European Heart Journal (2002) 23: 1809-1840

Raport de comisie

Ghid de management al sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare persistent de segment ST

Grupul de Lucru asupra Managementului Sindroamelor Coronariene Acute din cadrul Societii Europene de Cardiologie
Michel E.Bertrand1, preedinte; Maarten L. Simoons, Keith A.A.Fox, Lars C.Wallentin, Christian W. Hamm, Eugene McFadden, Pim J. DeFeyter, Giuseppe Specchia, Witold Ruzyllo
Introducere Fiziopatologie Ruptura i eroziunea plcii Inflamaia Tromboza Vasoconstricia Miocardul Diagnosticul Prezentarea clinic Examenul fizic Electrocardiograma Markeri biochimici ai leziunii miocardice Recomandri Evaluarea riscului Factorii de risc Prezentarea clinic Electrocardiograma Markeri biochimici ai leziunii miocardice Markeri ai activitii inflamatorii Markeri ai trombozei Ecocardiografia Test de efort naintea externrii Angiografia coronarian Recomandri pentru stratificarea riscului Opiuni terapeutice Agenii anti-ischemici Beta-blocantele Nitraii Activatorii canalelor de potasiu Blocantele de canale de calciu Terapia antitrombotic Heparina i heparinele cu greutate molecular mic Inhibitorii direci ai trombinei Managementul complicaiilor hemoragice Ageni antiplachetari Aspirina Antagoniti ai receptorilor pentru ADP Recomandri Inhibitorii receptorilor glicoproteinei II b/III a Tratamentul fibrinolitic Revascularizaia coronarian Angiografia coronarian Interveniile coronariene percutanate Chirurgia coronarian de by-pass

Coresponden: Dr Michel Bertrand, Department of Cardiology, Hopital Cardiologique, Boulevard du Pr Leclercq, 59037 Lille, France.

Indicaii pentru intervenii coronariene percutane, respectiv pentru chirurgie Strategia tratamentului invaziv fa de strategia tratamentului conservator Strategie de management n sindroamele coronariene acute Evaluarea initial la prezentare

Strategii n funcie de stratificarea riscului Pacieni cu risc nalt de moarte sau IMA Pacieni cu risc sczut de moarte sau IMA Managementul pe termen lung Declaraie rezumativ

Introducere
Prezentrile clinice ale bolii cardiace ischemice includ angina pectoral stabil, ischemia silenioas, angina instabil, infarctul miocardic, insuficiena cardiac i moartea subit. De muli ani, angina instabil a fost considerat ca un sindrom intermediar ntre angina stabil cronic i infarctul miocardic acut. n ultimii ani, fiziopatologia lui a fost clarificat i au aparut progrese majore n management. Acum se tie c sindroamele coronariene acute, adic angina instabil i infarctul miocardic n evoluie, au un substrat anatomic comun: observaiile patologice, angioscopice i biologice au demonstrat ca angina instabil i infarctul miocardic sunt prezentri clinice diferite care rezult dintr-un mecanism fiziopatologic comun, mai precis, ruptura sau eroziunea plcii aterosclerotice, cu grade diferite de tromboza i embolizare distal supraadugate[1-3]. Au fost dezvoltate criterii clinice care s permit clinicianului s ia decizii la timp i s aleag tratamentul optim, bazndu-se pe stratificarea riscului i pe o abordare intit a interveniei. n practic pot fi ntlnite dou categorii de pacieni: (1) Pacieni cu suspiciune de sindrom coronarian acut, cu discomfort toracic n evoluie i supradenivelare persistent de segment ST (sau BRS nou instalat). Supradenivelarea persistent de segment ST reflect n general ocluzie coronarian acut total. Obiectivul terapeutic este recanalizarea rapid, complet i susinut prin tratament fibrinolitic (n lipsa contraindicaiilor) sau prin angioplastie primar (dac este fezabil tehnic). (2) Pacieni care se prezint cu durere pectoral nsoit de modificri ECG ce sugereaz boala cardiac ischemic acut. Aceast categorie nu prezint supradenivelare persistent de segment ST, ci mai degrab subdenivelare persistent sau tranzitorie de segment ST sau inversare de unda T, unde T aplatizate, pseudo-normalizare a undelor T sau modificri ECG nespecifice; de asemenea, pot avea un ECG normal la

prezentare. Pacienii cu modificri ischemice ECG, dar fr simptome (ischemie silenioas), pot fi inclui n aceast categorie. n aceste cazuri, strategia este aceea de a ameliora ischemia i simptomele, de a observa pacientul prin electrocardiograme seriate i de a repeta deteminrile markerilor de necroz miocardic (de preferat troponina sau CK-MB), precum i de a iniia terapia potrivit dac diagnosticul este confirmat. Acest ghid se va referi doar la managementul pacienilor cu suspiciune de sindroame coronariene acute fr supradenivelare persistent de segment ST. Managementul pacienilor cu supradenivelare persistent de segment ST este tratat n Ghidurile ESC pentru managementul infarctului miocardic acut [4]. Definiia infarctului miocardic a fost revzut i adus la zi printr-un document adoptat prin consensul Societii Europene de Cardiologie i al Colegiului American de Cardiologie [5]. Documentul curent este versiunea adus la zi a documentului publicat n 2000 (Eur.Heart J. 2000;1406-32). Revizuirea a nceput n octombrie 2001 i a fost terminat i revzut de membrii comitetului pentru ghiduri de practic medical la sfritul lui iulie 2002. Trebuie menionate dou atenionri: n primul rnd, aceste ghiduri sunt bazate pe dovezile rezultate din multe trialuri clinice. Cu toate acestea, aceste trialuri au fost limitate la populaii selectate cu diverse caracteristici clinice, care ar putea s nu le reflecte pe acelea ntlnite n practica medical. Mai mult dect att, trebuie inut cont c acesta este un domeniu cu o evoluie rapid; ghidurile de fa reflect cunotinele curente i au fost revizuite n lumina datelor adiionale prezentate la sfritul anului 2000 i n decursul anului 2001; alte ghiduri (ACC/AHA,BCS) [6-8] au fost de asemenea examinate n detaliu. O Opinie Europen asupra celui de al Cincilea Consens Nord American n ceea ce privete Terapia Antitrombotic a fost exprimat de ESC Working Group n iunie 2000 [9]. Puterea dovezilor legate de un anumit tratament depinde de datele disponibile. Prin

urmare, n acest document, puterea dovezilor va fi ierarhizat dupa trei niveluri: Nivel de dovezi A: date derivnd din multiple trialuri clinice randomizate sau meta-analize. Nivel de dovezi B: date derivnd dintr-un singur trial randomizat sau din studii non-randomizate. Nivel de dovezi C: opinie prin consens al experilor. Puterea recomandrilor este prezentat folosind clasificarea urmtoare: Clasa I: situaii pentru care exist dovezi c o terapie dat este util i eficient Clasa II: situaii pentru care exist dovezi contradictorii i/sau divergene despre eficacitatea/utilitatea unui tratament dat Clasa III: contraindicaii. n acest ghid, nivelul de dovezi i puterea recomandrilor sunt rezumate n Tabelul 1. Implicaiile legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior [10]. Sindroamele coronariene acute sunt o problem de sntate major i reprezint un mare numr din spitalizrile anuale n Europa. n EuroHeart Survey, studiu efectuat din septembrie 2000 pn n mai 2001 n 103 centre teriare i comunitare din 25 de ri europene, mortalitatea la 6 luni a sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST a fost 12% [11]. Aceasta rat e similar cu aceea observat n registrul GRACE [12-14]. Cu toate acestea, rezultatele unor trialuri clinice recente indic faptul c o strategie clinic, care ncorporeaz o stratificare atent a riscului alturi de ageni terapeutici noi i de tehnici de revascularizare la pacieni corect selectai, poate mbunti att prognosticul imediat, ct i pe cel de lung durat.

Ruptura i eroziunea plcii

Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci mai degrab o boal cu faze alternative de stabilitate i de instabilitate. Modificri subite i imprevizibile ale simptomelor par a fi legate de ruptura plcii. Plcile predispuse la ruptur au un nucleu lipidic voluminos, o densitate scazut a celulelor musculare netede, o densitate mare a macrofagelor, o capsul fibroas subire colagen dezorganizat i o concentraie crescut de factori tisulari [15-18]. Nucleul lipidic formeaz o mas celular n interiorul matricei colagenice a plcii. Dupa moartea celulelor spumoase, nucleul lipidic poate fi creat prin disoluia activ a colagenului de ctre metaloproteinaze i nu doar prin acumulare pasiv. Nucleul lipidic al plcilor predispuse la ruptur are o concentraie mare de esteri colesterolici cu o proporie mare de acizi grai polinesaturai. O proporie mai mic de polinesaturai se observ la marginea plcilor dislocate fa de centrul lor. Proporia relativ a diferiilor acizi grai poate influena trombocitele i formarea local de trombi. Ruptura plcii poate rezulta din diverse combinaii ale urmtoarelor: Ruptura activ este probabil legat de secreia de enzime proteolitice de ctre macofage, slbind capsula fibroas. Ruptura pasiv a plcii este legat de forele fizice aprute n cel mai slab punct al capsulei fibroase, care corespunde n mare cu partea cea mai subire a capsulei fibroase, la jonciunea plcii cu peretele adiacent normal. Vulnerabilitatea plcii poate depinde de tensiunea parietal circumferenial, ca i de localizarea, dimensiunile i compoziia nucleului lipidic i de impactul fluxului pe suprafaa luminal a plcii. Pe lng ruptur, eroziunea plcii a fost descris ca unul dintre mecanismele cauzatoare n sindroamele coronariene acute. Eroziunea plcii pare a fi mai frecvent la femei, diabetici i pacieni hipertensivi; exist unele dovezi c ar aprea mai frecvent pe stenozele de grad nalt i pe stenozele localizate pe artera coronar dreapt [19, 20]. Un studiu recent a artat o prevalen de 40% a eroziunii plcii n moartea coronarian subit i o prevalen de 25% n infarctul miocardic acut, cu o prevalen mai mare la femei dect la brbai [21,22]. Pentru ruptura plcii, aceste cifre erau 37% la brbai fa de 18% la femei. Cnd se produce eroziunea, trombul ader la suprafaa plcii, pe cnd atunci cand placa se rupe, trombul implic straturile mai profunde ale plcii, pn la nucleul

Fiziopatologie
n ultimile decenii, a fost apreciat i ntr-o mare msur adus la lumin complexitatea sindroamelor coronariene acute. Pe scurt, sindroamele coronariene acute se datoreaz unei reduceri primare, acute sau subacute, a aportului miocardic de oxigen, provocat de ruptura unei placi aterosclerotice, asociat cu inflamaie, tromboz, vasoconstricie i microembolizri.

Tabelul 1.
Perioada de desfurare Nr. de pacieni Ultimul episod de durere pectoral Dovezi de ischemie Subdenivelare de ST Inversare de T Cretere CK-MB Cretere de troponine Medicament n studiu Bolus Perfuzie Durata Aspirina Grupul de control Bolus heparin nefracionat Perfuzie Aspirina Management adiional PCI CABG Eficacitate Indice primar Data Definiia IMA (CK sau CK-MB) IMA dup PCI (CK sau CK-MB) IMA dup CABG (CK sau CKMB) FRIC Mar 1993-Apr 1995 1499 <72h >1mm 1mm Dalteparin 120 UI/kg SQ t.i.d. (zilele 1-6) 7500 UI zilele 6-45 75-165mg/zi 5000 UI 1000UI/h 75-165mg/zi Exclusa Exclusa Deces, IMA, Ang recurenta Zilele 6 si 45 CK>2 limita super. normal (LSN) sau CK-MB>1LSN ESSENCE Oct 1994-Mai 1996 3171 <24h >1mm Da Enoxaparin 1 mg/kg t.i.d. 48h-8zile 100-325mg/zi 5000UI 1000UI 100-325mg/zi Pruden n indicaii Prudena n indicaii Deces, IMA, Ang recurent 14 zile CK>2 LSN CK>3LSN CK>5LSN Enoxaparin 30 mg i.v. 1,0 mg/kg t.i.d. 8 zile 100-325mg/zi 70 UI/kg 15UI/kg/h 100-325mg/zi Nu<24h Nu<24h Deces, IMA, revasc urg 8 si 43 de zile CK-MB>1LSN CK-MB>3LSN CK-MB>5LSN TIMI-11B Aug 1996-Mar 1998 3910 <24h Da FRAXIS Mai 1995-Iul 1997 3468 <48h Da, nedefinit Da, nedefinit Nadroparin 86aXaIU/kg 86aXaIU/kg t.i.d. G&: 6zile Gr2:14 zile 100-325mg/zi 5000 UI 1250UI/h 100-325mg/zi Pruden n indicaii Pruden n indicaii Deces, IMA, Ang refract 14 zile CK-MB>2LSN

lipidic; cnd aceast situaie nu este nsoit de remodelare pozitiv, ar putea contribui la creterea i la progresia rapid a plcii.

Inflamaia
Capsula fibroas are de obicei o concentraie mare de colagen de tip I i poate suporta tensiuni de ntindere mari fr a se rupe. Cu toate acestea, este o structur dinamica cu un echilibru continuu ntre sinteza de colagen mediat de factori de cretere i degradarea de ctre metaloproteinaze derivate din macrofagele activate. n plus, apoptoza celulelor musculare netede poate slbi esutul capsulei [23] i favoriza ruptura plcii. Infiltrarea macrofagic a fost demonstrat constant n studiile anatomopatologice: proporia de macrofage este de ase pn la de nou ori mai mare n plcile rupte fa de plcile stabile [24]. Prezena macrofagelor reflect un proces inflamator care este de asemenea caracterizat de prezena limfocitelor T activate la locul rupturii placii. Aceste limfocite T pot elibera citokine diverse care activeaz macrofagele i promoveaz proliferarea celulelor musculare netede [23]. S-a sugerat c aceste celule produc metaloproteaze care diger matricea extracelular. In vitro, macrofagele induc liza colagenului obinut din capsule fibroase umane, iar inhibitorii de metaloproteaze pot bloca acest proces. n plus, la marginile plcii au fost evideniate mastocite [25]. Hiperplazia neointimal a fost descris la nivelul a 40% dintre fragmentele de plac instabil obinute prin aterectomie direcional [26,27]; caracterizat de pierderea esutului fibros nsoit de matrice extracelular abundent, aceast hiperplazie neointimal poate fi stimulat de factori de cretere inflamatori provenii din celule, trombi, sau celulele musculare netede.

fost evideniat o crestere dramatic a activitii procoagulante sistemice monocitare. Pot fi de asemenea implicai factorii cu rol n hipercoagulabilitatea sistemic: hipercolesterolemia, fibrinogenul, fibrinoliza deficitara i infecia pot contribui cu toii la generarea trombului. Trombul care apare n sindroamele coronariene acute este n special bogat n plachete. Tromboliza spontan poate explica episoadele tranzitorii de ocluzie/subocluzie a vasului trombotic i simptomele tranzitorii sau modificrile ECG asociate. Tromboza la locul rupturii plcii se poate fragmenta n particule mici, care migreaz n aval i pot ocluziona arteriole i capilare. Aceti emboli plachetari pot provoca mici zone de necroz (leziune miocardic minim, infarcte mici) n absena ocluziei arterelor coronare epicardice.

Vasoconstricia
Trombul bogat n plachete poate elibera substane vasoconstrictoare ca serotonina i tomboxanul A2 [29], care induc vasoconstricie la locul rupturii plci sau la nivelul microcirculaiei. Acest efect vasoconstrictor este factorul dominant n cazul anginei Prinzmetal, caracterizat de constricia brusc i tranzitorie a unui segment coronarian, neprecedat de o cretere a cererii miocardice de oxigen. Aceste episoade de ischemie acut transmural sunt provocate de vasospasm coronarian localizat, care contract sever sau ocluzioneaz una sau mai multe artere coronare epicardice mari.

Miocardul
Studiile anatomo-patologice la pacieni cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare persistent de segment ST arat un spectru larg de modificri n miocardul irigat de artera responsabil. Miocardul poate fi normal sau pot exista grade diferite de necroz (infarct miocardic). La unii pacieni au fost demonstrate arii focale de necroz celular n miocardul irigat de artera responsabil, care au fost atribuite unor episoade repetate de embolizare cu trombi [3032]. Troponinele T sau I cardiace sunt markerii cei mai sensibili i specifici pentru necroza miocardic i au devenit markerii de elecie la pacienii cu suspiciune de sindroame coronariene acute, n timp ce prezena necrozelor mici poate s nu fie detectat de determinrile CK sau CK-

Tromboza
Tromboza este indus la locul rupturii sau eroziunii plcii. Poate conduce la modificri rapide ale severitii stenozei i poate duce la ocluzia subtotal sau total a vasului. Nucleul bogat n lipide, care este expus dup ruptura plcii, este nalt trombogen i are o concentraie de factor tisulari mai mare dect alte componente ale plcii [28]. Mai mult, exist o corelaie puternic ntre activitatea factorului tisular i prezena macrofagelor [24]. n angina instabil a

MB, care rmn la limita superioar a normalului sau puin deasupra acesteia. Nivelurile crescute ale troponinelor cardiace n absena creterii CKMB au fost etichetate ca leziune miocardic minim. Acest concept are o importan clinic, pentru c are implicaii practice majore n ceea ce privete prognosticul defavorabil i alegerea unui regim terapeutic.

examenului fizic este acela de a exclude cauzele non-cardiace de durere toracic, pe cele de durere cu origine cardiac non-ischemic (pericardite, valvulopatii), de a identifica factorii precipitani extracardiaci, de a exclude pneumotoraxul i nu n ultimul rnd de a gsi semne de instabilitate hemodinamic potenial i/sau de insuficien ventricular stng.

Diagnostic
Manifestri clinice
Clinica sindroamelor acute coronariene cuprinde o larg gam de manifestri. n mod tradiional se disting cteva caracterisici: Durere anginoas de repaus, prelungit (>20 min), angina de novo sever (clasa III conform Societii Canadiene de Boli Cardiovasculare), trecerea recent a unei angine stabile anterior ntr-o clas canadian superioar (cel putin III) (angina agravat). Durerea prelungit apare la 80% din pacieni, n timp ce angina de novo sau cea agravat se poate identifica numai la 20% [33]. Trsturile clasice ale durerii de tip ischemic sunt bine cunoscute i nu vor mai fi descrise n cele ce urmeaz. Totui tablourile clinice atipice n cazul sindroamelor acute coronariene nu sunt un lucru ieit din comun. Sunt mai des observate n cazul pacienilor tineri ( 25-40 de ani) sau la vrste naintate (>75 de ani), diabetici i la femei. Manifestrile atipice ale anginei instabile includ durere aprut predominant n repaus, durere n epigastru, sindrom dispeptic recent instalat, durere toracic cu caracter de neptur, angina pectoral cu trsturi de durere de tip pleuritic sau dispnee progresiv. n Multicenter Chest Pain Study, ischemia miocardic acut a fost diagnosticat la 22% din pacienii care s-au prezentat la camera de gard cu durere toracic ascuit sau cu senzaie de neptur, 13% cu durere cu elemente de tip pleuritic i 7% la care durerea aprea la palpare [34]. n plus, angina variant, care face parte din spectrul anginei instabile, ar putea rmne nediagnosticat la prima prezentare la medic.

Electrocardiograma
Electrocardiograma de repaus are un rol cheie n evaluarea pacienilor suspectai de sindrom coronarian acut. Este un instrument util de screening n cazul pacienilor cu manifestri atipice i poate furniza argumente pentru diagnostice alternative ca pericardita, trombembolismul pulmonar sau cardiomiopatiile. n mod ideal, traseul ar trebui obinut n momentul n care pacientul este simptomatic i comparat cu un traseu realizat dup dispariia simptomelor. Comparaia cu un traseu realizat anterior are o mare valoare mai ales n cazul pacienilor cu o patologie cardiac adiional, ca de exemplu hipertrofia ventricular stng [34,35] sau infarct miocardic anterior. Unde Q patologice ce coincid cu un infarct miocardic n antecedente sunt foarte sugestive pentru prezena unei ateroscleroze avansate, dar nu indic n mod obligatoriu instabilitatea leziunilor ateromatoase n momentul actual. Modificrile segmentului ST i ale undei T sunt cele mai sigure indicaii ale unei boli coronariene instabile [36,37]. Subdenivelarea ST cu >1 mm (0,1 mV) n dou sau mai multe derivaii concordante, n context clinic sugestiv, indic cu mare probabilitate existena unui sindrom coronarian acut, la fel ca i inversarea undelor T (>1 mm) n derivaii cu unde R dominante, dei aceast ultim modificare este mai puin specific. Negativarea undei T, adnci, simetrice n derivaiile precordiale anterioare se afl frecvent n relaie cu o stenoz important n segmentul proximal al arterei descendente anterioare. Alte modificri nespecifice de segment ST i unde T (<0.1 mV) sunt mai puin specifice. ntr-adevr, n Multicenter Chest Pain Study, astfel de modificri nespecifice au fost prezente la pacienii la care n cele din urm a fost exclus diagnosticul de sindrom coronarian acut. n cadrul episoadelor ischemice mai pot fi semnalate i blocuri de ramur, tranzitorii ns. Trebuie menionat c o ECG complet normal nu exclude posibilitatea existenei unui sindrom

Examenul fizic
De cele mai multe ori acesta este normal, inclusiv inspecia toracelui, auscultaia, alura ventricular i tensiunea arterial. Scopul

coronarian acut. n unele studii aproximativ 5% din pacienii cu ECG normal externai din serviciile de urgen au fost ulterior diagnosticai fie cu infarct miocardic acut, fie cu angin instabil [38-40]. n orice caz, o ECG perfect normal efectuat n timpul unui episod de durere toracic important ar trebui s atrag atenia asupra existenei unor alte cauze pentru suferina bolnavului. Supradenivelarea segmentului ST indic ischemie transmural prin ocluzia unei artere coronare. Supradenivelarea persistent de segment ST indic un infarct miocardic n evoluie. Cea tranzitorie poate fi observat n sindroame coronariene acute i n special n cazul anginei Prinzmetal. Pentru detectarea sau excluderea modifcrilor de segment ST n cazul episoadelor repetate de durere toracic sau n ischemia silenioas se poate insitui monitorizarea continu cu derivaii multiple a segmentului ST.

Markerii biochimici ai leziunilor miocardice

Troponinele cardiace T sau I sunt markerii preferai pentru evidenierea necrozei miocardice deoarece sunt mai specifice i mai precise dect enzimele cardiace tradiionale precum creatin-kinaza (CK) sau izoenzima sa MB (CK-MB) de la nivel cardiac. Se consider c orice cretere a nivelului de troponin cardiac T sau I reflect necroza celular miocardic ireversibil. n contextul unui episod ischemic (durere anginoas, modificri de segment ST) aceast cretere trebuie etichetat ca infarct miocardic, conform documentului de consens recent adoptat de ESC i ACC [5,41]. Complexul troponinic este format din trei proteine cu structur diferit (troponinele I, C i T) i este localizat pe filamentul subire al aparatului contractil att n muchiul striat scheletic, ct i n miocard, reglnd interaciunea calciu-dependent a miozinei cu actina. Izoformele cardiace pentru toate cele trei troponine sunt codificate de gene diferite, lucru pus n eviden cu ajutorul anticorpilor monoclonali care recunosc secvene de aminoacizi diferite [41,42]. Izoformele cardiace ale troponinelor T i I sunt exprimate n exclusivitate n miocitele cardiace. Astfel, detectarea troponinelor cardiace T i I este specific lezrii miocardului, fapt ce atribuie acestor markeri rolul de nou standard de aur [43]. n condiii de rezultate fals pozitive prin

creteri ale CK-MB, ca n traumatismele musculaturii scheletice, troponinele au rolul de a elucida implicarea cardiac. La pacienii cu infarct miocardic, o cretere iniial a nivelului troponinelor apare n sngele periferic la 3 pn la 4 ore consecutiv eliberrii lor din citosol, nivelul rmnnd ridicat timp de pn la dou sptmni din cauza proteolizei aparatului contractil. Creterea proporional cu intinderea leziunii, spre deosebire de omul sntos la care troponinele plasmatice sunt n cantitate redus, permite detectarea leziunilor miocardice la aproape o treime din pacienii cu sindroame coronariene acute i fr cretere de CK-MB. Este important de precizat c alte afeciuni cu risc vital manifestate prin durere toracic, ca de exemplu anevrismul disecant de aort sau embolia pulmonar, pot avea de asemenea ca efect creterea nivelului troponinelor i trebuie fcut ntotdeauna diagnosticul diferenial cu aceste entiti. Trebuie adugat c un singur test pentru troponine efectuat la internare nu este suficient deoarece la 10 pn la 15% dintre pacieni creterile enzimatice sunt detectate n orele ce urmeaz. Pentru a afirma sau a exclude existena leziunilor miocardice este necesar repetarea testelor sanguine la 6 pn la 12 ore de la internare sau dup orice criz anginoas sever petrecut ulterior. Dac ultimul episod anginos a avut loc cu mai mult de 12 ore nainte de determinarea iniial a troponinei, atunci se poate renuna la o a doua determinare, dac nu exist alte cauze de suspiciune. Creterea nivelului troponinelor apare i n cazul leziunilor miocardice non-ischemice cum ar fi miocarditele, insuficiena cardiac congestiv sever, trombembolismul pulmonar, efectul unor ageni chemioterapeutici cu cardiotoxicitate crescut [44-46]. Aceste rezultate nu ar trebui privite ca fals pozitive, ele confirmnd sensibilitatea markerului. Adevrate rezultate fals pozitive au fost decelate n cazul troponinei T la instalarea miopatiilor schelelale sau n insuficiena renal cronic, iar pentru troponina I datorit interferrii testelor prin reacia cu filamente de fibrin sau anticorpi heterofili [47-50]. Noile teste enzimatice au reuit s ndeprteze n mare parte aceste inconveniente, totui mai pot aprea rare rezultate fals pozitive. Nu exist o deosebire fundamental ntre testarea pentru troponina T i cea pentru troponina I. Diferenele aprute ntre diverse studii sunt n mare parte explicate prin variaia criteriilor de includere n studiu, diferene n

alegerea eantioanelor i folosirea truselor cu valori limit diferite. Exist un singur productor de teste pentru troponina T, n timp ce pentru troponina I sunt mai muli productori. Recomandrile comitetului de consens specific o valoare limit diagnostic pentru infarctul miocardic bazat pe a 99 percentil din valorile troponinelor de la indivizii sntoi, mai degrab dect prin comparaia cu CK-MB. Marja de eroare (coeficientul de variaie) la a 99 percentil pentru fiecare testare trebuie s fie mai mic de 10%. Fiecare laborator n parte ar trebui s-i evalueze limitele valorilor de referin n domeniul respectiv, n mod regulat. Pentru troponina T nivele limit ntre 0.01 i 0.03 g/l au putut fi asociate cu prognostic defavorabil n sindroamele coronariene acute [51,52]. Pentru troponina I limitele trebuie decise pe baza unor studii clinice efectuate sub control strict, pentru fiecare tip de test n parte, fr a folosi o extrapolare la toate tipurile de teste. Se pare c o cretere mic sau moderat a nivelului troponinelor denot cel mai mare risc precoce la pacienii cu sindroame coronariene acute [53]. Dac pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST sunt stabili clinic, poate exista un interval de timp pn la diagnosticarea lor i nceperea tratamentului. Acest lucru este ns mai puin critic dect n cazul infarctului
Multiplii ai valorii limit pentru IMA

miocardic cu supradenivelare de ST. Pe de alt parte, pentru a stabili rapid diagnosticul corect necesar unei trieri eficiente a cazurilor, existena unor teste rapide pentru markeri biochimici ar constitui un avantaj. Testele rapide sunt analize care pot fi efectuate direct la patul bolnavului sau la prezentarea la departamentul de gard, n centrele de evaluare a durerii toracice sau n unitile de terapie intensiv. Motivul realizrii acestui tip de teste este reprezentat de rapiditatea obinerii rezultatelor. Astfel de teste trebuie introduse n practic n cazul n care laboratorul nu poate furniza rezultate n 45-60 de minute [54]. Acest fel de analize nu necesit o instruire special a celui care le interpreteaz. Astfel, testele rapide pot fi efectuate de ctre o mare parte din personalul medical, dup o instruire adecvat. Totui, citirea acestor teste (n mare parte calitative) se face cu ochiul liber i apare o not subiectiv n interpretarea lor. O potenial limitare a acestui neajuns este dat de exprimarea rezultatului de tip pozitiv/negativ, fr a furniza informaii asupra concentraiei finale a markerului n snge. Citirea atent, dup intervalul de timp exact indicat pentru trusa respectiv, la lumina bun este esenial pentru a reduce erorile de interpretare, mai ales n cazurile de legare marginal de anticorpi. Chiar i cea mai palid coloraie obinut trebuie citit ca un rezultat pozitiv.

Mioglobina sau izoforme CK-MB cu eliberare precoce Troponine cardiace dupa un Infarct miocardic clasic CK-MB dupa infarct miocardic Troponine cardiace dupa microinfarctizare

Zile dup debutul IMA

Fig 1. Evoluia n timp a diverilor markeri biochimici cardiaci. Dup WU AH et al, Clin Chem 1999; 45:1104, cu permisiune Evoluia n timp a diverilor markeri biochimici este prezentat n Fig. 1. Mioglobina este un marker relativ precoce, n timp ce creterile de CK-MB i troponine sunt nregistrate mai trziu. Nivelul troponinelor poate rmne ridicat 1 pn la 2 sptmni la pacienii cu infarcte ntinse, ceea ce poate masca o necroz recurent (reifarctizare) la pacienii cu infarcte recente. n aceste cazuri msurarea

repetat a nivelului de CK-MB sau mioglobin este preferat pentru detectarea reinfarctizrii.

Factori de risc
Vrsta naintat i sexul masculin sunt asociate cu forme mai severe de boal coronarian i consecutiv cu un risc crescut de evoluie defavorabil. Manifestri anterioare ale bolii coronariene, ca de exemplu angina sever sau de lung durat sau infarct miocardic n antecedente, sunt i ele corelate cu un risc crescut de complicaii ulterioare. Istoricul de disfuncie ventricular stng sau de insuficien cardiac congestiv, diabetul zaharat sau hipertensiunea arterial sunt ali factori de risc. ntr-adevr, cei mai muli factori de risc binecunoscui pentru boala coronarian sunt i indicatori de risc pentru un prognostic defavorabil n boala coronarian instabil [56].

Recomandri
La pacienii cu suspiciune de boal cardiac ischemic acut: (1) Efectuarea unei ECG de repaus i apoi nceperea monitorizrii continue a segmentului ST, n mai multe derivaii (sau nregistrri ECG frecvente dac nu este posibil o monitorizare continu a pacientului). (2) Msurarea troponinei T sau I la internare i, dac este normal, repetarea testului la 6 pn la 12 ore. (3) Msurarea nivelului seric al mioglobinei i/sau CK-MB la pacienii cu simptome recente (< 6 ore) ca markeri precoce ai infarctului miocardic, sau la pacienii cu ischemie recurent dup un infarct miocardic recent (<2 sptmni) pentru detectarea unui infarct ulterior. Nivel de eviden: A

Manifestri clinice
Manifestrile clinice i timpul scurs de cel mai recent episod ischemic, prezena anginei de repaus i felul n care pacientul rspunde la tratament dau informaii importane pentru prognostic [56-58]. Clasificarea propus de Braunwald, bazat pe aceste aspecte clinice, este corelat cu prognosticul clinic i a fost folosit n lucrrile tiinifice pentru a defini caracteristicile loturilor de studiu [57, 59,60]. Totui, pentru a alege tratamentul optim, trebuie inut cont i de ali indicatori de risc [56,58].

Evaluarea riscului
La pacienii diagnosticai cu un sindrom coronarian acut (ACS) strategia terapeutic se stabilete n mod individual, n funcie de riscul de progresie la infarct miocardic sau de riscul vital. Sindroamele acute coronariene acoper un grup heterogen de pacieni cu manifestri clinice diferite, care prezint grade diverse de extensie i severitate a afectrii aterosclerotice coronariene, i care au nivele diferite de risc trombotic acut (risc de progresie la infarct) [55]. Pentru a selecta cel mai potrivit tratament pentru fiecare pacient, riscul pentru evenimente ulterioare ar trebui evaluat n mod repetat. O astfel de evaluare trebuie fcut de la nceput, n momentul stabilirii diagnosticului sau la internare; bazat pe informaiile clinice aflate la ndemn imediat i pe datele de laborator care se pot obine rapid. Aceast prim evaluare va fi modificat ulterior n concordan cu evoluia simptomelor, cu informaiile suplimentare aduse de o ECG pe care se evideniaz ischemia, cu rezultatele de laborator i cu evaluarea funciei ventriculului stng. n afar de vrsta pacientului i istoricul de boal coronarian, examenul clinic, traseul ECG i probele biochimice sunt elementele cheie n evaluarea riscului.

Electrocardiograma
ECG este absolut necesar nu numai pentru diagnostic, ci i pentru aprecierea prognosticului. Pacienii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai mare de evenimente cardiace ulterioare comparativ cu cei care au inversri izolate de und T, care la rndul lor au un risc mai mare dect cei cu ECG normal la internare [61,62]. Unele studii au pus la ndoial valoarea prognostic a inversrii izolate a undei T [63]. ECG standard de repaus nu reflect n mod adecvat natura dinamic a trombozei coronariene i nici a ischemiei miocardice. Aproape dou treimi din episoadele ischemice n boala coronarian instabil sunt silenioase i, deci, nedectabile pe un traseu ECG convenional. Monitorizarea Holter a segmentului ST poate fi valoroas dar este o metod limitat de timp, rezultatele fiind interpretate la cteva ore sau zile de la nregistrarea lor. Metoda de elecie este reprezentat de monitorizarea continu, asistat

de computer, pe 12 derivaii. Monitorizarea continu a segmentului ST a relevat existena unor episoade tranzitorii de modificare a acestuia la 15-30% din pacienii cu boal coronarian instabil, n special subdenivelri de segment ST. Aceti pacieni au un risc crescut de a face evenimente cardiace ulterioare. Monitorizarea segmentului ST adaug informaii prognostice

independente la ECG de repaus i la ali parametri clinici obinuii [64-69]. La 30 de zile rata mortalitii/infarctului miocardic a fost de 9.5% la pacieni cu > 0-2 episoade ischemice pe zi, dar de 12.7% i, respectiv, 19.7% la pacieni > 2-5 i respectiv > 5 episoade ischemice pe zi [70].

20

19

15

13 11 10 10 10.6 9.3 6.6

10

4.3

5.3

PRISM

PARAGON-B

GUSTO-IV

FRISC-II

TACTICS

Fig 2. Decesele sau IM la pacienii cu creterea nivelului de troponine n trialuri contemporane. placebo; = tratament activ; Cons = tratament conservator; Inv = tratament invaziv

Markeri ai lezrii miocardice

Pacienii instabili cu nivele crecute de troponin seric au o evoluie nefavorabil pe termen scurt i lung n comparaie cu cei fr creteri ale troponinelor [71-73]. n particular, aceti markeri de necroz miocardic sunt corelai cu riscul de (re)infarctizare sau de deces de cauz cardiac [74-84]. Orice cretere detectabil a nivelului troponinelor este asociat cu un risc crescut de deces i reinfarctizare. Riscul de deces este de asemenea corelat cu gradul de cretere al troponinei [80,85], dar Lindahl et al. au artat c nivele foarte mari de troponin sunt asociate cu creterea mortalitii pe termen lung, cu reducerea funciei ventriculului stng, dar cu un risc modest de reinfarctizare [86]. Riscul crescut asociat cu ridicarea nivelului troponinei este independent de ali factori de risc, i aditiv acestora, cum ar fi modificrile ECG de repaus sau pe traseul nregistrat la monitorizare, sau cu markerii inflamaiei [87,88]. Testele rapide pentru

troponine sunt utile n evaluarea risclui pe termen scurt la pacienii cu sindrom coronarian acut. Mai mult, identificarea pacienilor cu nivele crescute de troponin (cTnT sau cTnI) este util pentru stabilirea managementului optim la pacienii cu boal coronarian instabil. Studii recente au artat c pacienii cu nivele crescute de troponin beneficiaz n mod specific de tratamentul cu heparine cu greutate molecular mic, blocani de GPIIb/IIIa sau tratamente prin metode invazive, n timp ce la cei fr cretere enzimatic nu s-a observat un astfel de beneficiu [81,89-92] (Fig 2 i 3).

Markeri ai activitii inflamatorii

Creteri ale fibrinogenului i ale proteinei C reactive (CRP) nalt-sensibile au fost raportate ca markeri ai riscului n sindroamele coronariene acute, dei datele nu sunt concludente [86,93-95]. De exemplu, n studiul FRISC un nivel crescut al fibrinogenului a fost asociat att cu riscul pe termen scurt ct i cu cel

10

20

16

12

10.3

9.6 6 6.4 6.1 3.1 2.9

4.9
4

5.7

5.3

PRISM

PARAGON-B

GUSTO-IV

FRISC-I I

TACTICS

Fig 3. Decesele sau IM la pacienii troponine negative n trialuri contemporane. tratament activ; Cons = tratament conservator; Inv = tratament invaziv pe termen lung de deces/infarct miocardic. Importana prognostic a fibrinogenului a fost independent de modificrile ECG i de nivelul seric de troponin [93]. Totui, n studiul TIMI III, creterile fibrinogenului au fost corelate cu un numr crescut de episoade ischemice intraspital, n timp ce nu a existat o relaie cu rata infarctelor/deceselor pe perioada de urmrire de 42 de zile [94]. Valoarea prognostic a creterii CRP pare s fie mai important n cazul pacienilor cu semne de leziune miocardic [60,93]. n unele studii, creterile concentraiei CRP par a fi corelate n principal cu riscul de deces pe termen lung, n contrast cu nivelul fibrinogenului, care se coreleaz att cu mortalitatea ct i cu riscul de infarct [90,92,93,96]. Nivelele de troponin T i de CRP sunt puternic corelate cu riscul pe termen lung de deces de cauz cardiovascular i sunt factori de risc independeni, dar efectele lor sunt aditive att ntre ele, ct i cu ali markeri clinici. Nivelurile ridicate de peptid natriuretic cerebral (BNP) i de interleukin 6 (IL-6), evaluate la internare, sunt puternic corelate cu mortalitatea, att pe termen lung, ct i pe termen scurt [97]. Mai mult, creterile IL-6 par a identifica pacienii care au cel mai mare beneficiu din interveniile invazive precoce i din tratamentul antitrombotic pe termen lung [98]. O cretere precoce a concentraiei de molecule solubile de adeziune intercelular (sICAM-1) i IL-6 a fost demonstrat la pacienii cu sindroame coronariane acute, iar studiul mai detaliat al acestor markeri ar putea furniza date mai precise n ceea ce privete patogenia sindroamele coronariene acute [99].

= placebo;

Markeri ai trombozei
n unele studii (dar nu n toate) a fost evideniat o asociere ntre generarea crescut de trombin i o evoluie nefavorabil n angina instabil [100,101]. Deficitul de proteine C, S, antitrombin i rezistena la proteina C activat sunt defecte ale mecanismelor de anticoagulare asociate cu dezvoltarea trombembolismului venos. Totui, pn acum nici una din aceste deficiene nu a fost pus n relaie cu riscul crescut de sindroame coronariene acute. Capacitatea redus de fibrinoliz a fost asociat cu un risc crescut de apariie a evenimentelor coronariene n studii comunitare i n angina instabil [102-105]. Concentraii crescute de PAI-1 au fost raportate ca fiind corelate cu un risc crescut de dezvoltare a unor noi evenimente coronariene la cei cu un infarct miocardic n antecedente [106]. Concentraii crescute ale Ddimerilor au fost observate n angina instabil i n infarctul miocardic acut [107]. Totui, sunt puine studii realizate pe scar larg n ceea ce privete activitatea fibrinolitic n boala coronarian instabil i relaia acesteia cu proteinele de faz acut. n mod curent, markerii hemostazei nu sunt recomandai pentru evaluarea riscului sau pentru selectarea strategiiilor de tratament individuale la pacienii cu boal coronarian instabil.

Ecocardiografia
Funcia ventriculului stang este un element important de prognostic la pacienii cu boli cardiace ischemice i poate fi evaluat uor i cu acuratee cu ajutorul ecocardiografiei.

11

Hipokinezia sau akinezia tranzitorie localizate n segmente ale peretelui ventriculului stng poate aprea n condiii de ischemie, cu restabilirea unei cinetici parietale normale la dispariia ischemiei. Cnd este identificat, disfuncia de ventricul stng sau alte condiii preexistente, cum ar fi stenoza aortic sau cardiomiopatia hipertrofic, acestea se constituie ca elemente importante att pentru prognostic, ct i pentru conducerea tratamentului.

defectele de umplere ce indic un trombus intracoronarian.

Recomandri pentru evaluarea riscului

Evaluarea trebuie s fie precis, de ncredere i, de preferat, uor de efectuat, rapid disponibil i cu costuri mici. Sunt recomandate urmtoarele metode: (A) Markeri de risc trombotic (pentru riscul acut): a. Durere toracic recurent b. Subdenivelare de segment ST c. Modificri dinamice ale segmentului ST d. Nivel crescut de troponine cardiace e. Tromb prezent la coronarografie (B) Markeri ai unor suferine primare (riscul pe termenul lung): B1: Markeri clinici a. Vrsta b.Istoric de infarct miocardic, bypass coronarian, diabet, insuficiena cardiac congestiv, hipertensiune B2: Markeri biologici a. Disfuncie renal (creatinina seric crescut sau clearence-ul creatininei sczut) b. Markeri inflamatori, creterea CRP, fibrinogen, IL-6 B3: Markeri angiografici a. Disfuncie de VS b. Extinderea bolii coronariene Nivelul de dovezi pentru toi markerii: A

Testul de efort nainte de externare

Dup stabilizare i nainte de externare, un test de stres este util pentru a confirma diagnosticul de boal coronarian la pacienii la care diagnosticul nu a fost stabilit pn atunci, precum i pentru a evalua riscul pe termen mediu i lung de apariie al evenimentelor coronare ulterioare. Testul de efort are o nalt valoare predictiv negativ [108-111]. Parametrii ce reflect performana cardiac au o valoare prognostic cel putin egal cu a celor care reflect ischemia, n timp ce o combinaie a acestor parametri dau cea mai bun informaie prognostic [108,110,111]. O mare parte dintre pacieni nu pot efectua efort fizic, lucru care prin el nsui este asociat cu un prognostic defavorabil. Prin utilizarea suplimentar a unei metode imagistice de detectare direct a ischemiei, ca de exemplu scintigrafia de perfuzie sau ecocardiografia de stres, crete sensibilitatea i specificitatea prognosticului, n special la femei, dei lipsesc nc studii mari prognostice, pe termen lung, implicnd ecocardiografia de stres dup un episod de boal coronarian instabil [112-115].

Opiuni terapeutice
Posibilitile terapeutice descrise n acest paragraf se bazeaz pe dovezi provenite din numeroase studii clinice sau metaanalize, sumarizate n Tabelul 5. Cinci categorii de ageni terapeutici vor fi discutate: agenii antiischemici, terapia antitrombinic, agenii antiagregani, fibrinoliticele i revascularizaia coronarian.

Coronarografia
Aceast investigaie aduce informaii unice asupra prezenei i a severitii bolii coronariene. Pacienii cu afectare multivascular, la fel ca i cei cu stenoze ale trunchiului arterei coronare stngi au un risc crescut de apariie a unor evenimente cardiace importante [116]. Evaluarea angiografic a caracteristicilor i a localizrii leziunii responsabile, precum i a celorlalte leziuni, este esenial dac se are n vedere revascularizarea. Leziunile complexe, lungi, cu multe calcificri, angulaiile i tortuoziti importante ale vaselor sunt indicatori ai riscului, dar cel mai mare risc este asociat cu

Ageni antiischemici
Aceste medicamente scad consumul miocardic de oxigen (scznd frecvena cardiac i tensiunea arterial sau deprimnd contractilitatea miocardic) sau induc vasodilataie.

12

Beta-blocantele
Dovezile privind efectul benefic al betablocantelor n angina instabil provin din studii randomizate limitate, alturi de consideraii fiziopatologice i extrapolri din experiena n angina stabil i infarctul miocardic acut. Agenii beta-blocani inhib competitiv efectele catecolaminelor circulante. n sindroamele coronariene acute fr supradenivelare de ST, beneficiile principale ale terapiei beta-blocante sunt legate de efectele pe receptorii 1, ce duc la scderea consumului miocardic de oxigen. Studii iniiale privind beneficiile terapiei beta-blocante n boala cardiac ischemic acut au fost mici i fr lot control. Trei studii dublu-orb randomizate au comparat terapia beta-blocant cu placebo n angina instabil [117,118]. O meta-analiz a artat c terapia beta-blocant se asociaz cu o reducere relativ cu 13% a riscului de progresie a anginei instabile spre infarct miocardic acut [119]. Dei nu s-a demonstrat n aceste studii relativ mici nici un efect semnificativ pe mortalitatea n angina instabil, studii mai mari la pacieni cu infarct miocardic acut sau recent care au primit beta-blocante au artat un efect semnificativ pe mortalitate [120]. Beta-blocantele sunt recomandate n sindroamele coronariene acute n absena contraindicaiilor; calea intravenoas e preferat la pacienii cu risc nalt (nivel de dovezi: B). Nu exist nici o dovad c vreun agent beta-blocant specific ar fi mai eficient pentru efectul benefic n angina instabil. Dac exist ndoieli privind tolerana pacientului, de exemplu la pacieni cu boal pulmonar preexistent sau cu disfuncie de ventricul stng, este de preferat un agent betablocant cu durat scurt de aciune. Iniierea terapiei parenterale cu beta-blocant necesit monitorizarea semnelor vitale i, de preferat, monitorizarea ECG continu. Terapia oral va fi instituit ulterior pentru a atinge o frecven cardiac int ntre 50-60 bti/min. Pacienii cu tulburri importante de conducere atrioventricular, cu istoric de astm sau cu disfuncie acut de ventricul stng nu ar trebui s primeasc beta-blocante [121].

ca sindnoniminele sunt legate de efectele lor pe circulaia periferic i coronarian. Beneficiul terapeutic major este probabil legat de efectele venodilatatoare care duc la scdere a presarcinii miocardice i a volumului telediastolic al ventriculului stang, ceea ce duce la o scdere a consumului miocardic de oxigen. n plus, nitraii dilat arterele coronare normale i cele afectate de ateroscleroz, cresc fluxul coronar colateral i inhib agregarea plachetar. Studiile privind nitraii i angina instabil au fost mici i observaionale [121123]. Nu exist studii randomizate placebo controlate care s confirme beneficiile acestei clase de medicamente, att n ameliorarea simptomatologiei ct i n reducerea evenimentelor cardiace adverse. Un studiu randomizat care a inclus doar 40 de pacieni a comparat preparatele de nitrai administrate intravenos, oral sau sublingual i nu a gsit nici o diferen semnificativ privind ameliorarea simptomelor [124]. Un alt studiu randomizat de mic amploare a comparat nitroglicerina administrat intravenos cu cea administrat sublingual i nu a gsit nici o diferen [125]. Nu exist date provenind din studii controlate care s indice intensitatea sau durata optim a terapiei. La pacienii cu sindroame coronariene acute care necesit internare, nitraii pot fi administrai intravenos n absena contraindicaiilor (nivel de dovezi:C). Doza de medicament trebuie titrat ascendent pn la cedarea simptomelor sau pn la apariia efectelor adverse (n special cefalee sau hipotensiune). O limitare a terapiei continue cu nitrai este dat de fenomenul de toleran, legat de doza administrat i de durata tratamentului [126-128]. Dup controlul simptomatologiei, nitraii administrai intravenos trebuie nlocuii cu alternative non-parenterale, administrate cu pstrarea intervalelor libere corespunztoare. O alternativ este folosirea medicaiei nitrat-like, ca sidnoniminele sau activatorii de canale de potasiu.

Activatorii canalelor de potasiu

Un studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat (studiul IONA: Impact of Nicorandil in Angina) a artat la 5126 pacienti cu angin stabil c nicorandilul (10 mg t.i.d. pentru 2 sptmni, crescute la 20 mg t.i.d. pentru 1,6 ani) a sczut mortalitatea cardiovascular, infarctul miocardic non-fatal i spitalizrile neprogramate pentru angina de la

Nitraii
Utilizarea nitrailor n angina instabil se bazeaz pe considerente fiziopatologice i pe experiena clinic. Beneficiile terapeutice ale nitrailor i ale claselor de medicamente similare

13

15,5% la placebo la 13,1% la cei ce au primit nicorandil (hazard ratio: 0,83 (95% CI: 0,720,97), P=0,014). Totui, mortalitatea prin afeciuni cardiovasculare i infarct miocardic non-fatal au fost nesemnificativ reduse de la 5,2% la 4,2% (hazard ratio: 0,79 (95% CI: 0,611,02), P=0,068)[129]. Nu sunt disponibile date specifice pentru sindroame coronariene acute.

Blocanii canalelor de calciu

Blocanii canalelor de calciu sunt medicamente vasodilatatoare. n plus, unele au efecte directe semnificative pe conducerea atrioventricular i pe frecvena cardiac. Exist trei subclase de blocani de canale de calciu care sunt diferite ca structur chimic i au efecte farmacologice diferite: dihidropiridinele (de exemplu nifedipina), benzotiazepinele (de exemplu diltiazemul) i fenilalchilaminele (de exemplu verapamilul). Agenii din fiecare subclas difer n funcie de gradul n care produc vasodilataie, scad contractilitatea miocardic i scad conducerea atrioventricular. Blocul atrioventricular poate fi produs de fenilalchilamine. Nifedipina i amlodipina produc cea mai marcat vasodilataie arterial periferic, n timp ce diltiazemul are cel mai redus efect vasodilatator. Toate subclasele produc vasodilataie coronarian similar. Exist mai multe studii mici care testeaz eficacitatea calciu-blocantelor n angina instabil. n general, studiile arat o eficacitate asemntoare beta-blocantelor n ameliorarea simptomelor [130-131]. Studiul cel mai mare, studiul HINT, a testat nifedipina i metoprololul ntr-un design factorial 2x2 [118]. Dei nu s-a observat nici o diferen statistic semnificativ, a existat o tendin ctre un risc crescut de infarct miocardic sau angin recurent la pacienii tratai cu nifedipin (comparat cu placebo), n timp ce tratamentul cu metoprolol sau cu o combinaie a celor dou medicamente a fost asociat cu o reducere a acestor evenimente. ntr-un studiu, pacieni cu angin instabil au fost tratai la externare cu beta-blocante sau cu diltiazem i au fost urmarii timp de 51 de luni [132]. Diltiazemul a fost asociat cu o cretere nesemnificativ a ratei ajustate a mortalitii (33% vs 20%) i a riscului de reinternare sau de deces (hazard ratio:1,4), dar n alte dou studii a prut a avea un uor efect benefic [133-134]. O meta-analiz a efectelor blocanilor canalelor de calciu privind mortalitatea sau infarctul non-fatal n angina instabil sugereaz c aceast clas de medicamente nu previne

producerea infarctului miocardic acut i nu scade mortalitatea [135]. n particular, mai multe analize cu date strnse din studii observaionale sugereaz c nifedipina cu durat scurt de aciune se poate asocia cu efecte negative dependente de doz n ceea ce privete mortalitatea pacienilor cu boli coronariene [136137]. Pe de alt parte, exist dovezi pentru rolul protector al diltiazemului n infarctul miocardic fr supradenivelare de ST (nivel de dovezi:C). Blocanii canalelor de calciu au efecte de ameliorare a simptomatologiei la pacienii care primesc deja nitrai i beta-blocant; sunt utili la unii pacieni la care sunt contraindicate betablocantele i la un subgrup de pacieni cu angin variant. Nifedipina sau alte dihidropiridine nu ar trebui utilizate fr terapie beta-blocant concomitent. Blocanii canalelor de calciu trebuie evitai la pacienii cu disfuncie sever de ventricul stang sau tuburri de conducere atrioventricular.

Terapia antitrombinic
Tromboza intracoronarian joac un rol major n sindroamele coronariene acute. Trombul este format din fibrin i plachete. Formarea trombului poate fi redus i rezoluia trombului facilitat prin: Medicamente care inhib trombina: direct (hirudina) sau indirect (heparina nefractionat sau heparina cu greutate molecular mic) Ageni antiplachetari (aspirina, ticlopidina, blocani de receptori GPIIb/IIIa) Ageni fibrinolitici

Heparina i heparinele cu greutate molecular mic

Heparina nefractionat a fost adoptat ca terapie antitrombinic n ghidurile anterioare pentru terapia anginei instabile i a infarctului miocardic fr supradenivelare de ST. Pn acum, dovezile pentru utilizarea heparinei nefracionate sunt mai puin consistente fa de alte strategii terapeutice [139]. n practica clinic, meninerea controlului terapeutic antitrombinic este mpiedicat de nivelul impredictibil al legrii heparinei de proteinele plasmatice (acestea fiind crescute n reaciile de faz acut). n plus, heparina are eficacitate limitat mpotriva trombinei legate de tromb sau n trombul bogat n plachete. n absena aspirinei, tratamentul cu heparin se asociaz cu o frecven mai mic a

14

anginei refractare / infarctului miocardic i a deceselor (ca indice combinat) comparat cu placebo (reducerea relativ a riscului 0,29) n timp ce reducerea relativ a riscului pentru aspirin comparat cu placebo n acelai studiu a fost 0,56. Combinarea aspirinei cu heparina nu a avut un efect protector semnificativ fa de terapia unic cu aspirin [140]. Reducerea iniial a evenimentelor cardiace de ctre heparin a fost pierdut dup ntrerupere. (rebound). Prin urmare, nu exist probe pentru un efect protector susinut al heparinei. ntr-o meta-analiz a efectului heparinei adaugat la aspirina la pacieni cu angina instabil (6 studii) s-a observat apariia morii sau infarctului miocardic la 7,9% din pacienii care au primit aspirin plus heparin i la 10,3% din pacienii care au primit doar aspirina (reducerea absolut a riscului=2,4%, OR:0,74 (95%CI:0,5-1,09), P=0,10) [139] (nivel de dovezi:B). Aadar, aceste rezultate nu aduc dovezi evidente de beneficiu prin adaugarea heparinei la aspirin, dar trebuie subliniat ca nu au fost realizate studii mai mari n aceast

direcie. Totui, ghidurile clinice recomand o strategie ce include administrarea de heparin nefracionat cu aspirin ca o extrapolare pragmatic a dovezilor disponibile. Heparinele cu greutate molecular mic (HGMM) au activitate anti-Xa crescut n raport cu activitatea anti-IIa (antitrombinic), n comparaie cu heparina nefracionat. n plus, heparinele cu greutate molecular mic au sensibilitate scazut la factorul 4 plachetar i un efect anticoagulant mai predictibil, cu frecven mai mic a trombocitopeniei. Aceste heparine pot fi administrate subcutanat, pe baza unei doze ajustate n funcie de greutate, i nu necesit monitorizare de laborator. Diverse HGMM par a avea efecte similare n prevenia i tratamentul trombozelor venoase, n ciuda unor diferene farmacologice i privind timpul de njumtire. La pacienii cu sindroame coronariene acute tratai cu aspirin, s-a realizat n mai multe studii clinice o comparaie ntre heparinele cu greutate molecular mic i placebo sau heparina nefracionat.

Tabelul 2 Mortalitatea i infarctul miocardic non-fatal

Momentul evalurii Termen scurt FRIC ESSENCE TIMI-11B FRAXIS Total Termen lung FRIC ESSENCE TIMI-11B FRAXIS Total 06-45 zile 43 zile 43 zile 90 zile Dalteparin Enoxaparin Enoxaparin Nadroparin 4,3 6,2 7,9 8,9 4,7 8,2 8,9 7,9 0,92 0,73 0,88 1,16 0,89 0,54-1,57 0,56-0,96 0,7-1,11 0,85-1,58 0,77-1,03 0-6 zile 14 zile 14 zile 14 zile Dalteparin Enoxaparin Enoxaparin Nadroparin 3,9 4,6 5,7 4,9 3,6 6,1 6,9 4,5 1,07 0,75 0,81 1,08 0,86 0,63-1,8 0,55-1,02 0,63-1,05 0,72-1,62 0,72-1,02 LMWH LMWH UFH OR 95%CI

15

Beneficiul heparinelor cu greutate molecular mic n comparaie cu placebo n prezena aspirinei i posibilitatea administrrii acestui tratament pe o perioad mai lung de timp au fost demonstrate n studiul FRISC, n care s-a testat dalteparin n comparaie cu placebo la pacieni cu angina instabil/infarct miocardic fr supradenivelare de ST, tratai cu aspirin [141]. Patru studii randomizate au comparat diversele heparine cu greutate molecular mic i heparina nefracionat. Caracteristicile acestor studii privind criteriile de includere i medicaia studiat sunt rezumate n Tabelul 1, iar rezultatele principale sunt rezumate n Tabelul 2. Meta-analiza celor patru studii nu arat diferene convingtoare privind eficacitatea i sigurana ntre heparina cu greutate molecular mic i heparina nefracionat [142]. Metaanaliza a artat c terapia de durat cu heparin cu greutate molecular mic s-a asociat cu risc semnificativ crescut de sngerare major (OR=2,26 (95%CI:1,63-3,41), P<0,0001). n rezumat, exist dovezi convingtoare c, la pacienii tratai cu aspirin, heparina cu greutate molecular mic este mai bun dect placebo [141] (nivel de dovezi:A). Dou studii au furnizat date n favoarea heparinei cu greutate molecular mic (enoxaparin) fa de heparina nefracionat la administrarea n acut [55,143,144] (figura 4). Aceste rezultate au fost confirmate la un an de urmrire [145]. Deci, pentru heparinele cu greutate molecular mic n general, poate fi concluzionat c tratamentul acut este cel puin la fel de eficace n comparaie cu tratamentul cu heparin nefracionat (nivel de dovezi:A). Totui, enoxaparin a fost superior heparinei nefracionate n cele dou comparaii directe (pentru indicele combinat al deceselor /infarct miocardic /angina recurenta). Heparinele cu greutate molecular mic ofer avantaje practice semnificative privind comoditatea administrrii, efectele antitrombinice mai puternice, lipsa necesitii de monitorizare a coagularii i un profil de siguran asemntor heparinei nefracionate. Studii observaionale au sugerat profiluri de siguran similare pentru heparina nefracionat cnd e utilizat mpreun cu inhibitorii de receptor GPIIb/IIIa (studiile NICE) [146], iar un studiu randomizat de mrime moderat (n=750 pacieni) cu enoxaparin vs heparina nefracionat sugereaz superioritatea siguranei i eficacitii la pacienii tratai cu eptifibatide (INTACT). Totui, dovezile pentru tratamentul

ambulator de durat mai lung cu heparin cu greutate molecular mic sunt mai puin convingtoare.

Inhibitorii direci ai trombinei

Studiul GUSTO IIb a testat inhibitorul direct de trombin, hirudina, comparativ cu heparina, la pacieni cu sindroame coronariene acute, dar care nu primeau un agent trombolitic. Au fost observate beneficii precoce (la 24h i 7 zile), care ns nu au mai fost semnificative la 30 de zile [147]. Studiul OASIS-2 a testat o doz mai mare de hirudin pentru 72h comparativ cu heparina nefracionat, i frecvena deceselor de cauz cardiovascular sau a infarctului miocardic nou la 7 zile a fost de 4,2% pentru grupul ce a primit heparin nefracionat i de 3,6% pentru grupul tratat cu hirudin (P=0,077). S-a constatat un exces al sngerrilor majore (1,2% vs 0,7%), dar nu i un exces de sngerri amenintoare de via sau de accidente vasculare cerebrale [148]. O analiz combinat a studiilor pilot OASIS-1, OASIS-2 i GUSTO IIb a indicat o reducere relativ a riscului cu 22% privind mortalitatea cardiovascular sau infarctul miocardic la 72h, cu 17% la 7 zile i cu 10% la 35 de zile [147,148] (nivel de dovezi:B). Aceast analiz combinat e semnificativ statistic la 72h i la 7 zile i semnificativ la limit la 35 de zile (P=0,057). Hirudina a fost aprobat la pacienii cu trombocitopenie indus de heparin, dar nici una dintre hirudine nu este aprobat pentru sindroame coronariene acute.

Msurile recomandate n tratamentul sngerrilor aprute n cursul terapiei antitrombinice

Sngerrile minore se trateaz de obicei prin simpla stopare a tratamentului. Sngerrile majore de tipul hematemezei, melenei sau hemoragiei intracraniene pot necesita administrare de antagoniti de heparin. Riscul inducerii unui fenomen de rebound trombotic trebuie evaluat pentru fiecare pacient n parte. Efectele anticoagulante i hemoragice ale heparinei nefracionate sunt antagonizate de o concentraie echimolar de sulfat de protamin, care neutralizeaz activitatea anti-IIa, dar neutralizeaz doar parial activitatea anti-Xa a heparinelor cu greutate molecular mic.

16

Mortalitatea si infarctul miocardic la diverse momente Studiul LMWH Momentul evaluarii Ziua 1-6 Ziua 14 Ziua 14 Ziua 14 Frecventa evenimentelor % LMWH FRIC ESSENCE TIMI 11-B FRAXIS Total FRIC ESSENCE TIMI 11-B FRAXIS Total Dalteparin Enoxaparin Enoxaparin Nadroparin Ziua 6-45 Ziua 43 Ziua 43 Ziua 90 4,3 6,2 7,9 8,9 4,7 8,2 8,9 7,9 Dalteparin Enoxaparin Enoxaparin Nadroparin 3,9 4,6 5,7 4,9 UFH 3,6 6,1 6,9 4,5

Fig 4. Comparaie ntre heparinele cu greutate molecular mic i heparinele nefracionate la pacienii cu sindroame coronariene acute.

Agenii antiplachetari
Aspirina
Acidul acetilsalicilic inhib ciclooxigenaza-1 i blocheaz formarea tromboxanului A2. n consecin, agregarea plachetar indus pe aceast cale este blocat. Trei studii au demonstrat clar c aspirina scade mortalitatea sau infarctul miocardic la pacieni cu angin instabil [140,149,150]. O meta-analiz a artat c 75-150 mg aspirin au fost la fel de eficiente ca dozele mai mari. Pentru infarctul miocardic acut, terapia antiplachetar (aproape n exclusivitate aspirina) a dus la mai puine evenimente vasculare per 1000 de pacieni tratai [151]. n plus, la beneficiul precoce stabilit de aceste studii, un beneficiu pe termen mai lung e realizat prin continuarea terapiei cu aspirin. Efectele secundare gastrointestinale sunt relativ neobinuite la aceste doze mici, dar exist cteva contraindicaii, incluznd ulcerul peptic activ, hemoragiile locale sau diatezele hemoragice. Reaciile alergice sunt rare. Prin urmare, tratamentul cu aspirin este recomandat la toi pacienii suspectai de sindroame coronariene acute, n absena coontraindicaiilor (nivel de dovezi:A) i pentru tratament de durat dup aceea (nivel de dovezi:A).

Antagonitii de Tienopiridinele

receptori

ADP:

Ticlopidina i clopidogrelul sunt inhibitori ai ADP, ducnd la inhibarea agregrii plachetare. Ticlopidina a fost investigat ntr-un singur studiu [152], dar intolerana la acest medicament e relativ frecvent datorit tulburrilor gastrointestinale sau reaciilor alergice. n plus, pot aprea neutropenie sau trombocitopenie. Ticlopidina a fost nlocuit de clopidogrel. Clopidogrelul a fost investigat la pacienii cu sindroame coronariene acute tratai cu aspirin (75-325 mg) ntr-un studiu clinic (CURE) care a cuprins 12.562 de pacieni [153]. Pacienii spitalizai n intervalul de 24h dup instalarea simptomatologiei, cu modificri ECG sau cu enzime cardiace crescute au fost tratai randomizat cu o doz de ncrcare de 300 mg de clopidogrel, urmat de 75 mg clopidogrel pe zi vs placebo pentru o durat medie de 9 luni. Primul indice urmrit (mortalitate cardiovascular, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral) a fost semnificativ redus de la 11,4% la 9,3% (ARR=2,1%, risc relativ:0,80; (95% CI, 0,72-0,90) P<0,001). Frecvena fiecrui component a avut tendina s fie redus la grupul tratat cu clopidogrel, dar cea

17

mai important diferen a fost observat pentru infarctul miocardic (ARR=1,5%, risc relativ 0,77;(95%CI, 0,67-0,89)). Frecvena ischemiei refractare n timpul spitalizrii iniiale a sczut semnificativ (P=0,007) de la 2,0% la 1,4% (ARR=0,6%, risc relativ:0,68; 95%CI, 0,520,90), dar nu difer semnificativ dup externare (7,6% la ambele grupuri). Sngerrile majore au fost semnificativ mai frecvente la grupul tratat cu clopidogrel (3,7% vs 2,7% (+1%, risc relativ:1,38; (95%CI: 1,13-1,67) P=0,001); numrul pacienilor ce au necesitat transfuzii de dou sau mai multe uniti a fost mai mare n grupul celor tratai cu clopidogrel dect n grupul celor tratai cu placebo (2,8% vs 2,2%, P=0,02). Sngerrile majore au fost aproximativ la fel de frecvente la nceputul tratamentului (<30 zile) ca i mai trziu (>30 zile) (2,0% i, respectiv 1,7%). Sngerrile minore au fost semnificativ mai frecvente la grupul tratat cu clopidogrel dect la cel cu placebo (5,1% vs 2,4%, P<0,001). Mai puini pacieni din grupul tratat cu clopidogrel au suferit revascularizaie coronarian (36% vs 36,9%). Totui este interesant de analizat cei 1822 de pacieni din grupul celor tratai cu clopidogrel care au suportat intervenie de bypass coronarian. n ansamblu, nu a existat un exces al episoadelor de sngerare major dup intervenia de by-pass (1,3% vs 1,1%). Dar la cei 912 pacieni care nu au ntrerupt medicaia n studiu cu mai mult de 5 zile naintea operaiei, frecvena sngerrilor majore a fost mai mare n grupul celor tratai cu clopidogrel (9,6% vs 6,3%, P=0,06). O cretere evident a riscului de sngerare a aprut la creterea dozei de aspirin de la <100 mg la 100-300 mg i la >300 mg la ambele grupuri, tratate placebo (2,0%, 2,2%, 4,0% sngerri majore, respectiv) i tratate cu clopidogrel (2,5%, 3,5%, 4,9%). n studiile CURE sau n Anti Platelet Triallists Collaboration nu exist dovezi clare de mbuntire a rezultatelor cu doze mai mari de aspirina. Prin urmare se recomand folosirea clopidogrelului mpreun cu meninerea dozelor 100 mg de aspirin.

raionamentul clinic individual. Clopidogrelul ar trebui administrat pacienilor cu sindroame coronariene acute programai pentru angiografie doar dac nu exist posibilitatea ca pacientul s suporte intervenie chirurgical urgenta (n decurs de 5 zile). Clopidogrelul poate fi recomandat i pentru terapia imediat sau de lung durat la pacienii care nu tolereaz aspirina (CAPRIE) [154] i e recomandat pacienilor la care se implanteaz stent [155] (nivel de dovezi:B).

Inhibitorii de receptor glicoproteina IIb/IIIa

Receptorii GPIIb/IIIa activai se leag de fibrinogen i formeaz puni ntre plachetele activate, ducnd la formarea de trombi plachetari. Inhibitorii direci de receptor GPIIb/IIIa au fost sintetizai i au fost testai n condiii diverse n care activarea plachetar joac un rol important, de exemplu la pacienii tratai prin intervenii percutanate, pacienii internai pentru sindroame coronariene acute i pacienii ce primesc terapie trombolitic pentru infarct miocardic acut. Patru blocani de receptor GPIIb/IIIa administrai intravenos au fost studiai n detaliu n sindroamele coronariene acute. Abciximab este un anticorp monoclonal. Este un blocant nespecific, cu o legare strans de receptor i cu o inhibiie plachetar lent reversibil dup ntreruperea tratamentului. Eptifibatide este un peptid ciclic care inhib selectiv receptorii GPIIb/IIIa. Are un timp de njumtire scurt i funcia plachetar este recuperat la 2-4 h de la ntreruperea tratamentului. Tirofibanul este un antagonist non-peptidic de dimensiuni mici care mimeaz secvena tripeptidic a fibrinogenului. Blocarea receptorilor este rapid (5 min), selectiv i rapid reversibil (4-6 h). Lamifibanul este un blocant de receptor GPIIb/IIIa non-peptidic, selectiv, sintetic, cu timp de njumtire de aproximativ 4h. Diveri blocani de receptor GPIIb/IIIa administrai oral au fost studiai recent: orbofiban, sibrafiban, lefradafiban i alii [156].

Recomandri
La pacienii cu sindroame coronariene acute, clopidogrelul se recomand pentru tratamentul acut i pentru tratamentul de durat de minim 9-12 luni (nivel de dovezi:B). Dincolo de acest nivel de dovezi, tratamentul va depinde de grupul de risc n care se ncadreaz pacientul i de

Blocanii de receptor GPIIb/IIIa i interveniile coronariene percutane.

La pacienii tratai prin intervenii coronariene percutane (PCI) administrarea concomitent a blocanilor de receptor GPIIb/IIIa

18

duce la scderea marcat a complicaiilor trombotice, n special a infarctului miocardic periprocedural (studiile EPIC, CAPTURE, EPILOG, EPISTENT, RESTORE, IMPACTII, ESPRIT) [157-]. Indicele combinat al mortalitii, infarctului miocardic i reinterveniilor pe vase int a fost obiectivul primar i a fost semnificativ redus n cele mai multe din aceste studii. O meta-analiz a tuturor studiilor cu abciximab a artat o reducere a mortalitii dac abciximab a fost administrat n timpul i dup PCI. Studiul TARGET a comparat antagonitii de receptor GPIIb/IIIa, abciximab i tirofiban n timpul PCI, la pacienii cu sindroame coronariene acute [163]. Abciximab s-a demonstrat a fi superior tirofibanului la 30 de zile (mortalitate i infarct miocardic: 6,3% vs 9,3%, P=0,04) i la 6 luni (7,1% vs 9,6%, P=0,01). Dar diferena nu a fost semnificativ statistic la 1 an de urmrire. n urma acestor constatri, tratamentul cu blocani de receptor GPIIb/IIIa se recomand la toi pacienii cu sindroame coronariene acute la care se efectueaz PCI (nivel de dovezi:A). Perfuzia trebuie continuat postprocedural timp de 12h (pentru abciximab) sau 24h (pentru eptifibatide, tirofiban).

Inhibitorii de receptor GPIIb/IIIa n sindroamele coronariene acute

La pacienii internai cu sindroame coronariene acute, utilizarea sistematic a blocanilor de receptor GPIIb/IIIa alturi de aspirin i heparina standard nefracionat a fost studiat n apte studii ample randomizate: CAPTURE, PRISM, PRISM-PLUS, PURSUIT, PARAGON-A, PARAGON-B, GUSTO-IV ACS [164, 165-169] (Tabelele 3 si 4). Abciximab. Dou studii au fost efectuate cu abciximab n sindroamele coronariene acute: CAPTURE a analizat 1265 de pacieni cu angin instabil refractar, programai pentru intervenie percutan la care medicamentul a fost administrat n timpul, cu 24h nainte i pn la 1h dup intervenie [164]. Spre deosebire de acesta, studiul GUSTO-IV ACS a studiat efectul abciximabului pe pacieni cu sindroame coronariene acute, dar fr s fie programai pentru revascularizare precoce, care a fost puternic descurajat. Acest studiu a inclus 7800 de pacieni [169]. Tirofiban. Studiul PRISM a nrolat 3232 de pacieni cu angin de repaus aparut la mai puin de 24h naintea randomizrii i cu

modificri ECG ischemice sau cu istoric de boal coronarian [165]. PRISM-PLUS a nrolat pacieni cu un risc mai mare, cu angin instabil i modificri ECG de tip ischemic cu maxim 12h naintea lurii n studiu [166]. Trei tipuri de tratament au fost comparate: tratamentul cu tirofiban n aceeai doz ca n studiul PRISM fr heparin a fost ntrerupt datorit creterii mortalitii la primii 345 de pacieni [166]. Eptifibatide. n cel mai mare studiu (PURSUIT), 10.948 de pacieni cu sindroame coronariene acute aprute cu maxim 24h nainte de nrolarea n studiu, cu ECG anormal sau enzime cardiace crescute au fost tratai randomizat cu eptifibatide n bolus, urmat de perfuzie pn la 72h, sau cu placebo [167]. Lamifiban.S-au efectuat dou studii cu lamifiban: PARAGON-A cu 2282 de pacieni i PARAGON-B cu 5225 de pacieni, dar medicaia studiat a fost administrat n doze diferite (500 g in bolus, urmate de 1,0-2,0 g/min perfuzie vs 180 g/kg bolus urmate de 1,3 sau 2,0 g/kg/min perfuzie n PARAGONA)[168,170]. Tabelele 3-4 rezum designul, caracteristicile clinice i rezultatele acestor studii. Per total, utilizarea inhibitorilor GPIIb/IIIa se asociaz cu o reducere modest, dar semnificativ a mortalitii i infarctului miocardic la 30 de zile la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare persistent de segment ST (Fig 5). Terapia medical cu blocani de receptor GPIIb/IIIa n primele zile de internare, urmat de intervenie coronarian percutan sau de by-pass coronarian a condus la o reducere semnificativ a mortalitii i a infarctului miocardic non-fatal la 72h, de la 4,3% la 2,9% (Fig 6). Ulterior, la pacienii la care s-a efectuat PCI din studiul CAPTURE [164], ca i la subgrupul de pacieni tratai prin PCI din studiile PURSUIT [167] si PRISM-PLUS [166], s-a observat o reducere de la 8,0% la 4,9% a evenimentelor dependente de procedur (P=0,001). Un numr mic de evenimente a aprut la peste 2 zile dup PCI la aceti pacieni i nici un efect adiional al tratamentului nu s-a mai observat pn la 30 de zile de supraveghere (Fig 6). n studii mai mari placebo controlate cu blocani de receptor GPIIb/IIIa la pacieni cu sindroame coronariene acute, beneficiul tratamentului s-a observat n special la acei pacieni care au suportat revascularizare coronarian precoce [164,166,167]. O meta-

19

analiz efectuat de Boersma [171] a artat un puternic efect al tratamentului (mortalitate i infarct miocardic) la pacienii tratai prin PCI, dar nici un efect la cei netratai intervenional (Fig 7). Intervenia (PCI sau CABG) practicat n primele 5 zile n combinaie cu inhibitori de receptor GPIIb/IIIa a dus la o reducere absolut de 3% a mortalitii i infarctului miocardic (reducerea relativ a riscului:0,79; 95%CI:0,680,91). Dac intervenia e practicat n primele 30 de zile, reducerea absolut a riscului a fost de 1,7% (reducerea relativ a riscului:0,89;(95%CI: 0.80-0.98)). n trei studii (CAPTURE, PRISM, PARAGON-B) [164,165,170], beneficiul tratamentului cu blocani de receptor GPIIb/IIIa s-a observat n special la pacienii internai cu troponine cardiace I sau T crescute (Fig 2 si 3). Aceast observaie concord cu ideea conform creia nivelurile crescute ale troponinelor cardiace reflect distrugerea miocardic minim, rezultnd din embolii plachetare. Aceti pacieni par a avea tromboz intracoronarian activ, care poate fi redus efectiv prin terapie antiplachetar puternic. Din contr, nu s-a observat nici un beneficiu la pacienii din studiul GUSTO IV cu troponine crescute. Tratamentul cu blocani de receptor GPIIb/IIIa adugai la aspirin i la doze reduse de heparin, ajustate n funcie de greutate, trebuie luat n considerare la toi pacienii cu sindroame coronariene acute i cu nivel crescut al troponinei T sau I, care sunt programai pentru revascularizare precoce (nivel de dovezi:A). Nu s-a observat nici un beneficiu la pacienii fr troponine crescute. Meta-analiza celor 6 studii a demonstrat c pacientul diabetic cu sindrom coronarian acut are un beneficiu particular de la terapia cu inhibitori de receptor GPIIb/IIIa. La 6458 de diabetici, tratamentul antiplachetar s-a asociat cu o reducere semnificativ a mortalitii la 30 de zile, de la 6,2% la 4,6% (risc relativ 0,74; (95%CI: 0,59-0,92); P=0,007). La 1279 de pacieni diabetici care au suportat PCI n timpul spitalizrii, utilizarea blocanilor de receptor GPIIb/IIIa s-a asociat cu o reducere a mortalitii la 30 de zile de la 4,0% la 1,2% (ARR: 2,8%; risc relativ: 0,3; (95%CI: 0,14-0,69); P=0,002) [172]. Deci, blocanii de receptor GPIIb/IIIa sunt recomandai n mod special la pacienii diabetici i cu sindrom coronarian acut. n sfrit, nivelul inhibiiei plachetare obinut cu inhibitorii de receptor GPIIb/IIIa variaz larg la pacienii tratai prin PCI. Studiul multicentric GOLD, cu monitorizare continu, a artat ca pacienii cu un nivel de inhibiie

plachetar mai mic de 95% la 10 min au avut cea mai mare inciden a evenimentelor cardiace majore n spital (14,4%), n comparaie cu cei care au avut peste 95% inhibiie plachetar (6,4%; P=0,006) [173]. Aceast ncercare de a identifica nivelul terapeutic de inhibiie a capacitii de legare a receptorului GPIIb/IIIa poate mbunti eficacitatea i reduce complicaiile de tipul sngerrilor, dar sunt necesare studii ulterioare.

Inhibitorii de receptor GPIIb/IIIa i by-pass-ul coronarian

Inhibarea agregrii plachetare poate duce la sngerri, spontan sau n timpul operaiei de by-pass. Totui, chirurgia la pacienii ce primesc aceast medicaie s-a dovedit a fi sigur cnd sunt luate msuri adecvate pentru a asigura o hemostaz corect. Blocanii de receptor GPIIb/IIIa trebuie ntrerupi nainte (4h) sau n momentul nceperii chirurgiei cardiace. Eptifibatide i tirofiban au un timp de njumtire mic aa c funcia plachetar se reface, mcar parial, la sfritul procedurii, cnd hemostaza e necesar. Abciximab are un timp de njumtire mai lung. Dac apare sngerare excesiv la pacienii ce primeau abciximab, se poate face transfuzie de plachete proaspete.

Inhibitorii de receptori GPIIb/IIIa administrai per os.

S-au efectuat 4 trialuri care au studiat tratamentul prelungit pe cale oral cu inhibitori de receptori GPIIb/IIIa la pacieni cu sindrom coronarian acut sau dup intervenie coronarian. Acest tip de tratament prelungit nu s-a dovedit a fi benefic (OPUS-TIMI14EXCITE, SYMPHONY1 i 2), ba chiar dintr-o metaanaliz a pacienilor care primeau blocani de receptori GPIIb/IIIa rezult o cretere modest, dar semnificativ a mortalitii [156].

Managementul complicaiilor aprute la administrarea de inhibitori de receptori GPIIb/IIIa.

La administrarea de medicamente antiplachetare, i mai ales inhibitoare de receptori GPIIb/IIIa, riscul de sngerare este legat n mod clar de doza de heparin care se administreaz n paralel i de aceea se recomand scheme de tratament cu doze sczute

20

Tabelul 3
CAPTURE 1993-1995 1265 <48h Da Da <2LSN Abciximab 0.25mg/kg 10g/kg/min Da >1h dup PTCA 250mg, minim 50mg 250mg, minim 50mg Da PRISM 1994-1996 3232 <24h >1mm Da Da Tirofiban 0.6g/kg 0.15 g/kg/min Nu 48h 300-325mg PRISM-PLUS 1994-1996 1915 <12h >1mm >1mm Da Tirofiban 0.4 g/kg 0.1 g/kg/min Da 48-96h 325mg PARAGON-A 1995-1996 2282 <12h >0.5mm >0.5mm Nu Lamifiban 300g sau750g 1 sau5 g/kg/min Da 72-100h 75-325mg PURSUIT 1995-1997 10948 <24h >0.5mm >0.5mm >LSN Eptifibatide 180 g/kg 1.3sau2 g/kg/min Da 72-96h 80-325mg PARAGON-B 1998-1999 5225 <12h >0.5mm >0.5mm >LSN >LSN Lamifiban 500 g 1sau2 g/kg/min Da 72-120h 150-325mg GUSTO-IV ACS 1998-2000 7800 <24h >0.5mm >0.5mm Nu >LSN Abciximab 250 g/kg 0.125 g/kg/min Da 24sau48h 150-325mg

Perioada de nregistrare Numr de pacieni Ultima durere Markeri de ischemie Supradenivelare de ST Inversiunea undei T Creterea CKMB Creterea troponinei Medicamentul studiului Bolus Perfuzie Heparin Durata perfuziei Aspirina Grupul de control ASA Heparin Management adiional PCI CABG Eficacitate primar EP timp Definiia IM (CK sau CK-MB) IM dac PCI (CK sau CK-MB) IM dac CABG (CK sau CK-MB)

300-325mg Da

325mg Da Dac a fost indicat de angiografie 48-96h post RZD Moarte/IM/reinter venie 7zile 2 LSN 3 LSN

75-325mg Da

80-325mg Da

150-325mg Da

150-325mg Da

Toi pacientii PTCA Complicat Moarte/IM/reinter venie 30zile 3LSN

Neprogramat De evitat<48h Moarte/IM/reinter venie 48h 2 LSN

La alegere De evitat<24h

La alegere La alegere

La alegere La alegere

Neprogramata De evitat<48h

Moarte/IM 30 zile 2 LSN

Moarte/IM 30 zile 1 LSN 3 LSN

Moarte/IM 30 zile 2 LSN 3 LSN 5 LSN

Moarte/IM 30 zile 3 LSN 3 LSN

21

Tabelul 4
Medicamentul folosit Mortalitate sau incidena IM la 120h PRISM PRISM-PLUS Tirobifan Placebo Tirobifan Placebo Lamifiban Placebo Eptifibatide Placebo Lamifiban Placebo Abciximab 24h Abciximab 48h Placebo Medicament(n=15562) Placebo(n=11489) Tirobifan Placebo Tirobifan Placebo Lamifiban Placebo Eptifibatide Placebo Lamifiban Placebo Abciximab 24h Abciximab 48h Placebo Medicament(n=15562) Placebo(n=11489) % 3 3-9 4-1 7-2 4-5 5-9 8-6 10-1 5-7 6-1 3-2 3-4 3-7 5-9 7-3 5-8 7-1 8-7 11-9 11-6 11-7 14-2 15-7 10-6 11-5 8-2 9-1 8 11-3 12-5 Odds Ratio 0.77 0.56 0.75 0.83 0.93 0.85 0.92 0.84 0.8 0.7 0.99 0.89 0.92 1.02 1.15 0.91 95% IC 0.53-1.13 0.36-0.87 0.43-1.32 0.72-0.95 0.74-1.17 0.63-1.15 0.69-1.23 0.85-0.99 0.6-1.06 0.5-0.98 0.68-1.44 0.79-1.00 0.77-1.09 0.83-1.24 0.94-1.39 0.85-0.99

PURSUIT PARAGON-B GUSTO-IV ACS Toate Mortalitate sau incidena IM la 30zile PRISM PRISM-PLUS PARAGON-A PURSUIT PARAGON-B GUSTO-IV ACS Toate

Tabelul 5
Tratament Beneficiu precoce Reducerea ischemiei A C B B A C A C Beneficiu precoce Prevenia deceselor/IM B B A B A B A A B Susinerea efectelor beneficiului precoce B A B A A A B Reducerea suplimentar timp ndelungat a mortalitii i a incidenei IM A A B A C* B Clasa Referine

Beta-blocante Nitrai Antagoniti de calciu Aspirina Thienopyridina Inh. de receptori GPIIb/IIIa Heparin nefracionat HGGM Antitrombine specifice Revascularizaie

I I II I I II I I I I

117,118 121-128 118,132-138 139,140 153 160-182 139,140,149 141-145 147.148 52,183,157163,184

*n grupuri selectate de pacieni

22

de heparin. nainte de intervenia coronarian se recomand scderea semnificativ a dozelor de heparin pn la 70 UI/kg pentru obinerea ACT int de 200s. Cnd apar complicaii locale ca hematomul sau sngerri continue la locul punciei, acestea pot necesita intervenie chirurgical. La un mic procent de pacieni poate apare trombocitopenie la administrarea parenteral de inhibitori de receptori GPIIb/IIIa. O scdere sub 50.000

/mm a numrului de trombocite s-a descris la mai puin de 1% dintre pacieni n PRISM-PLUS sau GUSTO-IVACS (24h). Oprirea tratamentului are, de obicei, ca rezultat revenirea la normal a numrului de trombocite [166,169]. Readministrarea de abciximab este controversat datorit imunogenitii intrinsece. n practic, studiile fcute asupra readministrrii arat aceeai siguran i eficacitate pentru administrarea repetat ca la prima administrare [174,175].

23

Majoritatea trialurilor cu inhibitori de receptori GPIIb/IIIa s-au efectuat cu administrare concomitent de heparin nefracionat. Totui, trebuie evaluat i riscul hemoragic al administrrii de inhibitori de receptori GPIIb/IIIa n paralel cu heparine cu masa molecular mic. n studiul ACUTE II cu tirofiban i enoxaparin nu s-au gsit diferene n rata de apariie a sngerrilor majore i minore [176]. Un studiu observaional (NICE 3) a artat c tratamentul cu enoxaparin i inhibitori de receptori GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatide sau tirobifan) nu are ca rezultat creterea numrului de sngerri majore, n afara celor n CABG, i c pacienii

care primesc acest tratament pot suferi o intervenie coronarian percutan n siguran. Totui, n GUSTOIV-ACS, la pacieni care au primit abciximab sngerrile majore tind s fie mai frecvente pentru abciximab dect pentru placebo att n subgrupurile cu dalteparin, ct i n cele cu heparin nefracionat (3,8%) [169], iar sngerrile minore au fost considerabil mai frecvente pentru abciximab n cohorta cu daltaparin (46,4% vs 27,4%, P<0,001). Sngerrile minore au fost considerabil mai frecvente la vrstnici i la femei, care constituie grupe de risc maxim [177].

Tratamentul fibrinolitic
S-a artat c tratamentul fibrinolitic scade volumul trombusului intracoronarian i mbuntete semnificativ supravieuirea la pacienii cu sindrom coronarian acut cu supradenivelare de segment ST [178]. Din contr, n cteva studii cu streptokinaz, APSAC, TPA sau urokinaz s-a observat un efect nefavorabil la pacienii cu angin instabil [179-182]. Riscul de deces i de infarct miocardic n serii de 2859 de pacieni a fost de 9,8% n grupul tratat cu fibrinolitice i 6,9% n grupul de control. Studiul Fibrinolytic Therapy Trialists a artat c la 3563 de pacieni cu suspiciune de infarct miocardic cu subdenivelare de segment ST mortalitatea a fost de 15,2% vs 13,8% la lotul de control [183]. De

aceea, tratamentul trombolitic nu este recomandat la pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare persistent de segment ST.

Revascularizarea coronarian
Revascularizarea (fie prin intervenie coronarian percutan (PCI), fie prin bypass cu graftarea arterelor coronare (CABG), pentru boala coronarian instabil, se realizeaz pentru a trata ischemia miocardic recurent sau prelungit i pentru a evita progresia ctre infarct miocardic sau deces. Indicaiile de revascularizaie i metoda de ales prin care aceasta se realizeaz depind de extinderea i caracteristicile

24

angiografice ale coronarografie.

leziunilor

identificate

prin

Angiografia coronarian
Angiografia coronarian este examinarea de baz capabil s precizeze prezena i extinderea unei afectri coronariene semnificative. Exist o mare variabilitate n ceea ce privete utilizarea coronarografiei n diverse ri. EuroHeart Survey a demonstrat c din 5367 de pacieni internai cu suspiciunea de sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, coronarografia s-a efectuat la 52%, cu variaii regionale semnificative. Decizia pentru tratament intervenional se bazeaz pe coronarografie. Indicaiile i momentul coronarografiei vor fi discutate n capitolul asupra strategiilor de management al pacienilor cu sindrom coronarian acut. Nu exist precauii speciale care trebuie luate n ceea ce privete efectuarea unei angiografii coronariene cu excepia pacienilor foarte instabili hemodinamic (edem pulmonar, hipotensiune, aritmii severe amenintoare de via) la care ar fi preferabil s se efectueze examinarea dup introducerea unui balon intraaortic de contrapulsaie, s se limiteze numrul de injectri n coronare i s nu se fac cineangiograma ventricular stng care ar putea s destabilizeze statusul hemodinamic fragil. n aceste cazuri, funcia ventricular stng poate fi estimat prin ecocardiografie. Date din TIMI IIIB i FRISC II arat c 30 pn la 38% din pacienii cu sindrom coronarian instabil au boal unicoronarian i 44 pn la 59% au boal multicoronarian. Rata leziunilor coronariene nesemnificative variaz de la 14% la 19%. Incidena stenozei trunchiului coronarei stngi variaz de la 4 la 8% [63,184]. Patternul modificrilor electrocardiografice, cnd acestea sunt prezente, poate ajuta la identificarea vasului responsabil. Prezena trombului la nivelul leziunii este un marker de risc important. Leziunea excentric, marginile neregulate, ulceraia, aspectul de nceoare i defectele de umplere, caracteristice trombului intracoronarian, sunt markeri de risc nalt. Cu toate acestea, coronarografia are specificitate bun, dar sensibilitate slab, pentru detecia trombilor n comparaie cu angioscopia [185]. Descrierea leziunii responsabile are o importan extrem pentru alegerea interveniei optime. Tortuozitatea exagerat, calcificrile, localizarea la nivelul unei ramificaii sunt elemente importante pentru c ele fac imposibil intervenia coronarian percutan cu montare de stent. Aceste aspecte se ntlnesc frecvent la vrstnici.

Intervenia coronarian percutan

Sigurana i succesul PCI n sindroamele coronariene acute s-a mbuntit considerabil o dat cu

folosirea stenturilor i a inhibitorilor de receptori GPIIb/IIIa. n EuroHeart Survey, 25% din populaia generala a suferit o PCI, cu implantare de stent n 74% din cazuri i administrare de inhibitori de receptori GPIIb/IIIa n 27% din cazuri [11]. Implantarea de stent n prezena unei artere coronare instabile ajut la stabilizarea mecanic a plcii rupte la locul leziunii. Acest beneficiu este n mod deosebit evideniat n cazul leziunilor cu risc nalt. ntr-o subanaliz, precizat mai sus, a trialului BENESTENT II, la pacienii cu angin instabil s-a artat c implantarea de stent este sigur i asociat cu o rat de restenoza la 6 luni mai mic dect dilatarea cu balon [186]. Stenturile acoperite cu diverse medicamente sunt i mai promitoare, iar studiul RAVEL, care a inclus 220 de pacieni cu angin instabil arat absena restenozrii (reapariia unei stenoze >50%) n grupul tratat cu stenturi acoperite cu rapamicina. La toi pacienii ce sufer o PCI se administreaz aspirin i heparin. O subanaliz a pacienilor cu angin instabil din trialurile EPIC, EPILOG i CAPTURE demonstreaz convingtor c administrarea de abciximab intravenos reduce semnificativ rata apariiei complicaiilor majore n timpul angioplastiei cu balon. Beneficiul iniial s-a meninut la 6 luni i dincolo de aceast perioad [157159,164,187,188]. Reduceri similare, dar mai puin importante ale complicaiilor acute s-au obinut cu eptifibatide sau tirofiban, dar aceste efecte iniiale nu au persistat la 30 de zile [160,161]. Din subanalizele CAPTURE i PURSUIT rezult c efectele benefice ale antagonitilor receptorilor GPIIb/IIIa erau deja evidente cu 6-12 ore nainte de PCI i n timpul interveniei [164,167]. De aceea, se recomand s se nceap tratament adjuvant cu antagoniti de receptori GPIIb/IIIa nainte de PCI, i s se continue cu abciximab timp de 12 ore, sau cu alt inhibitor de receptori GPIIb/IIIa 24 ore dup procedur [164,167]. Studiul EPISTENT a demonstrat c asocierea implantrii de stent cu administrarea de abciximab s-a asociat cu o reducere semnificativ a complicaiilor majore fa de asocierea stent-placebo, i de asemenea asocierea stent-abciximab a fost superioar asocierii dilatare cu balon-abciximab [189]. Aceste observaii au fost evideniate i n subsetul de pacieni cu boal coronarian instabil. Studiul ESPRIT a confirmat beneficiul asocierii implantrii de stent cu eptifibatide, deoarece indicele combinat alctuit din mortalitate, incidena infarctului miocardic i necesitatea revascularizrii de urgen a vasului int a sczut de la 15% cu placebo la 7,9% cu eptifibatide (p=0,0015) n timp de 48 de ore de la randomizare, la pacienii cu sindrom coronarian acut [162].

25

Studiul PCI-CURE, recent publicat (un subgrup din analiza CURE), a cercetat beneficiul tratamentului prealabil cu clopidogrel [190]. S-a nregistrat o reducere semnificativ (p=0,04) a mortalitii cardiovasculare i a infarctului miocardic la 30 de zile (de la 4,4% la 2,9%). De asemenea, ntre 30 de zile i ncheierea tratamentului de lung durat cu clopidogrel s-a observat reducerea ratei mortalitii cardiovasculare, infarctului miocardic sau a respitalizrii (25,3% vs 28,9%). n toate trialurile cu sindrom coronarian acut i PCI, mortalitatea asociat cu PCI este foarte joas. Dup implantarea de stent, pacienii sunt de obicei externai n scurt timp, avnd ca tratament clopidogrel i aspirin timp de o lun [155]. Studiul PCI-CURE susine c administrarea de lung durat a clopidogrelului dup PCI ( 8 luni n medie n PCI-CURE) se asociaz cu o rat sczut a mortalitii cardiovasculare, a infarctului miocardic sau a oricrui tip de revascularizare [190]. ntr-un numr limitat de cazuri, folosirea de intervenii speciale, cum ar fi dispozitive pentru trombectomie, aparate pentru protecie distal etc. poate fi benefic, dar este nevoie de studii randomizate pentru a valida utilizarea unor astfel de dispozitive i de a stabili indicaiile potrivite.

Tratamentul coronarian

chirurgical

prin

bypass

EuroHeart Survey a artat c rata actual a CABG este global sczut [11]: 5,4%, dei exist o mare variabilitate la nivelul diferitelor ri. Din contr, n trialurile FRISC II i TACTICS, 35,2%, respectiv 20% din pacientii tratai invaziv au suferit CABG [51,184]. Tehnicile chirurgicale moderne au ca rezultat o mortalitate operatorie mic [191]. n FRISC II rata mortalitii la pacienii tratai chirurgical a fost de 2% la o lun i 17% n TACTICS. Studiile pe angina instabil postinfarct (< 30 zile) au artat o mortalitate operatorie mai mare (6,8%) (limite 0-16%) i o rat crescut a infarctului miocardic perioperator (5,9%) (limite 0-15%). Pacienii cu boal coronarian instabil la care se efectueaz CABG au diferite profile de risc. Mortalitatea si morbiditatea perioperatorie sunt mai mari la pacienii cu angin instabil sever i la pacienii cu angin instabil dup infarct miocardic recent (< 7 zile). Totui, este de reinut c n majoritatea studiilor recente asupra tratamentului invaziv (FRISC II, TACTICS), CABG se asociaz cu o mortalitate sczut (2,1%) [51,184], dei majoritatea acestor proceduri chirurgicale s-au efectuat la pacieni cu afectarea trunchiului comun al coronarei stngi, la multicoronarieni sau precoce dup infarct miocardic (<7 zile). Este important s se ia n considerare riscul de sngerare la pacienii care sufer intervenie chirurgical i care au fost iniial tratai cu regimuri agresive de medicamente antiplachetare. n trialul PURSUIT, un

numr de 78 de pacieni au suferit CABG la 2 ore de la ncetarea tratamentului studiat. Incidena sngerrilor majore nu a fost diferit: 64% la grupul placebo i 63% la cei care au primit eptifibatide [192]. Frecvena transfuziilor de snge a fost similar (57% vs 59%). Observaii identice au fost fcute de Bizzarri cu tirofiban [193]. n studiul CURE, la 1822 din pacienii care au primit clopidogrel s-a efectuat bypass coronarian. Per total, nu s-a observat o cretere semnificativ a sngerrilor majore dup CABG (1,3% vs. 1,1%), dar la cei 912 pacieni la care administrarea de clopidogrel s-a oprit cu mai puin de 5 zile nainte de operaie, rata sngerrilor majore a fost mai mare n grupul care a primit clopidogrel (9,6% vs 6,3%, P=0,06) [153]. n general, tratamentul anterior cu regimuri antiplachetare agresive trebuie considerat doar o contraindicaie relativ pentru CABG imediat, dar aceast situaie poate necesita msuri chirurgicale speciale pentru a minimiza sngerrile i, de asemenea, n anumite circumstane, poate necesita transfuzii cu mas plachetar. Totui, dac intervenia chirurgical nu este o urgen, este mai bine s se opreasc tratamentul cu 5 zile nainte de operaie. Comparnd pacienii cu angin instabil la care s-a efectuat CABG nainte sau dup 12 h de la oprirea tratamentului cu fragmin, Clark et al. au demonstrat c pacienii care au primit dalteparin la mai puin de 12 h nainte de operaie au avut sngerri semnificativ mai importante dect ceilali i recomand oprirea administrrii de dalteparin cu mai mult de 12 h nainte de operaie [194].

Indicaiile pentru PCI, respectiv pentru intervenie chirurgical

Pacienii unicoronarieni cu indicaie de revascularizare sunt tratai de obicei prin intervenie coronarian percutan cu montare de stent asociat cu adminstrarea de inhibitori de receptori GPIIb/IIIa. La aceti pacieni revascularizarea chirurgical se ia n considerare numai n cazul unei anatomii vasculare nefavorabile (tortuozitate extrem a vaselor, angulare exagerat etc), care face imposibil intervenia pe cale percutan n siguran. La pacienii cu afectare de trunchi comun al coronarei stngi sau care sunt tricoronarieni, n special cei care asociaz disfuncie ventricular stng, se indic CABG. n aceste situaii este bine documentat faptul c CABG prelungete supravieuirea, mbuntete calitatea vieii i reduce numrul reinternrilor n spital [195,196]. Mai mult, CABG este o alternativ mai bun la PCI n ceea ce privete raportul cost-eficien, determinnd un mai bun control al simptomelor i o necesitate sczut de reintervenii [197-200].

26

La pacienii bicoronarieni (sau tricoronarieni cu leziuni care permit stentarea) beneficiile relative ale chirurgiei comparativ cu cele ale PCI trebuie evaluate la fiecare pacient n parte. Analiza unui subgrup de pacieni cu angin instabil n trialurile BARI i CABRI nu a artat o diferen semnificativ n ceea ce privete indicele combinat al mortalitii intraspitaliceti i al incidenei infarctului miocardic ntre pacienii la care s-a efectuat angioplastie i cei operai [197-202]. Totui, s-a observat o diferen semnificativ n frecvena repetrii procedurilor de revascularizare, n ambele trialuri, care a fost mai mare pentru PTCA (~40% - 60%) dect pentru CABG (~5% - 10%). Studiul BARI a urmrit pacienii timp de 7 ani; n aceast perioad nu a existat nici o diferen n rata mortalitii, cu excepia pacienilor cu diabet zaharat, care au avut un prognostic mai bun prin tratament chirurgical dect prin PTCA [197]. Cardiologia intervenional este un domeniu n rapid i continu evoluie; tehnicile chirurgicale, de asemenea, continu s se mbunteasc. Stadiul actual al tehnicii interveniei percutane este prezentat cel mai bine n trialul ARTS [203]. Acest studiu este un trial randomizat care compar eficacitatea i raportul costeficien dintre stentare i CABG la pacienii multicoronarieni. Au fost randomizai 1200 de pacieni. Proporia pacienilor instabili a fost n jur de 36% n fiecare grup, dar nu exist nici o diferen ntre pacienii stabili i cei instabili. Tratamentul a avut succes la 97% din cei la care s-a montat stent i la 96% din grupul celor operai. Rata evenimentelor adverse cumulate (deces, IM, accident vascular cerebral, necesitatea revascularizrii) la 30 de zile a fost de 8,7% la grupul celor cu stent i de 6,8% n grupul celor operai (P=ns). La 2 ani au aprut diferene (20,5% vs15,2%) datorit necesitii revascularizrii ulterioare n grupul stentat. Alte trialuri au dat rezultate controversate: studiul SOS a artat o mortalitate cardiovascular mai mare n grupul cu PCI fa de grupul pacienilor operai la un an de urmrire (1,6% vs. 0,6%), n timp ce studiul ERACI II a ajuns la o concluzie contrar (5,7% n grupul chirurgical vs. 0,9% n grupul cu PCI) [202]. Este greu s se extrapoleze aceste rezultate din studii cu pacieni strict selectai, dar se pare c nu exist per total o dovad cert c una dintre cele dou strategii de tratament este mai bun. Totui, la muli pacieni multicoronarieni unele leziuni nu pot fi tratate corespunztor prin angioplastie i stentare, de aceea chirurgia va fi modalitatea de prim alegere n cazul lor. La un numr redus de pacieni, cu afectare multicoronarian, care necesit revascularizare ce nu se poate realiza prin PCI, dar la care intervenia chirurgical precoce presupune un risc foarte mare, se poate prefera realizarea iniial a unei intervenii percutane numai la nivelul arterei responsabile. De asemenea, la pacienii cu comorbiditi severe care contraindic intervenia chirurgical, se poate efectua un tratament percutanat n

trepte. La pacienii cu stenoz de trunchi comun al arterei coronare stngi, care prezint o comorbiditate sever asociat, angioplastia cu implantare de stent poate fi acceptat n cazuri selectate. La pacienii supui unei intervenii (PCI sau CABG) este important de reinut c este dificil s se compare rata IM periintervenional. n trialuri precedente (FRISC-II i TACTICS) au fost utilizate diferite praguri pentru creterile enzimatice dup intervenie sau n cazul grupurilor cu tratament conservator [51,184]. n cteva trialuri au fost adoptate definiii diferite, dei standardizate, ale unor situaii specifice: o cretere enzimatic 3 ori limita superioar a normalului pentru PCI, 2 ori dup tratamentul medical, 5 ori limita superioar a normalului dup CABG. Totui nu exist o baz fiziopatologic pentru definirea acestor praguri. n consecin, documentul de consens pentru redefinirea infarctului miocardic sugereaz utilizarea de praguri similare n toate situaiile [5].

Strategia tratamentului invaziv vs. strategia conservatoare

Dou trialuri randomizate au comparat chirurgia modern i angioplastia modern cu terapia medical curent. Trialul FRISC-II a nrolat 2457 pacieni instabili, cu risc nalt, cu durere toracic n ultimile 48h nainte de internare, care aveau subdenivelare de segment ST sau inversiune de unda T sau markeri biochimici peste limita normal [184]. Pacienii repartizai ctre strategia invaziv precoce au suportat o procedur dup o durat medie de 4 zile (PTCA) sau 8 zile (CABG), iar n braul non-invaziv s-au efectuat intervenii doar pentru angina sever. Procedurile de revascularizare au fost realizate n primele 10 zile la 71% dintre pacienii din braul invaziv i la 9% din braul conservator, i ntr-un interval de 12 luni la 78% dintre pacienii din braul invaziv i la 43% din cel non-invaziv. La un an, PCI a fost efectuat la 44% dintre pacienii din braul invaziv i la 21% din cei din braul non-invaziv. Dou treimi au suportat implantri de stent n timp ce doar 10% au primit abciximab. CABG a fost efectuat la 38% dintre pacienii din braul invaziv i la 23% dintre cei din braul conservator. Dup un an de urmrire, s-a constatat o reducere semnificativ a mortalitii totale: 2,2,% vs. 3,9% ( reducere relativ = 0,57 (95%CI 0,360,90)) ca i o reducere semnificativ a infarctului miocardic: 8,6% fa de 11,6% (reducere relativ = 0,74 (95%CI 0,58-0,94)) n favoarea strategiei invazive. De asemenea, s-a constatat o reducere semnificativ a indicelui compozit al decesului sau al infarctului miocardic n grupul invaziv comparat cu cel neinvaziv: 10,4% vs. 14,1% (risc relativ = 0,74 (95%CI 0,60-0,92)). Acest efect favorabil a fost constatat la brbai, dar nu i la femei [204]. Mai mult, simptomele de angina i

27

necesitatea reinternrii au fost reduse la jumtate prin strategia invaziv. Trialul TACTICS a nrolat 2220 de pacieni cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare persistent de segment ST care au fost repartizai randomizat ctre o strategie invaziv precoce (2-48h) incluznd angiografie coronarian de rutin urmat de revascularizare n funcie de indicaie sau ctre o strategie mai conservatoare n care cateterizarea nu a fost efectuat dect dac pacientul a prezentat dovezi obiective de ischemie recurent sau un test de efort anormal [51]. n acest trial, la 60% dintre pacienii repartizai terapiei invazive s-a efectuat o procedura n spital, n timp ce 36% dintre cei alocai terapiei medicale au suportat o procedur de revascularizare. Cu toate acestea, rata indicelui compozit primar (compus din deces, IMA non-fatal i respitalizare pentru SCA) a fost semnificativ redus dup 6 luni de urmrire, de la 19,4% la 15,4% (ARR: 4%, reducerea relativ a riscului: 0,78; (95% CI 0,62-0,97;P=0,025)). Rata decesului sau a infarctului miocardic non-fatal la 6 luni a fost redus n mod similar (7,3 vs. 9,5%; ARR: 2,2% reducere relativ a riscului :0,74; (95% CI: 0,54-1,00; P<0,05)). Pacienii cu nivelul troponinei T>0,01 ng/ml au avut un beneficiu semnificativ n urma acestei strategii invazive, care nu a fost observat la pacienii cu troponina T negativ.

Din trialurile FRISC II i TACTICS se pare c o strategie invaziv modern, precedat de medicaia antiischemic i antitrombotic modern, la pacienii cu boal coronarian instabil i risc nalt reduce decesele, infarctul miocardic, simptomele i reinternarea comparativ cu o strategie conservatoare [51,184]. (Nivel de dovezi: A).

Strategii de management n sindroamele coronariene acute

n urmtoarele paragrafe, este evideniat o strategie aplicabil la cea mai mare parte a pacienilor internai cu suspiciunea de sindrom coronarian acut. Trebuie precizat, totui, c manifestrile individuale ale pacientului impun o adaptare a strategiei propuse. Pentru fiecare pacient, medicul trebuie s ia o decizie individual, innd cont de istoricul bolii, manifestrile clinice, rezultatele obinute prin intermediul diferitelor investigaii n spital i de posibilitile reale de tratament. Ghidurile trebuie folosite doar pentru ghidare este sintagma aplicabil majoritii cazurilor, n timp ce exist posibilitatea optrii pentru alte strategii n funcie de caz i de condiiile locale.

28

Suspiciune clinica de SCA

Examen fizic Monitorizare ECG. Probe biologice. Fara supradenivelare persistenta segment ST

Supradenivelare persistenta segment ST

Diagnostic nedeterminat

Tromboliza PCI

ASA, HGMM Clopidogrel*, betablocante, nitrati

AS

ASA Risc

Risc A doua masuratoare

GP 2b/3a Coronarografie

Poziti

Repetat

PCI, CABG sau tratament farmacologic In functie de caracterele

Test de efort Coronarografie

*se omite clopidogrelul daca este probabila interventia CABG la mai putin de 5 Fig 9. Strategia recomandat n sindroamele coronariene acute

Evaluarea iniial la internare

La majoritatea pacienilor, este prezent numai senzaia de discomfort toracic (durere toracic) i suspiciunea de sindrom coronarian acut este doar un diagnostic de lucru. Evaluarea iniial include urmtorii 4 pai (figura 8): (1) Este important obinerea unei anamneze corecte cu o descrire precis a simptomelor. Este necesar un examen fizic atent, pentru decelarea prezenei posibile a unei valvulopatii (stenoz aortic), cardiomiopatie hipertrofic, insuficien cardiac sau boli pulmonare. (2) nregistrare electrocardiografic: compararea cu un ECG anterior, dac exist, este deosebit de valoroas, mai ales la pacienii cu patologie cardiac preexistent (hipertrofie ventricular stng sau o cardiopatie ischemic cunoscut). ECG permite diferenierea pacienilor cu suspiciune de sindrom coronarian acut n categorii care necesit abordare terapeutic diferit:

(a) Supradenivelarea de segment ST semnific obstrucia total a unei artere coronare majore i este recomandat terapia de reperfuzie imediat. Acest tip reprezint 42% din cazurile incluse n studiul European Heart Survey asupra SCA. Strategiile aplicate n cazul acestor pacieni ies din sfera de preocupri ale acestui ghid, fiind relatate n Ghidul Societii Europene asupra Infarctului Miocardic Acut. (b) Modificri de segment ST, dar fr supradenivelare persistent de segment ST, sau ECG normal (51% din cazuri) (c) n cteva cazuri (7%) apar modificri ECG nespecifice ca blocul de ramur sau ritm de pacemaker. (3) n ultimele dou cazuri, sunt necesari markerii biochimici pentru precizarea diagnosticului; evalurile de laborator ar trebui s includ hemoglobina (pentru detectarea anemiei) i markerii leziunilor miocardice, de preferat troponinele cardiace T sau I. Dac se evideniaz concentraii crescute ale troponinelor sau ale

29

enzimelor cardiace, s-au produs modificri celulare ireversibile i pacienii trebuie privii ca avnd un infarct miocardic, n conformitate cu definiia dat prin conferina de consens [5]. (4) ncepe apoi o perioad de supraveghere ce include monitorizarea ECG continu n mai multe derivaii. Dac pacientul acuz un nou episod anginos se efectueaz un traseu ECG cu 12 derivaii, pentru a fi comparat cu cel obinut anterior n momentul dispariiei simptomelor spontan sau la administrarea de nitrai. n plus, se poate efectua o ecocardiografie n scopul evalurii funciei ventriculare stngi i pentru a elimina alte cauze cardiovasculare de durere toracic. n sfrit, se efectueaz o a doua msurare a troponinelor serice ntre 6 i 12 ore mai trziu. Pacienii pot fi clasificai apoi ca avnd sindrom coronarian acut, fcnd distincie ntre infarctul miocardic (cu creterea markerilor de necroz) i angina instabil (cu modificri ECG dar fr semne de necroz); rmnnd un grup ce prezint alte afeciuni sau pentru care nu s-a determinat nc o cauz a simptomelor. Odat diagnosticat, sindromul coronarian acut fr supradenivelare persistent de segment ST (subdenivelare ST, unde T negative, pseudonormalizarea undelor T sau ECG normal) necesit un tratament iniial medicamentos, incluznd aspirin (75 pn la 150 mg/zi), clopidogrel (dup ce este nregistrat pentru aceast indicaie), HGMM sau heparin nefracionat, blocante i nitrai i.v. sau oral n cazul durerii persistente sau recurente. Clopidogrelul ar trebui s nlocuiasc aspirina la pacienii cu hipersensibilitate sau intoleran gastrointestinal grav la aspirin. Blocantele de calciu sunt preferate -blocantelor la pacienii care au contraindicaii la acestea sau care nu le pot tolera. n perioada urmtoare de observaie (6-12 ore), o atenie special trebuie acordat reapariiei durerii anginoase, n timpul creia va fi realizat o nregistrare ECG. Semnele de instabilitate hemodinamic trebuie consemnate cu atenie (hipotensiune, raluri pulmonare) i tratate. n acest interval iniial poate fi fcut evaluarea riscului, pe baza datelor clinice, electrocardiografice i biochimice, i va fi aleas strategia terapeutic pentru etapa urmtoare. Stratificarea riscului mparte pacienii n dou categorii: pacieni cu risc nalt i respectiv sczut.

(a) cu ischemie recurent (durere toracic recurent sau modificri dinamice de segment ST (n particular subdenivelare de segment ST sau supradenivelare tranzitorie de segment ST) (b) cu angin instabil precoce postinfarct (c) cu niveluri crescute de troponine (d) care devin instabili hemodinamic n perioada de observaie (e) cu aritmii majore (tahicardii ventriculare repetitive, fibrilaie ventricular) (f) cu diabet zaharat (g) cu aspect ECG care mpiedic evaluarea modificrilor de segment ST La aceti pacieni se recomand urmtoarea strategie: (a) n timpul ateptrii i pregtirii pentru angiografie, trebuie continuat tratamentul cu HGMM. Administrarea de inhibitor de receptor GPIIb/IIIa va fi nceput i continuat pentru 12 (abciximab) sau 24 (tirofiban, eptifibatide) ore dup efectuarea procedurii de angioplastie. (b) Angiografia coronarian trebuie programat ct mai curnd posibil, dar fr o grab nejustificat.Un grup relativ restrns de pacieni necesit coronarografie n primele ore. Aici intr pacienii cu ischemie continu sever, aritmii majore, instabilitate hemodinamic. n cele mai multe cazuri, angiografia coronarian se face n primele 48 h sau mcar n timpul perioadei de spitalizare. La pacienii cu leziuni potrivite unei intervenii de revascularizare miocardic, decizia privind cea mai potrivit procedur va fi luat dup evaluarea atent a ntinderii i caracteristicilor leziunilor, dac e necesar, i n consult cu chirurgii. n general, recomandrile pentru alegerea unei proceduri de revascularizare n angina instabil sunt asemntoare cu cele ale procedurilor de revascularizare elective. La pacienii unicoronarieni, intervenia percutan la nivelul leziunii responsabile este de prim alegere. La pacienii tricoronarieni sau cu afectarea trunchiului comun al coronarei stngi, procedura recomandat este CABG, n special la pacienii cu disfuncie de ventricul stng, cu excepia existenei unei comorbiditi serioase care contraindic chirurgia. La pacienii bicoronarieni i la unii tricoronarieni se poate folosi fie intervenia percutan, fie by-pass-ul coronarian. La unii pacieni, se poate lua n considerare o procedur n trepte, cu efectuare imediat a unei angioplastii cu balon i stentarea leziunii responsabile, i reevaluare ulterioar privind necesitatea de tratament a celorlalte leziuni, fie prin intervenie percutan, fie prin CABG. Dac intervenia percutan este procedura aleas, ea poate fi efectuat n aceeai edin cu coronarografia. Pacienii cu leziuni potrivite pentru PCI vor primi clopidogrel. La pacienii programai pentru CABG, clopidogrelul va fi oprit, cu excepia

Strategii n funcie de stratificarea pe grupe de risc

Pacieni cu risc crescut de progresie ctre infarct miocardic sau deces
Grupa pacienilor cu risc crescut cuprinde pacienii:

30

situaiei cnd operaia este amnat. n acest caz, clopidogrelul trebuie oprit cu circa 5 zile nainte de operaie. Dac angiografia nu arat soluii de revascularizare datorit extensiei leziunilor i/sau afectrii patului distal, sau nu arat stenoze coronariene majore, pacienii vor fi tratai medical. Diagnosticul unui sindrom coronarian acut poate necesita reconsiderare, i trebuie acordat o atenie particular unor posibile cauze alternative ale simptomelor de prezentare. Totui, absena de stenoze semnificative nu exclude diagnosticul de sindrom coronarian acut. La pacieni selectai, un test cu ergonovin poate detecta vasoconstricie coronarian excesiv.

necroz miocardic crescui i cu test de efort normal i toleran bun la efort. Simptomatologia care a cauzat prezentarea la spital nu a fost probabil generat de ischemia miocardic, i pot fi necesare investigaii adiionale ale altor organe i sisteme. n orice caz, riscul de evenimente cardiace la aceti pacieni este foarte sczut. Prin urmare, teste adiionale pot fi efectuate mai trziu n ambulator.

Managementul pe termen lung

Studii observaionale arat c cele mai multe evenimente cardiace recurente au loc n decurs de cteva luni dup prezentarea iniial a sindroamelor coronariene acute [33, 58]. Stabilizarea iniial a condiiei clinice a unui pacient nu implic faptul c procesul patologic subiacent s-a stabilizat. Exist puine date n legtur cu durata procesului de vindecare a plcilor rupte. Unele studii au artat un potenial susinut de progresie rapid a leziunilor vinovate n sindroamele coronoriene acute, n ciuda stabilitii clinice iniiale sub tratament medical [206]. Generarea crescut de trombin a fost observat pn la 6 luni dup angina instabil sau dup infarctul miocardic [32]. n plus, trialurile care au examinat eficiena heparinei alturi de aspirin au raportat o cretere a evenimentelor clinice dup retragerea heparinei [140, 207]. Cu toate acestea, n FRISC II, continuarea administrrii de heparin cu greutate molecular mic nu a adus beneficii dect la pacienii la care s-a efectuat o procedur invaziv. Modificarea agresiv a factorilor de risc e obligatorie la toi pacienii n urma diagnosticului de SCA. Este obligatoriu ca pacienii s renune la fumat: pacienii trebuie clar informai c fumatul este un factor de risc major. Trimiterea la clinici pentru renunarea la fumat este recomandat i trebuie considerat terapia de nlocuire nicotinic. Trebuie optimizat controlul tensiunii arteriale. Trebuie prescris aspirina (75-150 mg). Conform meta-analizei trialurilor antiplachetare, nu exist nici un avantaj al dozelor mai mari de aspirin [208]. Pentru pacienii cu antecedente de IMA, o medie de 27 de luni de tratament duce la evenimente vasculare cu 36 mai puine per 1000 de pacieni, incluznd IMA non-fatale cu 18/1000 mai puine i decesele cu 14/1000 mai puine sub tratament cu aspirin [151]. Pe baza rezultatelor studiului CURE, clopidogrelul n doze de 75 mg trebuie prescris pentru o durat de minim 9, posibil 12, luni, cu reducerea dozei de aspirin la 75-100 mg [153]. Betablocantele mbuntesc prognosticul la pacieni dup infarct miocardic i ar trebui continuate dup sindroamele coronariene acute. Terapia hipolipemiant ar trebui nceput fr

Pacieni cu risc sczut de progresie rapid ctre infarct miocardic sau deces
Pacienii cu risc sczut cuprind urmtoarele categorii: (a) cei fr durere toracic recurent n timpul perioadei de observaie (b) cei fr subdenivelare sau supradenivelare de segment ST, ci mai degrab cu unde T negative, unde T plate sau ECG normal. (c) fr creterea troponinelor sau a altor markeri biochimici de necroz miocardic la analizele iniiale i repetate (efectuate ntre 6 i 12 ore) La aceti pacieni, trebuie recomandat tratamentul oral, incluznd aspirin, clopidogrel (doza de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg zilnic), beta-blocante i posibil nitrai sau antagoniti de calciu. Msurile profilactice secundare trebuie instituite conform discuiei de mai jos. Heparina cu greutate molecular mic se poate ntrerupe cnd, dup perioada de observaie, nu apar modificri ECG i o a doua determinare a troponinelor este negativ. Este recomandat efectuarea unui test de stres. Scopul acestui test este n primul rnd s stabileasc sau s confirme diagnosticul de boal coronarian cnd acesta este nc nesigur, i n al doilea rnd s determine riscul pentru evenimente viitoare la pacienii cu boal coronarian. La pacienii cu ischemie semnificativ n timpul testului de efort, trebuie luate n considerare coronarografia i revascularizarea ulterioar, n special cnd modificrile ischemice apar la un efort mic pe biciclet sau pe covor rulant. Trebuie inut cont de faptul c un test standard poate fi neconcludent (fr modificri la un efort relativ sczut). La asemenea pacieni, o ecocardiogram de efort adiional sau o scintigram miocardic de efort pot fi potrivite. Detalii suplimentare sunt furnizate n Ghidurile pentru test de efort cardiac ale Grupului de Lucru al ESC pentru Fiziologia, Fiziopatologia i Electrocardiografia de efort [205]. La unii pacieni diagnosticul poate rmne incert, n special la pacienii cu ECG normal de-a lungul perioadei de observaie, fr markeri de

31

ntrziere. Inhibitorii de HMG-CoA reductaz reduc substanial mortalitatea i evenimentele coronariene la pacieni cu nivele de LDL-colesterol nalte sau intermediare sau chiar joase (<3,0 mmol/l) (Heart Protection Study). Subgrupuri mici de pacieni din PURSUIT, PRISM, PRISM-PLUS i TACTICS sugereaz c statinele ar putea aduce un beneficiu imediat n sindroamele coronariene acute, dar aceste date nu sunt randomizate. Trialul MIRACL a comparat atorvastatin (80 mg zilnic n medie la 63 de ore dup internare i continuat pentru 16 sptmni) plus dieta vs. placebo, la 3086 de pacieni randomizai [209]. Parametrul final primar (un indice compozit alctuit din deces, IMA non-fatal, reinternare pentru angin agravat la 16 sptmni) a fost pozitiv la limit (P=0,0459): 14,8% fa de 17,4%, dar parametrii finali importani ca decesul sau IMA au fost similari n ambele grupuri (10,1% fa de 10,9%). Diferena n parametrii finali primari a fost dat de reinternarea pentru angin recurent (6,2% vs 8,4%). n registrul RIKS-HIA (Registrul Informrii i Cunoaterii Internrilor de Terapie Intensiv Suedeze) rata mortalitii la un an era mai joas la pacienii cu infarct fr supradenivelare de ST externai cu terapie cu statine dect la grupul fr acest tratament [210,211]. Alte trialuri specifice sunt n desfurare, pentru a evalua dac statinele aduc cu adevrat un beneficiu imediat n sindroamele coronariene acute (A to Z) i dac dozele mari sunt mai eficiente dect dozele intermediare (TNT, SEARCH, IDEAL). Mai multe studii angiografice asupra interveniilor pe lipide sugereaz c un prognostic clinic favorabil nu este legat n mod necesar de regresia aterosclerozei, ci ar putea s fie legat de pasivizarea plcii inflamate, de reversibilitatea disfunciei endoteliale sau de scderea factorilor protrombotici. A fost sugerat un rol al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) n prevenia secundar a sindroamelor coronariene acute. Trialurile randomizate SAVE i SOLVD, efectuate la subieci cu disfuncie ventricular stng, au raportat o reducere a evenimentelor cardiace la pacieni cunoscui cu boal coronarian ischemic tratai cu IECA [212-214]. Descreterea n rata IMA a devenit aparent dup 6 luni de tratament activ. Aceste date sugereaz puternic faptul c efectul benefic al inhibiiei ECA trece dincolo de controlul tensiunii arteriale. Acest concept este susinut de date experimentale indicnd faptul c acest avantaj ar putea fi corelat i de stabilizarea plcii, precum i de trialul HOPE care a artat o reducere a deceselor cardiovasculare de la 8,1% la 6,1% (ARR: 2%, riscul relativ: 0,40; (95%CI: 0,64-0,87); P<0,001) i IMA (riscul relativ: 0,80; (95%CI: 0,70-0,90); P<0,001) la 4-6 ani [217]. Cu toate acestea, n HOPE, nu a fost demonstrat nici un benefciu la pacienii cu angin instabil definit de modificrile ST i T, dar acest

fapt ar putea fi datorat hazardului. Alte trialuri sunt n desfurare pentru a confirma aceste descoperiri: EUROPA (EUropean trial Of Reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) i PEACE (Prevention of Events with ACE inhibitors study), care ar putea stabili noi strategii pentru a preveni apariia sindroamelor coronariene acute. Cum ateroscleroza coronarian i complicaiile sale sunt multifactoriale, trebuie acordat mult atenie tratrii tuturor factorilor de risc modificabili ntr-un efort de a reduce recurena evenimentelor cardiace.

Declaraie rezumativ
Sindroamele coronariene acute sunt o problem major de sntate public i reprezint un mare numr de spitalizri anuale n Europa. n ciuda tratamentului modern, ratele mortalitii, infarctului miocardic i reinternrii cu un sindrom coronarian acut la o urmrire de 6 luni rmn nc foarte nalte. Dup examinarea clinic, este necesar s se nregistreze o electrocardiogram urmat de monitorizare continu n mai multe derivaii a segmentului ST-T, dac este posibil. Ar trebui recoltate probe de snge pentru a determina troponinele T sau I i CK-MB. (A) Pacienii cu supradenivelare de segment ST au nevoie de recanalizare coronarian imediat prin PCI sau tromboliz. (B) Pacienii fr supradenivelare persistent de segment ST ar trebui s primeasc tratament de baz incluznd aspirin, heparin cu greutate molecular mic, clopidogrel, beta-blocante (dac nu sunt contraindicate) i nitrai. Stratificarea riscului ar trebui realizat pe baza datelor clinice, ECG-urilor, determinrilor de troponine. Pot fi identificate dou categorii de pacieni: (1) Pacieni cu risc nalt (ischemie persistent sau recurent, subdenivelare de ST, diabet, troponine crescute, instabilitate hemodinamic sau aritmic) care necesit n plus fa de tratamentul de baz de administrare parenteral de inhibitori de receptori GP IIb/IIIa, urmat de coronarografie n cadrul perioadei de spitalizare. Aceast examinare este efectuat n urgen la pacienii cu instabilitate hemodinamic sau cu aritmii amenintoare de via, recurente. Pacienii cu leziuni ce se preteaz la PCI vor primi clopidogrel, care va fi de asemenea administrat pacienilor cu leziuni ce nu se preteaz la nici un fel de revascularizare. Pacienii programai pentru CABG nu vor primi clopidogrel, exceptnd situaia amnrii operaiei, dar n acest caz clopidogrelul trebuie ntrerupt cu cel puin 5 zile nainte de operaie. De asemenea,

32

clopidogrelul trebuie ntrerupt dac angiografia coronarian este complet normal. (2) Pacienii cu risc sczut includ pacienii fr durere pectoral recurent, cu inversie de und T, unde T aplatizate sau ECG normal i troponin negativ. n aceste cazuri, deteminrile troponinei ar trebui repetate ntre 6-12h. Dac aceast examinare este de dou ori negativ, heparina poate fi ntrerupt, n tmp ce aspirina, beta-blocantele i nitraii sunt continuai i este administrat clopidogrelul. nainte de externare sau n zilele urmtoare dac acest lucru nu este posibil, va fi efectuat un test de efort pentru a evalua probabilitatea i severitatea bolii coronariene ischemice. Dup aceast investigaie, poate fi efectuat o angiografie coronarian. n toate cazurile, n timpul urmririi trebuie continuat un management agresiv al factorilor de risc: oprirea fumatului, efort regulat, aspirin, clopidogrel pentru cel puin 9 luni, betablocante (n lipsa contraindicaiilor) i statine.

Bibliografie
[1] Davies MJ, Richardson PJ, Woolf N, Katz DR, Mann J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993; 69: 377-81. [2] Davies M. Acute coronary thrombosis: the role of plaque disruption and its initiation and prevention. Eur Heart J 1995; 16 (Suppl L): 3-7. [3] Davies M. The composition of coronary artery plaque. N Engl J Med 1997; 336: 1312-13. [4] Task force on the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Acute myocardial infarction: prehospital and in-hospital management. Eur Heart J (in Press). [5] Myocardial infarction redefined a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 959-69. [6] Braunwald E, Antman EM, Beasley JW et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2000; 36: 970-1062. [7] Braunwald E, Antman EM, Beasley JW et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: executive summary and recommendations. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (committee on the management of patients with unstable angina). Circulation 2000; 102: 1193-209. [8] Hall R. Guidelines on the management of unstable angina. Heart 2001; 85: 132. [9] Verstraete M, Prentice CR, Samama M, Verhaeghe R. A European view on the North American fifth consensus on antithrombotic therapy. Chest 2000; 117: 1755-70. [10] Schwartz PJ, Breithardt G, Howard AJ, Julian DG, Rehnqvist Ahlberg N. Task Force Report: The legal implications of medical guidelines. A Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1999; 20: 1152-7. [11] Battler A. European Heart Survey of Acute Coronary syndromes. Eur Heart J 2002; 23: 1190-201 [12] Fox K, Goodman S, Klein W, Brieger D, Steg P, Dabbous O, Avezum A. Managements of acute coronary syndromes. Variations in practice and outcome: findings from the Global

Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2002; 23: 1177-89. [13] GRACE I. Rationale and design of the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) Project: a multinational registry of patients hospitalized with acute coronary syndromes. Am Heart J 2001; 141: 190-9. [14] Eagle KA, Goodman SG, Avezum A, Budaj A, Sullivan CM, Lopez-Sendon J. Practice variation and missed opportunities for reperfusion in ST-segment-elevation myocardial infarction: findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Lancet 2002; 359: 373-7. [15] Fuster VBL, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992; 326: 242-50, 310-18. [16] Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. Circulation 1994; 90: 2126-46. [17] Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000; 20: 1262-75. [18] Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001; 104: 365-72. [19] Burke APFA, Tang AL. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly. N Engl J Med 1997; 336: 1276-82. [20] Davies MJ. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture 1995. Circulation 1996; 94: 2013-20. [21] Farb ABA, Tang AL. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996; 93: 1354-63. [22] Arbustini EDBB, Morbini P, Burke AP, Bocciarelli M, Specchia G, Virmani. Plaque erosion is a major substrate for coronary thrombosis in acute myocardial infarction. Heart 1999; 82: 269-72. [23] Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91: 2844-50. [24] Moreno PR, Falk E, Palacios IF, Newell JB, Fuster V, Fallon JT. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture. Circulation 1994; 90: 775-8. [25] Kaartinen M, van der Wai A, van der Loos C. Mast cell infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 606-12. [26] Arbustini E, De Servi S, Bramucci E et al. Comparison of coronary lesions obtained by directional coronary atherec-tomy in unstable angina, stable angina, and restenosis after either atherectomy or angioplasty. Am J Cardiol 1995; 75: 675-82. [27] Arbustini E, Morbini P, De Servi S et al. Histopathologic features in atherectomy samples obtained from patient with unstable angina, stable angina and restenosis. Directional Atherectomy Lombardi Group. G Ital Cardiol 1996; 26: 623-33. [28] Toschi VGR, Lettino M., Fallon JT. Tissue factor predicts the thrombogenicity of human atherosclerotic components. Circulation 1997; 95: 594-9. [29] Willerson JTGP, Eidt J, Campbell WB, Buja M. Specific platelet mediators and unstable coronary artery lesions: experimental evidence and potential clinical implications. Circulation 1989; 80: 198-205. [30] Falk E. Morphologic features of unstable atherothrombotic plaques underlying acute coronary syndromes. Am J Cardiol 1989; 63: 114E-120E. [31] Falk E, Fuster V. Angina pectoris and disease progression. Circulation 1995; 92: 2033-5. [32] Falk E, Shah P, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995; 92: 657-71. [33] van Domburg RT, van Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ, Simoons ML. Unstable angina: good long-term outcome after a complicated early course. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1534-9. [34] Lee TH, Cook EF, Weisberg M, Sargent RK, Wilson C, Goldman L. Acute chest pain in the emergency room. Identification and examination of low-risk patients. Arch Intern Med 1985; 145: 65-9.

33

[35] Fesmire FM, Percy RF, Bardoner JB, Wharton DR, Calhoun FB. Usefulness of automated serial 12-lead ECG monitoring during the initial emergency department evaluation of patients with chest pain. Ann Emerg Med 1998; 31: 3-11. [36] Fisch C. The clinical ECG; sensitivity and specificity. Elsevier, 1997. [37] Savonitto S, Ardissino D, Granger CB et al. Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999; 281: 707-13. [38] Rouan GW, Lee TH, Cook EF, Brand DA, Weisberg MC, Goldman L. Clinical characteristics and outcome of acute myocardial infarction in patients with initially normal or nonspecific electrocardiograms (a report from the Multicenter Chest Pain Study). Am J Cardiol 1989; 64: 1087-92. [39] McCarthy BD, Wong JB, Selker HP. Detecting acute cardiac ischemia in the emergency department: a review of the literature. J Gen Intern Med 1990; 5: 365-73. [40] Pozen MW, D'Agostino RB, Selker HP, Sytkowski PA, Hood WB Jr. A predictive instrument to improve coronary-careunit admission practices in acute ischemic heart disease. A prospective multicenter clinical trial. N Engl J Med 1984; 310: 1273-8. [41] Davies E, Gawad Y, Takahashi M et al. Analytical performance and clinical utility of a sensitive immunoassay for determination of human cardiac troponin I. Clin Biochem 1997; 30: 479-90. [42] Katus HA, Looser S, Hallermayer K et al. Development and in vitro characterization of a new immunoassay of cardiac troponin T. Clin Chem 1992; 38: 386-93. [43] Jaffe AS, Ravkilde J, Roberts R et al. It's time for a change to a troponin standard. Circulation 2000; 102: 1216-20. [44] Giannitsis E, Muller-Bardorff M, Kurowski V et al. Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism. Circulation 2000; 102: 211-17. [45] Missov E, Calzolari C, Pau B. Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure. Circulation 1997; 96: 2953-8. [46] Lauer B, Niederau C, Kuhl U, Schannwell M, Pauschinger M, Strauer BE, Schultheiss HP. Cardiac troponin T in patients with clinically suspected myocarditis. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1354-9. [47] Smith SC, Ladenson JH, Mason JW, Jaffe AS. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates. Circulation 1997; 95: 163-8. [48] McLaurin MD, Apple FS, Voss EM, Herzog CA, Sharkey SW. Cardiac troponin I, cardiac troponin T, and creatine kinase MB in dialysis patients without ischemic heart disease: evidence of cardiac troponin T expression in skeletal muscle. Clin Chem 1997; 43: 976-82. [49] Frankel WL, Herold DA, Ziegler TW, Fitzgerald RL. Cardiac troponin T is elevated in asymptomatic patients with chronic renal failure. Am J Clin Pathol 1996; 106: 118-23. [50] Labugger R, Organ L, Collier C, Atar D, Van Eyk JE. Extensive troponin I and T modification detected in serum from patients with acute myocardial infarction. Circulation 2000; 102: 1221-6. [51] Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein Ilb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001; 344: 1879-87. [52] FRISC II investigators. Invasive compared with noninvasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during Instability in Coronary artery disease Investigators. Lancet 1999; 354: 708-15. [53] Lindahl B, Diderholm E, Lagerqvist B, Venge P, Wallentin L. Mechanisms behind the prognostic value of troponin T in unstable coronary artery disease: a FRISC II substudy. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 979-86. [54] Wu AH, Apple FS, Gibler WB, Jesse RL, Warshaw MM, Valdes R Jr. National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: recommendations for the use of cardiac markers in coronary artery diseases. Clin Chem 1999; 45: 1104-21.

[55] Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 447-52. [56] Campbell RWF, Turpie AGG, Maseri A et al. Management strategies for a better outcome in unstable coronary artery disease. Clin Cardiol 1998; 21: 314-22. [57] Braunwald E, Jones RH, Mark DB et al. Diagnosing and managing unstable angina. Agency for Health Care Policy and Research. Circulation 1994; 90: 613-22. [58] Theroux P, Fuster V. Acute coronary syndromes: unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 1195-206. [59] Braunwald E. Unstable angina. A classification. Circulation 1989; 80: 410-14. [60] van Miltenburg-van Zijl AJ, Simoons ML, Veerhoek RJ, Bossuyt PM. Incidence and follow-up of Braunwald subgroups in unstable angina pectoris . J Am Coll Cardiol 1995; 25: 128692. [61] Nyman I, Areskog M, Areskog NH, Swahn E, Wallentin L. Very early risk stratification by electrocardiogram at rest in men with suspected unstable coronary heart disease. The RISC Study Group. J Intern Med 1993; 234: 293-301. [62] Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G et al. The Fast Revascularization during Instability in Coronary artery d. ST depression in ECG at entry indicates severe coronary lesions and large benefits of an early invasive treatment strategy in unstable coronary artery disease. The FRISC II ECG substudy. Eur Heart J 2002; 23: 41-9. [63] TIMI IIIB investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of the TIMI IIIB Trial. Thrombolysis in Myocardial Ischemia. Circulation 1994; 89: 1545-56. [64] Andersen K, Eriksson P. Ischaemia detected by continuous on-line vectocardiographic monitoring predictes unfavourable outcome in patients admitted with probable unstable coronary artery disease. Coron Artery Dis 1996; 7: 753-60. [65] Gottlieb SO, Ouyang P, Mellits ED, Gerstenblith G. Silent ischemia as a marker for early unfavorable outcomes in Eur Heart J, Vol. 23, issue 23, December 2002 [66] Langer A, Freeman MR, Armstrong PW. ST segment shift in unstable angina: pathophysiology and association with coronary anatomy and hospital outcome. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 1495-502. [67] Larsson H, Areskog M, Areskog NH et al. The diagnostic and prognostic importance of ambulatory ST recording compared to a predischarge exercise test after an episode of unstable angina or non-Q wave myocardial infarction. Eur Heart J 1995; 16: 888-93. [68] Wilcox I, Ben Freedman S, Kelly DT, Harris PJ. Clinical significance of silent ischemia in unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1990; 65: 1313-16. [69] Patel DJ, Holdright DR, Knight CJ et al. Early continuous ST segment monitoring in unstable angina: prognostic value additional to the clinical characteristics and the admission electrocardiogram. Heart 1996; 75: 222-8. [70] Akkerhuis KM, Klootwijk PA, Lindeboom W et al. Recurrent ischaemia during continuous multilead ST-segment monitoring identifies patients with acute coronary syndromes at high risk of adverse cardiac events; meta-analysis of three studies involving 995 patients. Eur Heart J 2001; 22: 1997-2006. [71] Olatidoye AG, Wu AH, Feng YJ, Waters D. Prognostic role of troponin T versus troponin I in unstable angina pectoris for cardiac events with meta-analysis comparing published studies. Am J Cardiol 1998; 81: 1405-10. [72] Ottani F, Galvani M, Nicolini FA et al. Elevated cardiac troponin levels predict the risk of adverse outcome in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2000; 140: 917-27. [73] Morrow DA, Cannon CP, Rifai N et al. Ability of minor elevations of troponins I and T to predict benefit from an early invasive strategy in patients with unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction: results from a randomized trial. JAMA 2001; 286: 2405-12.

34

[74] Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W, Jorgensen P, Peheim E, Ljungdahl L, Goldmann B, Katus HA. The prognostic value of serum troponin T in unstable angina. N Engl J Med 1992; 327: 146-50. [75] Pettersson T, Ohlsson O, Tryding N. Increased CKMB (mass concentration) in patients without traditional evidence of acute myocardial infarction. A risk indicator of coronary death. Eur Heart J 1992; 13: 1387-92. [76] Ravkilde J, Hansen AB, Horder M, Jorgensen PJ, Thygesen K. Risk stratification in suspected acute myocardial infarction based on a sensitive immunoassay for serum creatine kinase isoenzyme MB. A 2-5-year follow-up study in 156 consecutive patients. Cardiology 1992; 80: 143-51. [77] Stubbs P, Collinson P, Moseley D, Greenwood T, Noble M. Prospective study of the role of cardiac troponin T in patients admitted with unstable angina. BMJ 1996; 313: 262^1. [78] Wu AH, Abbas SA, Green S et al. Prognostic value of cardiac troponin T in unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1995; 76: 970-2. [79] Lindahl B. Biochemical markers of myocardial damage for early diagnosis and prognosis in patients with acute coronary syndromes. Minireview based on a doctorial thesis. Ups J Med Sci 1996; 101: 193-232. [80] Lindahl B, Venge P, Wallentin L. Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. The FRISC study group. Circulation 1996; 93: 1651-7. [81] Lindahl B, Venge P, Wallentin L. Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from long-term antithrombotic protection. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 43-8. [82] Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B et al. Cardiacspecific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996; 335: 1342-9. [83] Luscher MS, Thygesen K, Ravkilde J, Heickendorff L. Applicability of cardiac troponin T and I for early risk stratification in unstable coronary artery disease. TRIM Study Group. Thrombin Inhibition in Myocardial ischemia. Circulation 1997; 96: 2578-85. [84] Galvani M, Ottani F, Ferrini D et al. Prognostic influence of elevated values of cardiac troponin I in patients with unstable angina. Circulation 1997; 95: 2053-9. [85] Lindahl B, Andren B, Ohlsson J, Venge P, Wallentin L. Risk stratification in unstable coronary artery disease. Additive value of troponin T determinations and pre-discharge exercise tests. FRISK Study Group. Eur Heart J 1997; 18: 762-70. [86] Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2000; 343: 1139^17. [87] Holmvang LAK, Andersen K, Dellborg M et al. Relative contributions of a single-admission 12-lead electrocardiogram and early 24-hour continuous electrocardiographic monitoring for early risk stratification in patients with unstable coronary artery disease. Am J Cardiol 1999; 83: 667-74. [88] Dellborg M, Andersen K. Key factors in the identification of the high-risk patient with unstable coronary artery disease: clinical findings, resting 12-lead electrocardiogram, and continuous electrocardiographic monitoring. Am J Cardiol 1997; 80: 35E-39E. [89] Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B et al. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med 1999; 340: 1623-9. [90] Heeschen C, Hamm CW, Goldmann B, Deu A, Langenbrink L, White HD. Troponin concentrations for stratification of patients with acute coronary syndromes in relation to therapeutic efficacy of tirofiban. PRISM Study Investigators. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management. Lancet 1999; 354: 1757-62.

[91] Newby LK, Ohman EM, Christenson RH et al. Benefit of glycoprotein Ilb/IIIa inhibition in patients with acute coronary syndromes and troponin T-positive status: the paragon-B troponin T substudy. Circulation 2001; 103: 2891-6. [92] Morrow DA, Antman EM, Tanasijevic M et al. Cardiac troponin I for stratification of early outcomes and the efficacy of enoxaparin in unstable angina: a TIMI-11B substudy. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-17. [93] Toss H, Lindahl B, Siegbahn A, Wallentin L. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. Circulation 1997; 96: 4204-10. [94] Becker RCC, Bovill E et al. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction (TIMI IIIB trial). Am J Cardiol 1996; 78: 142-7. [95] Pollak H, Fischer M, Fritsch S, Enenkel W. Are admission plasma fibrinogen levels useful in the characterization of risk groups after myocardial infarction treated with fibrinolysis? Thromb Haemost 1991; 66: 406-9. [96] Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, Meilahn EN. Relation of Creactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol 1996; 144: 537^17. [97] de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345: 1014-21. [98] Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L, Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy. JAMA 2001; 286: 2107-13. [99] O'Malley T, Ludlam CA, Riemermsa RA, Fox KA. Early increase in levels of soluble inter-cellular adhesion molecule-1 (sICAM-1); potential risk factor for the acute coronary syndromes. Eur Heart J 2001; 22: 1226-34. [100] Ardissino D, Merlini PA, Gamba G et al. Thrombin activity and early outcome in unstable angina pectoris. Circulation 1996; 93: 1634-9. [101] Ernofsson M, Strekerud F, Toss H, Abildgaard U, Wallentin L, Siegbahn A. Low-molecular weight heparin reduces the generation and activity of thrombin in unstable coronary artery disease. Thromb Haemost 1998; 79: 491^4. [102] Meade TW. Routine measurement of fibrinogen concentration. Clinically feasible. BMJ 1993; 307: 1562. [103] Meade TW, Cooper JA, Chakrabarti R, Miller GJ, Stirling Y, Howarth DJ. Fibrinolytic activity and clotting factors in ischaemic heart disease in women. BMJ 1996; 312: 1581. [104] Meade TW. Fibrinogen in ischaemic heart disease. Eur Heart J 1995; 16 (Suppl A): 31^1. [105] Munkvad S, Gram J, Jespersen J. A depression of active tissue plasminogen activator in plasma characterizes patients with unstable angina pectoris who develop myocardial infarction. Eur Heart J 1990; 11: 525-8. [106] Hamsten A, de Faire U, Walldius G et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet 1987; 2: 3-9. [107] Kruskal JCP, Franks J, Kirsch R. Fibrin and fibrinogenrelated antigens in patients with stable and unstable coronary artery disease. N Eng J Med 1987; 22: 1361-5. [108] Wilcox I, Freedman SB, Allman KC et al. Prognostic significance of a predischarge exercise test in risk stratification after unstable angina pectoris. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 67783. [109] Wilcox I, Ben Freedman SB, Li JN, Harris PJ, Kelly DT. Comparison of exercise stress testing with ambulatory electrocardiographic monitoring in the detection of myocardial ischemia after unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1991; 67: 89-91. [110] Launbjerg J, Fruergaard P, Jacobsen HL, Madsen JK. Long-term risk factors from non-invasive evaluation of patients with acute chest pain, but without myocardial infarction. Eur Heart J 1995; 16: 30-7. [Ill] Nyman I, Wallentin L, Areskog M, Areskog NH, Swahn E. Risk stratification by early exercise testing after an episode of

35

unstable coronary artery disease. The RISC Study Group. Int J Cardiol 1993; 39: 131^42. [112] Amanullah AM, Lindvall K, Bevegard S. Exercise echocar-diography after stabilization of unstable angina: correlation with exercise thallium-201 single photon emission computed tomography. Clin Cardiol 1992; 15: 585-9. [113] Amanullah AM, Lindvall K. Predischarge exercise echocar-diography in patients with unstable angina who respond to medical treatment. Clin Cardiol 1992; 15: 417-23. [114] Amanullah AM, Lindvall K, Bevegard S. Prognostic significance of exercise thallium-201 myocardial perfusion imaging compared to stress echocardiography and clinical variables in patients with unstable angina who respond to medical treatment. Int J Cardiol 1993; 39: 71-8. [115] Brown KA. Prognostic value of thallium-201 myocardial perfusion imaging in patients with unstable angina who respond to medical treatment [published erratum appears in J Am Coll Cardiol 1991 Sep; 18(3):889]. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 1053-7. [116] Luchi RJ, Scott SM, Deupree RH. Comparison of medical and surgical treatment for unstable angina pectoris. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1987; 316: 977-84. [117] Telford AMWC. Trial of heparin versus atenolol in prevention of myocardial infarction in intermediate coronary syndrome. Lancet 1981; 1: 1225-8. [118] Lubsen JTJ. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early treatment of unstable angina in the coronary care unit: findings from the Holland Interuniversity Nifedipine/ metoprolol Trial (HINT. Am J Cardiol 1987; 60: 18A-25A. [119] Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988; 260: 2259-63. [120] Miami Trial research group. Metoprolol in myocardial infarction. Eur. Heart J 1985; 6: 199-226. [121] Kaplan KDR, Parker M, Przybylek J, Teagarden JR, Lesch M. Intravenous nitroglycerin for the treatment of angina at rest unresponsive to standard nitrate therapy. Am J Cardiol 1983; 51: 694-8. [122] DePace N, Herling IM, Kotler MN, Hakki AH, Spielman SR, Segal BL. Intravenous nitroglycerin for rest angina. Potential pathophysiologic mechanisms of action. Arch Intern Med 1982; 142: 1806-9. [123] Roubin GSHP, Eckhardt I et al. Intravenous nitroglycerine in refractory unstable angina pectoris. Aust N Z J Med 1982; 12: 598-602. [124] Curfman G, Heinsimr JA, Lozner EC, Fung HL. Intravenous nitroglycerin in the treatment of spontaneous angina pectoris: a prospective randomized trial. Circulation 1983; 67: 276-82. [125] Dellborg M, Gustafsson G, Swedberg K. Buccal versus intravenous nitroglycerin in unstable angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1991; 41: 5-9. [126] May DCPJ, Podma JJ, Black WH et al. In vivo induction and reversal of nitroglycerin tolerance in human coronary arteries. N Engl J Med 1987; 317: 805-9. [127] Reichek N, Priest C, Zimrin D, Chandler T, Sutton MS. Antianginal effects of nitroglycerin patches. Am J Cardiol 1984; 54: 1-7. [128] Thadani U, Hamilton SF, Olsen E et al. Transdermal nitroglycerin patches in angina pectoris. Dose titration, duration of effect, and rapid tolerance. Ann Intern Med 1986; 105: 48592. [129] IONA Study Group. Effect of Nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002; 359: 1269-75. [130] Theroux P, Taeymans Y, Morissette D et al. A randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 717-22. [131] Parodi O, Simonetti I, Michelassi C. Comparison of verapamil and propanolol therapy for angina pectoris at rest. A randomized, multiple crossover, controlled trial in the coronary care unit. Am J Cardiol 1986; 57: 899-906.

[132] Smith NLRG, Reiberge GE, Psaty BM et al. Health outcomes associated with beta-blocker and diltiazem treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1305-11. [133] Gibson RS, Young PM, Boden WE, Schechtman K, Roberts R. Prognostic significance and beneficial effect of diltiazem on the incidence of early recurrent ischemia after nonQ-wave myocardial infarction: results from the Multicenter Diltiazem Reinfarction Study. Am J Cardiol 1987; 60: 203-9. [134] Gibson RS, Hansen JF, Messerli F, Schechtman KB, Boden WE. Long-term effects of diltiazem and verapamil on mortality and cardiac events in non-Q-wave acute myocardial infarction without pulmonary congestion: post hoc subset analysis of the multicenter diltiazem postinfarction trial and the second Danish verapamil infarction trial studies. Am J Cardiol 2000; 86: 275-9. [135] Held PYS, Furberg CD. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: an overview. Br Med J 1989; 299: 1187-92. [136] Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-5. [137] Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol 1991; 67: 1295-7. [138] Boden WE, van Gilst WH, Scheldewaert RG et al. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: a randomised placebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis post-Thrombolysis (INTERCEPT). Lancet 2000; 355: 1751-6. [139] Oler A, Whooley MA, Oler J, Grady D. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis. JAMA 1996; 276: 811-15. [140] Theroux P, Ouimet H, McCans J et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988; 319: 1105-11. [141] FRISC study group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease, Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Lancet 1996; 347: 561-8. [142] Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg JS, Yusuf S. Unfractionated heparin and lowmolecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet 2000; 355: 1936^12. [143] Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 1 IB trial. Circulation 1999; 100: 1593-601. [144] Antman EM, Cohen M, Radley D et al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable Angina/Non-Q-wave myocardial infarction: TIMI 1 IB-ESSENCE meta-analysis. Circulation 1999; 100: 1602-8. [145] Antman EM, Cohen M, McCabe C, Goodman SG, Murphy SA, Braunwald E. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin for preventing clinical events at 1-year follow-up of TIMI 11B and ESSENCE. Eur Heart J 2002; 23: 308-14. [146] Ferguson JJ. Combining low-molecular-weight heparin and glycoprotein Ilb/IIIa antagonists for the treatment of acute coronary syndromes: the NICE 3 story. National Investigators Collaborating on Enoxaparin. J Invas Cardiol 2000; 12 (Suppl E): E10-3; discussion E25-8. [147] Gusto IIB investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) lib investigators. N Engl J Med 1996; 335: 775-82. [148] Fox KA. Implications of the Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes-2 (OASIS-2) study and the results in the context of other trials. Am J Cardiol 1999; 84: 26M-31M.

36

[149] Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, Juneau M. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993; 88: 2045-8. [150] Cairns JA, Singer J, Gent M et al. One year mortality outcomes of all coronary and intensive care unit patients with acute myocardial infarction, unstable angina or other chest pain in Hamilton, Ontario, a city of 375,000 people. Can J Cardiol 1989; 5: 239^16. [151] Antithrombotic, Trialist, Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86. [152] Balsano F, Rizzon P, Violi F et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. The Studio della Ticlopidina nell'Angina Instabile Group. Circulation 1990; 82: 17-26. [153] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502. [154] CAPRIE. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329-39. [155] Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, Gershlick AH, Investigators FT. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000; 102: 624-9. [156] Leebeek FWG, Boersma E, Cannon CP, Werf FJJ van de, Simoons ML. Oral glycoprotein Ilb/IIIareceptor inhibitors in patients with cardiovascular disease: why were the results so unfavourable. Eur Heart J 2002; 23: 444-57. [157] EPIC Investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor in high-risk angioplasty. N Engl J Med 1994; 330: 956-61. [158] EPILOG investigators. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. The EPILOG Investigators. N Engl J Med 1997; 336: 1689-96. [159] EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein- Ilb/IIIa blockade. The EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet Ilb/IIIa Inhibitor for Stenting. Lancet 1998; 352: 87-92. [160] RESTORE Investigators. Effects of platelet glycoprotein Ilb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty. The RESTORE Investigators. Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis. Circulation 1997; 96: 1445-53. [161] IMPACT-II Investigators. Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention: IMPACT-II. Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis-II. Lancet 1997; 349: 1422-8. [162] ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000; 356: 203744. [163] Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC et al. Comparison of two platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001; 344: 1888-94. [164] CAPTURE I. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997; 349: 142935. [165] PRISM. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338: 1498-505.

[166] PRISM-PLUS. Inhibition of the platelet glycoprotein lib/ Ilia receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338: 1488-97. [167] PURSUIT Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein Ilb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The PURSUIT Trial Investigators. Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. N Engl J Med 1998; 339: 436-43. [168] PARAGON Investigators. International, randomized, controlled trial of lamifiban (a platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitor), heparin, or both in unstable angina. The PARAGON Investigators. Platelet Ilb/IIIa Antagonism for the Reduction of Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network. Circulation 1998; 97: 2386-95. [169] GUSTO-IV ACS Investigators. Effect of glycoprotein lib/ IIIA receptor blocker abciximab on outcome of patients with acute coronary syndromes without early revascularization: The GUSTO-IV ACS randomised trial. Lancet 2001; 357: 1915-24. [170] PARAGON-B investigators. Randomized, placebocontrolled trial of titrated IV Lamifiban for acute coronary syndrome. Circulation 2002; 105: 316-21. [171] Boersma E, Harrington R, Moliterno D et al. Platelet glycoproteinllb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: A meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359: 189-98. [172] Rom M, Chew DP, Mukherjee D et al. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Circulation 2001; 104: 2767-71. [173] Steinhubl SR, Talley JD, Braden GA et al. Point-of-care measured platelet inhibition correlates with a reduced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary intervention: results of the GOLD (AU-Assessing Ultegra) multicenter study. Circulation 2001; 103: 2572-8. [174] Madan M, Tcheng JE. Update on abciximab readministration during percutaneous coronary interventions. Curr Interv Cardiol Rep 2000; 2: 244-9. [175] Madan M, Kereiakes DJ, Hermiller JB et al. Efficacy of abciximab readministration in coronary intervention. Am J Cardiol 2000; 85: 435^10. [176] Cohen M. Initial experience with the low-molecularweight heparin, enoxaparin, in combination with the platelet glycoprotein Ilb/IIIa blocker, tirofiban, in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes. J Invas Cardiol 2000; 12 (Suppl E): E5-9; discussion E25-8. [177] James S, Armstrong P, Califf R et al. Safety and efficiency of abciximab combined with dalteparin in treatment of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2002; 23: 153845. [178] TIMI IIIA investigators. Early effects of tissue-type plasminogen activator added to conventional therapy on the culprit coronary lesion in patients presenting with ischemic cardiac pain at rest. Results of the Thrombolysis in Myocardial Ischemia (TIMI IIIA) Trial. Circulation 1993; 87: 38-52. [179] Karlsson JE, Berglund U, Bjorkholm A, Ohlsson J, Swahn E, Wallentin L. Thrombolysis with recombinant human tissuetype plasminogen activator during instability in coronary artery disease: effect on myocardial ischemia and need for coronary revascularization. TRIC Study Group. Am Heart J 1992; 124: 1419-26. [180] Schreiber TL, Macina G, McNulty A et al. Urokinase plus heparin versus aspirin in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 64: 840^1. [181] Schreiber TL, Macina G, Bunnell P et al. Unstable angina or non-Q wave infarction despite long-term aspirin: response to thrombolytic therapy with implications on mechanisms. Am Heart J 1990; 120: 248-55. [182] Schreiber TL, Rizik D, White C et al. Randomized trial of thrombolysis versus heparin in unstable angina. Circulation 1992; 86: 1407-14. [183] FTT Trialists. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised

37

trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy Trialists' (FTT) Collaborative Group. Lancet 1994; 343: 311-22. [184] FRISCII investigators. Invasive compared with noninvasive treatment in unstable coronary- artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during Instability in Coronary artery disease Investigators. Lancet 1999; 354: 708-15. [185] Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C, Renaud N, McFadden EP, Bertrand ME. Coronary angioscopic findings in the infarct-related vessel within 1 month of acute myocardial infarction: natural history and the effect of thrombolysis. Circulation 1998; 97: 26-33. [186] Serruys PW, van Hout B, Bonnier H et al. Randomised comparison of implantation of heparin-coated stents with balloon angioplasty in selected patients with coronary artery disease (Benestent II). Lancet 1998; 352: 673-81. [187] Lincoff AM, Califf RM, Anderson KM et al. Evidence for prevention of death and myocardial infarction with platelet membrane glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockade by abciximab (c7E3 Fab) among patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary revascularization. EPIC Investigators.Evaluation of 7E3 in Preventing Ischemic Complications. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 149-56. [188] Lincoff AM. Trials of platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor antagonists during percutaneous coronary revascularization. Am J Cardiol 1998; 82: 36P^12P. [189] EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein- Ilb/IIIa blockade. The EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet Ilb/IIIa Inhibitor for Stenting. Lancet 1998; 352: 87-92. [190] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527-33. [191] Bjessmo S, Ivert T, Flink H, Hammar N. Early and late mortality after surgery for unstable angina in relation to Braunwald class. Am Heart J 2001; 141: 9-14. [192] Dyke CM, Bhatia D, Lorenz TJ et al. Immediate coronary artery bypass surgery after platelet inhibition with eptifi-batide: results from PURSUIT. Platelet Glycoprotein lib/ Ilia in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrelin Therapy. Ann Thorac Surg 2000; 70: 866-71; discussion 871-2. [193] Bizzarri F, Scolletta S, Tucci E et al. Perioperative use of tirofiban hydrochloride (Aggrastat) does not increase surgical bleeding after emergency or urgent coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: 1181-5. [194] Clark SC, Vitale N, Zacharias J, Forty J. Effect of low molecular weight heparin (fragmin) on bleeding after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2000; 69: 762^1; discussion 764-5. [195] Yusuf S, Zucker D, Chalmers TC. Ten-year results of the randomized control trials of coronary artery bypass graft surgery: tabular data compiled by the collaborative effort of the original trial investigators. Part 1 of 2. Online J Curr Clin Trials 1994; Doc No. 145. [196] Yusuf S, Zucker D, Chalmers TC. Ten-year results of the randomized control trials of coronary artery bypass graft surgery: tabular data compiled by the collaborative effort of the original trial investigators. Part 2 of 2. Online J Curr Clin Trials 1994; Doc No. 144. [197] BARI investigators. Five-year clinical and functional outcome comparing bypass surgery and angioplasty in patients with multivessel coronary disease. A multicenter randomized trial. Writing Group for the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. JAMA 1997; 277: 715-21. [198] CABRI Investigators. First-year results of CABRI (Coronary Angioplasty versus Bypass Revascularization Investigation. Circulation 1996; 93: 847. [199] RITA investigators. Coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery: the Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) trial . Lancet 1993; 341: 573-80.

[200] King SB 3rd, Lembo NJ, Weintraub WS et al. A randomized trial comparing coronary angioplasty with coronary bypass surgery. Emory Angioplasty versus Surgery Trial (EAST). N Engl J Med 1994; 331: 1044-50. [201] Hamm CW, Reimers J, Ischinger T, Rupprecht HJ, Berger J, Bleifeld W. A randomized study of coronary angioplasty compared with bypass surgery in patients with symptomatic multivessel coronary disease. German Angioplasty Bypass Surgery Investigation (GABI). N Engl J Med 1994; 331: 1037^13. [202] Rodriguez A, Boullon F, Perez-Balino N, Paviotti C, Liprandi MI, Palacios IF. Argentine randomized trial of percutaneous transluminal coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery in multivessel disease (ERACI): inhospital results and 1-year follow-up. ERACI Group. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1060-7. [203] Serruys PW, Unger F, Sousa JE et al. Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease. N Engl J Med 2001; 344: 1117-24. [204] Lagerqvist B, Safstrom K, Stahle E, Wallentin L, Swahn E. Is early invasive treatment of unstable coronary artery disease equally effective for both women and men? FRISC II Study Group Investigators. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 41-8. [205] Exercise Physiology Working Group. Guidelines for cardiac exercise testing. Eur Heart J 1993; 14: 969-88. [206] Kontny F. Reactivation of the coagulation system: rationale for long-term antithrombotic treatment. Am J Cardiol 1997; 80: 55E-60E. [207] RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISC Group. Lancet 1990; 336: 827-30. [208] Antithrombotic Trialist Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86. [209] Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-18. [210] Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285: 430-6. [211] Stenestrand U, Wallentin L. Early revascularization and 1year survival in 14-days survivors of acute myocardial infarction: a prospective cohort study. Lancet 2002; 359: 180511. [212] SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325: 293-302. [213] SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. The SOLVD Investigators [published erratum appears in N Engl J Med 1992 Dec 10; 327(24):1768]. N Engl J Med 1992; 327: 685-91. [214] Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38. [215] Rabbani RTE. Strategies to achieve coronary arterial plaque stabilization. Cardiovasc Res 1999; 41: 402-17. [216] Yusuf S, Kostis JB, Pitt B. ACE inhibitors for myocardial infarction and unstable angina. Lancet 1993; 341: 829. [217] Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-53. [218] Dagenais GR, Yusuf S, Bourassa MG et al. Effects of ramipril on coronary events in high-risk persons: results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation 2001; 104: 522-6.

38

Traducere de : dr. Ruxandra Jurcu, prof. dr. Carmen Ginghin, prof. dr. Eduard Apetrei

39