Curs 4

Genetic

Conceptul de boal genetic

Orice boal determinat predominant de factori genetici poate fi definit ca boal genetic, cu
alte cuvinte orice tulburare a structurii i/sau a funcionrii normale a organismului datorat unei
modificri a informaiei ereditare.
Caracteristicile bolilor genetice:
- bolile genetice sunt determinate de modificri ale materialului genetic care duc la sinteza
unor proteine sau enzime anormale (efect primar) care vor afecta structura sau funcia celular (efect
secundar) i, n final, vor perturba funcionarea organelor sau a ntregului organism (efect teriar boal);
- bolile genetice sunt determinate antenatal, pot fi congenitale (manifeste la natere) sau pot
deveni manifeste la diferite vrste postnatal;
- dac nu afecteaz funcia de reproducere, bolile genetice se pot transmite la descendeni (pot
fi ereditare);
- bolile genetice pot fi boli familiale (pot afecta mai muli membri dintr-o familie);
- de obicei bolile genetice se agraveaz cu vrsta;
- bolile genetice au frecvene diferite n populaii diferite;
- din punct de vedere al manifestrii clinice, bolile genetice pot fi asimptomatice (ex.
pentozuria), se pot manifesta doar n anumite condiii de mediu, pot fi moderate ca severitate (ex.
diabetul insulino-dependent) sau pot fi foarte severe (trisomiile neletale).
Frecvena bolilor genetice n populaia general este de circa 2-3%.
Clasificarea bolilor genetice. n funcie de cantitatea de material genetic afectat bolile genetice
se clasific n: boli monogenice, boli poligenice (multifactoriale) i boli cromosomice. n funcie de
leziunile produse, bolile genetice se pot clasifica n: displazii morfologice, displazii histologice i
displazii moleculare.

1. Bolile monogenice
Bolile monogenice pot fi definite ca boli produse de mutaia unei singure gene. Mutaia va
determina un efect primar (o protein anormal), care va determina un efect secundar la nivel celular
sau tisular i apoi un efect teriar la nivelul unui sau mai multor organe i n final al ntregului
organism.
Acele boli monogenice pentru care s-a identificat efectul primar (deci pentru care a fost descris
proteina anormal) se numesc boli moleculare. Primele boli moleculare au fost descrise de Garrod n
1902 sub numele de erori nnscute de metabolism. De asemenea, datorit noilor tehnici de biologie
molecular, pentru multe din aceste boli a fost identificat i localizat pe cromosom gena mutant.
Bolile moleculare sunt clasificate n funcie de tipul moleculei afectate:
- deficite enzimatice (enzimopatii) care afecteaz funcionarea normal a unor
ci metabolice prin: absena produsului final (pigmentul melanic n albinism), acumularea de
precursori (galactozemia), cantitatea crescut a unui metabolit (sindromul adrenogenital datorat
produciei excesive de androgeni prin absena 21-hidroxilazei) sau devierea unei ci metabolice
(ex. producerea de acid fenilpiruvic n fenilcetonurie);
- boli prin anomalii ale proteinelor de structur, de exemplu sindromul Marfan
(afectarea fibrilinei), osteogenesis imperfecta (afectarea colagenului de tip I i II),
microsferocitoza ereditar (afectarea spectrinei);
- boli prin anomalii ale receptorilor, de exemplu testiculul feminizant (receptor
1

Curs 4
Genetic
anormal pentru androgeni), rahitismul rezistent la vitamina D (receptor anormal pentru vitamina
D);
- boli prin anomalii ale proteinelor de transport (ex. proteina canal pentru ionul
de clor n fibroza chistic);
- boli prin absena unor proteine de importan vital (de exemplu
imunoglobulinele n agamaglobulinemie, factorul VIII al coagulrii n hemofilia A, hormonul
somatotrop n nanismul hipofizar etc.).
Astzi se cunosc peste 4500 de boli monogenice. Frecvena lor n populaia general este de
aproximativ 1%, din care 0,9% sunt boli determinate de mutaia unei gene autosomale (dominante n
60% din cazuri sau recesive n 40% din cazuri) i doar 0,1% de mutaia unei gene legate de X. ntruct
majoritatea sunt boli grave, cu o morbiditate i mortalitate (mai ales infantil) mare, implicnd costuri
sociale mari, bolile monogenice reprezint o problem de sntate public.
Caracteristica principal a bolilor monogenice este transmiterea lor ereditar n conformitate cu
tipurile mendeliene, fapt pentru care au mai fost numite i boli mendeliene. Aceast caracteristic
reprezint un mare avantaj pentru acordarea sfatului genetic ntruct este posibil calcularea cu
exactitate a riscurilor de recuren a bolii n familie.
Din punct de vedere al mecanismului de producere, circa 75% din bolile monogenice se
datoreaz transmiterii mutaiei n succesiunea generaiilor, dar trebuie inut cont i de faptul c o parte
din aceste mutaii sunt letale sau purttorii lor nu se mai reproduc. Restul de 25% reprezint mutaii
germinale aprute "de novo".
Studiul bolilor monogenice urmrete diagnosticarea foarte precis a afeciunii, stabilirea
modului ei de transmitere, calcularea riscului de recuren, depistarea persoanelor cu forme fruste de
boal i a heterozigoilor purttori sntoi de gen mutant recesiv; pentru aceasta bolile monogenice
sunt studiate la nivel fenotipic prin ancheta familial, la nivelul efectului primar sau secundar prin
metode biochimice i histologice i la nivelul ADN-ului prin analiza genei mutante.
Boli cu transmitere autosomal dominant
Gena mutant este dominant (A), pe cnd gena normal este recesiv (a). Bolnavii prezint de
obicei genotipul heterozigot (Aa), genotipul homozigot (AA) fiind n multe cazuri letal. Indivizii
sntoi sunt recesivi (aa).
Criteriile de stabilire pe arborele genealogic a transmiterii autosomal dominante sunt:
- continuitatea n succesiunea generaiilor, adic boala apare n fiecare generaie - orice
bolnav are un printe afectat transmitere vertical (cu excepia cazurilor de mutaie
aprut "de novo" sau de transmitere neregulat datorit nepenetranei sau a expresivitii
sczute a genei mutante);
- persoanele sntoase nu pot transmite boala (ambii prini sntoi au numai copii sntoi,
cu excepia cazurilor n care un printe este de fapt purttor inaparent de gen mutant);
- bolnavii pot fi de ambe sexe i transmit boala la copii indiferent de sex (este posibil
transmiterea bolii de la tat la fiu, tatl bolnav poate avea fiice sntoase, iar doi prini
bolnavi - heterozigoi pot avea i copii sntoi de ambe sexe);
- riscul de recuren este de 75% pentru doi prini afectai (n cazul n care genotipul AA nu
este letal), 50% dac doar un printe este afectat i, teoretic, 0% pentru un cuplu sntos.
Dintre aceste boli enumerm: hipercolesterolemia familial (FHC - boal relativ frecvent0,2%, datorat unui defect molecular al receptorului pentru lipoproteinele cu densitate sczut - LDL,
care duce la creterea colesterolului sangvin),boala Huntington (boal neurologic caracterizat prin
micri coreiforme i demen), neurofibromatoza de tip I (boala von Recklinhausen - pete cutanate
colorate "cafea cu lapte" i tumori fibromatoase n piele i pe traiectul nervilor), boala Marfan (defect
molecular al unei proteine a matricei extracelulare - fibrilina -manifestat prin talie nalt,
2

Curs 4
Genetic
arahnodactilie, coarctaie de aort, subluxaie de cristalin), microsferocitoza ereditar (boala
Minchovski-Chauffard), boala polichistic renal a adultului, polipoza rectocolic (mici i frecvente
tumori benigne ale colonului i rectului, dar cu potenial mare de malignizare), acondroplazia (piticism
dizarmonic cu membre scurte datorit displaziei cartilajelor de cretere), osteogenesis imperfecta (boala
oaselor de sticl ) etc.
Boli cu transmitere autosomal recesiv
Gena mutant autosomal este recesiv (a), iar alela sa slbatic, normal, este dominant (A).
Bolnavii vor avea genotipul aa, iar persoanele sntoase AA - homozigoii i Aa- heterozigoii, numii
i purttori sntoi.
Criteriile de diagnosticare a transmiterii autosomale recesive sunt:
- discontinuitatea n succesiunea generaiilor (boala are transmitere "orizontal" - doar ntr-o
generaie, apoi poate sri peste una-dou generaii i reapare n alt generaie);
- n familiile cu persoane afectate se ntlnete frecvent consangvinitatea;
- doi prini sntoi, dac sunt heterozigoi, pot avea copii afectai: Aa X Aa AA; 2Aa; aa;
deci riscul de recuren este de 25% de unde i importana depistrii heterozigoilor;
- doi prini bolnavi (caz rar ntlnit n practic) au numai copii bolnavi (exceptnd cazurile
de heterogenitate genetic a bolii cum ar fi cazul a doi prini cu surditate produs de gene
mutante diferite care au copii sntoi);
- copii afectai sunt i fete i biei;
- tatl sntos poate avea i fiice bolnave, iar mamele bolnave pot avea i biei sntoi.
Exemple de boli autosomal recesive: fenilcetonuria, beta-talasemia fibroza chistic de pancreas
(mucoviscidoza - boal determinat de mutaia genei de pe braul lung al cromosomului 7 care codific
proteina-canalului de transport transmembranar al ionului de clor), deficitul de alfa-1 antitripsin,
deficitul de 21 hidroxilaz, surditatea i multe alte deficiene enzimatice.
Bolile legate de X (gonosomale) dominante
Reprezint un procent foarte mic din bolile legate de X, de exemplu rahitismul hipofosfatemic
rezistent la vitamina D. Termenul de boal sau de transmitere legat de X este preferabil celui de
gonosomal fiind mai exact, dei se cunosc foarte puine caractere somatice legate de Y.
Femeile bolnave au genotipurile XAXA (homozigote, frecvent letale) i XAXa (heterozigote);
brbaii bolnavi au genotipul XAY (mai sever afectai ca femeile heterozigote, uneori letal). Femeile
sntoase au genotipul XaXa, iar brbaii sntoi XaY.
Criteriile de diagnosticare a transmiterii legate de X dominante:
- - continuitatea n succesiunea generaiilor;
- persoanele sntoase nu pot transmite boala (ambii prini sntoi au numai copii sntoi,
cu excepia cazurilor n care mama este de fapt purttoare inaparent de gen mutant;
- ambii prinii bolnavi (caz rar) pot avea i copii sntoi, dar numai de sex masculin (X AXa
x XAYXAXA; XAXa, XAY; XaY);
- tatl bolnav va avea toate fetele bolnave, iar mama sntoas are toi bieii sntoi;
- dac doar un printe este afectat, riscul de recuren este de 50%.
Boli legate de X recesive
Reprezint marea majoritate a celor 500 de boli legate de X. Femeile sntoase au genotipurile
XAXA (homozigote) i XAXa (heterozigote - purttoare sntoase), iar femeile bolnave X aXa (caz rar
ntlnit n practic, genotipul fiind de obicei letal). Brbaii sntoi au genotipul X AY, iar cei bolnavi
XaY.
Criteriile de diagnosticare a transmiterii legate de X recesive:
- discontinuitatea n succesiunea generaiilor;
3

Curs 4
Genetic
- n familiile cu persoane afectate se ntlnete frecvent consangvinitatea;
- doi prini sntoi, dac femeia este heterozigot, pot avea copii afectai, dar numai biei
(XAXa x XAYXAXA; XAXa, XAY; XaY); riscul de recuren este de 25% dac nu se
cunoate sexul genetic al copilului - el este 50% pentru biei i teoretic 0 pentru fete;
- doi prini bolnavi (caz rar ntlnit n practic) au numai copii bolnavi;
- gena mutant se transmite de la brbaii bolnavi prin fetele lor purttoare sntoase la
nepoii de sex masculin: "transmitere oblic";
- tatl sntos are ntotdeauna fete sntoase, iar mama bolnav are toi bieii bolnavi.
Datorit rolului lor n transmiterea bolii depistarea femeilor heterozigote este esenial, fapt
uurat de posibilitatea lor de a manifesta n diferite grade unele semne de boal datorit inactivrii
aleatorii a cromosomului X normal sau a celui purttor de gen mutant n celulele corpului.
Exemple de boli legate de X recesive: hemofilia A, distrofia muscular Duchenne, distrofia
muscular Becket, daltonismul, deficitul de G6PD etc.

2.Bolile multifactoriale (poligenice)

Termenul de boli multifactoriale este de preferat celui de boli poligenice ntruct n
determinismul acestor boli intervin n proporii diferite factori multipli, genetici i ecologici
(Covic,1981).
Implicarea factorului genetic n aceste boli este cert fiind demonstrat de caracterul familial al
bolii i de incidena crescut la gemenii monozigoi.
Factorii genetici particip n proporii diferite la producerea bolilor multifactoriale: 80% pentru
astmul bronic i schizofrenie, 70% pentru diabetul zaharat insulino-dependent, 60% pentru
hipertensiunea arterial i boala coronarian, 50% pentru artrita reumatoid i 40%pentru ulcerul peptic
(vezi i tabelul 14).
Factorii genetici sunt motenii, n proporii diferite, de la ambii prini. n ceea ce privete
mecanismul molecular al producerii bolilor poligenice exist dou ipoteze:
- ipoteza poligeniei care presupune c boala este determinat de un numr mare de gene
nealele numite gene de risc care au efecte cantitative, mici, i aditive; activitatea acestor
gene este influenat de factorii de mediu.
- Ipoteza oligogeniei care presupune c n populaie exist doar cteva variante alelice cu
efecte calitative slabe, a cror prezen n genotip determin doar predispoziia genetic la
boal.
Bolile comune cu predispoziie genetic (diabetul zaharat, ulcerul duodenal, hipertensiunea
arterial, artrita reumatoid, obezitatea) sunt determinate multifactorial. Unele malformaii congenitale
comune (piciorul strmb congenital, luxaia congenital de old, stenoza piloric, megacolonul, atrezia
esofagian, piciorul equin, spina bifida) sunt, de asemenea, condiionate multifactorial.
Referitor la bolile condiionate poligenic se tie cu certitudine c:
au caracter familial, dar nu se transmit mendelian; totui aceste boli nu prezint distribuie
continu n populaie, deoarece exist 2 clase distincte de indivizi (bolnavi i sntoi);
incidena bolii este mai mare pentru rudele pacienilor sever afectai;
riscul recurenei este mai mare printre rudele apropiate i scade rapid la rudele ndeprtate.
De exemplu, n spina bifida, riscul rudelor de gradul I, II i III este de 4%, 1% i 0,5%
dac exist mai multe rude apropiate afectate de o boal poligenic, riscul pentru alte rude
este crescut. De exemplu, dac doi frai au spina bifida, riscul pentru urmtorii frai este de 10%; dac
4

Curs 4
Genetic
unul din prini are luxaie congenital de old, riscul de a avea un copil afectat este de 4%, pentru
urmtorul copil riscul fiind tot de 4%, iar dup al doilea copil afectat riscul pentru alt copil este de 8%.
dac afeciunea este mai frecvent la un anumit sex, atunci rudele persoanei ce aparine
sexului mai puin afectat au un risc al recurenei mai mare. De exemplu, n stenoza piloric, sex ratio
este de 5B: 1F. Bolnavii de sex masculin au un risc de 5,5% pentru fii i 2,4% pentru fiice, iar bolnavii
de sex feminin au un risc de 19,4% pentru fii i de 7,3% pentru fiice. Explicaia const n faptul c
brbaii sunt mai susceptibili de a face aceast boal.
bolile poligenice prezint gravitate variabil n cadrul aceleiai familii;
n bolile multifactoriale riscul recurenei crete paralel cu numrul rudelor afectate, pe cnd
n bolile monogenice riscul rmne constant, indiferent de numrul persoanelor afectate. De exemplu,
riscul recurenei n bolile autosomal recesive este de 1 la 4 (25%) pentru fiecare sarcin.
Dei susceptibilitatea pentru o anumit boal nu poate fi msurat, totui este posibil s se
estimeze ce proporie din etiologie se datoreaz factorilor genetici n raport cu factorii ecologici.
Aceasta este heritabilitatea.
Heritabilitatea poate fi definit i ca proporia de variaie determinat genetic din totalul
variaiilor fenotipice ale unui caracter condiionat multifactorial, poligenic. Estimarea heritabilitii
unei boli este important pentru stabilirea contribuiei factorilor genetici n producerea bolii (tabelul
14). Cu ct valoarea heritabilitii este mai mare, cu att este mai important rolul factorilor genetici n
determinarea bolii respective.
Cunoaterea valorii heritabilitii este important pentru stabilirea susceptibilitii sau a
predispoziiei genetice la boal i pentru prevenirea bolilor multifactoriale cu heritabilitate mare.
Tabel. 14. Valorile estimative ale heritabilitii n diferite boli multifactoriale
(dup Coprean, 1998).
Boala
Schizofrenia
Astmul
Cheiloschizis i palatoschizis
Stenoza piloric
Spondilita anchilozant
Piciorul ecvin
Boala coronarian
Hipertensiunea esenial
Luxaia congenital de old
Anencefalia i spina bifida
Ulcer pectic
Boala congenital cardiac

Frecvena %
1
4
0,1
0,3
0,2
0,1
3
5
0,1
0,5
4
0,5

Heritabilitatea
85
80
76
75
70
68
65
62
60
60
37
35

Discordana dintre natura poligenic i distribuia discontinu este numai aparent. Factorii
genetici sunt reprezentai prin mai multe gene de risc, cu efecte minore i aditive; numrul lor variaz
de la o persoan la alta, determinnd o susceptibilitate diferit la boal.
Determinismul multifactorial presupune, deci, o component ereditar poligenic (mai multe
gene de risc) i o component de mediu. Componenta ereditar are o pondere diferit de la o boal la
alta (vezi tabelul de mai sus). Boala apare atunci cnd o persoan cu un numr important de gene de
risc triete n condiii defavorabile de mediu, care transform predispoziia genetic n boal.
Atingerea i depirea pragului de risc depinde de numrul de gene mutante pe care o persoan
le motenete de la prini. Acest lucru explic urmtoarele consecine, deosebit de importante n
practica sfatului genetic (Covic, 1981):
riscul pentru o boal poligenic difer de la o familie la alta;
prinii bolnavului pot fi sntoi;
5

Curs 4
Genetic
un individ afectat are un risc mai mare (2-5%) de a avea descendeni bolnavi, n comparaie cu
indivizii din populaia general;
dac doi prini sntoi, fr antecedente familiale, au un copil afectat, riscul de recuren la
sarcinile urmtoare este de 2 - 5%;
riscul de mbolnvire la descendeni crete (peste 5%) dac:
exist mai multe persoane afectate printre rudele de gradul I sau II;
bolnavul prezint o form mai grav de boal sau aparine unui sex care, de regul, este mai
puin afectat de boli cu preponderen la unul din sexe;
au loc cstorii ntre persoane nrudite;
cu ct afeciunea este mai rar n populaie, cu att boala este mai frecvent printre rude;
riscul de recuren este valabil pentru un defect similar sau asemntor, ce intereseaz acelai
organ sau esut.