Curs 1

Conf. Dr. Horea URSU

Glande endocrine sunt hipotalamusul, hipofiza, tiroida, glandele
paratiroide, corticosuprarenala, medulosuprarenala, ovarul, testiculul,
pancreasul endocrin (produce insulina si glucagon) si glanda pineala (care
produce melatonina).
Dintre hormonii hipotalamici sunt de mentionat urmatorii patru hormoni:
TRH (tripeptid; hormon eliberator de TSH), GnRH (decapeptid; hormon
eliberator de gonadotropi de LH si FSH), Somatostatin (are 14 aminoacizi; inhiba
secretia de hormon de crestere) si argininvasopresina (AVP).
Argininvasopresina (AVP) sau hormonul antidiuretic este un nonapeptid (9
aminoacizi) ciclic, sintetizat in nucleii supraoptici si paraventriculari, cu rol major in
metabolismul apei.
DIABETUL INSIPID
Diabetul insipid este un sindrom poliuro polidipsic care apare datorita sintezei
reduse de argininvasopresina (AVP) la nivel hipotalamic (in diabetul insipid
hipotalamic) sau datorita lipsei de receptivitate la AVP la nivel renal (in diabetul
insipid nefrogen).
Diabetul insipid hipotalamic apare datorita scaderii productiei de AVP
la nivel hipotalamic (la nivelul nucleilor supraoptici si paraventriculari),
care determina un sindrom poliuro polidipsic (cu densitate urinara sub
1005)
Cu glicemie si creatinina plasmtica in limite normale (pentru excluderea altor
cauze de sindrom poliuro polidipsic)
Cu calcemie si kaliemie in limite normale (pentru excluderea unor tulburari
electrolitice hipercalcemie sau hipokaliemie - drept cauza de diabet insipid
nefrogen)
Care raspunde favorabil la administrarea de desmopresina (DDAVP). un analog
sintetic de AVP cu efect prelungit.
Manifestarile clinice de diabet insipid hipotalamic apar cand 90% din neuronii
care produc AVP sunt lezati.
Cauze de diabet insipid hipotalamic:
- idiopatic ( uneori este autoimun; o parte au anticorpi anti
neuroni producatori de AVP). Trebuie subliniat faptul ca ceea ce la
1

prima evaluare imagistica pare a fi idiopatic, uneori dupa luni

sau ani se poate dovedi a fi de cauza tumorala.
iatrogen (postoperator, dupa interventii neurochirurgicale)
tumori : craniofaringiom, pinealom, germinom (beta hCH crescut
este un marker tumoral util in germinoame), metastaze
hipotalamice
leziuni granulomatoase: histiocitoza x, sarcoidoza
traumatism craniocerebral (TCC)
leziuni granulomatoase (sarcoidoza, histiocitoza X)
Asocierea de hipopituitarism (insuficienta hipofizara) cu
diabet insipid pledeaza pentru o leziune hipotalamica.

Craniofaringioamele deriva din resturile pungii lui Rathke, sunt tumori

selare/paraselare, sunt nesecretante, benigne (dar deseori infiltreaza structurile
paraselare), cu crestere lenta, reprezinta 2 -5% din tumorile intracraniene primare,
majoritatea (95%) au o componenta supraselara si au o distributie bimodala (intre 5
14 ani si intre 50 74 ani), cu prevalenta egala la barbati si la femei.

Craniofaringiom
Craniofaringioamele determina manifestari endocrine (prin compresie
hipotalamica; hipopituitarism si diabet insipid hipotalamic), neurologice si defecte
de camp vizual (prin compresie opto chiasmatica). Obezitatea apare frecvent la
copiii cu craniofaringiom. La ex. CT, cca 90% sunt partial chistice si 90% prezinta
calcificari. Deoarece rezectia completa a tumorii este foarte dificila, deseori se
asociaza rezectia subtotala cu radioterapia externa. Daca fluidul din componenta
chistica ajunge in LCR, rezulta meningita aseptica. Craniofaringioamele mari pot
determina hipertensiune intracraniana.
Cauze de diabet insipid nefrogen sunt (cel determinat de tulburari electrolitice
sau de cauza medicamentoasa fiind reversibile):
-

diabet insipid congenital

tulburari electrolitice (hipercalcemie, hipokaliemie)
medicamentos (tratament cu litiu).

Manifestari clinice. Diabetul insipid determina sindrom poliuro polidipsic

(diureza peste 3L/24 ore, cu diureza crescuta diurna si nocturna). Este o poliurie cu
densitate urinara scazuta.
In diabetul insipid, poliuria este primara iar polidipsia este secundara poliuriei.
Poliuria persistenta determina deshidratare.

Alte cauze de sindrom poliuro polidipsic trebuie excluse:

-

diabetul zaharat care se exclude printr o glicemie normala si

absenta glicozuriei.
insuficienta renala cronica, stadiul poliuric se exclude datorita
creatininei plasmatice normale

In concluzie, in diabetul insipid glicemia si functia renala sunt normale. In diabetul

insipid hipotalamic, calcemia si potasemia sunt normale, pe cand hipercalcemia si
hipokaliemia sunt cauze de lipsa de raspuns a rinichilor la AVP (diabet insipid
nefrogen).
Exista o capacitate redusa a rinichilor de a concentra urina si de a conserva apa,
datorita productiei hipotalamice scazute de AVP sau ca urmare a lipsei de raspuns
renal la AVP (este o boala de receptori renali ai AVP). Senzatia de sete este
imperioasa si neselectiva.
Diagnosticul de diabet insipid necesita:
-

confirmarea poliuriei (diureza peste 3 L/zi)

excluderea altor cauze de sindrom poliuro polidipsic (prin
determinarea glicemiei si creatininei plasmatice)
efectuarea testului de deshidratare (proba setei)
excluderea unei tulburari electrolitice (hipercalcemie sau
hipokaliemie) care poate determina diabet insipid nefrogen
utilizarea de metode imagistice (CT, RMN) pentru localizarea unei
eventuale leziuni tumorale.

Un diabet insipid posttraumatic sau postoperator este sugerat de datele

anamnestice.
In cadrul testului de deshidratare, se determina in fiecare ora volumul urinar,
densitatea urinara si greutatea pacientului; daca aceasta din urma scade cu peste
5% fata de greutatea initiala, se recomanda intreruperea testului. Deoarece este
interzis aportul hidric in cursul testului, pacientul trebuie supravegheat in mod
continuu.

Pentru diferentierea diabetului insipid hipotalamic de cel nefrogen, se

administreaza intranazal desmopresina (DDAVP); acesta determina scaderea
diurezei si cresterea densitatii urinare in diabetul insipid hipotalamic si este fara
efect in forma nefrogena.
Tratamentul consta din administrarea intranazala sau pe cale orala de
desmopresina (DDAVP) in diabetul insipid hipotalamic. Desmopresina este un analog
sintetic cu actiune prelungita al AVP, care se leaga de receptorii V2 de la nivelul
tubilor colectori renali.
In diabetul insipid nefrogen congenital, se administreaza diureticul
hidroclorotiazida (Nefrix), care are un efect paradoxal, antidiuretic.
In diabetul insipid nefrogen determinat de hipercalcemie sau hipokaliemie, se
recomanda corectarea tulburarilor electrolitice, iar in forma medicamentoasa
(tratament cu carbonat de litiu) se recomanda intreruperea acestei terapii; ambele
forme mentionate au caracter reversibil.
Hormonii hipofizei anterioare sunt hormonul de crestere (hGH), prolactina (PRL),
hormonii gonadotropi (LH, FSH), TSH si ACTH.
Hormonii produsi de hipofiza anterioara regleaza atat functia tiroidiana, gonadala
si corticosuprarenala, cat si cresterea staturala. Hormonii gonadotropi (LH si FSH)
stimuleaza functia gonadelor (ovare, testicule), TSH stimuleaza functia tiroidiana,
iar ACTH stimuleaza secretia de cortizol la nivelul corticosuprarenalelor. Hormonul
de crestere stimuleaza cresterea staturala.
In cursul sarcinii, greutatea normala a hipofizei se poate dubla datorita
hiperplaziei celulelor lactotrope, producatoare de prolactina ; pe parcursul sarcinii
exista o hiperprolactinemie fiziologica.
Hipofiza se afla situata la baza craniului, in saua turceasca, o cavitate situata in
corpul osului sfenoid, inapoia santului chiasmatic (un sant transversal); saua
turceasca este acoperita de diafragma selara, care este o extensie a durei mater si
care permite printr un orificiu central trecerea tijei pituitare; aceasta din urma
leaga hipofiza de hipotalamus.
Adenoamele hipofizare secretante produc:
-

exces de
exces de
femei)
exces de
crescut)
exces de

hGH (acromegalie sau gigantism)

prolactina (rezulta sindrom amenoree galactoree la
TSH (hipertiroidism de cauza hipofizara, cu TSH plasmatic
ACTH (rezulta boala Cushing)

Macroadenom hipofizar
SINDROMUL TUMORAL HIPOFIZAR consta din 3 componente:
cefalee persistenta,
compresie chiasmatica (cel mai frecvent defect de camp visual este
hemianopsia bitemporala)
insuficienta hipofizara (hipopituitarism)(prin compresia de catre adenomul
hipofizar a tesutului hipofizar normal).
ACROMEGALIA
Acromegalia este determinata de un exces persistent de hGH
(hipersomatotropism cronic) aparut dupa inchiderea cartilajelor de crestere; drept
urmare, nu cresc in inaltime spre deosebire de cei cu gigantism.
Este o boala
rara si cu prevalenta egala la barbati si femei; astfel, in SUA apar circa 300 cazuri
noi/an.
Gigantismul este un hipersomatotropism cronic aparut inainte de inchiderea
cartilajelor de crestere.
Termenul de acromegalie a fost introdus de Pierre Marie in anul 1886. Primul care
a suspicionat o relatie cauzala intre cresterea in volum a hipofizei si acromegalie a
fost Minkowski, in 1897.
5

La originea manifestarilor clinice de acromegalie se afla:

-

hipersecretia de hGH
cresterea tumorii hipofizare: hipopituitarism (prin compresia
tesutului hipofizar normal), compresie chiasmatica sau compresie
hipotalamica (rar intalnita); compresia chiasmatica si cea
hipotalamica apar la adenoamele hipofizare mari, cu extensie
supraselara.

Diagnosticul se stabileste cu intarziere, la aproximativ 10 ani de la debut, in

parte datorita debutului insidios. Iar speranta de viata este mai redusa cu cca 10
ani.
Diagnosticul poate fi facilitat de compararea fotografiilor in dinamica, la diferite
varste.
Tabloul clinic este consecinta excesului de hGH, care determina cresterea
productiei de IGF-1.
Adenoamele secretante de hGH (somatotropinoame) sunt deobicei
macroadenoame (diametrul maxim peste 1 cm). O parte din somatotropinoame
produc hGH si prolactina in exces sau mai rar hGH si TSH in exces.
Anamneza releva cresterea numarului la pantofi, cresterea masurii la manusi, inel si
palarie.
Aspectul clinic. Secretia excesiva de hGH afecteaza toate organele
(visceromegalie cardiomagalia fiind cea mai importanta pentru prognosticul bolii)
si tesuturile: sunt stimulate osteogeneza (rezulta ingrosarea oaselor lungi),
condrogeneza (care determina cresterea piramidei nazale, artropatie) si proliferarea
tesuturilor moi. Tegumentele sunt ingrosate si seboreice; acantozis nigricans este
uneori prezenta la nivel axilar.
Pacientii acuza cefalee (care este consecinta compresiei diafragmei selare),
tulburari vizuale, acroparestezii (in cadrul sindromului de tunel carpian), marirea
extremitatilor (in primul rand pe seama proliferarii tesuturilor moi;
prin contrast,
la copiii cu nanism hipofizar apare acromicrie), prognatism, macroglosie, ingrosarea
vocii (datorita ingrosarii corzilor vocale), cresterea piramidei nazale, hipersudoratie,
apnee de somn. La femei apare amenoree secundara si infertilitate, iar la barbati
apare impotenta si infertilitate. Pentru prognosticul bolii, cardiomegalia este cea
mai importanta visceromegalie.

Modificarile faciesului sunt tipice: prognatism (prin contrast, la copii cu nanism

prin deficit de hGH apare micrognatie), cresterea piramidei nazale, proeminenta
arcadelor zigomatice, accentuarea santurilor nazolabiale si proeminenta boselor
frontale, largirea spatiilor dentare (treme si diasteme).

Nu se recomanda realizarea de lucrari protetice la cei cu acromegalie

activa (in care

IGF-1 este crescut). IGF1 este factorul 1 de crestere asemanator

insulinei.

Cardiomegalia este consecinta hipersecretiei de hGH si a HTA (prezenta la 30%

din cazuri; excesul de hGH determina retentie salina). Complicatiile cardio
vasculare reprezinta principala cauza de exitus. Alte cauze de deces sunt: apoplexia
hipofizara si insuficienta CSR secundara. Apoplexia hipofizara este o urgenta medico
chirurgicala, sugerata de aparitia la un acromegal de cefalee puternica si aparuta
brusc, tulburari vizuale, diplopie, ptoza palpebrala, greturi, varsaturi.
Apoplexia hipofizara are rareori o latura favorabila poate determina remisiunea
spontana a acromegaliei, inactivarea acesteia (exprimata prin normalizarea IGF1).
Deoarece hGH este un hormon hiperglicemiant, un diabet zaharat clinic manifest
apare la cca 15% din acromegali.
De subliniat faptul ca acromegalii au un risc mai mare de polipoza colonica si
carcinom de colon.
Gusa este frecvent intalnita (pana la 50%) si se asociaza cu normotiroidism,
hipotiroidism hipofizar (cu TSH plasmatic scazut) sau cu hipertiroidism (fiind cu TSH
plasmatic crescut in caz de adenom hipofizar care produce hGH si TSH in exces
sau cu TSH plasmatic scazut in caz de gusa toxica multinodulara).
Diabetul insipid apare rar in acromegaliile netratate, iar diabetul insipid
postoperator este frecvent tranzitoriu.
7

Investigatii paraclinice. Radiografia de craniu (profil) releva o sa turceasca

marita. Pentru evidentierea adenomului hipofizar se recomanda investigatii
imagistice: tomografie computerizata (CT) sau rezonanta magnetica nucleara
(RMN).
Examenul oftalmologic releva modificari de camp vizual, atrofie optica.
Diagnostic. In acromegalia avansata, diagnosticul este usor; insa un diagnostic
precoce inseamna un prognostic mai favorabil.
Cand se suspicioneaza un exces de hGH, diagnosticul de stabileste pe baza unui
test de inhibitie, de supresie (in conditii normale, hiperglicemia inhiba secretia de
hGH).
Prin contrast, atunci cand se suspicioneaza un deficit de hGh diagnosticul se
bazeaza pe un test de stimulare (in conditii normale, hipoglicemia indusa de
administrarea de insulina stimuleaza secretia de hGH).
In cadrul testului de incarcare orala cu glucoza (hiperglicemie provocata) (se
administreaza 75 grame glucoza), se determina glicemia si hGH plasmatic la fiecare
30 minute, timp de 2 ore. La subiectii normali, hGH scade sub 1 ng/ml in cursul
hiperglicemiei provocate.
Un IGF 1 plasmatic crescut pledeaza pentru o acromegalie activa, iar o
valoare normala indica o acromegalie inactiva.
Se dozeaza prolactina plasmatica (este crescuta la cca 40%). Hiperprolactinemia
este consecinta producerii in exces de catre adenomul hipofizar sau este urmarea
compresiei tijei pituitare. La femei poate sa apara galactoree.
La acromegalii cu HTA si/sau cu hipercalcemie trebuie luat in considerare
sindromul MEN1.
Se evalueaza functia tiroidiana, gonadala si corticosuprarenala, pentru a exclude un
hipopituitarism asociat. In momentul stabilirii diagnosticului, cca 50% au un grad de
hipopituitarism.
Hipogonadismul hipogonadotrop apare datorita compresiei celulelor gonadotrope si
datorita hiperprolactinemiei.
Insuficienta corticosuprarenala secundara apare la 1% in acromegalia netratata, iar
postoperator apare la 37%.
Poate fi parte componenta a unei neoplazii endocrine multiple tipul 1 (MEN 1):
tumori hipofizare (acromegalie sau prolactinom), hiperparatiroidism primar, tumori
ale pancreasului endocrin (insulinom sau gastrinom).

Acromegalia se poate asocia si cu alte boli endocrine: diabet zaharat sau

hipertiroidism primar (de cauza tiroidian) sau secundar (hipofizar).
Tratamentul acromegaliei trebuie sa asigure controlul secretiei de hGH si al
cresterii tumorii hipofizare.
Exista mai multe mijloace terapeutice:
1.

2.

3.
4.

5.

6.

Terapia neurochirurgicala (pe cale transsfenoidala sau transfrontala)

are ca scop extirparea intregului adenom hipofizar si pastrarea tesutului
hipofizar normal si este de prima alegere. Daca primul obiectiv nu este
realizat, apare recidiva tumorii hipofizare, iar daca al doilea scop nu este
atins, apare hipopituitarism postoperator.
Tratamentul chirurgical poate determina o serie de complicatii:
hipopituitarism, diabet insipid, fistula LCR, meningita, leziuni ale nervilor
cranieni.
Radioterapia hipofizara de inalt voltaj, care are ca dezavantaj o latenta
a efectului terapeutic de cativa ani.
Analogi de somatostatin cu efect prelungit (Lanreotide, Octreotide
LAR), care se administreaza intramuscular la 14 zile si determina atat
reducerea volumului adenomului hipofizar , cat si scaderea secretiei
excesive de hGH.
Asocieri ale celor 3 mijloace terapeutice enumerate: chirurgie plus
radioterapie sau chirurgie plus analogi de somatostatin sau radioterapie
plus analogi de somatostatin sau toate cele 3.
Pegvisomant (antagonist de receptor pentru hGH) este o proteina de
sinteza asemanatoare hGH, care se leaga de receptorii hGH, blocand
astfel efectul hGH. Pegvisomant are ca efect normalizarea IGF 1 crescut
si se administreaza o injectie subcutanata/zi. Acest tratament costisitor se
recomanda la acromegalii cu raspuns inadecvat la tratamentele anterioare
si nu poate impiedica cresterea adenomului hipofizar.

Rareori, apoplexia hipofizara determina remisiunea spontana a acromegaliei.