1

FARMACOLOGIE
CURS 8

HIPNOTICE I SEDATIVE
Influenarea gradat a SNC se face cu hipnotice i sedative, n timp ce influenarea brusc se face cu
ajutorul anestezicelor.
Gradele deprimrii SNC sunt, in funcie de doza administrat:
- la doze minime se obine un efect anxiolitic
- la doze din ce n ce mai mari se obin, n ordine, urmtoarele efecte:
- sedare
- somn hipnotic
- somn anestezic sau coma controlat
- moarte
Din aceast clas fac parte barbituricele i benzodiazepinele.
Barbituricele - sunt substane cu structur acid ce au efect anxiolitic mare. La doze mici se obine un
efect sedativ.
Benzodiazepinele - au efecte mai moderate, mai uor de controlat. La doze mici se obine un efect
anxiolitic. La doze mai mari efectul difer n funcie de doz.
Efectul sedativ - reprezint deprimarea global a funciilor SNC . Sedarea produce:
- scderea activitii psihointelectuale, a capacitii de nvare, de memorizare, scderea
performanelor intelectuale, motorii.
- laten mai mare de instalare a reflexelor necondiionate (ca o stare ntre somn i veghe).
- relaxare muscular - este util n unele stri spastice n patologia coloanei vertebrale, ce
produce contractura reflex a musculaturii i comprim nervii spinali ntre corpurile vertebrale . Astfel,
miorelaxarea duce la dispariia durerii.
- nu produce analgezie
- benzodiazepinele produc amnezie anterograd ( de cnd a nceput efectul i pn cnd se termin
) - acest efect este util n manevrele neplcute pentru pacient : tubaj duodenal, radioterapie intern.
Benzodiazepinele se folosesc n anestezia general, n medicaia preanestezic ( nu ca anestezic, datorit
dozelor mari) datorit efectului anxiolitic. De asemenea, poteneaz efectele anestezicelor generale.
- la doze mai mari dect doza de sedare, dar mai mici dect doza hipnotic, se produce scparea
de sub control a comportamentului bolnavilor apare mai frecvent la btrni : agitaie, nelinite, tristee
sau veselie, insomnie, hiperexcitabilitate.
Sedarea se obine cnd administrm medicamente de tip sedativ sau hipnotic asociate cu alte categorii
de medicamente: rezerpin, clonidin .
La doze mai mari se obine efectul hipnotic, care este efect de favorizare a instalrii i meninerii
somnului. Somnul fiziologic reprezint repetarea unor cicluri de aproximativ de 90 minute :
- somn lent - are 4 faze : n fazele 3 i 4 apar unde lente pe EEG.
- somn rapid ( REM)
Aceste medicamente se administreaz numai la persoanele cu insomnie diagnosticat. Dup
administrare, se fac o serie de teste de monitorizare. Clinic, ne intereseaz:
- traseul EEG
- se pune pacientul s completeze nite formulare
- se observ fenomenele ce apar a 2-a zi - fenomenele reziduale.
Medicamentele hipnotice scad durata fazelor 3 i 4 de somn lent . Barbituricele influeneaz mai mult
somnul fiziologic (scad durata somnului REM) dect benzodiazepinele . Utilizarea prelungit a
hipnoticelor produc modificri ale ciclului de somn. Privarea de somn REM pentru o perioad lung de
timp duce la moarte. Oprirea brusc a unui tratament cu hipnotice duce la o exacerbare a efectelor care au
fost inhibate cu tratament (exacerbarea fazelor 3 , 4 i REM, ce au fost sczute n tratament, comaruri,
nevroze, insomnie) .

Tratamentul cu hipnotice se recomand numai n insomnia persistent sau cronic. Insomnia produs
durere nu se poate trata cu hipnotice. De asemenea, n insomnia produs de anxietate sau depresie nu se
administreaz hipnotice, pentru c stimularea SRAA accentueaz insomnia.
Insomniile pot fi:
- insomnia de inducie - pacientul nu reuete s adoarm sau adoarme foarte greu. Se folosesc n
tratament hipnotice cu durat scurt de aciune.
- insomnia de meninere - pacientul adoarme foarte repede, apoi se trezesc la 1-2 ore. La aceti
pacieni se administreaz hipnotice cu durat lung de aciune.
Mecanismul de aciune al hipnoticelor
Barbituricele i benzodiazepinele acioneaz la nivelul receptorilor GABA (GABA este un
neurotransmitor inhibitor la nivelul SNC). Receptorul GABA este o protein ce formeaz cu canalul de
Cl- un complex cu 4 subuniti:
- 2 subuniti
- 2 subuniti
Ambele subuniti au 4 segmente transmembranare cu capetele la exteriorul celulei. Fixarea pe
receptorii GABA i acionarea lor produce deschiderea i meninerea deschis a canalelor de Cl- , apare un
influx de Cl- n celul, ce produce o hiperpolarizare i deci blocarea apariiei potenialului de aciune.
Exist o corelaie ntre canalele de Cl- i canalele de Na i K : dac dup deschiderea canalelor de Cl- se
deschid i canalele de Na sau de K , inhibiia produs se numete silent inhibition. Pe suprafaa
receptorilor GABA, mai ales pe subunitile exist situsuri de legare pentru barbiturice i
benzodiazepine. Acestea nu modific ele nsele canalele de Cl- , ci favorizeaz aciunea
neurotransmitorului GABA. Barbituricele i benzodiazepinele au afinitate pentru receptorii GABA i i
activeaz sunt agoniti.
Barbituricele favorizeaz meninerea deschis a canalelor de Cl-. Benzodiazepinele modific
conformaia receptorilor, iar GABA se fixeaz mai bine.
Efecte:
- sedare
- efecte anticonvulsivante.
- scderea sensibilitii nervoase la diferii stimuli
- scderea performanei intelectuale.
Unele substane se fixeaz pe receptori, produc modificri conformaionale, dar blocheaz legarea
GABA i deci inhibiia; aceste substane se numesc agoniti inveri : carbolin.
Antagonitii GABA blocheaz receptorii GABA; unul dintre acetia sunt Flumazenil, care este o
benzodiazepin antagonist, i se administreaz n intoxicaiile cu benzodiazepine. Ali antagoniti, ce au
un efect convulsivant important, sunt : Bicuculin, Picrotoxin.
Flumazenilul este util n pentru controlul anesteziei cu benzodiazepine. Acesta are durat scurt de
aciune i scoate bolnavul din anestezie.
La nivelul receptorilor pentru benzodiazepine acioneaz 2 substane endogene:
1. DBI - diazepam binding inhibitor
2. BBIA - benzodiazepin binding inhibitor action
Aceste substane pot determina convulsii, anxietate, excitaie psihic. Anxietatea s-ar putea trata deci
cu un inhibitor de DBI i BBIA, adic Flumazenil. Utilizarea barbituricelor i benzodiazepinelor ca
anxiolitice : Barbituricele sunt sedativ-anxiolitice, iar benzodiazepinele sunt sedativ-hipnotice.
Folosirea cronic a acestora duce la dependen. Dependena psihic apare mai repede la persoanele
cu labilitate psihic mai mare. Dependena fizic apare datorit confortului anxiolitic. Oprirea brusc a
tratamentului duce la apariia sindromului de abstinen: agitaie, insomnie, anxietate, creterea
excitabilitii organismului, convulsii (nu spontan, ci la stimuli de intensitate mic); triada de simptome:
convulsii, tremor, delir - apare la sindromul de abstinen cu barbiturice i alcool. Aceste simptome nu se
instaleaz brusc, ci la 2-3 zile pentru compuii cu durat scurt de aciune, i la 8-9 zile pentru compuii
cu durat lung de aciune (n acest caz, simptomele sunt mai sczute deoarece organismul se adapteaz
datorit latenei mai mari).

Tolerana are 2 componente :

1. Componenta farmacodinamic - este major ; scade reactivitatea SNC datorit modificrilor
receptorilor.
2. Componenta farmacocinetic - se observ dup 1-2 sptmni de tratament; este mai evident
pentru barbiturice datorit fenomenelor de autoinducie enzimatic. Fenobarbitalul este cel mai puternic
inductor enzimatic. La benzodiazepine se poate descrie un efect inductor enzimatic dar este neglijabil.
Consumul alcoolului n timpul tratamentului cu substane hipnotice i anxiolitice este contraindicat
datorit potenrii efectelor acestor medicamente.
Efecte legate de inducia enzimatic:
Fenobarbitalul - crete metabolismul altor medicamente : asocierea fenobarbitalului cu anticoagulante
orale crete riscul trombozelor pentru c anticoagulantele se metabolizeaz repede. n aceast situaie se
crete doza de anticoagulante. Dac se dorete oprirea tratamentului cu fenobarbital, doza de
anticoagulante fiind mare apare riscul unor hemoragii.
De asemenea, dispare protecia contraceptiv la femeile care iau contraceptive orale risc crescut de
sarcin.
n cazul porfiriilor hepatice (boli cu defecte enzimatice), fenobarbitalul stimuleaz acumularea de
porfirine n esuturi, acestea avnd toxicitate mare pentru sistemul nervos i muchi (determin paralizii).
Barbituricele au efect inductor enzimatic mai intens, cu ct au perioada de aciune mai lung.
Amobarbitalul, Ciclobarbitalul, Septobarbitalul au durat scurt de aciune (2-6 ore) nu au efect
inductor enzimatic.
Fenobarbitalul, datorit efectului inductor enzimatic, este folosit n tratamentul icterului neonatal,
pentru inducerea activitii enzimelor implicate n metobolismul bilirubinei.
Fenomenele reziduale sunt efectele de a 2-a zi, dup administrarea medicamentului. Barbituricele au
efect lung, aprnd sedarea rezidual. Efectul benzodiazepinelor este scurt (2-6 ore ) . Pentru evitarea
efectelor reziduale se administreaz barbiturice cu durat scurt de aciune. Pentru evitarea dependenei se
recomand administrarea fracionat a barbituricelor (la diferen de 2 zile).
Intoxicaia acut cu hipnotice (barbiturice i benzodiazepine):
- la barbiturice se produce mai repede moartea. Se recomand spltura gastric, alcalinizarea
urinei pentru eliminarea mai rapid a toxicului acid (se d Na2CO3 sistemic), susinerea funciei vitale
(intubaie, ventilaie mecanic, susinerea funciei circulatorii). Barbituricele, folosite ca anestezice
generale, deprim respiraia i cordul, deoarece deprim bulbul nainte de a deprima mduva (n anestezia
cu anestezice generale, bulbul este deprimat ultimul) ; n acest caz se intubeaz bolnavul.
- la benzodiazepine intoxicaia nu este aa de grav este puin probabil ca pacientul s moar.
n acest caz se administreaz Flumazenil . Flumazenilul nu se administreaz n intoxicaia cu barbiturice,
deoarece o agraveaz.
n intoxicaia cronic , dac dependena apare la un drog cu durat scurt se nlocuiete drogul cu un
medicament cu durat lung de aciune. Se realizeaz astfel , dependena controlat , prin scderea
treptat a dozei. Astfel, sindromul de abstinen apare mai trziu i este de intensitate mai mic.
n intoxicaia cronic cu droguri nu se administreaz antagoniti pentru c produce sindromul de
abstinen.
Etanolul
Are cam aceleai efecte cu medicamentele sedativ hipnotice. Alcoolul se inclaveaz n membrana
celular , i crete flexibilitatea i modific funcionarea canalelor i pompelor ionice.
n intoxicaia acut se administreaz glucoz pentru evitarea hipoglicemiei.
Intoxicaia cronic este responsabil de toxicitatea la nivelul multor organe:
- ciroza hepatic- frecven crescut a ginecomastiei i atrofiei sexuale
- nevrite - intoxicaii ale nervilor periferici care apar la nceput ca nite arsuri la nivelul
membrelor , mai trziu aprnd flapping tremor.
- miocardopatie- scade fora de contracie a fibrelor miocardice .
- tub digestiv - crete secreia de HCl i scade secreia de mucus ulcer , gastrite.

D dependen i sindrom acut de abstinen.

n tratarea alcoolismului se folosesc :
- psihoterapia
- terapia medicamentoas - se d Disulfiram influeneaz metabolismul alcoolului prin inhibarea
alcool dihidrogenazei , crescnd astfel cantitatea de aldehid acetic. Aceasta este toxic, determinnd
fenomene foarte neplcute dac se consum alcool dup 12-24 de ore .Sulfamidele n combinaie cu
alcoolul pot avea efecte de tip disulfiram.