TRANSMISIA CANABINOIDERGICA

Sistemul semnalizator cannabinoid endogen (SCBE) este clasificat ca sistem lipidergic, n raport cu structura biochimic a mediatorilor chimici. Mediatorii chimici, denumii endocannabinoide, au fost sintetizai din lipidele membranelor celulare, ca i eicosanoidele, cu care au similitudine de structur chimic, derivnd de la acidul arahidonic.

Sistemul endocannabinoid a fost evideniat nu numai la vertebrate, ci i la nevertebrate, dar nu la toate speciile, iar receptorii i funciile fiziologice ale acestora prezint diferene. Sistemul cannabinoid endogen (sau o parte dintre componentele sale) pare s fie conservat la aproape toate speciile animale, dela Hydra sp. la Homo sapiens[i] . Endocannabinoidele au fost identificate n cantiti mici i n cocoa (semine fermentate de Theobroma cacao) i n ciocolat.

SCBE ofer inte noi farmacologice pentru dezvoltarea medicaiei.

Exist ns o larg dezbatere n lumea tiinific, referitoare la urmtorea dilem: prezint sau nu siguran pentru pacient, introducerea n terapeutic a cannabinoidelor (de sintez sau semisintez) sau/i a unor compui ce pot crete nivelurile de cannabinoide endogene? Pericolul principal este reprezentat de potenialul de abuz i riscul bolilor psihiatrice, cunoscute a fi induse la utilzarea pe termen lung a fitocannabinoidelor din cannabis. (produsele rezultate din Cannabis sativa - cnepa indian -, cunoscute sub numele generic de cannabis, sunt: marihuana = frunzele i inflorescena i hai = rezina)[ii],[iii] .
[i] Guzmn M., Cannabinoides: del laboratorio a la clnica. Biojournal.net, 2006;4
[ii] Hall W, Solowij N. Adverse effects of cannabis. Lancet. 1998;352:1611-1616 [iii] Hickman M, Vickerman P, Macleod J, Kirkbride J, Jones BP. Cannabis and schizophrenia: model projections of the impact of the rise in cannabis use on historical and future trends in schizophrenia in England and Wales. Addiction J. 2007:102 (4), 597-606

Biosinteza endocannabinoidelor[i],[ii] Are la baz fosfolipidele membranare, precursorul fiind acidul arahidonic, ca i n cazul eicosanoidelor.
Stocarea endocannabinoidelor Se deosebete de cea a altor neuromediatori, prin faptul c nu are loc n vezicule sinaptice, ci n fosfolipidele membranei celulare. Eliberarea endocannabinoidelor Eliberarea din neuroni se face prin mecanismul de difuziune prin membrana plasmatic i este indus de depolarizarea membranei i de influxul de Ca 2+ n celule. Semiviaa endocannabinoidelor Semiviaa endocannabinoidelor este sub 5 minute i efectele sunt de durat relativ scurt

Inactivare mecanisme: recaptarea activ, cu transportori specifici;

degradarea catalizat de enzime intracelulare; de ex. anandamid hidrolaza.
[i] Deutsch DG, ChinSA. Enzymatic synthesis and degradation of anandamide, a cannabinoid receptor agonist, Biochem Pharmacol. 1993;46:791-796 [ii] Di Marzo V, Fontana A, Cadas H, et al. Formation and inactivation of endogenous cannabinoid anandamide in central neurons. Nature. 1994;372:686-691.

ENDOCANNABINOIDE

e) Biotransformarea (degradarea) endocannabinoidelor Degradarea n neuroni are loc prin hidroliz enzimatic catalizat de: hidrolaza amidelor acizilor grai (FAAH), pentru AEA (anandamid);
Activitatea FAAH (pentru hidroliza AEA) este maxim la pH= 9 i este redus cu 70% la pH= 5. FAAH este bine reprezentat n: mitocondrii i reticulul endoplasmic neted. Substraturi pentru FAAH sunt:AEA i alte N- aciletanolamide ca PEA (palmitoiletanolamida).

monoacilglicerol lipaza (MAGL), pentru 2- AG. AEA i 2- AG, prin hidroliz catalizat, dau natere la lipide bioactive i anume: acid arahidonic i eicosanoide. Date recente arat c, att AEA ct i 2- AG pot fi biotransformate i de ciclooxigenazasubtipul 2 (COX-2), enzim ce intervine n biosinteza prostaglandinelor proinflamatorii. n plus, a fost demonstrat faptul c antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) inhibitoare neselective sau selective de COX-2, inhib i FAAH, la concentraiile relevante farmacologic. Medicamentele antiinflamatoare inhibitoare specifice de COX-2, cum sunt coxibele, pot crete astfel, nivelurile de cannabinoide (la pH- ul acid din esuturile inflamate, AINS-urile cu structur de acizi carboxilici au poten sporit).

Receptorii canabinoizi
Receptorii cannabinoizi CB1 i CB2 au fost identificai prin clonare molecular, respectiv din creier n 1990[i] i din splin n 1993[ii] . Se ncadreaz n familia receptorilor cuplai cu proteinele G (Gi/0, Gs). Prezint apte lanuri transmembranare Rezultatele ultimilor cercetri aduc evidene privind existena mai multor receptori cannabinoizi: cei doi receptori specific clonai,
CB1 i CB2, 3 receptori cannabinoizi non- CB1 / CB2.

Fiecare dintre aceti receptori mediaz efecte distincte ale cannabinoidelor

[i] Matsuda LA, Lolalt SJ, Brownstein MJ, Young CA, Bonner TL. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 1990;346(6284):561-564 [ii] Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 1993;365(6441):61-65

CB1 CB2 dupa ****http://www.wdv.com/CellWorld/Receptors/

CB1 CB2 http://www.qmc.ufsc.br/qmcweb/artigos/maconha/ciencia.html

Efectorii celulari ai R canabinoizi

[i] Felder CC, Joyce KE, Briley EM, et al. Comparison of the pharmacology and signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Mol Pharmacol. 1995;48:443-450. [ii] Buckley NE, McCoy KL, Mezey E, et al. Immunomodulation by cannabinoids is absent in mice deficient for the cannabinoid CB(2) receptor. Eur J Pharmacol. 2000;396:141-149

Receptorii CB1[i]
Sunt cuplai cu proteinele Gi/0 i regleaz activitatea unor canale ionice, ciclaze i kinaze, dup cum urmeaz:
blocheaz canalele de calciu de tip N (neuronal ) descrescnd conductaa pentru Ca2+, cresc conductana pentru K+, inhib adenilat ciclaza i formarea de AMPc, stimuleaz protein-kinaza mitogen-activat

Receptorii CB2[ii]
Sunt cuplai cu proteinele Gi /0 i regleaz activitatea unor ciclaze i kinaze, dup cum urmeaz:
inhib adenilat ciclaza inhiba formarea de AMPc, stimuleaz protein-kinaza mitogen-activat

Localizarea R canabinoizi

Receptorii CB1
sunt localizai n: SNC (cortex, hippocampus, ganglionii bazali, cerebelum, talamus, amigdala, nucleus accumbens, hipotalamus), hipofiz , nervii periferici, celule imune.
In SNC, receptorii CB1 se afl n concentraii nalte, fiind situai: predominant presinaptic, pe soma neuronilor, dendrite, astrocite i celulele stem neuronale.

au o distribuie mai restrns, localizai n:

Receptorii CB2

sistemul imunitar (limfocitele B i T, macrofage, ganglioni), mastocite, splin i celulele hematopoietice, celule stem neuronale.
Sunt situai predominant n splin i celulele hematopoietice, fiind responsabili de efectul imunosupresiv indus de cannabis. In sistemul imunitar precum i n mastocite, receptorii CB2 se afl n concentraii nalte, sugernd c SCBE are un rol important n reglarea rspunsurilor imunitare i inflamatorii ale organismului.

Receptorii CB2 se regsesc pe leucocite, n condiii patologice

Receptorii CB2 , ca i CB1, prezint niveluri nalte n Limfocitele B mature i niveluri joase n Limfocitele T tinere. Receptorii CB2 se regsesc pe leucocite, n condiii patologice
S-a demonstrat: imunomodularea prin cannabinoide este asbent la oarecii fr receptori cannabinoizi CB2

Efectele activrii R canabinoizi

Receptorii CB1 neuronali presinaptici sunt cuplai inhibitor la canalele de calciu de tip N i controleaz retrograd inhibitor transmisia sinaptic cannabinoid[i] . La nivel de cotransmisii cu alte sisteme semnalizatoare, receptorii CB1 moduleaz inhibitor eliberarea mediatorilor chimici n sinapse (Glutamat, GABA, 5- HT, DA, NA)[ii] . Excitotoxicitatea neuronal poate fi cotracarat via
receptorilor CB1 [iii].

Receptorii CB1 controleaz: starea celulelor stem neuronale, creterea neuritelor, formarea sinapselor funcionale, remodelarea reelelor neuronale[iv],[v].
CB1 periferici reduc dezvoltarea inflamaiei i hiperalgeziei[vi]
[i] Alger BE. Retrograde signaling in the regulation of synaptic transmission: focus on endocannabinoids. Prog Neurobiol. 2002;68:247286 [ii] Schlicker E, Kathmann M. Modulation of transmitter release via presynaptic cannabinoid receptors. Trends Pharmacol Sci. 2001 Nov;22(11):565-72 [iii] Marsicano G, Goodenough S, Monory K, et al. CB1 cannabinoid receptors and on-demand defense against excitotoxicity. Science. 2003;302:84-88 [iv] Fowler CJ. Plant-derived, synthetic and endogenous cannabinoids as neuroprotective agents. Non-psychoactive cannabinoids, breakdown as therapeutic strategies to avoid pyschotropic effects. Brain Res Rev. [v] Jin K, Xie L, Kim SH. Defective adult neurogenesis in CB1 cannabinoid receptor knockout mice. Mol Pharmacol. 2004;66:204-208. [vi] Richardson JD, Kilo S, Hargreaves KM. Cannabinoids reduce hyperalgesia and inflammation via interaction with peripheral CB1 receptors. Pain. 1998;75:111-119

Activarea receptorilor CB1 este corelat cu urmtoarele funcii

rspunsul la stres, prin influena asupra axei hipotalamo- hipofizo- suprarenale adrenalinice; controlul reproducerii (prin modificarea eliberrii de gonadotropin), al fertilitii i comportamentului sexual; controlul hipotalamic al apetitului alimentar i consumului de hran; modularea la nivel specific mesolimbic a proprietilor de recompens ale alimentelor; inhibarea motilitii gastrointestinale i golirii stomacului controlul balanei energetice; controlul funciilor metabolice, prin aciuni pe esuturile periferice (adipocite, hepatocite, tract gastrointestinal, muchi scheletici).

Activarea receptorilor CB2 este corelat cu urmtoarele funcii

modularea rspunsurilor immune (creterea ratei de proliferare a celulelor imune, activarea celulelor T helper induse de macrofag, scderea eliberrii citotoxinelor de ctre celulele imune); reducerea inflamaiei, fapt ce poate fi consecina creterii proliferrii celulelor immune; reglarea emezei. Nivelurile ridicate induc apoptoza celulelor immune, fenomen ce este corelat cu efectul imunosupresiv al drogurilor din categoria cannabis, la consumatorii cronici[i]

[i] McKallip RJ, Lombard C, Martin BR, Nagarkatti M, Nagarkatti PS. Delta(9)-tetrahydrocannabinol-induced apoptosis in the thymus and spleen as a mechanism of immunosuppression in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:451-465

Rolul SCBE de modulator inhibitor retrograd

Funcia fiziologic principal a SCBE este de neuromodulare inhibitoare retrograd. Endocannabinoidele acioneaz n creier, ca neuromediatori retrograzi, inhibnd eliberarea sinaptic a altor mediatori (dopamin, noradrenalin, serotonin), prin activarea receptorilor cannabinoizi CB1 situai presinaptic n diverse sinapse. Receptorii CB1 presinaptici controleaz retrograd eliberarea neurotransmitorilor.

Controlul excitabilitii nervoase ca rezultat al echilibrului modulrii inhibitoare retrograde cannabinoide, via receptorilor presinaptici CB1, asupra sinapselor glutamatergice i GABA-ergice

Rolul SCBE de modulator inhibitor retrograd

Astfel, de exemplu n sinapsele gluatamatergic, GABA- ergic, dopaminergic i colinergic, cnd crete concentraia de ion calciu n citoplasma neuronilor postsinaptici, din precursorii endocannabinoidelor biosintetizai n membrana plasmatic, se elibereaz n fanta sinaptic, endocannabinoide active. Endocannabinoidele eliberate acioneaz ca mesageri chimici retrograzi, asupra receptorilor cannabinoizi presinaptici CB1, inhibnd influxul ionilor de calciu prin canalele de calciu sensibile la potenial i facilitnd influxul ionilor de potasiu n celul. Se mpiedic astfel depolarizarea presinaptic, exocitoza i eliberarea n fantele sinaptice a neuromediatorilor, respectiv glutamat n cortexul cerebral, dopamin n ganglionii bazali, iar GABA i acetilcolin n hipocampus afecteaz procese ca nvarea, micarea i respectiv memoria.

Controlul excitabilitii nervoase ca rezultat al echilibrului modulrii inhibitoare retrograde cannabinoide, via receptorilor presinaptici CB1, asupra sinapselor glutamatergice i GABA-ergice

Mecanismele la nivelul SCBE, ce pot induce efecte farmacoterapeutice

activarea receptorilor cannabinoizi CB1 sau CB2 (mecanism de tip agonist); blocarea receptorilor cannabinoizi CB1 (mecanism de tip antagonist); inhibarea enzimelor de degradare a endocannabinoidelor (mecanism indirect)

Mecanismul de tip agonist

Efect in depresie Efect n stres Efect n stroke, traumatisme cerebrale, boal Parkinson, boal Alzheimer i scleroza multipl inflamatorie Efect n hipertensiunea arterial, tulburrile cardiovasculare post oc i remodelarea post infarct de miocard (IM) Efect n durere, durerea neuropat i durerea inflamatorie Efect n reflux acid gastric, colici, sindrom de colon iritabil, boala Chron Efect n cancere Efect n stri de grea i vom

Mecanismul de tip antagonist

Efect n obezitate Efect n adicia la nicotin Efect n consumul i adicia la alcool Efect n anxietate, durere, boli neurodegenerative Efect n hipertensiunea arterial

Medicamente noi, introduse n terapeutic

Rimonabant (antagonist sintetic al receptorilor CB1) indicat ca anorexigen i adjuvant n tratamentul obezitii, i n adicia la nicotin - RETRAS; Dronabinol (agonist sintetic al receptorilor CB1) indicat ca antiemetic i orexigen; Nabilona (agonist sintetic al receptorilor CB1) indicat ca antiemetic i orexigen.

H3C H3C H

H3C O CH3
H3C

H3C H

CH3 O

CH3

D RO NAB IN O L
H HO CH3

H OH O

N ABI LO N A

H3C Cl

O NH N

N R IM O N AB AN T Cl

Cl

Efectul n stri de grea i vom

Efectul antiemetic al fitocannabinoidului delta-9tetrahidrocannabinol (-9-THC) , n emeza indus cu 5-hidroxitriptofan, are mecanism central i periferic.[i]

Medicamente cu mecanism agonist cannabinoid au fost deja autorizate (nabilona, dronabinol) n unele state (Canada, SUA, UK), ca antiemetice de rezerv, n profilaxia greurilor i vomei induse de chimioterapia anticanceroas.[ii],[iii]
Atenie ! Trebuie exclui pacienii cu tipuri de cancere, n care cannabinoidele stimuleaz proliferarea celulelor canceroase (cancer de sn).
McKallip RJ, Nagarkatti M, Nagarkatti PS. Delta-9-Tetrahydrocannabinol enhances Breast cancer growth and metastasis by suppression of antitumor immune response. J. Immunol. 2005;174(6):3281-3289.

[i] Darmani NA, Johnson C. Central and peripheral mechanisms contribute to the antiemetic actions of delta-9-tetrahydrocannabinol against 5-hydroxytryptophan-induced emesis. Eur J Pharmacol 2004;488:201-212 [ii] Lane M, Vogel CL, Ferguson J, et al. Dronabinol and prochlorperazine in combination for treatment of cancer chemotherapy-ihduced nausea and vomiting. J Pain Symptom Manage 1991; 6:352-359 [iii] Tramer MR, Carroll D, Campbell FA, et al. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: Quantitative systematic review. BMJ 2001; 323:16-21

Efectul n obezitate
La ora actual, se manifest o nevoie acut de medicamente noi, eficace i bine tolerate, pentru tratamentul obezitii. deoarece obezitatea reprezint o problem major de sntate public. In ceea ce privete obezitatea, prevalena acesteia s-a triplat din anul 1980, n rile dezvoltate, datele statistice artnd c 2/3 dintre brbai i 1/2 dintre femei sunt supraponderali sau chiar obezi

Endocannabinoidele, pe calea receptorilor CB1 de la nivelul hipotalamusului, controleaz pozitiv apetitul, consumul de alimente i balana energetic[i],[ii]. Blocajul receptorilor CB1 reduce consumul de alimente cu gust foarte bun. Blocantele receptorilor CB1, modulnd funcia cannabinoid, au dovedit eficacitate n obezitate. n aceast direcie, a fost deja introdus n terapeutic un nou medicament, denumit rimonabant (DCI), avnd ca indicaii obezitatea i dependena de nicotin si retras
[i] di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosci. 2005;8:585-89 [ii] Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev. 2006;27(1):73 -100

n tratamentul obezitii, derivaii amfetaminici anorexigeni, cu mecanism central dopaminergic, au efecte secundare de tip dopaminergic i simpatomimetic, la nivel central (insomnie, agitaie) i periferic (hipertensiune, tahicardie, aritmii), precum i o sfer larg de contraindicaii (boli psihice, hipertiroidie, tulburri ale somnului, hipertensiune arterial, insuficien cardiac, aritmii, arterite). n aceast categorie sunt anorexigenele: amfepramonum (Regenon) i sibutraminum (Reductil). Orlistat (Xenical),un alt medicament recomandat n obezitate, este inhibitor specific al lipazelor digestive i favorizeaz eliminarea lipidelor nedigerate prin scaun, dar nu are eficacitate n toate cazurile. n unele cazuri, dup trei luni de tratament, greutatea nu scade cu minim 5%.

SCBE pare a fi un sistem cheie n obezitate.[i] In acest sens pledeaz urmtoarele date din literatura de specialitate. Tmduitorii tradiionali utilizau cannabis ca stimulant al apetitului. Consumatorii de cannabis raporteaz adesea foame. THC trateaz pierderea n greutate la pacienii cu SIDA i cancer. Cannabinoidele cresc consumul de alimente cu gust foarte bun, la animale nfometate. SCBE pare a fi up- reglat la roztoarele cu obezitate indus genetic. Hormonul adipocitar anorexigen, leptin, ce se afl n concentraie nalt n stare de saietate, regleaz negativ sinteza hipotalamic de anandamid i de 2AG, suprimnd astfel semnalul endocannabinoid hipotalamic, la obolani normali.
[i] Cota D, Marsicano G, Tschop M, Grubler Y, Flachskamm C, Schubert M, Auer D, Yassouridis A, Thone-Reineke C, Ortmann S, Tomassoni F, Cervino C, Nisofi E, Linthorst AC, Pasquali R, Lutz B, Stalla GK, Pagotto U. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. Clin Invest. 2003 Aug;l 12(3):423-3I

SCBE are un rol important n homeostazia energetic, cu extensie asupra factorilor de risc cardiovascular. Cercetrile efectuate la Bethesda, SUA, pe roztoare obeze leptin-deficiente sau receptor CB1-deficiente demonstreaz c endocannabinoidele
pe calea receptorilor CB1, provoac creterea prelurii de mncare n stare de nfometare,
iar aciunea este negativ reglat de leptin, n regiunile creierului implicate n controlul apetitului (hipotalamus, sistemul limbic i amigdala).

Activarea receptorilor CB1 crete lipogeneza de novo hepatic, prin activarea cilor de biosintez a acizilor grai i reduce sensibilitatea la insulin.

Calea de biosintez a acizilor grai pare s reprezinte o int molecular comun, att pentru efectul central asupra apetitului ct i pentru efectele periferice metabolice ale endocannabinoidelor.

Blocanii receptorilor CB1 au efecte opuse

Efectul n durere, durerea neuropat i durerea inflamatorie

Cannabinoidele reduc hiperalgezia i inflamaia, pe calea receptorilor CB1 periferici[i]. Agonitii receptorilor CB1 ar putea constitui o grup de analgezice forte, cu mecanism diferit de cel opioid[ii]. Efectul analgezic al fitocannabinoidului delta-9tetrahidrocannabinoid (9-THC) a fost demonstrat experimental. Metabolitul hidroxilat 11-OH-THC s-a dovedit analgezic mai activ. 9-THC poteneaz analgezia morfinic. Antagonitii receptorilor cannabinoizi reduc efectul analgezic al cannabinoidelor. Antagonitii receptorilor opioizi miu nu diminu efectul analgezic indus de cannabinoide, fapt ce exclude medierea opiodergic.

[i] Richardson JD, Kilo S, Hargreaves KM. Cannabinoids reduce hyperalgesia and inflammation via interaction with peripheral CB1 receptors. Pain. 1998;75:111-119 [ii] Campbell FA, Tramer MR, Carroll D, et al. Are cannabinoids an effective and safe treatment - option in the management of pain? A qualitative systematic review. BMJ 2001; 323:13-16

Agonitii receptorilor CB2 ar putea constitui o grup nou de medicamente antiinflamatoare. CBN (cannabinol) i CBD (cannabidiol) sunt fitocannabinoide bioactive nonpsihotropice, dar induc unele dintre efectele antiinflamatoare i imunologice cunoscute pentru cannabis. Aceste efecte sunt mediate de receptorii cannabinoizi CB2 din celulele imune. Mecanismele efectului antiinflamator produs de cannabis sunt reprezentate de: creterea ratei de proliferare i supravieuire a celulelor imune i de scderea produciei de citokine. Ca atare, CBN i CBD pot reprezenta compui de referin pentru designul de medicamente noi antiinflamatoare, cu mecanism cannabinoidergic, fr efecte secundare psihotrope. Agonitii receptorilor CB2 ar putea constitui o nou clas de medicamente pentru durerea inflamatorie i neuropatic. De asemenea, ar putea ameliora i bolile autoimune caracterizate printr-o reacie puternic a celulelor T- helper, aa cum sunt: scleroza multipl, artrita reumatoid, boala Crohn. Acest potenial este investigat pentru agonitii de sintez: CP 55940 i WIN 55212-2. Agonistul WIN 55212-2 prezint o selectivitate moderat pentru receptorii CB2.

CP 55940

Consumul de canabis
Drogurile pe baza de cannabis sunt responsabile:
sporirerea sentimentelor de relaxare si stare se bine reducerea capacitatilor cognitive si psihomotorii

Supradozarea este responsabila de

atac de panica psihoze

Sevrajul este subtil si se declanseaza la consumatorii inraiti

Simptome:
iritabilitate neliniste insomnie reducerea memoriei sindrom amotivational

Mecanismul:
Canabinoizii cresc eliberarea de DA
in nucleus accumbens (euforie recompensa) activeaza aria ventral tegmentala

Cum? R CB1 inhiba retrograd transmisiile

GABA glutamat

care moduleaza eliberarea DA, din aceste segmente

De ce?
Nucleul accumbens face parte din sistemul ventral al ganglionilor bazali Funcie:
n sistemul motivaional
face legtura ntre ganglionii bazali i sistemul limbic,. Neuronii din nucleul accumbens, printr-o succesiune de sinapse GABAergice inhibitorii, stimuleaz filtrul talamic. Nucleul accumbens este la rndul lui controlat de:
Cortexul cerebral, hippocamp amigdal

prin sinapse glutamatergice

- Aria tegmental ventral secretoare de dopamin: inhib nucleul accumbens Dopamina, prin inhibarea nucleului accumbens, va scdea funcia talamusului de filtru, avnd un efect dezinhibant asupra comportamentului.

Perspectiva terapeutica oferita de SCBE este larga, sustinuta de cercetari recente, numeroase, dar cu toate acestea problematica farmacodependentei, efectelor adverse ramane deschisa. Riscul adictiv al acestor substante poate sa fie combatut cu argumentele beneficiilor terapeutice?