Eficacitate si siguranta in utilizarea analgeticelor nonopioide Elena Copaciu Asociatia Romina pentru Studiul Durerii UMF Carol Davila

"DUREREA ESTE MIZERIA ABSOLUTA" Milton Motto- Asociatia Romina pentru studiul Durerii Durerea este principalul simptom care aduce pacientul la medic Analgeticele nu sunt medicamente esentiale pentru supravietuire Esentiale pentru ameliorarea calitatii vietii BALANTA RISC BENEFICIU- mai importanta decit pentru orice alta clasa de medicamente Importanta capitala pentru medic si pacient Precautii de prescriere- medic Automedicatie responsabila- pacient La medicina( durere) si la fotbal se pricepe oricine! Analgeticele medicaie pentru ameliorarea calitii vieii/ reaciile lor adverse- decisive pentru selecia terapeutic

PRIMUM NON NOCERE! Diagnosticul corect al TUTUROR sindroamelor dureroase ale pacientului Anamneza, ex clinic Evaluare- scala vizuala analoga Identificarea componentei neuropate Identificarea patologiei comorbide asociate durerii cronice- insomnie, anxietate, depresie Comorbiditati, interactiuni medicamentoase TERAPIA DURERII scala OMSSCOR VAS- 7- 10 3 Severa SCOR VAS- 4- 6 2 Moderata SCOR VAS- 1-3 Hidromorfon Codeina 1 Usoara Dihidrocodeina Oxicodon Aspirina Tramadol Paracetamol Adjuvante Adjuvante Fentanil Oxicodon Metadona Morfina

AINS Adjuvante AINS o lunga istorie de analgezie si toxicitate Mecanism de actiune aspirina 4 I.C Medicul grec 8 Hippocrate

1899

1938

1950

1970 1982 1992

199

Descoperire AINS neselective Sinteza Extract salcie pt primului dureri COX-2 musculoschelet ale selectiv Prima dovada endoscopica de Sinteza aspirinei lezare mucoasa digestiva Lancet i: SOLUTII EXISTA INTOTDEAUNA!! METAMIZOLrestricii de prescripie Belgia 1987 numai cu prescripie medical/ nu > 5 prescripii/ 6 luni!! pstrat n farmacie la seciunea " otrvuri", etichete " cap de mort"! Germania- 1987- interzis combinaii cu metamizol Spania 1989- retras combinaii/ indicaie pentru analgezie posttrauma, postoperator i febra care nu rspunde la alte antipiretice Metamizol- reactii adverse Anaesthesiology Intensive Therapy, 2009,XLI,3; 141-145 Safety of metamizol and paracetamol for acute pain treatment *Maciej ukowski, Katarzyna Kotfis ;i Descoperire inhibitori COX-2

Afectarea maduvei osoase hematogene Gastrointestinale: greata, voma dureri de stomac, diaree Cefalee, ameteli Disfunctie hepatica si renala: nefrita cronica interstitiala cu necroza de papile renale Reactii alergice cutanate- rash, urticarie, eritem,

dermatita exfoliativa,necroza cutanata Soc anafilactic, exacerbare astm bronsic Inhiba excretia de apa si sodiu- edeme periferice Recomandari ARSD Administrare pe perioada cea mai scurta de timp Nu se recomanda administrarea mai mult de 7 zile consecutiv Nu ca antipiretic de prima linie Atentie la injectarea iv- lent, cca 15 minute Adm rapida- hipotensiune arteriala, greata incoercibila Sa nu uitam ca si forma injectabila si cea per os se elibereaza cu prescriptie!.... Paracetamol analgetic cu eficacitate dovedit n prima utilizare- antipiretic- in 1894 (Hinsberg and Treupel)1 n n efect analgetic demostrat n 1948(Flinn and Brodie)1 Recomandat ca terapie analgetic de prim linie n: - tratamentul osteoartritei din 20002,3 - durere musculoscheltal la vrstnici- 20024 - bolnavi cu boli renale- 19965

1. Prescott LF. Am J Therapeut 2000;7(2):143-7. 2. EULAR recommendations. Pendleton A et al. Ann Rheum Dis 2000;59(12):93644. 3. American College of Rheumatology Subcommittee on osteoarthritis guidelin es. Arthritis Rheum 2000;43(9):1905-15. 4. AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons. JAGS 2002;50:S205-24. 5. Henrich WL et al. Am J Kidney Dis 1996;27(1):162-5. Paracetamol iv Profil de siguran n DPO n fr efecte adverse mediate la nivel central1 (e.g. sedare, constipaie, grea, vom, depresie respiratorie) n fr efecte pe agregarea plachetar, sngerare sau excreia acidului uric 2 n fr efecte adverse gastrointestinale 3 n profil de siguran la nivel renal4 i hepatic5 - bune n puine contraindicaii i interaciuni medicamentoase n poate fi folosit la femeia gravid i n cursul lactaiei, la copii, vrstnici i bolnavi cu insuficien renal

1. Lechat P et al. Thrapie 1989;44:337-54. 2. Insel PA. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs emp loyed in the treatment of gout. In: Goodman & Gilman eds.

The pharmacological basis of therapeutics. McGraw Hill, 9th edition, 1996 :617-57. 3. Singh G. Am J Therapeut 2000;7(2):115-21. 4. Whelton A. Am J Therapeut 2000;7(2):63-74. 5. Whitcomb DC et al. JAMA 1994;272(23):1845-50. De unde atunci reinerile fa de paracetamol? Suntem o "pia" de metamizol Paracetamolul principala cauz de suicid n trile dezvoltate cutum medical- riscul de toxicitate hepatic- niciodat la doze terapeutice n supradoz- interval de 48 de ore pn la apariia insuficienei heapticeANTIDOT! NACC Atenie la consumul de alcool AINS SELECTIVE SI NESELECTIVE RISC GASTROINTESTINAL RISC CARDIOVASCULAR Efecte adverse GI ale AINS Dispepsia Esofagita Stricturi esofagiene Petesii gastrice si duodenale Eroziuni, ulceratii, singerare, perforatii Gastrita tip C Ulceratii, singerare, perforatiiintestin subtire si gros Exacerbari colita LEZIUNI GI AINS DG ENDOSCOPIC Incidenta leziunilor GI induse de AINS Leziune / efect advers Eroziuni Ulcere endoscopice Dispepsia Frecventa > 50% 10-30% >30% relevanta clinica redusa

Ulcere simptomatice 2-4% Complicatii tract difgestiv sup 1-1.5% Complcaitii tract digestiv inf 0.8% mare Lanas A, Hunt R, Ann Meds 2006. Risc relativ (RR) de singerare digestiva superiora pt fiecare AINS Cazuri(n = 2777) si control (n = 5532) AINS Neutilizare Risc relativ (95% CI) Redus Reference

Celecoxib Aceclofenac Diclofenac Ibuprofen Naproxen Lomoxicam Ketoprofen Indomethacin Meloxicam Piroxicam

1.0 2.6 3.1 4.1 7.3 7.7 8.6 9.0

(0.4-2.1) (1.5-4.6) (2.3-4.2) (3.1-5.3) (4.7-11.4) (2.4-24.4) (2.5-29.2) (3.9-20.7) Mare

9.8 (4.0-23.8) 12.6 (7.8-20.3) Lanas A et al. Gut (200

6) Cum identificam bolnavii cu risc GI? Istoric de boala ulceroasa Istoric de infectie H.Pilori Virsta Terapie concomitenta anticoagulanta, antiagreganta, steroidiana Asociere de alte AINS, inclusiv minidoze de Aspirina Boli cronice debilitante, in sp CV Bolnavi cu patologie GI semnificativa Boala ulceroasa, hernie hiatala Paracetamol Inhibitori pompa de protoni asociati la AINS acolo unde este tolerata combinatia Inhibitori selectivi COX2 daca nu exista contraindicatii CV De ce IPP in gastroprotectie? MISOPROSTOL Doza mica eficienta similara IPP Doze mari- superior la IPP- dar reactii adverse GI- nu este tolerat de bolnavi Femeile care doresc a ramina gravide( Am J Phys, 2009) IPP- eficienta dovedita statistic ANTAGONISTI REC H2 La doze mari- pot conferi gastroprotectie Nu este superioara la IPP Inhibitori COX2 Reactii adv gastrice minime Asocierea cu minidoza aspirina anuleaza acest avantaj Bolnavii cu ciroza hepatica Nu AINS Nu paracetamol Prudenta metamizol Coxibi daca nu au contraindicatii CV Doza cea mai mica eficienta Cea mai scurta durata de timp posibila PIROXICAM AVERTIZARE ANMIULIE 2007 INDICAIILE TERAPEUTICE AU FOST LIMITATE DUP CUM URMEAZ: Piroxicam nu mai este indicat n afeciuni acute, precum:

 atac acut de gut, dismenoree primar, durere post-operatorie, tratament stomatologic sau n cursul unei infecii dentare, febr i durere asociat cu inflamaia de tract respirator superior, patologie musculoscheletic acut (ex: bursit, tendinit), patologie acut posttraumatic, radiculalgie. Indicaiile restricionate sunt: Reducerea simptomatologiei din osteoartrit, artrit reumatoid sau spondilit anchilozant. Reducerea simptomatologiei din poliartrita reumatoid juvenil. Piroxicam nu reprezint prima opiune de tratament dac se poate recomanda un alt AINS. Decizia de recomandarea piroxicamului trebuie s se bazeze pe evaluarea complet a riscurilor i beneficiilor individuale pe care le prezint pacientul. ARSD I PIROXICAM! Promoie n reviste medicale- dup restricionarea ANM August 2007- semnalare redacie i ANM Decembrie 2007 nou sesizare ANM- solicitare de retragere a reclamei i publicarea corecturilor. Caz clinic- brbat, 61 ani, gastropatie portal, ciroz hepatic, hipersplenism hematologic,dureri articulare. Flamexin 3 zile HDS masiv, ulcer de stress cu sngerare activ, eroziuni multiple de mucoas Anemie sever, consum factori de coagulare/trombocite, trombocitopenie sever- sngerari difuze, fibrinoliz, AVC hemoragic, exitus n 5 zile!!! Diclofenac si fc hepatica Terapia cronica- poate induce cresterea AST, ALT- tranzitorie Reaciile adverse GI ale AINS au loc cu precdere la nivelul tractului GI superior Desi strategiile curente par sa aib eficacitate similar n reducerea riscului la nivelul tractului GI superior, exist dovezi importante care sugereaz c evenimentele adverse clinice GI poteniale nu sunt limitate la nivelul tractului GI superior Studiile sugereaz c pacienii care iau AINS au un risc crescut de evenimente clinice la nivelul tractului GI inferior* 1-5

*GI inferior nseamn distal de ligamentul Treitz sau al patrulea segment al duodenului. et al. N Engl J Med. 1992;327:749-754; 2Lanas and Sopena. Gastroenterol C lin N Am. 1Allison 2009;38:333-353; 3Fujimori et al. Gastro Endoscopy. 2009;69:1339-1346; 4Laine et al. Gastroenterology 2003;124:288-292; 5Chan et al. N Engl J Med. 2002;347:2104-2110 .

30 ENTEROPATIA INDUSA DE AINS Ulceratii multiple test hemoragii oculte Ulceratii circularestricturi Subocluzie cronica Ocluzie intestinala Perforatii cu peritonita ENTEROPATIA INDUSA DE AINS Atentie la aspirina tamponata( enteric coated) Posibil eliberare in intestinul proximal la concentratii ridicate Efect iritant topic, aditionat celul prin prostaglandine( CoX1, CoX2) Leziunile tubului digestiv inferior mai putin induse de hiperaciditate( practic inexistenta la acest nivel) Dependente de inflamatie- PG + accentuata de flora intestinului subtire si/sau cea colonica - enteropatie de cauza inflamatorie - hipoalbuminemie importanta ENTEROPATIA AINS CLINICA Simptomatologia clinica pusa de multe ori pe seama bolii de baza Dispepsia care nu raspunde la IPP Durere abdominala vaga ce nu poate fi obiectivata prin schemele clasice de diagnostic si tratament dar ameliorata de oprirea adm AINS. anemie feripriva ENTEROPATIA INFLAMATORIE INDUSA DE AINS Pierderea de proteine si activ inflamatorie se coreleaza cu niv pierderilor sanguine in tubul digestiv si imaginea endoscopica Stricturi intestinale-cca 1%- HP/ fibroza/ vizualizate prin enteroscopie cu capsula Asp endoscopic derutant- enteropatie AINS vs b. Crohn Dg diferential Test inflamatie- calcoprotectina fecala Biopsie asp inflamator/ peretele vascular putin afectat/fara granuloame Atentie la pacientul asimptomatic cu scadere de Hb > 2 g/dl- necesita investigatii aprofundate Mecanismele enteropatiei induse de AINS Sd anemic indus de AINS Ulceratii si hemoragie la nivelul intestinului

subtire AINS SI FC RENALA AINS si functia renala Pt preventia insuficientei renale acute- AINS de evitat la boln cu afectare renala, insuf cardiaca congestiva, ciroza (Am J Phys 2009, level of evidence, C, based on a literature review and a summary of consensus guidelines). Pt pacientii cu risc de insuficienta renala, cei cu tratament cu inhibitori enzima de conversie, blocanti receptori angiotensina- se recomanda monitorizarea nivelului creatininei serice dupa debutul terapiei cu AINS (Am J Phys, 2009, level of evidence, C, based on a summary of consensus guidelines). Bolnavi cu risc cardio si cerebrovascular(AHA 2007) Infarct miocardic, AVC, AIT, hipertensiuena arteriala, sindrom metabolic, TEV, embolie pulmonara- contraindicatii absolute- coxibi AINS neselectivi+ IPP Asociere IPP recomandata intotdeauna daca minidoze de aspirina Atentie la asocierea cu ibuprofen paracetamol AINS i COXIBII continu s fie n atenia EMEA i FDA Toate AINS au risc CV, cu excepia aspirinei 80100mg Etoricoxib- averitzare suplimentara- risc HTA! Nu exist date de siguran CV pe termen lung pentru AINS neselective sau selective Pfizer conduce un studiu pe termen lung avnd ca obiectiv sigurana Celebrex vs. ibuprofen i alte AINS clasice PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen Or Naproxen) September 2006- approx. 2010 Reducerea riscurilor la utilizatorii de AINS Evaluare pentru prezenta factorilor de risc inalt pentru efectele adverse in duse de AINS . La nevoie se va mentine doza cea mai redusa posibil Analiza comorbiditatilor (ie boala hepatica si renala) inainte de instituire Prescriere cu prudenta la bolnavii cu factori de risc pt boli GI sau CV Atentie la interactiunile medicamentoase ale AINS si coxibilor Pacienti cu anamneza de reactii alergice cronice/cutanate Se prefera un AINS neselectiv Prudenta pt coxibi Majoritatea cazurilor apar in prima luna de tratament Soluia - individualizarea terapiei - evaluare risc / beneficiu - interventie intit, energic i scurt - risc GI: mai bine coxibi (Celecoxib)

- risc CV: - coxibi conform recomandrilor (EMEA) - pruden la AINS neselective; - Aspirina naintea AINS neselectiv - Celecoxib +Aspirin (nu conteaza ordinea) Va multumesc pentru atentie!