Epidemiologia bolilor genetice

Marinău Cristian

I. Introducere

Scurt istoric

Epidemiologia , specialitatea individualizata din arhitectonica pluristructurala a stiintelor

medicale, este tot mia mult solicitata astazi de specialistii din diverse ramuri de activiatate medicala si
nemedicala, care o folosesc sub aspect metodologic si lucrativ, in definirea si rezolvarea practica a
diverselor manifestari morbide de masa.
Radacinile epidemiologiei sunt infipte in solul rodnic al istorieie cu mai bine de doua milenii
in urma, primele elemente de epidemiologie gasindu-se in Biblie si in scrierile lei Hipocrat, care
afirma in „aforisme” ca aparitia imbolnavirilor este infuentata de factori apartianad mediului de viata
al colectivitatiilor umane.
In lucrarea „Despre aer, apa si locuri”, Hipocat arata ca mediul natural influenteaza
constitutia, temperamentul si comportarea oamenilor sanatosi sau a bolnavilor.Dupa Hipocrat , ceea ce
este valabil si azi, receptivitatea sau nereceptivitatea la boli este dependenta de particularitatile de
mediului geografic, altitudine, relief, calitatea apei, anotimp s.a. Factorii derivand din mediul
inconjurator erau considerati cauze ale echilibrului (starii de sanatate,eucraziei) sau dezechilibrului
(starii de boala , discraziei).Dupa Hipocrat, ca si dupa toti cei care l-au urmat preventia bolilor se
realizeaza prin cunoasterea si neutralizarea actiunii factoriilor discraziei, inclusiv cei mosteniti
(ereditari).Hipocrate includea in masurile preventionale sanogene (ca si azi de fapt), nutritia
echilibrata, apa salubra, calitatea aerului, solului, interventia unor factori geografici, sezonieri etc.
In evul mediu , medicina a apelat la invataturile lui Hipocrat, Galen si Aristotel, fara a aduce
noi contributii.Raspandirea covarsitoare a conceptiilor relogioase despre lume au pus in umbra sau au
altarat abservatiile corecte asupra bolilor castigate anterior.Europa a fost bantuita de cele mai extinse
si grave boli infectioase epidemice.
In dezvoltatea medicii in general, si a medicinei preventive in special, un aport deosebit l-a
adus medicina araba dominanta de conceptii preventionale prtintre care un loc in frunte il ocupau
normele de igiena individuala si colectiva prin contrast cu decaderea medicinii preventive in Europa
medievala.
In perioada Renasterii, medicina cunoaste o dezvoltare rapida, ca urmare a beneficiilor
revolutiei tehnice si industriale, iar preocuparile pentru medicina preventiva de epidemiologie si igiena
a vietii se dezvolta intrun ritm sustinut.Renastera o data cu eliberarea gandirii umane din misticismul
si scolastica Evului Mediu, a permis si un avant in cunoasterea corecta a bolilor.S-ar adus argumente
pentru existenta agentiilor parazitari (Fr. Redi), a fost explorat corpul uman (Vesalius, Morgagni).
Marele filozof francez Rene Descartes a promovat ideea experimentului , iar conceptiile despre
unitatea organismului, despre sanatate si boala au influentat puternic gandirea timpului.
In secolul al XVIII-lea, se contureaza medicina stiintifica moderna. Epidemiologia trece de
la observarea si descrierea fenomenelor la preocpari de analiza cauzala, verificate prin experiment (se
contureaza o stiinta multidisciplinara).In acest scol omenirea a fost confruntata cu numerease boli
epidemice, intre care cea mai grava era variola.Pornind de la ideea variolizarii intranazale, practicate
de chinezii antici, numerosi medici europeni variolizeaza inoculand inradermic , laomul sanatos,
cintinutul pustulei variolice. La 14 mai 1794 este practicata, pentru prima data, variolizarea stiintifica
de catre medicul englez Edward Jenner (la noi a devenit obligatorie in 1931).
Daca epidemiologia si igiena is au originea in antichitate, microbiologia apare in secolul al
XIX-lea si aduce o contributie hotaratoare in prevenirea si terapia bolilor transmisibile.Acest secol a
adus marele avant stintific si tehnic care a permis (mia ales prin perfectionarea microscopului)
aprofundarea studiilor de morfopatologie (Virchow, Rokitanski) si descoperirea agentiilor baterieni
infectiosi (Pasteur, Koch, Babes etc).
 Cimistul francez Luis Pasteur (1822-1895) este parintele microbiologiei moderne si , prin
aceasta, al epidemiologiei speciale a unor boli transmisibile, ca antrax, rabie, febrele puerperale
cauzate de streptococ, infectii cu stafilococ etc.Dupa Jenner, Pasteur este cel care elaboreaza de pe
pozitii moderne tehnologia prepararii unor vaccinuri. Astfel ca, la 6 iulie 1885, Pasteur vaccineazas
antirabic un copil, cu succes. Se deschide astfel drumul triumfal al imunopreventiei practice. Pasteur
devine al II-lea vaccinolog, descoperitor si practician din existenta omenirii si el propune introducerea
notiunii de vaccin si vaccinare, care este aprobata de Academia de Stiinte din Franta.
Preventia unor boli transmisibiel castiga enorm prin descoperirea in 1929, de catre
Fleming, a activitatii antimicrobiene a mucegaiului Penicillium si prin reusita purificarii penicilinei, in
1940, de catre Flory si Chain.
Epidemiologia moderna recunoaste un moment fundamental in dezvoltarea sa, reprezentat
de studiile lui Doll si Hill din anii 50 privind corelatia dintre fumatul de tigarete si cancerul pulmonar.
Ele au marcat si inceputurile epidemiologiei bolilor cronice. S-a realizat un studiu in randul unor
medici din Marea Britanie, observandu-se ca rata mortalitatii pentru cancerul pulmonar in randul
acestora creste odata cu numarul de tigareta fumate pe zi (relatie doza-raspuns si in acest caz este
liniara).Astfel rata mortalitatii prin cancerul pulmonar in randul mediciilor nefumatori a fost de 0,1 la
1000 de medici.Daca se fumeaza 10 tigari/zi rata creste la aproximativ 0,8 iar daca fumeaza 20 de
tigari/zi creste la 1,5 si asa mai departe.
In conditiile actuale complexe din domeniul sanatatii publice, epidemiologia nu-si poate
atinge obiectivele sale decat prin actiuni de cooperare multidisciplinara, folosindu-se de cunostintele si
metodele microbiologiei, biostatisticii, igienei, ecologiei, geneticii, sociologiei, stiintelor economice,
psihologiei, demografiei, matematicii etc.

Epidemiologia.Definitia si obiectul de studiu

Denumirea lansata in antichitate si pastrata de-alungul veacurilor semnifica etimologic:
epi=peste/deasupra ; demos=popor/populatie ; logos=stiinta.
O definitie extrem de concisa este : „Studiul bolii ca fenomen de masa” (M. Greenwood,
1934) sau „Studiul raspandirii bolilor in colectivitatile omenesti” (Pemberton, 1962) sau „Studiul
distributiei si determinantilor prevalentei bolilor la om” (M. Mahon, 1960).O definitie mai
cuprinzatoare folosita in prezent este cea al lui Last, din 1988 is anume : „epidemiologia este stiinta
medicala care se ocupa cu studiul distributiei si determinantiilor starilor sau evenimentelor legate de
sanatate in anumite populatii, cu aplicarea rezultatelor acestui studiu in controlul problemelor de
sanatate”.
Unitatea de studiu in epidemiologie este populatia.Termenul de populatie se poate defini
fien in termeni geograficim fie in alti termeni (de exemplu grup de bolnavi spitalizati, muncitorii dintr-
o fabrica). Prin populatie se pot desemna toti locuitorii unei anumite regiuni geografice. Forma cea
mai comuna de populatie utilizata in epidemiologie este cea dintr-o anumita regiune la un moment
dat, Notiunea de populatie se poate referi la orice grup de persoane care au cel putin o caracteristica
prezenta la toti membrii grupului. Pentru ca structura populatiei intre diferite regiuni geografice si in
diferite perioade de timp , analizele epidemiologice trebuie sa tina cont de aceste aspecte.
Epidemiologia este interesata de numarul subiectilor care prezinta a stare patologica sau
biologica intr-o colectivitate. Dar ea nu se opreste aici ; ea cauta sa descopere toti factorii care au
determinat starea respectiva, urmareste in timp starea respectiva si cauta sa dezvaluie implicatiile
sociale, politice, economice, culturale, biologice, ecologice ale fenomenului. Ea supravegheaza
prevalente ale unor astfel de stari si incearca sa elaboreze prognoze care sa orienteze actiuni complexe
care sa previna riscuile patogene de a se repeta si sa previna consecintele negative in viitor.
Facand apel la variate metode de investigatie, epidemiologia cerceteaza si colectivitati
omenesti aparent sanatoase pentru a gasi boli latnente sau predispozitii la boli sau chiar si numai
modificari biologice care pun semne de intrebare, la care nu li se descopera un sens precis, iar o
predispozitie spre patologie nu este exclusa.
Sunt studiate si particularitatiile biologice: ferilitatea, longevitatea, batranetea.In esenta,
deci, epidemiologia identifica si studiaza factori de risc pentru sanatatea poplatiei, factori reali sau
ipotetici, urmarind in permanenta promovarea sanatatii (sanogeneza). Asadar scopul principal al
epidemiologiei fiind tocmai de a preveni epidemiiloe. „Tot asa cum meteorologia nu este limitata la
studiul furtunilor, iar astronomia la studiul eclipselor de soare” (M. Mahon)Tocmai asa si pompierii
definiti adeseori ca „oameni care sting incendiile”, preocuparea lor principala este de a le preveni;
incediul este fenomenul epatant, spectaculos pentru public, dar care ese de fapt doar consecinta unei
ineficacitati preventive.Tot asa este epidemia semnul ca prevenirea calamitatii nu s-a facut sau nu s-a
putu face.
Scopurile epidmiologiei fundamentale pot fi rezumate astfel :
a. Explicarea principiilor cauzale ale inbolnavirilor, cu accent pe factorii de mediu variabili.
b. Stimularea aplicarii epidemiologiei in prevenirea bolilor si in promovarea starii de sanatate
ata a populatiei, cat si a mediului.
c. Pregatirea specialistilor din profesii conexe cu cea medicala pentru a cunoaste cat mai multe
aspecte ale starii de sanatate si pentru a asigura utilizarea optima a resurselor existente in
vederea asigurarii starii de sanatate.
d. Aplicarea conceptelor de epidemiologie clinica
e. Stimularea interesului asupra epidemiologiei.

Metodele epidemiologiei
In cercetarea lumii omenirea a observat de mult ca descifrarea fenomenelor bazate numai
pe observatii nu da decat o cunoatere limitate, superficiala, fiind necesare in plus anumite cai, anumite
moduri de abordare, indrumate teoretic. Metoda s-a nascut astfel si este calea de cercetare, sistemul de
reguli si principii pentru a avea acces la cunoasterea realitatii si la transformare.
Metodele epidemiologiei moderne sunt bazate pe conceptiile noi ale etiopatogieniei
pluricauzale, ale complexitatii si interactiunii facturilor cauzali si ale unitatii omului cu mediul sau
natural si social iar metodologia sa este fundamentata de teoria procesului epidemiologic si
cunoasterea legilor care guverneaza aparitia si raspandirea bolilor ce afecteaza masa populatiei.
In mod obisnuit se folosesc urmatoarele metode epidemiologice:
 Anamneza
 Observatia
 Experimentul
 Statistica
 Ancheta epidemiologica
 Laboratorul
 Modelarea
 Compararea
 Supravegherea epidemiologica
 Deductia si prognoza
 Educatia pentru sanatate
1.Metoda anamnezei
Are un rol hotarator in acumularea de date cu privire la factorii ce se intrunesc, la un
moment dat, si declanseaza procesul epidemiologic, asupra modului cum evoluaza acesta si care este
eficienta masurilor de combatere aplicate. De aceea, convorbirea cu bolnavul si anturajul acestuia se
considera a fi cea mai importanta sursa de informatii necesare caracterizarii si evaluarii unui fenomen
epidemiologic semnalat intr-o colectivitate umana.
2.Metoda observatiei
A fost cea dintai care a furnizat date despre prezenta unor stari morbide cu extindere
populationala si de asemenea a stat la baza primelor conceptii despre existenta unor cauze obiective
ale aparitiei extinderii si stingerii unui proces epidemiologic in populatie.Studiile observationale sunt
in particular specifice epidemiologiei , iar atunci cand urmaresc verificarea unor ipoteze sunt obisnuit
analitice si permit descifrarea unor relatii intr-o anumita boala si factorii cauzali posibili.
3.Metoda experimantului
S-a dezvoltat odata cu descoperirile din domeniul microbiologiei carora li s-a adaugat
cele parazitologice, entomologice, epizootologice.Cu ajutorul experimentului epidemiologic se poate
stabili cu certitudine eficienta in actiunin de masa, a vaccinurilor, serurilor profilactice,
imunoglobulinelor, insecticidelor, raticidelor, chimioprofilacticelor etc.
4.Metoda statistica
A fost aplicata in studiile de epidemiologie incepnad cu ultimul deceniu al secolului
al XVIII-lea permitand elaborarea unor conceptii noi asupra structurii si formelor de manifestare a
procesului epidemiologic.Largindu-se treptat sfera de utilizare a acestei metode s-a conturat statistica
epidemiologica care, prin operatiuni descriptive si analitice, retrospective si prospective ajuta la
sintetizarea si interpretarea datelor privind bolile transmisibile si netransmisibile care evoluaza in
colectivitati uname oferind astfel o metodologie utila studiului distributieie bolilor si a factorilor de
risc.
5.Ancheta epidemiologica
Ancheta epidemiologica este metoda prin care se aprofundeaza cunoasterea
fenomenelor patologice sau biologice raspandite intr-o colectivitate prin cercetarea fiecarei unitati
statistice sau element component al fenomenului epidemiologic. Ea este un comportament de baza al
epidemiologiei analitice urmarind dezvoltatea cauzelor si conditiilor care au dus la aparitia
fenomenului epidemiologic.
6.Laboratorul
Metodele moderne de laborator sunt numeroase, au atins performante nebanuite si se
perfectioneaza rapid.Dozarile cu izotop, rezonanta magnetica nucleara (RMN) etc., au dus
sensibilitatea detectarii pana dincolo de nanograme. Testele imunoenzimatice (EIA, RIA), reactia
lanturilor de polimeraza (PCR) au marit posibilitatile de diagnostic in patologia infectioasa. Chimia
acizilor nucleici descopera tot mai mult bazele moleculare ale geneticii si vin in ajutorul bolilor
ereditare si a cancerului.
7.Modelarea
In afara de modelarea neuronului, in medicina, modelarea a servit de ghid pentru
construirea de agregate sau piese de mare interes (inima artificiala, rinichi artificiali, implant de
articulatii, de clistalin ocular etc.). In epidemiologie s-au incercat mai multe feluri de modelari.S-a
simtit nevoia lor cu cat modalitatiile de experiment in colectivitatiile omenesti sunt foarte limitate.
Modele de epizootologie experimentala nu au dat rezultate satisfacatoare, decat pentru segente din
procesul epidemiologic.Asa a fost in cazul modelarii de ploaie bacilifera prin picaturile lui Flugge.
S-au mai incerct modele matematice pentru mecanismele de control ale sistemului nervos si endocrin,
mecanisme de transport la nivel celular, dinamica genetica a populatiei.
8.Metoda comparativ-istorica
Ne premite sa cunoastem istoria naturala a fiecarei boli, privita ca un proces
complex, cu particularitati spatiale si temporale, cu schimbari ce survin in configuratia procesului
epidemiologic si a manifestariloe clinice.Cunostintele referitoare la istoria unei maladi, comparate cu
cele ce se refera la manifestarile prezente, asociate cu informatiile furnizate de alte metode, creeaza
posibilitatea efectuarii de prognoze.

Studii epidemiologice
Studiile epidemiologice sunt studii care urmaresc sa determine frecventa si distributia
unui fenomen al starii de sanatate in populatie, sa identifice cauzele aparitiei acestuia sau sa masoare
eficacitatea unei interventii destinate modificarii evolutiei evenimentelor de sanatate.
Studiile epidemiologice (SE) se bazeaza pe fie pe date clinice, fie pe date obtinute la
triajele efectuate in scopul depistarii precoce a unei stari de sanatate in populatie.
Prin studii epidemiologice se culeg informatii necesare pentru identificarea unei
probleme de sanatate sau pentru a stabili determinanti ai starii de sanatate. De cele mai multe ori
aceste informatii se inregistreaza intr-un esantion derivat din populatia tinta. Motivele alegerii unui
esantion sunt legate de faptul ca procedeul este cu mult mai ieftin fata de culegerea de informatii
pentru populatia in intregime, timpul necesar este mai scurt, informatia obtinuta este de obicei mai
exacta, iar gradul de eroare introdus prin procedeul de esantionare este masurabil.
Exista mai multe tipuri de studii epidemiologice. Clasificarea acestora se poate face dupa
existenta unei ipoteze de lucru stabilita a priori si care trebuie verificata (studii descriptive si studii
analitice) sau dupa interventia sau nu a investigatorului asupra subiectilor care intra in studiu (studii
observationale si studii experimentale).
A. Existenta unei ipoteze a priori care trebuie verificata
 Studii descriptive
 Studii analitice
B. Interventia asupra subiectilor intrati in studiu
 Studii observationale
  Studii experimantale

Studiile descriptive nu au o ipoteza de lucru prestabilita, ele stabilesc totdeauna distributii

dupa caracteristici de timp, loc, persoana.
Studiile analitice au o ipoteza de lucru stabilita anterior pe care urmaresc sa o dovedeasca.
Studiile observationale, permit studierea unor evenimente sau fenomenul de sanatate in
desfasurarea lor naturala, fara a fi supuse interventiei cercetatorului.
Studiile experimentale sau de interventie, sunt studiile in care cercetatorul intervine activ
asupra subiectiilor influentand evolutia prin administrarea unui tratament sau modificand expunerea la
un factor de risc.

Epidemiologia genetica
Progresele medicinii in general, si ale geneticii si imunologiei, in special, au permis
aprofundarea cauzelor de boala si identificarea interventiei unor factori etiologici genetici si de mediu.
Astfel, la intersectia dintre epidemiologie si genetica s-a nascut o stiinta speciala , epidemiologia
genetica, ce se ocupa in special de bolile comune (adica frecvente) ale adultului, cu o etiologie
complexa, multifactoriala. Majoritatea specialistiilor agreeaza definitia lui Morton si Chung (1993):
”epidemiologia genetica se ocupa cu studiul etiologiei bolii in grupuri de personae inrudite, pentru a
stabilii cauzele agregarii familiale, si cu studiul cauzelor ereditare ale bolii in populatie”.
Dupa Khoury (1993) –epidemiologia genetica este “o disciplina care cauta sa clarifice
rolul factorilor genetici si interactiunea lor cu factorii de mediu in etiologia bolilor, folosind studiile
familiale si populationale”.
Avand ca obiectiv final controlul si profilaxia bolilor frecvente, epidemiologia genetica
joaca si va juca un rol semnificativ in practica sanatatii publice.
Epidemiologia genetica pote fi considerata ca o colectie de metodologii proiectate sa
raspunda la urmatoarele intrebari:
 Boala studiata agrega in familii?
 Agregarea este o relfectare a unui stil de viata comun, a unui mediu comun sau a unor
profiluri similare de factori de risc?
 Modelul de boala (sau factorii de risc pentru boala) in familii este concordat cu criteriile
transmiterii mendeliene a genei presupuse?
 Care este localizarea cromozomica a genei presupuse?

Pentru a raspunde la aceste intrebari, epidemiologia genetica se bazeaza pe studiul

familiilor (abordare diferita de epidemiologia traditionala), care presupune ca subiectii luati in studiu
sunt independenti.
Abordarea epidemiologica pentru abordarea factoriilor genetici care influenteaza boala
nu necestita cunostinte anterioare despre procesul fiziopatologic care sta la baza receptivitatii
ereditare. Mai exact, stabilind ca o boala care agrega in familie nu este determinata de mediul comun
si nu este compatibila cu transmiterea mendeliana a unei gene majore, obiectivul principal este sa se
indentifice regiunea din ADN care cosegrega (se mosteneste in acelsi mod) cu boala studiata.Oata ce
regiunea cromozomica este delimitata, stafeta este transmisa geneticianului molecularist care, folosind
tehnici inalt specializate, va identifica gena corespunzatoare.Aceasta abordare, numita clonarea
pozitionala sau cartografie functionala (care se bazeaza pe proteina implicata in patogenia bolii).
In ultimii 10 ani, a inceput sa se dezvolte epidemiologia moleculara (termen introdus
de Perrera si Weinstein in 1995). Epidemiologia moleculara are posibilitatea realizarii unei avertivari
precoce a bolii prin semnalizarea efectelor preclinice ale expunerilor.Dupa Perrera-care a studiat
cauzele cancerului-epidemiologia moleculara combina „progresele biologiei si geneticii moleculare
ale cancerului cu epidemiologia, pentru a intelege doza moleculara a agentiilor specifici, efectele lor
prielnice si factorii lor biologici care moduleaza receptivitatea la expunerea lor”. Epidemiologia
moleculară studiază expunerea la anumite substanţe specifice(ADN) şi răspunsul precoce biologic
(mutaţii somatice), de a evalua caracteristicile gazdă (genotip şi fenotip), medierea răspunsului la
agenţii externi, şi a markerilor la utilizarea unui efect specific (cum ar fi expresia genică) pentru a
determina categoria bolii (cum ar fi eterogenitatea, etiologia şi prognostic).
 Epidemiologia genetica studiaza, asa cum am mai precizat, in special bolile comune
ale adultului, in care factorii genetici determina o predispozitie (receptivitate/vulnerabilitate) la boala,
care se trasmite la mai multi membrii ai familiei. Boala apare numai atunci cand asupra unui individ,
vulnerabil genetic, actioneaza anumiti factori de mediu. In aceste boli multifacoriale, ponderea
factoriilor genetici, desi variabila de la o familie la alta, de la un individ la altul , este importanta. In
bolile trasmisibile, rolul cauzal al agentiilor patogeni este foarte mare.Totusi, factorii genetici din
genomul unui individ pot influenta, aparitia, gravitatea si evolutia infectiei.
Epidemiologia genetică coincide cu epidemiologia moleculară. Este evaluarea
epidemiologică a bolilor moștenite în familie şi în populaţiile , vizănd modelul moştenitor al unei
anumite boli, localizănd gena şi găsind un marker asociat cu boala.Prin „marker” înțelegem substanța
chimică folosită pentru studierea unui fenomen ,unui fenomen sau a unei alte substanțe .Studierea
interacțiunilor dintre o genă si o alta genă ,respectiv interacțiunea între gene şi mediu ar trebui să fie,
de asemenea, studiat în epidemiologia genetică a unei boli.
Epidemiologia genetica s-a nascut in anii 1960. Pionieri epidemiologiei genetice
fiind: Newton Morton, Douglas Falconer, Robert C Elston, Elizabeth O Thompson si Neil Risch.
Pașii în cercetarea epidemiologiei genetice sunt:
1. Stabilirea componentei genetice din tulburare
2. Stabilirea relațiilor dintre componenta genetică și factorii fizici,chimici, intrauterini, precum şi
aspectele comportamentale şi sociale.
3. Identificarea genei responsabile pentru componenta genetica a boli.
Pașii pot fi urmați fie în cadrul unei familie (segregare, legătura, asociaţie) sau în studii
asupra populaţiei (asociaţie).
Metode generale utilizate în epidemiologia genetică:
 Studiile genetice de risc: Care este contribuţia componentei geneticie, spre deosebire de
infuența mediului, asupra boli?
 Analize de segregare: Cum arată componenta genetică (oligogenic-un fenotip produs de două
gene-ambele avînd un efect moderat ; poligenic-conține mai multe gene, fiecare cu un efect
mic, etc)? Care este modelul de transmitere a trasaturi genetice? Analiza de segregare necesită
arbori genealogici, de preferinţă, cu mai mulți membri afectați.
 Legatura genetică(linkage):Pe care parte a cărui cromozom se află gena mutantă? Principiul
de bază a legăturii genetice este cosegregarea(tendința unei gene lincate de a segrega împreuna
cu un marker genetic) a două gene (dintre care una este mutantă).
 Studii de asociere: Care este alela asociată cu boala? Principiul este coexistenţa a aceluiași
marker de pe acelaș cromozom a persoanelor afectate (ca urmare a dezechilibrului genei
lincate). Studii de asociere pot fi efectuate asupra arborelui genealogic sau asupra populaţiei.

Această abordare tradițională asupra rolului factorului genetic a boli sa dovedit a fi de

succes, în identificarea anomaliilor monogenice si a genei responsabile.
Ca să putem identifica componeța genetica a boli, iar apoi să putem evalua factori de risc,
trebuie mai întai să cunoaștem careotipul uman normal.Careotipul e prezentarea ordonată a
cromozomilor unei celule diploide, pe perechi și pe grupe alcatuite după marime, formă și alte trăsături
reprezentative.
Cromozomii constituie suportul material al ereditatii.La randul lor cromozomii conțin
acid deoxirobonucleic(ADN), acid ribonucleic(ARN),proteine histonice și proteine
nonhistonice.
AND-ul împreună cu ARN-ul(acizi nucleici) sunt substațe chimice macromoleculare
alcatuite din unități care se repetă ,numite nucleotide.Fiecare nucleotidă e compusă din trei părți:
 Bază azotată-care la randu ei este de două
tipuri:purinice(adenine,goanina) și
pirimidinice(citozina,timina/uracil în ARN),
 Radical fosoric-face legătura între două
nucleotide,
 Pentoză- cinci atomi de carbon în
moleculă
 AND-ul deține informația ereditară, o exprimă sub forma caracterelor noastre morfologice,
funcționale sau biochimice și o conservă în succesiunea generațiilor de celule și organisme. AND-ul se
găsește în nucleul celulelor fiind întotdeauna bicatenar.O mica cantitate de ADN exista și în
mitocondrii (2%).ARN-ul are în general o structură monocatenară fiind alcatuit dintr-un singur lanț
polinucleotidic, care în anumite reginuni poate prezenta o structură bicatenară, datorita răsucirii
catenei în jurul propriei axe.Există mai multe tipuri de ARN pe care le vom enumera: viral,
massager,de transport, ribozomal,nuclear mic;fiecare cu funcții diferite.Proteinele histonice și
nonhistonice intervin în reglajul genetic. Histonele asigură stabilitatea structurii fibrei de
cromatină,condensarea sa în cromozomii eucariotelor si inactivarea nespecifică a
genelor.Nonhistonele au un rol important în reglajul specific diferențiat al genelor. Prezența lor
determină tipul genelor ce vor fi transcrise în anumite celule si țesuturi.Cromozomii au rezultat prin
condensarea cromatinei.Ei pot fi monocromatici-conțin o cromatină,în anafază;sau bicromatitidici-
conțin doua cromatine unite prin centromer.Cromozomii sunt de mai multe tipuri și grupe.Tipurile
sunt în funcție de raportul lungimii brațelor
lor:metacentrici,sudmetacentrici,subtelocentrici,acrocentrici,telocentrici.Grupele de cromozom fiind :
A-mari, B-submetacentrici mari , C-mijlocii , D-acrocentrici mijlocii cu sateliți , E-mici , F-
metacentri mici , G-acrocentrici mici cu sateliți.Celulele umane sunt diploide (ca de altfel ale tuturor
organismelor din regnul animal) şi conţin 22 de perechi de autozomi, plus încă o pereche de
cromozomi heterozomi(ai sexului).Aşadar, o celulă umană are un total de 46 de cromozomi (2n=46).
Fiinţa umană posedă o pereche de cromozomi sexuali: femeile au doi cromozomi X (numiţi astfel din
cauza formei lor aproximative) iar bărbaţii au un cromozom X şi un cromozom Y, versiune erodată a
lui X şi care nu conţine mai mult de o sută de gene (cromozomul X conţine 1.100 de gene).

II. Material si metoda

Autismul

Epidemiologie

Studiile epidemiologice cu privire la prevalența patologiei autiste, fără a fi numeroase, implicau

pana in 1987 soar cateva arii geografice.Astfel , cinci studii se realizeaza in Europa(Brask 1972,
Gilllberg 1984, Lotter 1966, Steinhausen,Gobel,Breinlinger,Wolhleben, 1983 ,Wing ,Yeats,
Brierly,Gould 1976 ) sase fusesera efectuate in Japonia, unul in Africa (Lotter 1980) si unul in Statele
Unite(Treffert 1970).Pana la aceasta data si in Romania si se realizase un studiu epidemiologic care,
fara a viza in exclusivitate autismul , avea in vedere si prevalenta acestei patologii in randul populatiei
generale.Este voarba despre un studiu cu privire la tulburari psihice si neuropsihice la copii si la
adolescenti , desfasurat in perioada 1981-1984 , ca parte a Proiectului Centaur , singurul studiu de
acest fel in ultimele trei decenii in Romania.
In mad particular , in cazul patologiei autiste , realizarea unor studii epidemiologice da
amploare ridica numeroase probleme , mai ales de ordin practic.Autismul, in pofida sporitei
mediatizari de care se bucura astazi , ramane totusi o afectiune rar intalnita in practica medicala , ceea
ce impune , in vederea inregistrarii unui numar sufucuent de cazuri pentru analizarea , realizarea unor
cercetari de amploare si , nu in ultimul rand , costisitoare.Cele mai multe cazuri sunt de obicei
identificare in unitati speciale de tratament si supraveghere, fapt ce necesita o buna colaborare cu
extrem de numeroase astfel de institutii.Nu lispista de importanta este si inexistenta consensului in
privinta criteriilor de diagnosticare folosite, a nivelului conceptual si a definitilor operationale
folosite.Astfel , folosindu-se de criterii diagnostice considerate a fi conservatoare , care vizeaza
simptomatologia clasica sau „ nucleara ” a autismului , prevalenta acestuia, asa cum este raportata la
majoritatea studiilor epidemiologice, este de aproximativ 2 cazuri la 10000 de copii.Daca criteriile
diagnostice sunt mai laxe , atunci prevalenta autismului creste la 4-5 cazuri creste la 4-5 cazuri al
10000 de copii.
Cresterea interesului pentru aceasta patoligie , atat in lumea stintifica ,cat si in populatia
generala ,elaborarea , in unele tari , a unor programe de diagnosticare si de integrare scolare a copiilor
autisti au dus , implicit, si la cresterea nu numai a numarului de studiu epidemiologice , ci si a ariilor
geografice in care aceste studii sau realizat. Astfel intr-un studiu cu caracter retrospectiv publicat in
2003, Eric Fambone raporta ca existenta a 32 de studii epidemiolologie cu privire al patologia autista,
studiile realizate in tari precum : Franta, Japonia, Marea Britanie, Island, Finlanda, Suedia, Norvegia,
Danemarca, Irlanda, Germania, Canada, Indonezia si Statele Unite ale Americii.
In functie de marimea esantioanelor investigate. Prevalenta autismului variaza, conform studiilor
anterior mentionate, intre 0,7 respectiv 72,6 la 10000 de cazuri.
In Romania, studiul mai sus amintit a identificat, pentru cei 15.360 de subiecti ai lotului de
populatie investigat , un numar de 4 cazuri de autism (1 in grupa de varsta 0-2 ani, 1 grupa de varsta 3-
5 ani, celelalte 2 apartinand grupei de varsta 6-9 ani), ceea ce corespunde unei prevalente de
0,13%.Trei dintre copii identificati ca fiind autisti au fost baieti.De asltfel toate studiile efectuate pana
in prezent au aratat faptul ca , intre copii autisti, baietii sunt majoritatea.Astfel raportul baieti/fete intre
copii autisti este cuprins , conform majoritatii studiilor mentionate , intre 1,4/1 si 3,4/1 , existand chiar
si rezultate care identifica acest raport ca fiinnd de 9:1(Fukushima, Japonia) sau chiar de 15,2:1(Wing
1981).
Conform acelorasi studii , acest raport creste odata cu valoarea IQ-ului.Se considera ,astfel , ca
numarul baietiilor autisti este semnificativ mai mare deca al feteor autiste, mai ales in cazul
esantioanelor de populatie pentru care valoarea globala a coeficientului de inteligenta este mai mare de
50.Pentru valori mai mici de 50 ale IQ-ului exista tendinta ca acest raport sa se egalizeze , insa nici in
aceasta situatie el nu atinge niciodata unitatea.
Printre obiectivele sudiilor epidemiologice mentionate se numara, in unele cazuri, si
identificarea distributiei copiilor autisti in functie de valoarea coeficientului de inteligenta al
acestora.Majoritatea unor astfel de studii arata ca 44% pana la 69% dintre copii autisti functioneaza ,
din punct de vedere , sub nivelul considerat normal.
In 1943 atunci cand Kanner aduce in atentia lumii medicale sipmtomatologia autista, el laseaza si
ipoteza unei manifestari predilecte a bolii in clasele sociale superioare.Au fost efectuate si studii
epidemiologice care investigheaza aspectul privind caracteristicile background-ului social de
provenienta al copiilor autisti.Parte a acestei categorii de studiu cu caracter epidemiologic, sunt si cele
care investigheaza frecventa cazurilor de autism in randul emigrantilor, incercand, in acest fel, sa
stabileasca o legatura intre diagnosticul de autism si rasa de provenienta a celui diagnosticat.Pentru
putinele studii care indentifica o frecventa crescuta a cazurilor de autism in patura elevata a societatii,
rezultatul a fost explicat prin solicitarea sporita a insitutiilor specialozate de cartre persoane apatinand
paturii sociale , mami instruite si mia avizate, care urmareste cu mai multa atentie evolutia si
dezvoltarea propriilor copii.
Un alt aspect particular al simptomatologiei autiste, si anume prezenta abilitatiilor savante ,
exceptionale , ale unora din purtatorii acestor boli, a constituit subiect de interes pentru un singur
studiu epidemiologic , cel realizat in Rimland in 1978, care identifica o rata de 9.8% a abilitatiilor
savante in randul populatiei autiste.
O problema interesanta , recent indicata, in studii epidemiologice efectuate in ultimii ani, este
cea cu privire la aparenta crestere a prevalentei autismului. Am folosit termenul „aparenta” pentru ca
aceasta crestere este datorata, se pare, mai degraba unor cauze artefactuale decat unei reale cresteri in
numarul de cazuri de autism.Intre acestea amintim : includerea in studii nu numai a cazurilor
diagnosticate cu autism in forma clasica, descrisa de Kanner, ci si a unor forme mai usoare, apartinand
spectrului autist, diversificarea si rafinarea metodelor de sreenind si diagnostic , cresterea numarului
institutiilor in care sunt oferite astfel de servicii, costientizarea sporita a opiniei publice cu privire la
existenta acestei afectiuni.In plus , coborarea varsteri de diagnostic de la 4-5 ani al 2 ani este un alt
factor care influenteaza rezultatele oferite de studiile epidemiologice mai recente.
Nu trebuie exclusa , insa ,nici posibilitatea unei reale cresteri a prevalentei acestei patologii,
cercetarea posibilelor cauze ale patologiei fiind in masura sa ne aduca un pas mai aproape de
elucidarea misterului bolii.
 Etiopatologie-ramură a medicinei care studiază cauzele și mecanismele bolilor
Conform definitiei data de Gilberg, care implica cuvinte putine dar pline de continut, autismul
este o afectiune biologica cu un determinism multifactorial, datorata principal unor leziuni cerebrale
genetice determinate sau dobandite ulterior, cu un profil neurocognitiv relatic caracteristic, dar fara
nici un simptom patognomonic in modul absolut.Un aspect extrem de important pentru tema in
discutie , bine surprinsa in randurile de mai sus, este acela ca pentru aceasta patologie nu se poate
vorbi despre o singura cauza ci ,mai degraba, despre un lant cauzal.In acest sens Uta Frith considera ca
discutia cu privire la etiopatologenia autismului se structureaza de obicei pe trei paliere : cauzalitate
genetice, cauze neurobiologice si cauze comportamentale.Vom prelua, in cele ce urmeaza acest mod
de structurare a discutiei, isistand in special asuprea primilor doi factori cauzali, cei genetici si
neuroboilogici.
A. Genetica autismului
Din punct de vedere genetic, autismul este considerat o „boala extrem de eterogena ,
caracterizata de o variabilitare marcata in expresia fenotipica”.Transmiterea acesteia de la parinti la
urmasi nu respecata caile clasice : autozomal recesic, autozomal dominant sau X-linkata.In marea
majoritate a cazurilor de autism este vorba de o transmitere poligenica sau oligogenica.Localizarea
cromozomiala a genelor de care se leaga exprimarea autismului nu se cunoaste insa cu
precizie.Studiile efectuate pana in prezent identifica ca fiind cel mia frecvent asociata patologiei
autiste locusul AUTS1, situat la nivelui cromozomului 7q.Alte locatii insa precum 15q11-q13, 16p,
2q, la care se adauga mici portiuni situate la nivelul cromozomiilor 4, 7, 10, 15, 16, 19, 22, sunt si ele
considerate ca fiind implicate in etiopatologenia bolii.A fost lansata inclusiv ipoteza inspirata de cazul
sclerozei tuberoase, a mai multor gene care actioneaza independent in determinarea bolii.Studiile
anterioare apreziaza numarul acestra ca variind de la 10 la 15.
Una din cele mai moderne a problemei etiopatogenei autiste , din perspectiva genetica, este
reprezentata de studiul proteomilor.Acestia sunt definiti ca „intregul set de proteine care este exprimat
si modificat de intregul genom de celule”.Strategiile moderne de cercetare bazate pe studiul
proteomilor urmaresc in principal analiza proteinelor cerebrale in vederea verificarii variantelor de
proteine nou aparute sau acelor care dispar cu desavarsire la pacientii autisti, in vederea obtinerii de
informatii cu privire la genele ce determina boala.Desi se asteapta mult de la nuoa abordare, lipsa de
tesut cerebral apartinand persoanelor autiste reprezinta o piedica importanta in avansarea cercetariilor
in aceasta directie.
Pe de alta parte , posibilitatea existentei unnui determinism exclusiv genetic este exclusa de
semnalarea unor cazuri.Aceste cazuri cu leziuni cerebrale dobandite sau afectari ale unor anumite arii
cerebrale care apar in cursul unei alte afectinui, fara determinata genetica, au dus la aparitia uni
simptomatologii autiste.
Desi in prezent se acorda o mare importanta cu privire la genetica patologiei autiste , nu
trebuie pierdut din vedere nici rolul pe care il au factorii ambientali in modelarea influentei factorilor
genetici.Extrem de interesant din acest punct de vedere este un studiu realizat de Spiker si
colaboratorii, care arata ca in familie cu mai multi copii autisti ordinea in care s-au nascut acestia
influenteaza atat valoarea IQ-ului verbal cat si valoarea celui non-verbal.Astfel primul nascut are de
obicei un IQ non-verbal mai mare decat al celui de al doilea nascut, dar si abilitatiile verbale mult mai
slabe.Mai mult agregarea familiala de certa a cazurilor de autism nu exclud implicarea factoriilor de
mediu in exprimarea patologiei, cunoscut fiind faptul ca influenta acestora este in egala masura
resimtita de membri aceeasi familii.Se vorbeste astfel despre rolul pe care il au infectiile virale sau
bacteriene in etiopatogenia bolii despre posibila implicare ale anumitor vaccinuri a diferite toxine
(mercurul este cel mai des amintit de studiiel de specialitate) etc.Dintre factorii exogeni , non-
genetici , infectiile virale i implicare lor in producerea autismului au fost in mod particular studiate.In
acest sens s-a indicat drept posibila legatura dintre autism si infectiile cu virusul rubeolic
citomegalovirus, herpes simplex fara a se oferi insa evidente categorice.Extrem de discutata este si
recent semnalata legatura dintre anumite vaccine antivirale (cel mia frecvent mentionat de literatura de
specialitate este vaccinul anti rubeola-rujeola-oreion ) si dezvoltarea unei simptomatologie autista.Se
incrimineaza in legatura cu acest subiect nu atat un eventual raspuns imunologic consecutiv vaccinarii,
considerat pricum ar fi mult mai slab decat cel urmand infestarii directe , cat efectul toxic al unor
substante chimice cu rol de conservanti ce au in componenta lor mercur (thimerosal).Desi numeroase
studii care analizeaza retrospectiv efectele secundare ale acestui vacin nu confirma ipoteza mai sus
mentionata, subiectul este departe totusi de a fi inchis.
B.Cauze neurobiologice
In ceea ce priveste cauzele neurobiologice ale autismului , desi exista astazi un consens
general cu privire la existenta acestora , ele nu sunt inca clar identificate.Se apreciaza astfel ca
aproximativ 90% dintre copii autisti prezinta o forma de disfunctie cerebrala anatomica sau
functionala.Nu s-a identificat pana in prezent o anomalie unica specifica universal identificabila in
randul acestor copii.De altfel de-alungul timpului aprope fiecare sistem neuronal cerebral a fost propus
la un moment dat cauza principala a autismului.Studiile neuroimagistice , CAT-scan,MRI-scan, PET-
scan,SPECT (Sigle Photon Emision Computed Tomography) au identificat in mod constant diverse
anomalii fara a reusi selectarea acelei perturbari anatomico-functionale caracteristice patologiei
autiste.In general sunt identificate ca implicate in etiopatogenia afectiunii in disfunctie formatiuni
neuro-anatomice precum : portiunea medie a lobului temporal si structurile relationare acestuia , lae
sistemului limbic, cortexul prefrontal , in special aria dorsolaterala.
O problema de o importanta particulara in abordarea etiopatogeniei autiste din perspectiva
neurobiologica este cea ridicata dintre asocierea dintre autism si epilepsie.Se cunoaste ca 20% dintre
autisti au prezent convulsi non-febrile inainte de trei ani altii 15-20% dintre acestia dezvolta crize
epileptice de obicei la pubertate.Mai mult numeroase persoane autiste prezinte anomalii cu EEG
bilateral localozate la nivel cerebral care insa nu se focalizeaza intro regiune specifica.Sunt considerate
drept caracteristice autistilor mai ales crizele coplexe partiale , respectiv spasmele infantile.
Extrem de interesanta este si identificarea unei marimi a volumului cerebral la persoanele
autiste marire cu 1% ce variaza intre 5%-10%.Clinic aceasta este diagnosticata in urma masurarii
circumferintei occipito-frontale care trebuie sa fie cu doua deviatii standard peste media
sorespunzatoare varstei pentru ca macrocefalia sa poata fi diagnosticata.Se pare ca aceasta conditie
este diagnosticata la aproximativ 25-30% dintre copii autisti , caracteristic acestora fiind asocierea la
simptomatologia autista de baza a hiperactiviatii si a problemelor de deficit de atentie.
Se pare ca modificarea de volum cerebral este puternic influentata de varsta. Ea este mai mult
pronuntata in copilarie si se cosidera ca se realizeaza in special pe baza materiei albe. Posibile
explicatii ale expansiunii de volum al substantei albe sunt fie existenta unei densitati axonale insotita
de tulburari de mielinizare ce pot determina alterarea functiilor de conectivitate , fie proliferarea gliala
anormala care nu afecteaza insa conectiviatea inter-neuronala.Pentru verificarea acestor ipoteze sau
folosit in studii de specialitate tehnica exploratorie DTI(difusion tension).S-a aratat astfel ca stuctura
substantei albe cerebrale este afectata in special in regiunile corticale traditional considerate
raspunzatoare de formarea abilitatiilor sociale (in special cele de recunoastere a expresiei faciale :
gyrusul fusiform si sulcusul temporal superior si cele implicate in perceperea status-ului interior al
unei persone, i.e. cortexul cingulat anterior , amigdala, cortexul prefrontal ventromedial).Au fost
deopotriva identificate ca aberanta tracturile de substanta alba ce conecteaza regiunile corticale
responsabile de elaborarea a theory of mind : cortexul prefrontal ventromedial,cortexul cingulat
anterior, jonctiunea temporo-parietala, sulcusul temporal superior , amigdala.Cautandu-se factorii
raspunzatorii de producerea acestor anomalii au fost identificate la pacitentii autisti concentratii
anormale din LCR a IGF-1 (factorul de crestere insulin-linke) si nivelul sangvin crescut de serotonina
doi factori neurotrofici extrem de importanti.O alta implicatie de asta data de natura genetica, este
oferita de existenta a unor anomalii in cazul autismului , a genei HOCSA-1 cu rol extrem de important
in formarea structurii nervoase corticale si a nervilor cranieni presupunandu-su ca alela acesteia,
A218G, este responsabila de cresterea circumfeintei craniene la pacientii autisti.
Se considera ca marirea de volum cranian afecteaza negativ mai ales interconectivitatea dintre
sistemele neurale inalt specializate, ducand astfel la producerea unor scheme de procesaremintala
fragmentate.Un argument suplimentar in favoarea ipotezei afiramte este faptul ca acel inclinat corpus
calosum principala structura cerebrala interconectiva este redusa in volum la pacientii autisti.Se
argumenteaza astfel faptul ca principala problema de dezvoltare si de maturare a structurilor nervoase
priveste in special structurile conective cerebrale.Astfel daca pentru creierul normal preocesul de
dezvoltare are drept rezultat producerea unor regiuni extrem de specializate dar in acelasi timp
integreate funcitonal prin multiple legaturi divers specializate cu arii cerebrale similare pentru copilul
autist dezvoltatrea structurilor nervoase are drept rezultat obtinerea unor regiuni inalt specializate
funcional dar izolate neintagrate functionarii cerebrale globlale.
 O alta teorie cu privire la mutarea disfunctiilor neurologice caracteristice autismului este cea
care presupune ca desi exprimarea intregului sindrom autist (tulburari ale abilitatiilor sociale , de
limbaj si comportamentale) implica lezarea mai multor sisteme neuronale ramane totusi posibil ca
afectarea initiala sa fie localizata intr-o arie cerebrala specifica.Datorita interdependentei intime a
proceselor timpurii ale dezvoltarii acest deficit localizat duce la perturbarea functionala si a zonelor
cerebrale de care aste legata functional influentand astfel aparitia unor deviatii in numeroase alte
aspecte ale dezvoltarii.
Important in intelegerea rolului pe care il au defectele neuroanatomice careacteristice
autismului in determinarea simptomatologia acestuia este si identificarea momentului producerea
perturbariilor.Cu alte cuvinte e important sa aflam nu doar „unde” ci si „cand” se produc deficitele in
cauza.Cercetarile efectuate in aceasta arie arata ca exista doua posibil trei perioade vulnerabile.Prima
este localizata intre saptaman a patra si a cincea de gestatie, a doua spre jumatatea vietii intrauterine si
o a treia , posibila , in cel de-al doilea an de viata.Exista insa si studii care arata ca infectia cu virus
citomegalus in ultimul trimestru de sarcina poate fi la randul ei responsabila de producerea
simptomatologiei autiste.Identificarea perioadei de vulnerabilitate pentru aparitia acestor defecte
neuronale prenatal sau postnatal, poate avea urmari importanta in intelegerea , mecanismelor de
producere a acestera.S-ar putea alfa astfel daca este vorba despre o perturbare a proceselor de
proliferare neuronala sau gliala, a proceselor de migrare neuronala sau a proceselor de apoptoza.
Studiiel efectuate pana in prezent par a sugera o origine prenatala a afectiunii , datorata in special
afecterii proceselor de migrare neuronala caracteristice dezvoltarii cortexului fetal.In plus,
identificarea unui numar scazut de celule cu Purkinje in cerebel pare a sustine aceeasi ipoteza.Trebuie
mentionat faptul ca anomaliile sunt caracteristice autistilor care asociaza simptomatologiei de baza si
retardul mintal si mai putin celor al caror IQ se alfa in limitele normalului.
Una dintre formatiiunile cerebrale despre a carei implicarea in patologia autista se discuta cu
precadere este sistemul limbic , amigdala si formatiunile nervoase care sunt in mod particular
functional atasate acesteia, i.e. cortexul frontal si temporal.Aceaasta se intampla mai ales datorita
implicarii in controlarea si modelarea proceselor emotionale si in producerea comportamentului social
al structurilor nervoase.Rezultatele biopsiilor efectuate pe zonele mai sus amintite au identificat
anomalii in ceea ce priveste dinsitatea, marimea si arborizatia dendritica a neuronilor sistemului
limbic.
Alte formatiuni nervoase a caror implicare in producerea sipmtomatoligiei autiste este
suspectata , sunt gyrusul temporal superor si cortexul prefrontal stang.Acestea au fost identificate ata
de studii carea au analizat inregistrariile cu EEG ale apcientiilor autisti, cat si de studii de imagistica
cerebrala, drept regiuni afectate mai mult sau mai putin caracteristic de patologia autista.Se pare ca
afectarea prioritara a uneia dintre cele doua reginui are un rost extrem de important in imprimarea unui
anumit inclinat pattern coportamental.Astfel pacientii autisti care prezinta in deosebi tulburari de
comunicare si ineractiune sociala au evidentiat un flux sangvin anormal in regiunea prefrontala
stanga.Pacientii autisti caracterizati in deosebi de interese si preocupari stereotipe si de o toleranta
extrem de mica la schimbare, prezinta din punctul de vedere al neuroanatomiei cerebrale , anormalitati
ale lobului mediu temporal.
C.Biochimia autismului
In legatura cu acest subiect sunt de obicei aminitite in studiile de specialitate nivelele serice
anormale ale monoaminelor si opioidelor endogene.Se considera astfel ca o treime din persoanele
autiste au nivele crescute sangvine ale serotoninei. In 1985, Told si Cinarelli raporteaza pentru prima
data existenta anticorpiilor anti-receptori serotoninergici in creierul persoanelor autiste.In plus se stie
astazi ca este afectat in cazul pacientiilor autisti si feed-back-ul care permite controlarea seritoninemiei
prin mecanisme plasmatice care inghiba activitarea receptoriilor pentru serotonina.Spre deosebire de
pacinetii autisti care asociaza si retard mintal (LF), persoanele cu retard mintal , forma nonautista, nu
prezinta aceeasi anticorpi antireceptori serotoninergici, dovedind in schimb o scadere a numarului de
receptori serotoninergici limfocitari. Se deschide astfel calea identificarii unor posibil marker-i
biologici, care sa permita diferentierea autismului de retardul mintal si care sa ofere infirmatii despre
nivelul plasmatic de serotonina, identificarea anticorpiilor antireceptori serotogenici, numarul
receptorilor serotogenici limfociatri.
Implicate in discutia cu privire la posibilele cauze ale patologiei autiste sunt si proteinele gliale
si gangliozidele a caror concentratie a fost gasita a fi de trei ori mia mare la persoanele autiste decat in
populatia normala.Acest lucru sugereaza existenta unui turn-over sinaptic anormal in autism probabil
autoimun indus.Identificarea autoanticorpilor anti GFA-p (glial fibrillary acidic protein) la pacientii
autisti dar nu si la cei cu retard mental aduce un argument suplimentar in acest sens.
Se discuta in aceelasi context si despre o reducere a nivelului de reelina (oglicoproteina extrem
de importanta in corectara stratificare cerebrala) si de Bcl-2 (o proteina de membrana care are un
puternic rol inhibitor in procesul de apoptoza al celulelor nervoase localizate cerebelar).Scaderea
nivelului de reelina indica perturbari ale procesului de migratie neuronala ce se produce in etapele
timpurii ale dezvoltarii corticale, dar si o posibila implicare a genei care codifica caeasta proteina in
producerea patologiei autiste.In ceea ce priveste Bcl-2 se raporteaza o scadere a nivelului acesteia la
persoane autiste , scaderea ce nu urmareste dinamica uzuala a acestei proteine : o crestere importanta a
concetratiei ei in perioada embrionica urmata de o scadere a concentratiei in perioada perinatala si in
copilarie, urmata de o crestere graduala a concentratiei in perioada adulta.
O alta perturbare electrofiziologica relativ frecvent intalnita in randul populatiei autiste este si
cea determinata de hipersecretie de melatonina pineala.Aceasta determina o cascada de efecte ce au
drept rezultat final hiposecretia pituitara de pripiomelanocortina (PMC), precum si secretia de
serotonina si peptide opioide.Din perspectiva acestor descoperiri autismul este rezultatul unei
perturbari functionale a axei pinalo-hipotalamo-pituitaro adrenale.Un efect auxiliar al disfunctiei pe
aceasta axa hormonala este reprezentat de scaderea secretiei de beta endorfine pituitare si a scaderii
concentratiei de ACTH.
O ipoteza interesanta lansata de Green si colaboratorii relationeaza defectele caracteristice
autismului, in special cele legate de interactiunea sociala, de scaderea nivelului plasmatic de oxitocina
prezent intalnite la pacientii autisti.Este bine cunoscut faptul ca sistemul oxitocinergic (ce implica ata
structurile limbice, cat si alte arii cerebrale) controleaza comportamentul amtern, anxietatea de
separare a copilului si comportamentul sexual.Este astfel posibil ca partial simptomatologia autista se
fie rezultatul perturbarilor existente in procesul cerebral de secretie a oxitocinei, posibil datorat unui
efect genetic.
Interesanta dar mai putin explorata este si ipoteza cu privire la existenta unui deficit de Fe
carecteristic copiilor autisti.Rolul importatn pe care acesta il are ata in mielogeneza, cat si in
eficintizarea conductivitatii fibrelor nervoase face din acest ion un posibil candidat in explicare
frecventei codiagnosticari in cazul copiilor autisti ata a retardului mintal, cat si a disfunctiilor
intestinale considerate caracteristice acestora.

Sindromul Seckel

Sindromul Seckel reprezinta o boala mostenita (congenitala) extrem de rara, caracterizata prin
deficit de crestere, ce se instaleaza anterior nasterii (retard de crestere intrauterina) cu nasterea unui fat
de greutate mica. Retardul de crestere continua si dupa nastere (postnatal), rezultatul acestui proces
fiind un copil de statura mica (pitic).
In 2000, gena sindromului Seckel a fost cartografiata pe cromosomul uman 3q22.1-q24
(SCKL) la doua famili consangvinizate apartinand aceluias sat pakistanez, avand intervalul genetic de
12 cM (centimorgani) intre locusul D3S1316 si locusul D3S3710. Aceasta gene a fost ulterior
identificata ca ATR (ataxia telangiectasia impreuna cu proteina Rad-3). Mutatia ATR-ului (A2102G in
exonul 9) afecteaza translatia ARN-ului, rezultand nivele scazute de ATR in cazul indivizilor
afectati.Un alt locus a fost cartografia in anul 2001 respectiv anul 2003 la cromosomul 18p11.31-q11.2
(SCKL) intr-o familie din Irak, si cromosomul 14q23 (SCKL) in 13 familii din Turcia. Rezultatele
linkage confirma teoria ca sindromul Seckel este o conditie heterogenica.Alte studii asupra
sindromului Seckel aratau ca nu in toate cazurile gena ATR este cea mutanta, si cum ca locusul
SCKL3 este cel predominant.
Diagnosticarea acestei boli depinde de cele mai multe ori de capacitatea factorului clinic.
Intr-unele din cazuri au fost raportate ruperi cromozomiale, dar acest fapt nu se poate aplica ca un mod
de diagnosticare concret. De altfel razele X ofera unele informati cum ar fi : slab dezvoltarea tesutului
osos si o mica dislocare al capului radiusului.
 Gradul de inrudire al parintilor poate fi un factor ce poate declansa gena autozomal recisiva.
Procentajul de a avea inca un copil cu sindromul Seckel dupa o nastere cu un individ afectat de acest
sindrom, este de aproximativ 25%. Sfatul genetic este indicat catre membrii familiilor care vor sa se
asigure ca acest sindrom nu va afecta vitorul lor copil.
Alte simptome si caracteristici fizice asociate sindromului Seckel includ:
- cap de dimensiuni mici (microcefalie)
- grade variate de retard mintal
- caracteristici neobisnuite ale fizionomiei cu protuzia nasului ("nas in cioc")
- ochi neobisnuit de mari
- fata ingusta
- urechi malformate
- maxilare neobisnuit de mici (micrognatie)
Unii copii mai pot prezenta fixarea permanenta a degetului mic intr-o pozitie incurbata
(crinodactilie), malformatii la nivelul soldului (displazie de sold), dislocatia unui os de la nivelul
antebratului (dislocatie radiala), si/sau alte anomalii fizice. Sindromul Seckel pare a fi mostenit intr-o
maniera autozomal recesiva.
In nu putem determina cu exactitate ,datorita carentelor de informatii, daca heterogenitatea
genetica este inrudita intr-un fel sau altul cu heterogenitatea clinica. Instabilitatea cromosomiala
urmata dupa momentul replicatiei a fost recent descrisa ca fiind in stranse legaturi cu fenotipul
individului afectat.
Sindromul Down

Este cea mai frecventa, cea mai cunoscuta sic ea mai bine studiata anomalie cromozomiala.
Trasatura este cunoscuta de mai bine de 100 de ani, mai exact de la 1866 cand a fost descrisa pentru
prima oara de medicul londonez Longdon Down. Dovada etiologiei cromozomiale a venit dupa 100 de
ani, in anul 1959 cand Lejeune si col., la Paris, au identificat cromozomul 21 trizomic, aceasta fiind de
altfel prima anomalie cromosomiala cunoscuta.
Incidenta generala la nastere a trizomiei 21 este 1 la 700 nou nascuti. Incidenta la conceptie
este insa mult mai mare, dar peste 60% dintre aceste sarcini sunt avortate spontan iar cel putin 20%
dintre sarcini se termina cu nou nascuti morti.Incidenta este net influentata de varsta materna, existand
o proportionalitate evidenta intre varsta mamei si incidenta S. Down.
Sindromul Down este o boala genetica, cromosomiala. In 95% din cazuri Sindromul Down
se prezinta ca trisomia 21. In 5% din cazuri cauza genetica a bolii este o translocatie sau mozaicism.
Organismul uman are 23 perechi de cromosomi: 22 autozomi si doi cromosomi sexuali (la
femei 22+ XX, la barbati 22+ XY). Fiecare celula din organism poseda deci 46 cromosomi cu
exceptia celulelor sexuale (ovul/spermatozoid) care au jumatate din setul cromosomial (ovulul: 22+X,
spermatozoidul: 22+X sau 22+Y). La unirea dintre spermatozoid si ovul va rezulta o celula cu un set
complet cromosomial (44+XX sau 44+XY).
In cazul trisomiei 21 fiecare celula al organismului poseda trei cromosomi 21. Acest extra
cromosom 21 provine din ovul sau spermatozoid. Se presupune ca in timpul formarii celulelor sexuale
cei doi cromosomi 21 nu se separa (nondisjunctie). In timpul fertilizarii, la fuziunea dintre ovul si
spermatozoid (in mod normal fiecare cu 23 cromosomi) unul va avea un cromosom in plus in pozitia
21 rezultind o celula cu 47 cromosomi. Aceasta celula, cu dezvoltarea embrionului se multiplica,
fiecare celula va avea 47 cromosomi, dezvoltindu-se sindromul Down.
In cazul translocatiei sint prezenti trei cromozomi 21 dar unul este lipit (sau translocat) de un
alt cromosom, de obicei cromosomul 14, 21 sau 22. 3-4% din cazuri sint cauzate de translocatie.
Aproximativ la o treime sau la jumatate din cazuri translocatia se transmite de la unul dintre parinti.
Parintele este purtator, fara semen de boala, avind material genetic normal, cu diferenta ca un
cromosom 21 este atasat de un alt cromosom.
O alta forma a sindromului Down este mozaicismul care apare la aproximativ 1% din cazuri.
In cazul mozaicismului nondisjunctia apare dupa ferilizare, in timpul formarii embrionului. In acest
caz doar o parte dintre celule va fi afectata, restul celulelor vor avea set cromosomial normal. Forma
clinica a sindromului Down va fi determinate de numarul celulelor afectate.
Sindromul Down este cauzat de cele mai multe ori de existenta unui cromozom
supranumerar care se adauga la cea a 21-a pereche de cromozomi, subiectul atins posedand deci 47
cromozomi in loc de 46. Mai rar, unul dintre cromozomii 21 ai tatalui sau ai mamei este transferat pe
un alt cromozom: subiectul nu are atunci decat 45 cromozomi; ci insusi nu este afectat, dar risca sa
aiba un copil care va fi afectat. Evolutia paralela a varstei mamei si a frecventei trisomiei 21 sugereaza
faptul ca ovulul este mai mult implicat decat spermatozoidul in constituirea acestei anomalii. Aceasta
se produce in cursul primelor diviziuni celulare care urmeaza fecundatiei ovulului de catre
spermatozoid.
Majoritatea copiilor cu Sindrom Down au cateva din urmatoarele trasaturi fizice:
- statura mica: copilul are de obicei un ritm de crestere mai lent, iar la varsta adulta,
inaltimea este mai mica decat media
- tonus muscular scazut (hipotenie): un copil poate avea mai putina forta musculara
decat alti copii de aceeasi varsta; tonusul scazut al musculaturii abdominale
determina, de asemenea, protruzia stomacului; in mod normal, la copil musculatura
gastrica se tonifica progresiv pana in jurul varstei de 2 ani
- gat scurt, gros cu tesut adipos (grasime) si piele in exces: de obicei, aceasta trasatura
devine mai putin evidenta pe masura ce copilul creste
- brate si picioare scurte si indesate: unii copii pot prezenta un spatiu mai larg intre
degetul mare si degetul al doilea de la picior
- un singur pliu la nivelul partii centrale a palmei: acesta este numit pliu palmar
transvers sau linia simiana.
- urechi de forma modificata: de obicei mici si jos inserate
- gura si limba anormal constituite: limba copilului poate protruziona partial, iar cerul
gurii (palatul) poate fi foarte arcuit si ingust
- afectiuni ale inimii: aproximativ 50% dintre copiii cu Sindrom Down se nasc cu
afectiuni ale inimii; majoritatea sunt diagnosticate la nastere sau la putin timp dupa
aceasta
- susceptibilitate pentru alte probleme medicale, cum ar fi infectii respiratorii, afectarea
auzului si probleme dentare
- boli precum hipotiroidism, boala celiaca si afectiuni oculare
- dinti atipici si incovoiati: pot aparea mai tarziu si intr-un mod neobisnuit
Riscul de recurenta pentru parintii tineri care au deja un copil cu trizomia 21 este de 1%.
Este un risc mic dar cu toate acesta multe din aceste cupluri tinere solicita cariotipare felata pentru
urmatoarea sarcina. Daca mama are varsta de 35 de ani riscul este de 1 la 378. Riscul de recurenta
pentru purtatorii unei translocatii balansate variaza de la 1-3% pentru barbatii purtatori la 10-15% la
femeile purtatoare.Pentru cazurile foarte rare in care unul dintre parinti este purtatorul unei translocatii
21q21q riscul de recurente este 100%. Foarte rar persoanele afectare sunt capabile de
reproducere.Barbatii sunt, de regula, infertili, in timp ce femeile afectate pot ramane gravide.
Cu toate ca Sindromul Down reprezinta o provocare, majoritatea persoanelor cu aceasta
afectiune pot duce o viata normala, fericita si activa. Multe dintre provocari sunt in relatie cu
disfunctia cognitiva (retardul mintal) si problemele de sanatate. Persoanele cu Sindrom Down sunt
predispuse la anumite boli si afectiuni, precum hipertiroidism sau alte probleme de sanatate, cum ar fi
pierderea auzului sau infectii respiratorii.

Sindromul Cornelia de Lange

Sindromul a fost recunoscut in 1933 de către medicul pediatru olandez Cornelia de Lange,
dupa care şi-a luat şi numele, deşi primul caz a fost descris în 1916 de către dr. W. Brachmann. De
aceea el mai este cunoscut şi sub numele de sindrom Brachmann-de Lange.
Sindromul Cornelia de Lange se caracterizea prin retard de creştere pre şi postnatal, retard
mintal sever până la profund, dismorfism facial caracteristic, anomalii ale membrelor. Dintre indivizii
afectati, multi prezinta tulburari comportamentale similare cu autismul.
Boala reprezintă o tulburare de dezvoltare complexa, foarte rara, care afectează multe
parţi ale organismului. Simptomatologia clinică variază de la un individ la altul, gradul de severitate
fiind variabil. Indivizii cei mai sever afectaţi se nasc cu: hernie diafragmatica bilaterala, micromelie,
dismorfism facial caracteristic.
 În prezent este unanim acceptata forma moderata de boala cu indivizi cu viaţa
independenta, capabili de reproducere. Pentru a face distincţie intre cele două forme, termenul „clasic”
include pacientii cu retard mintal si de crestere severe, iar termenul „moderat” include indivizii cu
retard mintal si de crestere moderate.
Cornelia de Lange este o boală rara, incidenta sa fiind de 1:10000-1:50000. Nu exista
diferente între rase. Nu s-a raportat o predilectie pentru un anumit sex. Multi autori considera incidenta
ca fiind subestimata, fie datorita mortalitatii infantile crescute, fie datorita sub-diag nosticului in
formele moderate, fie datorita unei omisiuni diagnostice. Diagnosticul diferential cu alte anomalii este
deseori dificil (mai cu seamă cu sindromul alcoolic fetal).
Sindromul Cornelia de Lange apare fie datorita unor mutatii spontane (in marea majoritate
a cazurilor), fie se transmite autozomal dominant. Gena responsabila- NIPBL, situata pe bratul scurt al
comozomului 5 (5p13.1) - a fost descoperita in 2004 de cercetatorii de la Spitalul de Copii din
Philadelphia. Această gena codează sinteza unei proteine numită delangin. Rolul acesteia nu este bine
stabilit desi se pare ca joacă un rol esential in dezvoltarea intrauterina. Ea regleaza activitatea altor
gene implicate in dezvoltarea membrelor, a fetei sau a altor parti ale organismului. Formele mai
blande de manifestare a sindromului se coreleaza cu mutatii ale genei SMC1A, de pe cromozomul X
( descoperita de cercetatorii italieni) si ale genei SMC3 de pe cromozomul 10, descoperita in 2007 de
echipa din Philadelphia.
Intrucat cel mai adesea apare sporadic, riscul de recurenţă este 2-5%.Ocazional se poate
transmite autozomal dominant. Aceasta înseamna ca, este suficient o gena alela să fie alterata ca sa
cauzeze boala, riscul de recurenta in cazul unui parinte afectat pentru viitoarea sarcina este de 50%.
S-au raportat anumite familii cu ereditate autozomal recesiva, dar acest lucru mai probabil se
datoreaza unui mozaicism germinal. Daca se ia în calcul un posibil risc pentru mozaicism germinal,
atunci acesta este de sub 1%.
Tabloul clinic al sidromului Cornelia de Lange este dominat de:
- Retard somatic intrauterin;
- Retard mintal cu IQ valabil, in medie 50; se asociaza constant hipertonie mai ales la
varsta mica
- Nastere prematura;
- Plans de tonalitate joasa la nastere;
- Hipertonicitate initiala;
- Dificultati respiratorii si de hranire in copilarie;
- Reflux gastrointestinal: apare in 90% din cazuri;
- Stenoza pilorica; hernie diafragmatica congenitala;
- Intarzierea dezvoltarii psihosomatice;
- Hiperactivitate;
- Insomnii;
- Agresivitate, tendinta de autoflagelare;
- Sprancene unite (99% din cazuri); sprancene bine definite;
- Gene lungi si alungite (99%);
- Gat scurt;
- Hirsutism linia parului este joasa, atat anterior cat si posterior (92%);
- Cianoza periorala;
- Olidactilie (degete lipsa) in formele severe;
- Maini si picioare scurte;
- Microcefalie;
- Malformatii cardiace;
- Scolioza;
- Miopie, ptoza, blefarita, microcornee, nistagmus, astigmatism, atrofie optica;
Evolutie cu retard de crestere, dificultati de alimentatie, retard mental sever, autism, tendinta
de automutilare, stereotipii. Fetitele care au supravietuit peste 13 ani au avut pubertate si menstre
normale. Durata de viata este periclitata de episoadele de aspiratie la varsta de sugar, crize de apnee
complicatii cardiace, ileus intestinal.
Diagnosticarea sindromului Cornelia de Lange se face pe baza examenului clinic, care
identifica trasaturile craniofaciale specifice, retardul somatic si mintal, anormalitatile la nivelul
membrelor si hirsutismul. Deoarece nu exista teste diagnostice pentru sindrom, managementul prenatal
implica monitorizarea ecografica atenta a anomaliilor structurale cum ar fi scurtarea membrelor, her-
nia diafragmatica, MCC sau profilul facial caracteristic.Profilul facial consta in micrognatism sever cu
un filtrum alungit, nas mic.

Sindromul X fragil (Sindromul Martin-Bell)

Sindromul X fragil (SXF) este una dintre cele mai frecvente forme de retard mintal de
cauza genetica. In literatura de specialitate mai poate fi intalnit sub denumirea ssindromul Martin-Bell.
Baietii au un singur cromozom X, iar daca el este anormal, apar semne de boala. In schimb, fetele au
doi cromozomi X, iar dacă unul dintre ei este anormal şi celalalt normal, semnele de boala se
manifesta foarte discret sau lipsesc.Numele de Sindrom X fragil vine de la aspectul particular al
cromozomului X la indivizii afectati – prezinta o strangulare pe bratul lung ca si cum s-ar rupe la acel
nivel (situs fragil).
Prevalenta sa este estimată unu la 4000 nou-nascuti  de baieti si unu la 8000 de fete. SXF
survine la toate populatiile (toate rasele) in toate regiunile geografice si afecteaza mai frecvent sexul
masculin. Retardul mintal asociat cu x-fragilul este cea dea doua cauza identificabila de retard mintal
moderat si sever la baieti, dupa Trizomia 21.
SXF face parte din categoria retardului mintal legat de X, care se recunoaste in primul rand
prin transmiterea caracteristica in familie - cel putin doi baieti  inruditi pe linie materna-de exemplu
fiul si fratele unei  femei purtatoare sau fiii a doua surori.
In locul unde se evidentiaza situs-ul fragil se gaseşte o gena care se numeste FMR1 si care
contine informatia pentru sinteza unei proteine numite FMRP. In gena FMR1 se gaseste o secventa
care se repeta. In functia si numarul repetitii individul este sanatos sau bolnav.In cazul indivizilor
afectati gena FMR1 este blocata, nu mai produce proteina FMR, ceea ce duce la aparitia semnelor de
boala.
La baietii afectati, 4-60% din celule prezentata un sit fragil pe cromozomul X la nivelul
bratului lung (Xq27.3). Femeile purtatoare, in special cele cu retard mintal, pot avea de asemenea un
mic procent de celule cu sit fragil X dar ccc. ½ dintre femeile obligatoriu purtatoare sunt citogenetic
normale.
Baietii au un singur cromozom X, iar daca el este anormal, apar semne de boala. In schimb,
fetele au doi cromozomi X, iar daca unul dintre ei este anormal şi celalalt normal, semnele de boala se
manifesta foarte discret sau lipsesc. Semnele caracteristice la Sindromul X Fragil  (indivizi cu mutatie
completa) apare la baieti dupa pubertate si sunt definite de triada:
 Aspect particular al fetei alungit cu barbie proeminenta si urechi mari, proeminente;
 Dimensiuni crescute ale testiculelor;
 Retard mintal, de obicei, moderat la care se asociaza elemente de autism (persoana evita
comunicarea ; nu se uita în ochii persoanei cu care discuta si repeta acelasi cuvant/gest de mai
multe ori).
La copii se inregistreaza foarte putine semne de boala: de obicei, capul este mai
mare decat ar trebui, au intarziere in dezvoltarea limbajului (leaga cuvintele după varsta de 4
ani), prezinta hiperactivitate cu deficit de atentie si elemente de autism. La copii poate fi
inregistrata o sensibilitate sporita la stimuli exteriori (zgomote puternice, aglomeratie etc.).
Uneori se pot inregistra complicatii ortopedice (luxatii, scolioză, picior plat),
otorinolaringologice (otite acute).
La femei cu mutatie completa aspectul particular al fetei si retardul mintal, ca si
elementele de autism, sunt mai discrete. La femei cu premutatie apar frecvent sarcini cu gemeni si
menopauza inaintea varstei de 40 ani. Atunci cand la o persoana se banuieste diagnosticul de SXF se
poate face initial un test pe radacina firului de par sau pe o picatura de sange intinsa pe o lamă de sticla
. Se cauta prezenta proteinei FMRP in celule. Daca ea este prezenta, atunci persoana nu are SXF.
Daca insa proteina lipseste, atunci individul ar putea avea SXF si sunt necesare teste de confirmare.
 Diagnosticul de SXF este confirmat prin cariotip (examen de cromozomi) si prin teste de
ADN (moleculare). Transmiterea bolii este legata de cromozomul X, ceea e inseamnă ca barbati
afectati vor avea baieti sanatosi si fete afectate mai uşor, iar femeile afectate au risc 50% si pentru
baieti si pentru  fete de a fi afectate. Deocamdata nu exista un tratament care sa se adreseze cauzei
(genei anormale). Masurile de terapie se adreseaza semnelor de boala.
Tulburari de comportament:
o intarzierea in dezvoltarea limbajului trebuie urmarita si tratata de logoped;
o pentru rsspunsul exagerat la factorii de mediu – parintii trebuie avizati asupra acestui
aspect; initial trebuie evitata excesivitatea stimulilor, apoi copilul trebuie treptat
familiarizat cu acesti stimuli;
o problemele legate de hiperactivitatea si deficitul de atentie, ca si elementele de autism,
trebuie evaluate si tratate la psiholog; daca afectarea este deosebit de severa, copilul
trebuie evaluat de psihiatru, care va indica tratamentul adecvat cu medicamente;
o otitele trebuie tratate cu antibiotice de catre medicul ORL-ist;
o complicatiile ortopedice trebuie evaluate si tratate de medicul ortoped
In familiile afectate se pot face teste pentru depistarea bolii în timpul sarcinii – la 16-18
saptamani de sarcina, sub control ecografic (pentru a nu atinge fatul) se face o punctie si se recolteaza
lichid amniotic (lichid în care stă copilul)- metoda se numeste amniocenteza. In lichid se gasesc celule
apartinaotare fatului. Se separa celulele, se extrage AND din celule si se fac teste moleculare.
Daca se aplica metode educative adaptate profilului psihologic al copilului asociate cu
terapie ocupationala, recuperarea copilului cu SXF este buna. Copilul poate fi integrat in societate si sa
exercite o profesiune care nu trebuie sa implice stimuli excesivi din partea mediului sau un timp
prelungit de concentrare a atentiei.
Baietii cu mutatie completa nu pot urma o scoala obişnuita. Au rezultate relativ bune la
scoala speciala, dar aplicarea cat mai precoce a unei educatii adecvate profilului psihologic combinate
cu terapie ocupationala duce la recuperarea cea mai buna. Otitele repetate trebuie tratate cu antibiotice
pentru a evita scaderea auzului. Dacă apar complicarii ortopedice, ele trebuie urmarite si tratate de
ortoped.
Fetele cu mutatie completa pot urma scoala obisnuită cu rezultate slabe sau scoala speciala.
Au nevoie de educatie adaptata combinata cu terapie ocupationala.

Sindromul Marfan

Reprezinta o anomalie genetica de tip autozomal dominant ce afecteaza tesutul conjunctiv

si este caracterizata prin cresterea exagerata, disproportionala a membrelor superioare, degete foarte
lungi, talie inalta si o predispozitie la anomalii cardio-vasculare, mai ales afectand aorta si valvele. Pot
fi afectate si o serie de alte structuri si organe, incluzand plamanii, ochiul, maduva spinarii si palatul
dur.
Numele este dat de catre Antoine Marfan, pediatrul francez ce a descris sindromul pentru
prima data in 1899, la o intrunire a Societatii Medicale din Paris. A prezentat cazul unei fetite de 5 ani,
pe nume Gabrielle. In 1902, Mery si Babonneix au studiat din nou aceeasi fetita, dar au avut avantajul
noi tehnologii aparute. La radiografia toracica au observat asimetrie toracica si au denumit boala
hipercondroplazie, deoarece credeau ca este opusul acondroplaziei.
Sindromul Marfan afecteaza femeile si barbatii intr-o masura egala. Fiecare parinte
diagnosticat cu acest sindrom are 50% sanse sa transmita boala copilului. Majoritatea celor afectati au
o ruda ce sufera de acelasi sindrom, dar aproximativ 15-30% din toate cazurile sunt cauzate de mutatii
genetice aparute de novo. Asemenea mutatii spontane apar la aproximativ 1 din 20 000 nasteri.
Se considera ca aparitia sindromului Marfan este corelata cu un defect la nivelul genei
FBN1, pe cromozomul 15, care codifica o glicoproteina numita fibrilina-1. Fibrilina este esentiala in
formarea fibrelor elastice din tesutul conjunctiv. Fara suportul sau structural, tesutul conjuntiv este
slabit, acest fapt avand uneori urmari dramatice. O boala inrudita a fost descoperita la soarece, unde s-
a demonstrat ca o simpla reducere a nivelului de fibrilina-1 conduce la o boala tip Marfan.De
asemenea, TGFβ joaca un rol important in cadrul sindromului. Fibrilina-1 leaga TGFβ si il
inactiveaza. In sindromul Marfan, nivelele scazute de fibrilina-1 permit factorului activat sa atace
inima si plamanii. Un defect la nivelul TGFβR, pe cromozomul 3 a fost si el incriminat in patogenia
bolii.
Nu exista semne si simptome specifice sindromului Marfan. De obicei, este incriminat un
singur semn sau simptom aparent, care va conduce medicul catre alte investigatii si diagnostic. Chiar
indivizii apartinand aceleiasi familii pot manifesta diferite grade de severitate a bolii.Cele mai vizibile
semne sunt asociate cu sistemul osos. Majoritatea celor afectati de sindrom au o inaltime mult peste
medie. Unii dintre acestia prezinta si membre superioare foarte lungi, cu degete subtiri si lungi
(arahnodactilie). Pot asocia si scolioza, pectus excavatum sau pectus carinatum. Alte semne includ
flexibilitate anormala a articulatiilor, picior plat. Anumiti bolnavi pot avea tulburari de vorbire,
datorita dimensiunilor mai mici ale mandibulei.
Sindromul Marfan poate sa afecteze vederea. Astigmatismul este comun, iar subluxatia de
cristalin uni- sau bilaterala poate aparea frecvent. Complicatiile pot merge pana la detasarea retinei sau
glaucom.Totusi, cea mai serioasa afectare este cea la nivel cardio-vascular. Fatigabilitate, dispnee,
palpitatii, durere retrosternala, toate reprezinta motive posibile pentru care un bolnav cu Marfan poate
ajunge la medic. Ecocardiografic se pot decela prolaps de valva mitrala sau anomalii la nivelul inelului
aortic. Cea mai grava complicatie este reprezentata de anevrismul aortic sau chiar disectie de aorta
In timpul sarcinii, chiar in absenta unor probleme la nivel cardiac in antecedente, femeile afectate de
sindrom se afla la risc crescut pentru disectia de aorta.
Este necesar un consult cardiologic efectuat cu regularitate. Scopul tratamentului
cardiologic este incetinirea dezvoltarii dilatatiei aortice si afectarea valvulara, prin eliminarea
aritmiilor, aducerea frecventei cardiace la valori normale, precum si controlarea tensiunii arteriale.
Experimentele efectuate pe soareci au demonstrat ca un antagonist de receptori pentru angiotensina II
poate incetini formarea de anevrisme de aorta.
Sindromul Marfan reprezinta un factor de risc pentru pneumotoraxul spontan, cu aparitia de
cianoza, dispnee si , in lipsa tratamentului, cu evolutie spre exitus. De asemenea, sindromul prezinta
asocieri cu apneea de somn si cu boli obstructive pulmonare
O alta afectare care poate scadea calitatea vietii pentru acesti bolnavi este cea a sistemului
nervos , cu manifestari pornind de la durere lombara, simptome neurologice sau cefalee si evoluand
catre numeroase complicatii
Boala nu are un tratament curativ, dar speranta de viata a crescut semnificativ pe parcursul
ultimelor decade.

Sindromul Patau

Sindromul Patau, numit si trisomia 13, este o afectiune congenitala caracterizata de prezenta in
plus a unui cromozom 13. Cromozomul in plus determina numeroase malformatii fizice si mentale, in
special afectiuni cardiace. Sindromul Patau a fost denumit dupa doctorul Klaus Patau, care a
descoperit in 1960 acest sindrom si asociatia sa cu trisomia.
Copiii mostenesc in mod normal 23 de cromozomi de la fiecare parinte, avand in total 46. Un
om sanatos are 46 de cromozomi: 22 de perechi de cromozomi prezenti la ambele sexe, fiind formate
din cromozomi autozomi sau somatici, si o pereche de cromozomi prezenta in combinatie diferita la
barbati si femei, formata din cromozomi gonozomi sau cromozomii sexului.
Unii copii se pot nasc cu mai mult de 46 de cromozomi din cauza unor probleme ale
spermatozoizilor sau ovulului; sau din cauza mutatiilor care apar dupa ce spermatozoidul se uneste
(fuzioneaza) cu ovulul pentru a forma embrionul.
In mod normal exista cate doua copii ale fiecaruia dintre cei 23 de cromozomi, cate o copie de
la fiecare parinte. Afectiunea, numita trisomie, apare atunci cand sunt trei copii ale unui cromozom, in
loc de doua, prezente la un embrion uman in dezvoltare.
Cromozomul 13 in plus nu este singura cauza a sindromului Patau. Alte modificari ale
cromozomului 13 ca translocatia, pot duce de asemenea la acest sindrom. In aceste cazuri apare o
eroare care determina ca o portiune din cromozomul 13 sa fie schimbata cu o portiune a altui
cromozom. Aceasta nu reprezinta o productie in plus de cromozomi (material genetic), ci o schimbare
de material genetic intre cei 2 cromozomi afectati.
Trisomia 13 apare la unul din 10.000 de copii nou-nascuti. In majoritatea cazurilor aceasta
afectiune nu se mosteneste, ci este rezultatul unei malformatii a diviziunii celulare care apare dupa
fecundare.
Severitatea simptomelor sindromului Patau variaza in functie de malformatia cromozomiala,
de la foarte grave la aspect aproape normal al copilului.
Trisomia 13 completa, care este prezenta in majoritatea cazurilor, duce la cele mai grave si
numeroase malformatii interne si externe. Frecvent creierul nu se divide in emisfere, iar capul capata
un aspect neobisnuit de mic (microcefalie). Maduva spinarii se poate exterioriza din cauza unei
malformari a coloanei vertebrale.
Non-dijunctia fie in prima fie in a doua diviziune meiotica, la oricare dintre parinti determina
boala. In cca. 20% din cazuri unul din parinti este purtatorul unei traslocatii.In cca. 5% se paote gasi
un mozaicism. Roscul de recurenta este mai mic de 1% cu conditia ca unul dintre parinti sa nu fie
purtatorul unei traslocatii echilibrate.
Procentajul acelora care decedeaza in prima luna de viata se ridica la 50%, 70% din pacienti
mor inaintea varstei de 6 luni, si doar 10% supravietuiesc varstei de 1 an.
In cazuri foarte rare sindromul Patau poate exista impreuna cu sindromul Klinefelter sau alte
anomalii cromozomiale.
Dezvoltarea incompleta a nevrului optic si nervului olfactiv apare adesea impreuna cu
afectarea cerebrala descrisa mai sus. Ochii pot fi neobisnuit de mici (microftalmie), si un ochi poate fi
absent (anoftalmie). Uneori ochii sunt foarte apropiati (hipotelorism) sau chiar fuzionati intr-o singura
structura. Dezvoltarea incompleta a oricaror structuri din interiorul ochilor (coloboma) si incapacitatea
retinei de a se dezvolta normal vor produce de asemenea probleme vizuale. Nou-nascuti afectati de
sindromul Patau pot fi de asemenea surzi (partial sau total) si predispusi la infectii otice.
Trasaturile faciale ale persoanelor afectate par aplatizate. Urechile sunt de obicei malformate
si jos inserate. Frecvent un copil cu trisomie 13 prezinta o despicatura labiala sau palatina, si limba
despicata. Alte trasaturi fizice caracteristice afectiunii pot include gat scurt si gros, cu hemangioame
pe ceafa, degete in plus, degete flectate in palma, calcaie proieminente, coaste lipsa, amprente
modificate, malformatii genitale (testicule necoborate, un scrot anormal dezvoltat, forma anormala a
uterului).
In majoritatea cazurilor copiii afectati de acest sindrom prezinta insuficienta respiratorie si
defecte cardiace ce includ: defecte de sept atrial si ventricular (gauri intre camerele inimii), vase de
sange malformate care cauzeaza o directie anormala a curgerii sangelui, plasarea inimii in partea
dreapta a toracelui. Rinichii si tractul gastro-intestinal sunt de asemenea afectate cu chisturi. Aceste
defecte sunt frecvent severe si pun in pericol viata.
Trisomia partiala a segmentului distal al cromozomului 13 este de obicei mai putin grava
decat cea totala. Dar cauzeaza de asemenea simptome destul de grave si un aspect facial specific cu
nas scurt si lat, o distanta mare intre nas si buza superioara, spancene paroase, hemangioame pe frunte.
Trisomia partiala a segmentului proximal al cromozomului 13 este mai putin fatala. Este
asociata cu o varietate de trasaturi faciale ca: nas lat, buza superioara scurta.
Ambele forme de trisomie partiala duc la retard mental sever.Dupa varsta de o luna, alte simptome
care apar la acesti copii sunt: constipatie si dificultati in hranire, reflux gastro-esofagian, rata scazuta
de crestere, curbarea coloanei spinarii, hipertensiune arteriala, infectii ale sinusurilor, infectii ale
tractului urinar, infectii ale ochilor si urechilor.
Sindromul Patau este detectabil in cursul sarcinii prin ecografie, amniocenteza si prelevarea de
monstre din vilozitatile corionice. La nastere numeroasele malformatii ale nou-nascutului indica
posibilitatea unei anomalii cromozomiale.
Trisomia 13 este diagnosticata prin determinarea cariotipului sau alta procedura de examinare
a tiparului genetic. Determinarea cariotipului implica separarea si izolarea cromozomilor prezenti in
celulele prelevate de la pacient. Cei 22 de cromozomi autozomi se identifica dupa marime, de la cel
mai mare la cel mai mic. Cromozomii sexuali de asemenea se identifica. Diagnosticul de sindrom
Patau este confirmat de prezenta a 3, in loc de 2, copii ale cromozomului 13.
Pentru copii nascuti cu malformatii severe si ireversibile nu exista tratament.Insa, copiii cu
prognostic mai bun necesita tratament medical pentru a corecta malformatiile structurale si
complicatiile asociate acestor malformatii. Pentru problemele nutritionale (de hranire) se pot folosi
diferite pozitii, tehnici speciale si formule alimentare. Se poate efectua alimentatia prin sonda, ceea ce
reprezinta introducerea unei sonde in stomac.Malformatiile structurale cum ar fi buza si palatul
despicat pot fi corectate prin interventii chirurgicale.Diete speciale, aparate pentru auz si vedere pot fi
folosite pentru a atenua simptomele sindromului Patau. De asemenea se poate recurge la diferite
terapii.
Supravietuirea pana la varsta adulta este foarte rara.Majoritatea supravietuitorilor prezinta grave
dizabilitati psihice si fizice. Insa, capacitatea de invatare a copiilor cu trisomie 13 difera de la caz la
caz. Copiii mai mari pot fi capabili sa mearga cu sau fara cadru. Este posibil totodata sa inteleaga
cuvinte si fraze, sa execute comenzi simple, sa foloseasca putine cuvinte si semne si sa recunoasca
persoanele din jur.

III. Concluzii

Autism

 In genetica
1. Identificarea caracteristicilor moleculare ale tesutului cerebral al creerului pacientiilor
autisti in particular identificarea genelor respunsabile de anomaliile structurale
caracteristice autismului.
2. Verificarea ipotezei cu privire la existenta unei partiale inactivari a cromozomului X
la barbatul autist si o inactivare totala excesiva a cromozomului X activ la femeia
autista.
3. Caracterizarea genelor implicate in producerea afectiunilor spectrului autist.Pana in
prezent alele de risc sunt considerate a fi si cele ale genelor care codifica DBN
(deponin beta hidroxilaza), MAO (monoamin oxidaza), PAH (fenilanalin hidroxilaza)
si ale genelor care codifica trasportorii pentru dopamina , serotonina, norepinafrina.
 In neurobiologie
1. Principala provocare este realizarea unei corespondente adecvate intre deficite
cerebrale anatomice circumscrise, relativ mici si un numar extrem de mare de
anomalii comportamentale.
2. Una dintre directiile prioritare de cercetare este reprezentata de studierea anomaliilor
de procesare auditorie a limbajului.In aceasta arie relevate sunt studierea alterariilor
anatomice caracteristice ariilor Wenrike si Broca inclusiv la nivel histologic si
identificarea eventualele turbari ale circuitelor corticale ce implica celule piramidale si
interneuronii din arii lingvistice.
3. Studierea amigdalei si a structurilor nervoase invecinate reprezinta o alta prioritate in
vederea obtinerii unui raspuns cu privire acesteia in producerea tulburariilor sociale si
emotionale.
4. Studierea eventualelor anomalii sinaptice din autism este considerata si ea importanta,
studii recente oferind indicii evidente cu privire la existenta unor anonalii ale
conexiuniilor sinaptice in special in sistemul limbic si trunchiul cerebral.
5. In plus studierea a implicarii sistemului serotoninergic in geneza autismului este
considerata a fi importanta in special in identificarea posibilelor beneficii terapeutice
ce a rezultat din folosirea medicamentelor efecte asupra acestui sistem (e.g : sertralina,
fluoxetina).
 6. Studierea rolului pe care il au factorii de crestere neuronala in patogeneza afectiunii
autiste, in special BND (brain derived neuroleptic factor) si CNTH ( ciliary
neurothopic factor) par a fi si ele in mod particular importante in explicarea
patogeniei autiste datorita rolului pe care il au in formarea, dezvoltarea, migrarea si
moartea celulelor nervoase.

Crestere dramatica a prevalentei bolii poate fi explicata prin faptul ca:

1. Tot mai multi copiii se nasc cu autism

2. Datorita mediatizarii autismului, de ex. incercari de a da in judecata fabricantii de vaccinuri
(S.U.A)
3. Diagnosticul a fost aplicat dincolo de granitile conventionalismului, datorita redefinirii
sindromului
4. 40% din copii diagnosticati cu PLI (pragmatic language impairment) in deceniile trecute azi
sunt diagnosticati cu autism
5. Datorita unor factor de risc cum ar fi: unele alimente, boli infectioase, pesticide, vaccinul
impotriva rubeolei din timpul sarcinii.

Nu se cunoaste inca un remediu pentru autism, dar sunt cazuri care dupa tratamente intensive in
copilarie, au putut ca adult sa traiasca independent (rata este de 3-25%).
Nu putem fi siguri daca frecventa autismul a crescut cu adevarat. Oricum este necesar sa ne punem
problema influentei mediului, aflat in permanenta schimbare, si sa ne concentram atentia asupra
componentei genetice a autismului.

Bibliografie

Annamaria Antics –Epidemiologie Note de curs, Editura Universitatii din Oradea, 2006

Marius Bembea –Genetica Medicala si Clinica, Editura Universitatii din Oradea, 2001

Oana Muraru, Cernomazu –Aspecte generale ale patologiei autiste, Editura Universitatii Suceava
Romania, 2005

M.Tevfik DORAK -GENETIC EPIDEMIOLOGY (http://www.dorak.info/epi/genetepi.html)

Online Encyclopedia for Genetic Epidemiology Studies (http://www.oege.org/software/)

Epidemiology of autism (http://en.wikipedia.org/wiki/Epidemiology_of_autism)

Alte site-uri: http://www.sfatulmedicului.ro/ http://www.medicultau.com/

http://www.informatiamedicala.ro http://www.medikal.ro http://www.autism.ro