CT, Teza ncearc s rspund la 3 probleme: tipul i topografia modificrilor CT la pacienii explorai; relaia dintre modificrile tomografice precoce i timpul scurs de la debutul stroke-ului (0-3 ore, 4-6 ore); semnificaia edemului cerebral i a transformrii hemoragice n infarctul cerebral din SCE. A. Analiza datelor generale. Marea majoritate a explorrii CT (1043 pacieni explorai) s-a efectuat la internare, astfel nct rezultatele reflect n principal, modificrile precoce (aproximativ 6 ore de la debutul AVC), dar i modificrile din primele 24 ore. Tabelul 21 sintetizeaz aspectul global al leziunilor, iar Tabelul 17 subtipurile de AVC n funcie de localizarea topografic. Datele din Tabelul Nr. 21 permit unele observaii: 1. Leziunile TDM la internare au fost absente la aproape 1/2 din pacienii explorai (46,36%). Aceste date subliniaz limitele diagnosticului CT n explorarea efectuat precoce la o cohort de pacieni cu manifestri neurologice extrem de variate la primul examen clinic. 2. Imagini sechelare cerebrale (excluznd leucomalacia, leucoaraioza sau demielinizarea) au fost gsite la 23,8 % din cazuri, concordant cu antecedentele de AVC consemnate la un numr relativ mare de pacieni (22,02%). 13 Tabelul nr. 21 ASPECTUL TOMOGRAFIC NR TOTAL PROCENTE % FARA LEZIUNI RECENTE TDM - LA INTERNARE 516 46,36 SEMNE PRECOCE - LA INTERNARE 43 4,12

IMAGINI SECHELARE 265 23,8 LOCALIZARE ACI 84 7,55 ACM 734 70 ACA 14 1,34 A Ch. ANTERIOARA 12 1,08 ACP 35 3,35 CEREBELOASE 39 3,73 VERTEBRO-BAZILARE 78 7 PICA 3 0,29 MULTIPLE 41 3,93 GRANITA 6 0,57 TRANSFORMARE HEMORAGICA 70 6,71 EFECT DE MASA 60 5,75 LEUCOARAIOZA 168 16,1 3. Semnele CT precoce de stroke ischemic s-au gsit la un numr limitat de pacieni (4,12%). De regul semnele precoce se coreleaz cu severitatea stroke-ului (apreciat prin scala de stroke) i cu timpul de la debutul stroke-ului la efectuarea primului CT. 4. Modificrile tomografice cele mai frecvente i mai ample au fost gsite n teritoriul ACM (70% din totalul SCE). Datele sunt concordante i cu alte studii privind localizarea infarctelor cerebrale cardioembolice. A existat o diferen semnificativ ntre afectarea ACM stng i ACM dreapt, leziunile totale tomografice au fost mai frecvente dect leziunile profunde sau superficiale. Dintre infarctele profunde din teritoriul ACM au fost individualizate prin aspectele lor particulare, infarctele striocapsulare. 5. Infarctele cerebeloase remarcate prin raritate i prognostic relativ sever, au fost prezente la 3,73% din cazuri (infarcte unilaterale sau bilaterale). Examenul CT furnizeaz de regul informaii limitate sau neconcludente n infarctul cerebelos, fiind necesare alte exporri imagistice (MRI). 6. Explorarea CT a furnizat date sugernd teritoriul vertebrobazilar n 81 cazuri

(7,76%). n studii mari, cardioembolismul i aterotromboza sunt cauzele cele mai frecvente ale afectrii circulaiei posterioare. Interesul pentru patologia vascular a acestei regiuni a crescut odat cu posibilitatea de tratament local trombolitic n ocluziile acute. 7. Infarctele cerebrale multiple recente, au fost identificate la CT la 3,93% din cazuri (41 pacieni), expresie a recurenei evenimentelor tromboembolice. Analiza separat a acestor observaii (Tabelul Nr 17) arat c infarctele multiple au fost localizate n cel puin dou teritorii vasculare, argument puternic pentru etiologia embolic. B. Evaluarea prin CT convenional precoce. n Tez sunt analizate aspectele CT cerebrale la pacienii explorai precoce, sosii la spital n primele 3 ore i n primele 4-6 ore de la debutul stroke-ului. Datele din Studiu 14 ar putea estima de asemenea, pe baza aspectelor CT, eventualii candidai la terapia trombolitic. Au fost explorai CT n primele 3 ore de la debutul evenimentului cerebral 315 pacieni. Rezultatele explorrii sunt consemnate n Graficul IV: Graficul nr. IV ASPECT TC CEREBRAL LA PACIENTII VENITI IN PRIMELE 3 ORE DE LA DEBUT 315 ASPECT TC CEREBRAL LA PACIENTII VENITI IN PRIMELE 3 ORE DE LA DEBUT

315 NU AU AVUT MODIFICARI TDM 156= 9,52% AU DEZVOLTAT AVC INTINS 135=86,53% NU AU AVUT MODIFICARI TDM 156= 9,52% AU DEZVOLTAT AVC INTINS 135=86,53% AU AVUT SEMNE PRECOCE PE TC CEREBRAL 24=7,62% AU AVUT SEMNE PRECOCE PE TC CEREBRAL 24=7,62% HIPODENSITATE CONSTITUITA 135=42,85% HIPODENSITATE CONSTITUITA 135=42,85% ACM TOTAL 90 = 66,67% ACM TOTAL 90 = 66,67% ACM SUPERFICIAL 21 = 15,56% ACM SUPERFICIAL 21 = 15,56% ACM PROFUND 7 = 5,18% ACM PROFUND

7 = 5,18% ACA 5 = 3,72% ACA 5 = 3,72% ACP 3 = 5,18% ACP 3 = 5,18% CEREBEL 7 = 5,18% CEREBEL 7 = 5,18% PONTINA 2 = 1,48% PONTINA 2 = 1,48% Absena semnelor precoce iniiale a fost constatat la 49-52% din pacieni, proporie similar cu procentajele medii furnizate i de alte studii. De subliniat c 86,53% din cei 135 pacieni care nu au avut modificri TDM, nu au dezvoltat AVC ntins. De asemenea din pacienii explorai au avut, n primele 3 ore, o hipodensitate constituit, marea majoritate n teritoriul ACM. AVC apreciat ca infarct ntins, mare (>1/3 din teritoriul ACM) a fost de 3 ori mai frecvent dect infarctul superficial sau profund din teritoriul ACM. Predilecia SCE pentru ACM i caracterul su ntins, semnalat i n studiile clasice, este confirmat i n explorarea CT precoce. O subanaliz separat pentru AVC acut cardioembolic sosit la spital la mai puin de 1 or de la debut sau ntre 1-2 ore, a gsit semne TDM precoce la mai puin de 10% din pacienii explorai (162 pacieni). Numrul limitat de examene CT diagnostice n primele ore ale stroke-ului, sugereaz necesitatea explorrii suplimentare prin MRI, mai ales dac exist condiii pentru tratament trombolitic.

Datele de explorare CT n primele 4-6 ore de la debutul AVC, sunt n parte similare cu cele semnalate n primele 3 ore. n Studiul nostru explorarea CT convenional 15 a identificat modificri cerebrale numai la 50% din AVC cardioembolice, majoritatea n teritoriul ACM. Au fost obiectivate ns i infarcte cerebeloase (4,31%), infarcte multiple (5,17%), i infarcte de grani (4,31%). C. Explorarea CT, efectul de mas i/sau transformarea hemoragic Efectul de mas, expresie a edemului cerebral i al unui infarct constituit, a fost obiectivat la CT la internare(n primele 24 h) sau n cursul spitalizrii la 60 de pacieni (5,75%). La 1/3 din cazuri, efectul de mas instalat precoce(<24 ore) a fost prezent n AVC mari sau cerebeloase i s-a asociat cu o mortalitate foarte mare (42,85% din cazuri). La gravitatea prognosticului posibil s fi intervenit i HTA, tratamentul anticoagulant i transformarea hemoragic (la 1/3 din cazuri). Datele din Studiu confirm datele clasice, dup care efectul de mas instalat precoce este expresia unui AVC ntins, sever, cu risc de transformare hemoragic i deces. La alte 2/3 din cazuri, efectul de mas a aprut n cursul internrii (2-7 zile), marcnd gravitatea SCE. Mortalitatea n spital a fost de asemenea ridicat (30,77%). Transformarea hemoragic a infarctului cerebral n SCE din Studiul nostru nu a fost mare (70 cazuri, 6,71%) dei unele studii anatomice semnaleaz o proporie de pn la 57%. Ca i pentru efectul de mas, transformarea hemoragic a fost semnalat precoce (n primele 24 ore de la debutul AVC), sau dup cteva zile de evoluie a SCE. Factorul comun al acestei complicaii l reprezint ntinderea infarctului cerebral. Particularitile de patologie i evoluie a infarctelor hemoragice sunt sintetizate n graficul Nr. VIII.

n analiza evoluiei spre transformarea hemoragic n SCE, Studiul nostru semnaleaz cteva elemente: localizarea predominant a infarctului n teritoriul profund al ACM; proporia foarte mare de pacieni cu DZ la care s-a constatat infarct cerebral hemoragic; corelaia pozitiv cu vrsta avansat i HTA, i aparenta lips de corelaie cu tratamentul anticoagulant. 5. Probleme de prevenie i tratament n stroke-ul cardioembolic Capitolul abordeaz, n mod separat, tratamentul antitrombotic de prevenie i tratamntul antitrombotic n perioada acut i subacut a SCE. A. Prevenia primar i secundar Pentru SCE, tratamentul profilactic antitrombotic se bazeaz, n primul rnd, pe medicaia anticoagulant i n mod secundar pe medicaia antiplachetar. n studii clinice mari, tratamentul cu anticoagulante orale (ACO) s-a dovedit a reduce cu aproximativ 60% riscul de stroke n FA, condiie patologic care realizeaz aprox. 50% din cazurile de SCE. Tratamentul cu ACO este eficace i n multe alte condiii etiologice de SCE. Problemele preveniei primare au fost analizate la 868 pacieni (77,98% din Lotul total) care aveau risc de SCE i aveau surse majore de cardioembolism. Mai mult de 2/3 din acetia nu au urmat anterior accidentului cerebral nici un tratament antitrombotic, fie c nu tiau c au o surs potenial de stroke, fie tiau dar nu urmau tratament antitrombotic. Numai din pacieni (26,27%) au urmat un tip de tratament antitrombotic i mai puin de 40% din total (8,29%) au primit tratament de prevenie cu ACO (Graficul Nr. IX). n prevenia primar a SCE la pacienii cu risc de cardioembolism (n special FA nonvalvular), trebuie apreciat totdeodat oportunitatea preveniei cu ACO sau cu

medicaie antiplachetar, ambele tipuri de ageni terapeutici fiind consemnate n ghiduri. Selecia tipului de tratament antitrombotic se face, optim, dup stabilirea nivelului de risc 16 de SCE (scoruri de risc-CHADS2) i a riscului de sngerare dup ACO. O parte important a Lotului de pacieni din Studiu care aveau indicaie de prevenie primar cu ACO, nu au urmat tratamentul prin cauze care in de medicul curant, pacient i sistemul sanitar. Graficul nr VIII TRANSFORMARE HEMORAGICA 70=6,71% TRANSFORAMRE HEMORAGICA LA INTERNARE 33=3,16% TRANSFORMARE HEMORAGICA PE PARCURSUL INTERNARII 37=3,54% 67 AU AVC INTINS, 3 AU AVC CEREBELOS 56=80% ERAU FEMEI 31=44,28% AU DECEDAT 55=78,57% AU HTA 37=52,85% AU DZ 19=27,14% AU DISLIPIDEMIE 6=8,57% AU LEUCOARAIOZA AVUT AVC INTINSE, 3 AU AVC CEREBELOS 25=75,75% ERAU FEMEI 16=48,48% AU DECEDAT 29=87,87% AU HTA 13=39,39% AU DZ 4=12,12% AU LEUCOARAIOZA FARA LEGATURA CU TRATAMENTUL 37=100% AU AVUT AVC INTINSE 31=83,78% ERAU FEMEI 15=40,54% AU DECEDAT: 13 ERAU FEMEI TOTI > 70 ANI TOTI > HTA

26=70,27% AU HTA 24=64,86% AU DZ 6=16,21% AU DISLIPIDEMIE 2=5,41% AU LEUCOARAIOZA AU PRIMIT ASPIRINA LA INTERNARE Prevenia secundar a SCE a fost analizat la 245 pacieni (22,02% din ntregul Lot) care au avut n antecedente un AVC i s-au internat cu o recuren a acestuia. Grupa analizat reprezint o grup cu risc nalt sau foarte nalt de tratament ACO prelungit, cu excepia contraindicaiilor. Riscul de recuren a SCE la pacienii fr tratament ACO variaz ntre 8% i 12% pe an, tratamentul corect condus reducnd recurena stroke-ului, dar cu un risc rezidual annual de aproximativ 2,8%. 17 Graficul Nr. IX Din lotul de 245 pacieni care ar fi trebuit s urmeze prevenie secundar, 98 pacieni (40%) nu au fcut tratament iar 147 pacieni (60%) au urmat o form de profilaxie antitrombotic (ACO, ACO+ASA, ASA, clopidogrel+ ASA). Grupul de pacieni care au primit ACO n prevenie secundar a fost ns mic (31,83% din ntregul lot) dei erau pacieni cu risc nalt. Graficul Nr. X PREVENTIE SECUNDARA =245 22,02% NU AU FACUT TRATAMENT 98=40% 49=50% NU SE STIAU CU SURSA AU FACUT TRATAMENT 147=60% 117 SE STIAU CU DIFERITE SURSE

ASPENTER / ASPIRINA 21+27=48 32,65% PLAVIX 12 8,17% ASPIRINA+PLAVIX 6 4,08% SINTROM / TROMBOSTOP 60+18=78 53,06% SINTROM+ASPIRIN A 3 2,04% PREVENTIE PRIMARA =868 77,98% NU AU FACUT TRATAMENT 640=73,73% 314=49%nu se stiau cu sursa AU FACUT TRATAMENT 228=26,27% SE STIAU CU SURSA FIA=191 (83,77%) PROTEZE=12 INFARCT =43 ASPENTER / ASPIRINA 51+93=114 63,17% PLAVIX 6 2,63% ASPIRINA+PLAVIX 6 2,63%

SINTROM / TROMBOSTOP 45+27=72 31,57% 18 Necunoaterea riscului tromboembolic de ctre pacieni sau atribuirea primului eveniment vascular cerebral unei etiologii nonembolice, pare a fi principala cauz a subutilizrii preveniei secundare cu ACO. n sintez, att profilaxia primar la pacienii cu factori majori de risc embolic i un prim stroke, ct i profilaxia secundar pentru prevenia recurenei embolice, au fost deficitare; opiunea pentru tratament ACO fiind de aprox. 10% n prima gurp i de aprox. 1/3 n a doua grup. Datele de prevenie primar i secundar n SCE analizate n Studiul sunt n parte asemntoare cu cele semnalate n European Community Stroke Project i n German Stroke Data Bank. n ambele studii tratamentul preventiv naintea unui prim stroke a fost aspirina (26% n Studiul European i 31,1% n Studiul German) i/sau anticoagularea oral (8,4% i respectiv 8%). Aplicarea tratamentului cu ACO pentru prevenia SCE la persoanele cu risc cardioembolic major, constituie astfel o problem medical important, numai parial rezolvat. B. Tratamentul antitrombotic n perioada acut i subacut Convenional, tratamentul antitrombotic la Lotul de pacieni din Studiu a fost mprit n tratamentul n perioada acut (primele 3 zile) i n perioada subacut (dup ziua a 3-a, n cursul internrii i la externare). Tratamentul antitrombotic n perioada acut (i subacut) are obiective multiple: a) prevenia recurenei stroke-ului, frecvent cnd exist surs major de

cardioembolism; b) oprirea agravrii statusului neurologic; c) reducerea mortalitii i invaliditii; d) prevenia tromboembolismului venos (TEV). Atingerea acestor obiective n special prin ACO este numai parial sau ndoielnic, i este grevat de riscul transformrii hemoragice a infarctului cerebral. Ghidul AHA i AAN i ghidul ACCP VII sugereaz clinicienilor s nu foloseasc n stroke-ul acut full doza cu heparin i.v., s.c. sau heparin cu greutate molecular mic sau heparinoizi (Recomandare grad 2B). Tratamentul antitrombotic aplicat pacienilor din Lotul de studiu este sintetizat n Tabelul 22. Pentru perioada acut, au primit tratament antitrombotic 1080 pacieni (97,03% din Lot) dup excluderea prin CT a infarctului hemoragic i a contraindicaiilor: 68,89% au primit tratament antiplachetar i 11,66% (126 pacieni) cu heparin (full doz). Din sublotul cu heparin au decedat prin cauz neurologic 19,09%, proporie asemntoare cu mortalitatea global din ntregul Lot. Din experiena limitat i analizat n Tez, se desprinde ideea c pentru perioada acut a SCE (minim 3-5 zile) pn la obinerea stabilitii neurologice, medicaia anticoagulant cu heparin nu are o indicaie definit sau nu aduce vreun beneficiu. Pentru SCE cu surs major de embolism, risc de recidiv (examen Eco) i leziune cerebral mic-moderat, administrarea de heparin (full doz) se poate face i n stadiul acut al stroke-ului, pentru prevenia recurenelor embolic Tratamentul antitrombotic pentru perioada subacut este sintetizat n Graficul Nr. XII. Au primit tratament antitrombotic 90,84% din cei 1113 pacieni din Lot: aprox.

50% tratament antiagregant i 50% tratament anticoagulant (ACO). Sub raport teoretic, toi pacienii cu FA i SCE ar fi trebuit s primeasc ACO, n afara contraindicaiilor, pentru prevenirea recurenelor cardioembolice. Pentru perioada de internare (medie 14 zile) s-a consemnat pentru sublotul cu ACO, o mortalitate de 1,57%, dar cei care au primit heparin iniial au avut evoluie agravat sau mortalitate mare. Datele sugereaz c tratamentul individualizat cu ACO, n perioada subacut a SCE, nu a produs efecte 19 deletere; el poate fi astfel recomandat pentru prevenia recurenei cardioembolismului, dac exist o surs major sau n condiii de FA. Tabelul nr.22 TRATAMENTUL IN PERIOADA ACUTA SI SUBACUTA PERIOADA TRATAMENT NR TOTAL PROCENTE % ACUT FARA TRATAMENT 33 2,96 CU TRATAMENT CU ANTIAGREGANT PLACHETAR - ASPIRINA 13 2 657 59 - ASPENTER 525 - PLAVIX 72 6,47 - ASPIRINA + PLAVIX 15 1,34 CU ANTICOAGULANT - HEPARINA 126 - SINTROM 18 3 210 18,86 -TROMBOSTOP 27 SUB ACUT FARA TRATAMENT 102 9,16 CU TRATAMENT CU ANTIAGREGANT PLACHETAR - ASPIRINA 5 1 357 32,07 - ASPENTER 306 - PLAVIX 93 8,35 - ASPIRINA + PLAVIX 18 1,62

CU ANTICOAGULANT - HEPARINA 18 1,62 - SINTROM 42 9 510 45,82 -TROMBOSTOP 81 - ASPIRINA + SINTROM 3 0,27 - HGMM 6 0,54 - SERMION 6 0,54 Pacienii care nu au primit tratament antitrombotic n perioada subacut (102 pacieni, 9,16%) au avut transformare hemoragic precoce a infarctului sau contraindicaii. Evoluia acestui sublot a fost sever, cu mortalitate excesiv (79,41%) prin stroke n progresie, transformare hemoragic sau complicaii medicale. 6. Evoluia i complicaiile SCE. Elemente de prognostic. Pentru SCE internat de urgen i care rmne spitalizat o perioad medie de 14-15 zile, evoluia pe termen scurt este influenat de factori neurologici dar i de factori medicali generali. Pentru Lotul de Studiu (1113 observaii), datele generale de evoluie pe termen scurt sunt sintetizate n graficul XIII. 20 Graficul nr. XI n studiul nostru mortalitatea a fost 19,68%, pentru o medie de spitalizare de 15 zile. Procentul de mortalitate, relativ mare, necesit corelare cu tipul etiologic al stroke-ului (SCE), cu vrsta avansat i leziunile cerebrale constatate la CT, anterior prezentate. n Austrian Registry Stroke (2004) cu 992 pacieni cu stroke, mortalitatea n spital a fost mai mare pentru pacienii cu stroke i FA (21%) versus 14% (p<0,0004) la pacienii cu stroke de alte etiologii. Proporii asemntoare de mortalitate n spital i la 30 de zile n SCE au fost semnalate i n European Community Stroke (4462 pacieni). TRATAMENT IN ACUT FARA TRATAMENT

33=2,96% TOTI AVEAU TRANSFORMARE HEMORAGICA PE TC CEREBRAL CU TRATAMENT 1080=97,03% ANTIAGREGANT 744=68,89% ANTICOAGULANT 336=31,11% HEPARINA 126 24=19,09% 21 AU DECEDAT DE CAUZA NEUROLOGICA SINTROM / TROMBOSTOP 210 6=2,86% AU DECEDAT 4 DE CAUZA NEUROLOGICA 15=7,14% S-AU AGRAVAT 6 AU EXTINS AVC 3 AU AVUT TRANSFORMARE HEMORAGICA 21 Graficul Nr. XIII Au decedat la 7 zile 102=9,16% Complicaiile cele mai frecvente constatate n Studiul nostru au fost cele neurologice (Tabelul Nr. 23) Tabelul nr. 23 COMPLICAIILE NEUROLOGICE NTLNITE PE PARCURSUL INTERNRII TIPURI DE COMPLICATII NR. TOTAL PROCENTE % COMA 156 14,01 TRANSFORMARE HEMORAGICA 70 6,29 SDR. DE HIPERTENSIUNE INTRACRANIANA 34 3,05 EXTENSIA AVC 39 3,5 CRIZE EPILEPTICE 21 1,88 - GENERALIZATE 11 - CRIZE FOCALE MOTORII 9 - STATUS EPILEPTICUS 1 Coma, transformarea hemoragic, sindromul de hipertensiune intracranian,

extensia AVC i crizele epileptice, au fost complicaiile cele mai semnificative; ele s-au asociat cu o mortalitate excesiv (> 50%). Complicaiile cardiovasculare (Tabelul Nr. 24) au fost relativ frecvente i grave. EVOLUTIA FAVORABILA 852=76,55% AGRAVATA 42=3,77% DECES 219=19,68%% 173=78,99% PRIN COMPLICATII NEUROLOGICE 46=21,01% ALTE COMPLICATII 22 Tabelul nr. 24 COMPLICAIILE CARDIOLOGICE NTLNITE PE PARCURSUL INTERNRII TIPURI DE COMPLICATII NR TOTAL PROCENTE % ACCESE DE ANGINA PECTORALA 48 4,31 SINDROM CORONARIAN ACUT 51 4,58 EPA SI IVS 72 6,47 INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA 25 2,25 TAHIARITMII PAROXISTICE SUPRAVENTRICULARE (FA PAROXISTICE) 99 8,89 SALT HIPERTENSIV 31 2,78 HIPOPTENSIUNE / COLAPS 28 2,51 ISCHEMIE ACUTA 23 2,06 - MEMBRELE INFERIOARE 18 - MEMBRELE SUPERIOARE 5 Tahiaritmiile paroxistice supraventriculare, insuficiena cardiac clinic i sindroamele coronariene acute au fost egale ca frecven. De semnalat FA paroxistic aprut n evoluia AVC acut (99 pacieni, 8,89%), aritmie ca expresie a afectrii cortexului insular prin ocluzia ACM. n raport cu localizrile i ntinderea infarctulu cerebral i complicaiile

neurologice, cardiovasculare i medicale ale SCE, din Tez se desprind urmtorii factori de prognostic nefavorabili: Localizrile strategice ale AVC i coma la debut; Complicaiile neurologice majore ale SCE (transformarea hemoragic, efectul de mas i extensia leziunii); Complicaiile cardiace (sindromul coronarian acut i insuficiena cardiac); Hipernatremia; Scala Rankin la internare (nivel IV-V) Vrsta naintat i comorbiditile majore (DZ, HTA necontrolat, disfuncia renal). 7. Analiza comparativ ntre dou loturi privind etiologia strokeului ischemic nonlacunar n acest capitol se face o analiz comparativ ntre 2 loturi inegale de pacieni cu Stroke ischemic: Grupa B 96 pacieni cu diagnosticul incert de SCE care aveau: surs cardiac de embolism, iar la explorarea Doppler a arterelor cervico craniene, aspecte de ateromatoz cu leziuni critice i instabile; Grupa A - 1113 pacieni cu diagnosticul final de SCE, cu surs cardiaca de embolism i fr leziuni de ateromatoz semnificativ la explorarea Doppler. Obiectivul studiului este de a analiza elementele care deosebesc la o analiz statistic, cele dou grupe n vederea confirmrii sau excluderii stroke-ului aterotrombotic, n condiiile existenei factorilor de risc pentru cardioembolism. S-au efectuat comparaii ntre cele dou loturi pentru datele demografice, factorii de risc cardiovasculari, prezena unei boli cardiace sau unor factori de risc aritmici sau cardiaci pentru embolism, tabloul clinic neurologic, sursele de cardioembolism dovedite prin examene paraclinice, aspecte CT cerebrale, scala Rankin la internare, complicaiile neurologice n timpul spitalizrii, evoluia n timpul de observaie (spitalizare). 23 Cteva din rezultate sunt consemnate n tabelele Nr. 30, 31, 33, 36, 38, 39.

Tabelul nr 30: Factorii de risc cardiovasculari la loturile B i A Lot B; n=96 Lot A; n=1113 Nr % Nr % p HTA 78 81,25 770 69,18 0,018 DZ 29 30,21 208 18,68 0,0095 Dislipidemie 21 21,87 215 19,31 0,437 Sindrom metabolic 10 10,42 49 4,4 0,017 Antec. de AVC 51 53,12 245 22,02 0,0001 Fumat 15 15,62 148 13,29 0,627 Tabelul nr. 31: Pacieni care se cunoteau cu boal cardiac i posibil surs de cardioembolism Lot B Lot A Total % Total % p FA permanenta FA parox. FA asoc. cu alte surse poteniale 48) 6) 56 2) 93,3 531) 6) 696 109) 62,53 0,74) 0,78)0,48 0,02) Valvulopatii mitrale sau alte valvulopatii 2 3,33 107 9,60 0,02 IM acut sau sechelar 4 6,66 90 8,08 0,24 Alte condiii cardiace 40 3,59 --Tabelul nr.33: Tabloul clinic neurologic (la debut) Lot B: n=96 Lot A: n=113 Variabile nr % nr % P Alterri ale strii de contien 7 7,28 96 8,61 0,79 Tulburri de limbaj i vorbire 61 60,41 764 68,18 0,36 Deficiene motorii 64 66,65 852 81,13 0,004 Tulburri de cmp vizual 15 15,62 417 37,82 0,0001 Tulburri sugernd teritoriul posterior 73 76,04 421 37,82 0,0001 Incontinen urinar 28 29,16 507 45,45 0,0027

Tabelul nr. 36:. Aspecte tomografice comparative Lot B Lot A Variabile n=96 % n=1113 % P Fr leziuni recente TDM la internare 51 53,12 516 46,36 0,26 Semne precoce la internare 0 0 43 4,12 0,094 Imagini sechelare 42 43,75 265 23,18 0,002 Localizare ACI ACM ACH ACP 7 44 8.05 50,58 84 734 14 35 7,55 70,00 1,34 3,35 <0,0001 Cerebeloase 15 17,23 39 3,73 <0,0001 Vertebrobazilar 14 16,09 78 7,00 0,013 PICA 2 2,25 3 0,25 0,067 Multiple 41 3,93 Transformare hemoragica 70 6,71 0,021 Efect de mas 3 3,45 60 5,75 0,47 Leucoaraioz 24 27,58 168 16,1 0,016 24 Tabelul nr.38: Complicaiile neurologice n timpul spitalizrii Lot B Lot A Tip complicaii nr % nr % P Com 3 3,12 156 14,01 0,0041 Transformare hemoragic 0 0 0 6,29 0,021 Sindrom hipertensiune intracranian 6 6,25 34 3,05 0,27

Extensia AVC 0 0 39 3,50 0,12 Crize epileptice generalizate focale motorii status epileptic 2 2,08 21 11 9 1 1,88 0,34 0,62 Tabelul nr.39: Evoluia comparativ ntre loturile B i A Lot B, n=96 Lot A, n=1113 nr % nr % p Evoluie favorabil 84 87,50 852 76,55 0,019 Agravat 6 6,25 42 3,77 0,36 Deces prin complic.neurologice altele 6 6 6 6,25 6,25 6,25 219 173 46 19,68 78,99 21,01 0,002 0,02 0,08 La analiza comparativ a 2 loturi de pacieni cu stroke ischemic, ambele cu surse de cardioembolism, dar difereniate prin aspectul Doppler al arterelor cervicocraniene

(leziuni critice sau instabile lot B, sau fr aspecte US semnificative lot A), s-au constatat urmtoarele elemente cu semnificaie statistic (p<0,05). 1. In lotul B, cu tablou de stroke ischemic i etiologie incert urmtoarele elemente l difereniaz de AVC cardioembolic (lot A): Predominea masculin (p=0,026) Recurena (n antecedente) a AVC (p<0,0001) Prezena unor factori de risc cardiovascular: HTA, DZ, sindromul metabolic (p=0,018; p=0,0095; p=0,017) Ritmul sinusal la internare (p<0,0001) i prezena suflurilor carotidiene (p<0,0001) Tulburrile neurologice sugernd teritoriul posterior (p<0,0001) Modificrile CT cerebrale constatate la internare sau n evoluia imediat: imagini sechelare de AVC, modificri ischemice n teritoriul cerebelos i vertebrobazilar, leucoaraioza (p variind ntre 0,0001 i 0,013) 2. Urmtoarele elemente, cu semnificaie statistic, difereniaz lotul cu SCE de stroke-ul ischemic cu etiologie incert: Predominena la femei vrstnice (p<0,0001); Prezena unor factori de risc majori de stroke, evideniai prin examen clinic i ecocardiografic: tromboz n AS sau urechiua stng, anevrismul de VS, cu sau fr tromboz, hipokinezia sever i leziunea valvular mitral reumatismal; Prezena FA la debutul AVC acut (p<0,0001); Prezena deficienelor motorii, senzitive sau a tulburrilor de cmp vizual, izolate sau mai ales n asociere; Modificri CT cerebrale cu aspecte de infarct n teritoriul ACM sau transfomarea hemoragic precoce Evoluie grav (complicaii neurologice) n primele zile su mortalitatea ridicat precoce. 25 3) Urmtoarele elemente, nu au fost gsite cu semnificaie statistic, ntre loturile B i A: Debutul brusc al AVC acute Vrsta Starea de contien (la debut) i prezena tulburarilor de vorbire i limbaj Sindroamele neurologice clinice asociate Absena modificrilor CT cerebrale n primele 6 ore de la debutul AVC

 Statusul neurologic la internare, stabilit pe baza scalei Rankin Datele prezentate, aduc astfel multiple argumente pentru definirea pacienilor din lotul B, ca avnd un AVC non cardioembolic. n concluzie: Identificarea, la examenele clinice sau paraclinice, a surselor majore de cardioembolism sau a leziunilor critice, instabile, a arterelor cervicocraniene, este esenial n precizarea tipului etiologic al unui stroke ischemic acut, care are elemente asociate de posibil cardioembolism sau aterotromboz. CONCLUZII Teza Accidente vasculare cerebrale cardioembolice: particularitai etiologice, diagnostice i terapeutice analizeaz la 1113 pacieni cu SCE, frecvena sa n raport cu alte tipuri de AVC, sursele de cardioembolism, particularitile clinice neurologice i cardiologice, aspectele imagistice cerebrale (CT) n primele ore i n 24 ore, particularitile evolutive i prognostice n raport cu metodele de profilaxie i tratament, evoluia i factorii de prognostic pe termen scurt. SCE a fost definit folosind criteriile din studiile internaionale. Din ansamblul datelor se pot reine urmtoarele concluzii: 1) SCE a reprezentat 19,87% din totalul de 5601 pacieni diagnosticai cu stroke acut n Clinica de Neurologie SUUB UMF Bucureti, n perioada 1 Ianuarie 2004- 31 Decembrie 2005. Din ansamblul stroke-ului ischemic, SCE a reprezentat 23,69% din cazuri. 2) Analiza datelor demografice a artat o vrst medie de peste 70 ani att la brbai ct i la femei i o inciden mai mare la femei (59,85%) dect la brbai (41,16%). Vrsta de peste 80 ani a furnizat aproape 1/3 din totalul SCE din studiu. Inaintarea n vrst se asociaz cu cardiopatii structurale i aritmii, surs de cardioembolism.

3) Sursele majore de cardioembolism identificate la internare i n perioada de spitalizare au fost: FA non valvular i valvular (94,33% din cazuri), valvulopatiile inclusiv valvulopatiile protezate (9,6%) i infarctul miocardic acut sau sechelar sau anevrimul VS (10%). FA permanenta, persistent sau paroxistic s-a asociat la peste 1/3 din pacieni cu alte surse de cardioembolism 4) Sursele minore de cardioembolism au fost identificate la mai pui de 5% dintre pacienii cu SCE, explicabil prin explorarea ecocardiografic limitat (aporx. 25% din pacienii cu SCE) 26 5) In afara surselor cardiace de embolism, majoritatea pacienilor cu SCE au avut asociai unul sau mai muli factori de risc cardiovascular: antecedente de AVC sau AIT (22,02%), HTA (29,12%) i diabet zaharat (20,9%). Antecedentele de evenimente vasculare neurologice subliniaz caracterul recurent al acestora i necesitatea profilaxiei antitrombotice, n condiiile existenei surselor de cardioembolism. 6) Tabloul clinic neurologic i cardiac, a fost analizat, n special, n raport cu debutul AVC i primul examen clinic. Internarea n spital s-a produs sub 3 ore de la debutul simptomelor la 30,2% din cazuri i la 6 ore la 52,36%. Prima categorie ar putea reprezenta baza de selecie pentru tratament trombolitic. 7) Tulburrile neurologice predominante la internare au fost deficienele motorii (81,13%), tulburrile de limbaj i de vorbire (68,18%), tulburrile sugernd afectarea teritoriului posterior (37,82%). Afazia (global, expresiv i receptiv) i dizartria au fost egale cu frecven. Alterarea strii de contien a fost consemnat, la internare, la un numr relativ mic de pacieni (8,61%), explicabil probabil prin relativ rapida prezentare la urgen i spitalizare (peste 50% n primele 6 ore de la debutul AVC)

8) Tulburrile neurologice majore (motorii, de limbaj i de vorbire) au fost rar izolate (ntre 5-10% din cazuri), ele asociindu-se cu deficiene senzitive, tulburri de cmp vizual, ataxie, etc n sindroame neurologice complexe corelate cu localizarea vascular i anatomic a leziunilor cerebrale 9) Explorarea cardiac, clinic i neinvaziv este esenial pentru formularea diagnosticului de SCE. FA nevalvular sau valvular, asociat la peste 1/3 din cazuri cu alte surse majore de cardioembolism i insuficien cardiac, au fost condiii uor de identificat. Explorarea ecocardiografic efectuat la aprox. 25% dintre pacienii cu SCE prezumat a identificat surse embolice suplimentare: proteze valvulare cu trombi sau endocardite infecioase cu vegetaii (23% din pacieni), tromboze n AS sau US (12,44%), contrastul spontan n AS (18,32%), hipokinezie intens sau diskinezia de VS (24,88%) sau disfuncie de VS (40% la 51,15%). Datele din studiu aduc argumente pentru folosirea mai larg a explorrii ecocardiografice complete la pacienii cu stroke ischemic, cu etiologie incert sau nedeterminat, dup explorri curente. 10) Explorarea imagistic cerebral de baz, n urgen i n cursul spitalizrii, a fost CT, efectuat la toi pacienii (1043 pacieni explorai). Leziunile TDM la internare au fost absente la 46,36%, imagini sechelare prezente la 23,8%, iar semne tomografice precoce de stroke ischemic, numai la 4,12%. In schimb, la internare s-au gsit transformare hemoragic i efect de mas la un numr limitat de pacieni (peste 12%). 11) In raport cu topografia vascular a leziunilor tomografice, cele mai frecvente au fost n teritoriul ACM (aprox. 70% din totalul SCE), urmate de infarctele n teritoriul vertebrobazilar, infarctele cerebeloase i infarctele cerebrale multiple recente.

Infarctele multiple au fost localizate n cel puin dou teritorii vasculare, argument puternic pentru etiologia cardioembolic 12) Datele de evaluare prin CT convenional precoce, au artat, la pacienii venii n primele 3 ore, absena modificarilor TDM la aprox. 50% din acetia i prezena de hipodensitate constituita (la 42,85%), predominent n teritoriul ACM (total, superficial 27 sau profund). Absena modificrilor TDM n primele 3 ore, nu a reprezentat o imagine de siguran: mai mult de 80% au dezvoltat ulterior modificri de AVC intens. 13) Efectul de mas i transformarea hemoragic a infarctului, la internare i n evoluie, a fost consemnat, la 5,75% respectiv 6,71% din pacieni. Efectul de mas, prezent n AVC ntinse, inclusiv cu interesare cerebeloas, a condus la un indice nalt de mortalitate (35%). La gravitatea prognosticului posibil s fi intervenit HTA, tratamentul anticoagulant cu heparin i transformarea hemoragic. Transformarea hemoragic precoce, diagnosticat CT la internare, s-a asocit cu AVC extins i mortalitate excesiv (44,28%). 14) Tratamentul antitrombotic pentru prevenia primar i secundar a strokeului din FA asociat sau nu cu alte surse de cardioembolism a fost deficitar. Folosirea ACO prima indicaie in prevenia primar a fost consemnat la mai puin de 10% dintre pacienii cu primul stroke, iar n prevenia secundar, n stroke-ul recurent, la aproximativ 30%. Selecia pacienilor cu FA sau alte surse majore de cardioembolism, pentru tratament anticoagulant, reprezint o direcie de prevenie major a SCE. 15) In evoluia pacienilor cu SCE, n perioada de spitalizare, s-a consemnat o evoluie favorabil (regresia tulburrilor neurologice) la 76,55% din cazuri, decesul la

19,68% i agravarea la 3,77%. Complicaiile neurologice (extensia infarctului, transformarea hemoragic, recurena embolismului, etc) au reprezentat principala cauz de mortalitate (aprox 80%). Alterrile strii de constien la debut au fost indicator de mortalitate excesiv 16) Principalii factori de prognoistic nefavorabil n lotul de 1113 SCE au fost: localizrile strategice ale AVC i tulburrile strii de contien la debut, complicaiile neurologice majore, sindromul coronarian acut, tahiaritmiile i insuficien cardiac aprute n evoluie 17) Analiza comparativ a 2 loturi de pacieni cu stroke ischemic, ambele cu surse de cardioembolism, dar diferenele prin aspectul Doppler al arterelor cervicocraniene (aspect de ateromatoz cu leziuni critice sau instabile Lotul B sau aspecte ultrasonografice nesemnificative lotul A) a artat elemente cu semnificaie statistic care difereniaz stroke-ul ischemic i etiologie aterotrombotic, de SCE: predominen masculin, recurena AVC, prezena unor factori de risc cardiovascular (HTA, DZ, sindrom metabolic), ritmul sinusal la internare, tulburrile neurologice sugernd teritoriul posterior, imaginile sechelare la CT constatate la internare i leucoaraioza. 18) Stroke-ul cardioembolic prin dimensiunea sa este o problem major n ansamblul bolilor cerebrovasculare. El poate fi mai uor diagnosticat prin elementele neurologice, prin examenul cardiovascular complet (inclusiv ECG i ECO), prin explorarea imagistic cerebral combinat cu ultrasonografia arterelor cervicocraniene. Cel puin tot att de important este posibilitatea de prevenie eficace, prin identificarea surselor de cardioembolism i stratificarea riscului n vederea definirii medicaiei antitrombotice optime.

28 BIBLIOGRAFIE SELECTIV Bibliografia Tezei are 339 titluri din care s-a efectuat selecia. 1. Goldstein L B, Adams R, Alberts N J et al Primary Prevention of ischemic stroke. A Guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council. Stroke 2006, 37, 1583-1633 2. Caplan R L, Husst J W, Chimowitz N I Brain Embolism in Clinical Neurocardiology. Marcel Dekker, 1999; 35-185 3. Cerrato P, Grasso M, Imperiale D et al Stroke in young patients: etiopathogenesis and risk factors in different age classes. Cerebrovasc Dis 2004, 18, 154-159 4. Gage B F, Waterman A D, Shannon W et al Validation of clinical classification schemes for predictive stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001, 285, 2864-2870 5. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Europace 2006, 8 , 655-745 6. Singer D E, Alberts G W, Dalen J E et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004, 126, 4295-4565 8. Hinchey J, Furlan A J, Barnett H J. Cardiogenic Brain Embolism: incidence, varieties and treatment. In : Stroke . Physiopathology, Diagnosis and Management. Eds: Barnett H J et al; Churchill Livingston, 1998; 10891119 11. Bogonsslavsky J et al Cardiac sources of embolism and cerebral infarction: clinical consequences and vascular concomitant. The Lausanne Stroke Registry. Neurology 1991, 41, 855-859 13. The French Study of Aortic Plaques in Stroke Group. Atherosclerotic disease of the aortic arch as a risk factor for recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 1996, 334, 1216-21

15. Benjamin E J, Wolf P A, DAgustino R B et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998, 98, 946-952 16. Isbell D C, Dent J M The Role of transesophageal echocardiography in atrial fibrillation. Cardiol Clin 2004, 22, 113-116 19. Hart R, Pearce L, Mc Bride R et al Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. Stroke 1999, 30, 1223-29 20. Gage B F, Waterman A D, Shannon W et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke. Results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001, 285, 2864-2879 24. Lamassa M, DiCarlo A, Pracucci G et al. Characteristics, outcomes and care of stroke associated with atrial fibrillation in Europe Data from multicenter multinational Hospital Based Registry (The European Community Stroke Project). Stroke 2001, 32, 392-398 29. Salem D N, Stein P D, Al-Ahmad A et al. Antithrombotic therapy in valvular heart disease native and prostetic. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004, 126, 457 S 482 S 31. Chiang CW, Lo S K, Ko Y S et al Predictors of systemic embolism in patients with mitral stenosis: a prospective study. Am Intern Med 1998, 128, 885889 39. Horstkotte D, Hollack F, Gutshik E et al. Task Force member on infective 29 endocarditis in the European Society of Cardiology: ESC Committee for practice guidelines. Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis. Eur Heart J, 2004, 25, 267-276 42. Heiro M, Nikoskelainen J, Engblom E et al. Neurologic manifestations of infective

endocarditis. A 17 year experience in a Teaching Hospital in Finland. Arch Intern Med 2000, 160, 2781-2787 46. Di Silvo G, Habib G, Pergola V et al. Echocardiography predicts embolic events in infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 2001, 37, 1069-1076 55. Halperin J L, Petersen P. Thrombosis in the cardiac chambers: ventricular disfunction and atrial fibrillation. In Cardiovascular thrombosis: Thrombocardiology and thromboneurology Second Edition, Ed M Verstrate et al, Lippincott Raven, 1998, 415-438 67. Appelros P Heart Failure and Stroke. Stroke 2006, 37, 1637-1638 69. Pullicino P M, Halperin J L, Thompson J L Stroke in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction. Neurology 2000, 54, 288-294 73. Olsson L G, Swedberg K, Dacharme A et al on behalf of the CHARM investigators. Atrial fibrillation and risk of clinical event in chronic heart failure with and without left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2006, 47, 1197-2004 79. Gherasim L, Gherasim-Nistor Ileana Raluca. Exista surse minore de stroke cardioembolic? In Progrese in Cardiologie, sub redactia L. Gherasim, ed. Infomedica 2002, 573-598 85. American College of Cardiology/ European Society of Cardiology Clinical expert Consensus Document on Hypertrofic Cardiomyopathy. Eur Heart J 2003: 24, 19651991 86. Singhal A B, Topcuoglu M, Buonanno F S. Acute ischemic stroke patterns in infective and nonbacterial thrombotic endocarditis: a diffusion-weighted magnetic resonance imagine study. Stroke 2002, 33, 1267-1273 92. Brey R L, Chapman J, Levine S R et al. Stroke and the antiphospholipid syndrome: Consensus meeting Taormina 2002. Lupus 2003, 12, 508-513 94. Lockshin M et al Cardiac disease in the antiphospholipid syndrome:

recommendations for the treatment. Committee consensus report. Lupus 2003, 12, 518 100. Overell J R, Bone I, Lees K R Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case control studies. Neurology 2000, 55, 1172-79 103. Homma S, Sacco R L, Di Tullio M R et al, PICSS Investigators. Relationship of atrial septal aneurysm with patent foramen ovale: insight from PFO in Cryptogenic Stroke Study (PICSS). Circulation 2001, 104 (suppl II), 670 103 bis. Homma S, Di Tullio M R, Sacco R L Patent foramen ovale and ischemic stroke. In Stroke. Pathophysiology, Diagnosis and Management. Eds: Barnett HJM et al, Churchill Livingstone, 1998, 1013-1024 105. Messe S R, Silverman I E, Kizer J R et al. Recurrent stroke with patent foramen ovale and atrial septal aneurysm. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2004, 62, 1042-1050 111. Amarenco P et al The prevalence of ulcerated plaques in the aortic arch in patients with stroke. N Engl J Med 1992, 326, 221-225 114. The French Study of Aortic Plaques in Stroke Group. Atherosclerotic disease of the aorta arch as a risk factor for recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 1996, 334, 1216-21 30 121. Tunick P A, Nayar A C, Goodkin G M et al. Effect of treatment on the incidence of stroke and other emboli in 519 patients with severe thoracic aortic plaque. Am J Cardiol 2002, 90, 1320-1325 123. Hart R G, Albers G W, Koudsaal P J Cardioembolic Stroke. In Cerebrovascular disease: pathophysiology, diagnosis and management. Eds: Ginsberg M D, Bogousslavsky J, Blackwell, 1998: 1392-1429

126Bis.Poppert H, Sadikovic S, Sander K et al. Embolic signals in unselected stroke patients. Prevalence and diagnostic benefit. Stroke 2006,37 130. Ringelstein G B, Droste D W, Babikian V L et al. Consensus on microembolus detection by TCD. International Group on Microembolic Detection. Stroke 1998, 29, 725-729 131. Georgiadis D, Linder A, Manz M et al. Intracranial microembolic signals in 500 patients with potential cardiac and carotid embolic source and in normal controls. Stroke 1997, 28, 1203-1207 140. Stygall J, Kong R, Walker N et al. Cerebral microembolism detected by transcranyal Doppler during cardiac procedures. Stroke 2000, 31, 2508-2510 144. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. B M J 2002, 324, 71-86 148bis. Adams and Victor`s Principle of Neurology Cerebrovascular disease in Principles of Neurology, Seventh Edition, Eds Victor Maurice et al, Mc GrawHill 2001; 821-924 149. Hossman K A Thresholds of ischemic injury. In Cerebrovascular disease: pathophysiology, diagnosis and management. Vol I, Eds Ginsberg M D et al, Blackwell, 1998: 193-204 152. Back T, Nedergaard M, Ginsberg M D. The ischemic penumbra: pathophysiology and relevance of spreading depression like phenomena. In Cerebrovascular Disease: pathophysiology, diagnosis and management vol I, Eds Ginsberg MD et al, Blackwell, 1998; 193-204 155. Baron J C, Merchal G Ischemic cone and penumbra in human stroke. Stroke 1999, 30, 1150-1153 157. Dirnagl N, Lindauer N Microcirculatory disturbance in cerebral ischemia. In

Cerebrovascular Disease: pathophysiology, diagnosis and management vol I, Eds Ginsberg M D, Bogousslavsky J, Blackwell, 1998; 343-357 159. Bogousslavsky J Middle cerebral artery syndromes. In Cerebrovascular Disease: pathophysiology, diagnosis and management, Eds Ginsberg M D et al, Blackwell, 1998; 997-1027 167. Sawada T, Kazin S Anterior cerebral artery. In Stroke syndroms Eds Bogousslavsky J et al, Cambridge University Press 1995; 235-246 182. Bogousslavsky J, Van Melle G, Ragli F The Laussane Stroke Registry: Analysis of 1000 consecutive patients with first stroke. Stroke 1988, 19, 1083-92 188. Jovin T G, Wechsler L R Acute Stroke. In Imaging cerebrovascular disease Babikian V L et al, Butterworth 2003, 173-188 191. Von Kummer R. Early major ischemic changes on computed tomography should preclude use of tissue plasminogen activator. Stroke 2003, 34, 820-826 192. Barber P A, Demchuk A M, Hudon M E et al Hyperdense sylvian fissure MCA dot sign: a CT marker of acute ischemia. Stroke 2001, 32, 84-88 193. Thaler D E, Sloan M A, Babikian L W Cerebral infarction during its subacute stage. In Imaging cerebrovascular disease Babikian V L et al (Eds), Butterworth 31 2003, 189-2008 193 bis Larrue V, von Kummer R R, Muller A et al. Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patiets treated with recombinant tissue plasminogen activator: a secondary analysis of the European- Australian Acute Stroke Study (ECASS II). Stroke 2001, 32, 438-441 194. Pullicino P M, Alexandrov A V, Shelton J A et al. Mass effect and death from severe acute stroke. Neurology 1997, 49, 1090-1095 194 bis Kalafut M A, Schriger D L, Saver J L et al. Detection of early signs of > 1/3

middle cerebral artery infarctions: interrater reliability and sensitivity of CT interpretation by physicians involved in acute stroke care.Stroke 2000,31,1667-71 195bis Andreson G B, Ashforth R, Steinke D E et al. CTA for the detection and characterization of carotide artery bifurcation disease. Stroke 2000, 31, 2168-2174 197. Roberts H C, Roberts T P L, Higashida Magnetic Resonance Imaging. In Imaging Cerebrovascular Disease. Eds. Babikian L V et al, Butterworth, 2003, pag. 159-172 198. Lansberg M G, Albers G W, Beaulien C et al. Comparison of diffusionweighted MRI and CT in acute stroke. Neurology 2000, 54, 1157-1561 198 bis.Kelly P J, Hedley Whyte E P, Primavera J et al Diffusion MRI in ischemic stroke compared to pathologically verified infarction. Neurology 2001, 56, 914920 199 bis.Chaves C J, Silver B, Schang G et al. Diffusion and perfusionweighted MRI patterns in borderzone infarcts. Stroke 2000, 31, 1090-1096 200. Neumann Haefelin T, Wittsack H J, Wensersky F et al. Diffusion and perfusion weighted MRI. The DWI/PWI mismatch region in acute stroke. Stroke 1999, 30, 1591-1597 202. Lee L J, Kidwell Ch S, Alger J et al. Impact of stroke subtype diagnosis of early diffusion-weighted magnetic resonance imaging and magnetic resonance angiography. Stroke 2000, 31, 1081-1089 203. Forteza A M, Krajza J, Koch S, Babikian V L Ultrasound imaging of cerebrovascular disease. In Imaging Cerebrovascular Disease. Eds. Babikian L V et al (Eds), Butterworth, 2003, pag. 3-36 205. Jin E, Antochi F Neurosonologie. Ed. Semn E, 2006 210. Alexandrov A V. Cerebrovascular ultrasound in Stroke prevention and treatment Blackwell, 2004

211. Alexandrov A V, Burgin W S, Demchuk A M et al. Speed of intracranial clot lysis with intravenous tPA therapy: Sonographic classification and shortterm improvement. Circulation 2001, 103, 1897-2902 213. Babikian L V, Feldmann E, Wechster L R et al Transcranial Doppler ultrasonography: year 2000 update. J Neuroimaging, 2000, 10, 101-115 214 bis. Tjauw T W, Nesbit G M Catheter Angiography. . In Imaging Cerebrovascular Disease. Eds. Babikian L V et al (Eds), Butterworth, 2003, pag. 73-105 215. Baron J Cl Positron Emission Tomography. . In Imaging Cerebrovascular Disease. Eds. Babikian L V et al (Eds), Butterworth, 2003, pag. 115-130 220. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch. Internal Med. 1994, 154, 1449-1457 221 bis. ODonnell M, Agnelli G, Weitz JI Emerging therapies for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur. Heart J. 2005, 7 (suppl) C19-C27 32 223. Stroke Preventionin Atrial Fibrillation Investigators Committee on Echocardiography. Transesophageal echocardiographic correlates on thromboembolism in high risk patients with nonvalvular atrial fibrillation. Ann. Intern. Med. 1998, 128, 637-647 226. Evans A, Perez I, Yu G et al - Secondary stroke prevention in atrial fibrillation. Lessons from Clinical Practice. Stroke 2000, 32, 2106-11 227. Gorter J Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischaemia: patterns and risk factors. Neurology 1999, 53, 1319-27 228. Nistor Ileana Raluca, L.Gherasim Stratificarea riscului de stroke n fibrilaia atrial nonvalvular i tratamentul antitrombotic. Medicina Intern 2006, 2 (Serie nou) 2734

229 bis.Steger Ch, Pralter A, Marinek-Bregel et al Stroke patients with atrial fibrillation have a worse prognosis than patients without: data from the Austrian stroke registry. Eur Heart J. 2004, 25, 1734-1740 230. Haukey GJ, Jamrozik K, Broadhurst RJ et al Five year survival after first-ever stroke and relatede prognostic factors in the Perth Community Stroke Study. Stroke 2000, 31, 2080-2086 234. Hornig CR, Bauer T, Simon C et al Hemorrhagic transformation in cardioembolic cerebral infarction. Stroke 1993, 24, 465-468 237. Trouillas P, von Kummer R Classification and pathogenesis of cerebral hemorrhages after thrombolysis in ischemic stroke. Stroke 2006, 37, 556561 239. Evans A, Perez I, Yu G et al Should stroke subtype influence anticoagulation decisions to prevent recurrence in stroke patients with atrial fibrillation.Stroke 2001, 32, 2828-32 239 bis. Saxena R, Lewis S, Berge E et al Risk of early death and recurrent stroke and effect of heparin in 3169 patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation in the International Stroke Trial. Stroke 2001, 32, 2333-37 241 bis. Tei H, Uchyama Sh, Ohara K et al Deteorating ischemic stroke in 4 clinical categories classified by the Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke 2000, 31, 2049-2054 242. Baird AE, Lvblad KO, Schlang G et al Multiple acute stroke syndrome. Marker of embolic disease? Neurology 2000, 54, 674-678 244. Vingerhoets F, Bogousslavsky J Silent stroke In Cerebrovascular Disease: pathophysiology diagnosis and management Eds. Ginsberg M D et al, Blackwell, 1998: 1182-1186

247. EAFT Study Group. Silent brain infarction in nonrheumatic atrial fibrillation Neurology 1996, 46, 159-165 249. Levine MN, Gaskob G, Beyth RJ et al Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: the Seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004, 126 (suppl): 287S-310S 250. Sacco RL, Adams R, Albers G et al Guidelines for Prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. A Statement of Helthcare Professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association Council on Stroke. Stroke 2006, 37, 577-617 254. Albers GW, Amarenco P, Easton-Donald J et al Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. The Seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004, 126, 483-512S 255. Feinberg WH, Seeger JF, Carmody RF et al - Epidemiologic feature of asymptomatic cerebral infarction with non valvular fibrillation. Arch Inter Med 1990, 150, 2340-2344 33 257. European Stroke Initiative recommandation for stroke management: Up Date 2003 Cerebrovascular Dis 2003, 16, 311-337 257 bis. Gage BF, Waterman AD, Shannon W et al - Validation of clinical classification schemes for predicting stroke. Results from the National Registry of atrial Fibrillation. JAMA 2001, 285, 2864-2879 258 bis. Gage BF, Boechler M, Dogette Al et al Adverse outcomes and predictors of under use of antithrombotic therapy in medicare benficiaries with chronic atrial fibrillation. Stroke 2000, 31, 822, 827 259. Adams RJ Cardiac consideration in stroke prevention. Continuum lifelong learning in Neurology 2005, 11, 35-46

262. Coull BM, Williams LS, Goldstein LB et al Anticoagulants and antiplatelet agents in acute ischemic stroke: report of the Joint Stroke GuidelineDevelopment Committee of the American Academy of Neurology and the American Stroke Association. Stroke 2002, 33, 1934-1942 262 bis. Hart RG, Palacio S, Pearce LA -Atrial fibrillation stroke and acute antithrombotic therapy analysis of randomized clinical trial. Stroke 2002, 33, 2722-2727 263. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH). Lancet 2004, 364, 331-337 266. Sloan MA Use of anticoagulant agents for stroke prevention. Continuyum Lifelong learning in Neurology 2005, 11, 97-127 273. Mahaffey KW, Grauger CB, Sloan MA et al. Risk factors for in hospital non hemorrhagic stroke in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis: results from Gusto-1. Circulation 1998, 97, 757-764 277. Gage BF, Walraven C, Pearce L et al Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulations. Circulation 2004, 110, 2287-2292 278. Adams PH Jr Emerge use of anticoagulation for treatment of patients with ischemic stroke. Stroke 2002, 33, 856-861 279. Adams HT Jr, Adams RJ, Brott T et al Guideline for the early management of patients with ischemic stroke: a scientific statement from the Stroke Council of American Stroke Association. Stroke 2003, 34, 1056-1083 280. Adams H et al Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: 2005 Guidelines update a scientific statement from the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association 2005, 36, 916923 282. European Stroke Initiative recommandation for stroke management Up date 2003.

Cerebovasc. Dis. 2003, 16, 311-337 283. Hart RG, Albers GW, Kondstaal PJ Cardiembolic stroke. In Cerebrovascular Disease: Pathophysiology, Diagnosis and management vol II, Eds: Ginsberg MD et al, Blackwell: 1392-1429 294. IMS Study Investigators Combined intravenous and intra-arterial reanalization for acute ischemic stroke: The International Management of Stroke Study. Stroke 2004, 35, 904-912 295. Caplan LR Stroke thrombolysis. Slow progres. Circulation 2006, 114, 187-190 297. Fisher M The ischemic penumbra: a new opportunity for neuroprotection Cerebrovasc. Dis. 2006, 21 (suppl. 2), 64-70 299. NINDS tPA Stroke Study Group. Generalized efficacy of t-PA for acute stroke: subgroup analysis of the NINDS t-PA Stroke Trial. Stroke 1997, 28, 21192125 34 300. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet 1998, 352, 1245-1251 301. The ATLANTIS, ECASS and NINDS rt-PA Study Group Investigators Association of outcome with early Stroke treatment: poole analysis of ATLANTIS, ECASS and NINDS rt-PA Stroke trials. Lancet 2004, 363, 768-774 302. Marler JR, Tilley BC, Lu M et al Early Stroke treatment associate with better outcome: the NINDS rt-PA stroke study. Neurology 2000, 55, 1649-1655 304. Kidwell CS, Saver JL, Carneado J et al Predictors of hemorrhagic transformation in patients receiving intraartrerial thrombolysis. Stroke 2002, 33, 717-724 308. Ernst R, Pancioli A, Tomsick T et al Combined intravenous and intrarterial

recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke. Stroke 2000, 18, 475-493 311. Chamorro A Immediate anticoagulation in acute focal brain ischemia revisited: gathering the evidence. Stroke 2001, 32, 577-578 313. Berge E, Abdelnoor M, Nakstad PH et al for the HAEST Study Group (Heparin in Acute Embolic Stroke Trial). Low molecular-weight heparin vs aspirin in patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation: a double blind randomised study. Lancet 2000, 355, 1205-1210 316. Grau AJ, Weimar Ch, Buggle F et al Risk factors, outcomes and treatment in subtypes of ischemic stroke: The German Stroke Data Bank. Stroke 2001, 32, 25592566 317. Haukey GY Stroke. Churchill, Livingstone, 2002 321. Roh J-K, Kang DW, Lee SH et al Significance of acute multiple brain infarction on diffusion-weighted imaging. Stroke 2000, 31, 688-694 324. Patel SC, Levine SR, Tilley BC et al , for the National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group Lack of clinical significance of early ischemic changes on computed tomography in acute stroke. JAMA 2001, 286, 2830-2838 326. Nyenhuis D.L. Vascular cognitive impairment: a common sequelae of stroke and its prevention. Continuum lifelong learning in Neurology. 2005, 4, (11): 137-153 333. Bladin CF, Norris JW Epilepsy and stroke In Cerebrovascular Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management. Eds. Ginsberg MD et al, Blackwell, 1998; 1119-1125 334. Davolos A, Cendra A, Molins A et al - Epileptic scizures at the onset of stroke.

Cerebrovasc. Dis. 1992, 2, 327-331