Curs 1farmacocinetica An II

-
Farmacologie general
1.3. Etapele parcurse de medicament de la

administrare pn la eliminarea din organism
n cadrul acestui traseu pot fi evideniate
trei faze importante
Faza farmaceutic
Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde
urmtoarele etape:
-
eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceuticdezintegrare, dezagregare;
i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul
administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.
a. Faza farmacocinetic (ADME)

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:
-
absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);
distribuia (transferul substanei medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente hidrice);
metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);
eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din

organism.
2.3.1. Factori dependeni de medicament
a. Gradul de dispersie a substanei medicamentoase

n general, viteza de dizolvare i absorbia crete proporional cu
creterea gradului de dispersie.
b. Solubilitatea substanelor
.
Dizolvarea i biodisponibilitatea pot fi influenate prin urmtoarele
modificri structurale, ca de exemplu:
b.2.1. Prin formare de sruri
Substanelor medicamentoase slab acide i slab bazice li se poate
mri hidrosolubilitatea prin transformare n sruri, ca de exemplu:
-
alcaloizii sunt transformai n sruri prin combinare cu acizi n

sruri, ca de exemplu: papaverin hidrocloric, atropin sulfuric
etc.;
substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se transform

n sruri prin reacii cu baze, ca de exemplu: fenobarbital sodic etc.
Prin formarea de sruri nu crete ntotdeauna hidrosolubilitatea.
n continuare se va prezenta solubilitatea n ordine descresctoare
a diferitelor sruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilin

sodic > penicilin potasic > penicilin calcic > penicilin >
procain penicilina > benzatin penicilina [9].
b.2.2. Prin formare de ester
pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi);
pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat).
b.2.3. Prin modificarea valenei

Prin modificarea valenei se poate modifica absorbia, ca de
exemplu: Fe2+ este mai absorbabil dect Fe3+
c. Gradul de disociere
Gradul de disociere influeneaz hidrosolubilitatea substanei
-pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi,
substanele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea;
-
pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe,

substanele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea;
exemplu:
creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei

neionizat, care este mai liposolubil, scznd astfel transferul prin
difuziune simpl;
scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei

neionizate;
2.3.2.1. Tipul de membran biologic

Din punct de vedere al permeabilitii avem urmtoarele tipuri de
membrane biologice:
a. Membrane lipidice uor permeabile pentru medicamente lipofile i
neionizabile:
-
pielea;
mucoasa bucal;
mucoasa gastric;
bariera snge / lichid cefalorahidian;
bariera snge / S.N.C.;
epiteliul tubular renal.
b. Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofile i

neionizate i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile i cu
molecul avnd greutate molecular relativ mare:
-
mucoasa intestinului subire;
mucoasa colonului i a rectului;
mucoasa nazal;
mucoasa ocular;
mucoasa vezicii urinare;
bariera snge / lapte.
c. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile i

hidrofile cu greutate molecular mare:
-
alveolele pulmonare;
capilarele din piele i muchi;
placent;
bariera lichid cefalorahidian / snge;
bariera S.N.C. / snge;
bariera snge / ficat;
bariera ficat / bil.
d. Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase

cu mas molecular relativ foarte mare, chiar pn la 50.000 u.a.m.
(uniti atomice de mas):
glomerulii renali.
2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase aflate n contact cu membranele

absorbante
a.
pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului
digestiv:
-
pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2;
pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0;
pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2;
pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0;
pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5;
pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5.
b. pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase:

-
pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2;
pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0;
pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0;
pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5.
2.3.2.3. Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra

biodisponibilitii
-
pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume: la

nou-nscut pH-ul este neutru, ajungnd la un pH acid asemntor
adulilor doar n jurul vrstei de aproximativ trei ani;
pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal;
exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de

exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.;
pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul

nopii (n timpul somnului), rezultnd acidoz.
2.3.2.4. Numrul de membrane traversate

a.Cai naturale
b. Ci artificiale
La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singur
tip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. Datorit acestui
fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral
este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou excepii:
administrarea sublingual i alveolar.
2.3.2.5. Suprafaa membranei
-
2.3.2.6. Existena membranelor biologice subiri

Acest tip de membrane favorizeaz absorbia, exemple:
mucoasa sublingual;
epiteliul alveolar.
2.3.2.7. Timpul de contact

a. Factori care reduc timpul de contact
-
la nivelul cii sublinguale, secreiile salivare;
la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal;
la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.;
b. Factori care prelungesc timpul de contact

Dintre factorii care prelungesc timpul de contact n cadrul
administrrii perorale : prezena alimentelor n tractul digestiv.
-
2.3.2.9. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar)

-
primul pasaj pulmonar este ntlnit la medicamentele administrate:

i.v., sublingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase;
primul pasaj hepatic i pulmonar este ntlnit prin administrarea

medicamentelor n calea rectal superioar;
primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la

administrarea medicamentelor pe cale peroral.
2.3.2.10. Modul de administrare

2.3.2.11. Factori fiziologici
sarcin, alptare, la copii, la btrni sau influena bioritmurilor
asupra biodisponibilitii etc.
a.1. Variaii ale pH-ului gastrointestinal
pH-ul gastric poate varia n funcie de:
-
vrst: la nou-nscut pH-ul este egal cu: 6-8;
alimentele, cu excepia celor acide, cresc pH-ul;
dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate);
administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric.

Creterea pH-ului gastric influeneaz biodisponibilitatea, prin
variaii ale absorbiei, ca de exemplu:

-
scade absorbia gastric a medicamentelor acide;
scade absorbia Fe3+, deoarece n aceste condiii ionul de fier trivalent
nu se mai reduce la ion de fier bivalent, care este uor absorbabil;

poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile.
a.2. Variaii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv,datorita

a.2.1.Vrstei
n primele luni de via, tensiunea arterial a nou-nscutului este
mai mare dect la adult, fapt care are consecine asupra debitului
sanguin local.
a.2.2. Diferite stri patologice, ca:
insuficiena
cardiac,
hipertensiunea
arterial,
hipotensiunea
arterial influeneaz debitul sanguin local.

a.2.3. Alimentaia
a.2.4. Poziia corpului culcat crete debitul sanguin local.
a.2.5. Medicamentele pot influena debitul sanguin local, ca de exemplu:
vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc.
a.3. Variaii ale vitezei de golire a stomacului

fiziologice (vrsta, starea emoional, poziia corpului, starea
somn / veghe etc.);
patologice (afeciuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.;
Scderea vitezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal.

Scderea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n diferite situaii, ca
de exemplu:
-
administrarea de substane medicamentoase antipropulsive;
la nou-nscut;
ingestia de lipide;
administrarea de medicamente antispastice;
n ulcer gastric;
infarct etc.
Creterea vitezei de golire a stomacului - ulcer duodenal,

colecistit, administrarea de medicamente propulsive (metoclopramid) etc.
a.4. Variaii ale motilitii intestinale
Sursele de variaii ale motilitii intestinale pot fi: vrsta, starea
patologic, asocierea medicamentelor cu alimentele etc.
Scderea motilitii intestinale este ntlnit la: btrni, bolnavi cu
insuficien cardiac etc.
Creterea motilitii poate avea loc dup administrarea de: laxative,
propulsive, medicamente care scad absorbia sistemic.
a.5. Variaii ale primului pasaj
fluena clearance-ul hepatic intrinsec n urmtorul mod:
-
medicamentele
inductoare
enzimatice
(fenobarbital,
fenitoin,
carbamazepin, rifampicin) cresc clearance-ul hepatic intrinsec;

-
medicamente
inhibitoare
enzimatice
(fenilbutazon,
cimetidin,
contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol)

scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasaj hepatic.
Debitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de
vasodilatatoare
vasoconstrictoare.
adrenolitice
(propranolol),
lidocain, verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilin), morfin etc.

b. Influena bioritmului asupra biodisponibilitii perorale [9]
c.
Influena
sarcinii
asupra
biodisponibilitii
medicamentelor
administrate peroral
n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determinnd
scderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%;
-
scade secreia acid cu aproximativ 40%, n trimestrul I.

Ca rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarele
variaii ale biodisponibilitii:

-
scderea vitezei de absorbie, datorit scderii vitezei de golire a

stomacului, duce la scderea biodisponibilitii;
crete absorbia gastric a medicamentelor cnd scade viteza de

golire a stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu
medicamentul;
absorbia acizilor i bazelor este realizat n corelaie cu diferena

pKa-pH.
3.2. Procesele de baz privind cinetica

medicamentelor n organism
n cinetica medicamentului intervin:
- transferul prin membrane;
- legarea de proteinele plasmatice;
- metabolizarea medicamentelor.
3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin

membranele biologice
Membranele biologice pot
diferi structural, n funcie de rolul
fiziologic ndeplinit. Unele membrane biologice, cum este de exemplu:

pielea, au o permeabilitate sczut,. Alte membrane au o permeabilitate
ridicat, ca de exemplu epiteliul tractului digestiv, care este specializat n
absorbie.
Traversarea membranelor biologice este un proces ntlnit att la
absorbie, distribuie, ct i la eliminare Traversarea membranelor
biologice depinde de structura chimic a substanei medicamentoase,
compoziia
membranelor
intr
glicoproteine,
lipoproteine,
precum i diferite grupri ionice sau polare ntlnite pe suprafeele

acestora.
n urma unor interaciuni ale diferitelor substane endogene sau
exogene cu receptorii aflai pe membranele biologice, acestea pot suferi
schimbri deschizndu-se canale sau pori
n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii
mediator - receptor poate consta n mobilizarea unor enzime care au rolul
de
mobiliza
anumii
mesageri
secunziTraversarea
membranelor
biologice de ctre substanele medicamentoase depinde de urmtorii

factori:
a. Factori dependeni de membrane biologice, i anume:
- coninut lipidic;
- existena unor sisteme de transport specializat;
- polarizarea membranei;
- prezena porilor;
- starea fizic-patologic a membranei.
b. Factori dependeni de substana medicamentoas:
- masa molecular;
- structura chimic;
- constanta de ionizare(pKa);
- doza;
- lipo- sau hidrosolubilitatea substanei medicamentoase etc.
c. Factori care
depind de mediul existent la cele dou suprafee ale
membranelor biologice:
- pH-ul;
- legarea de proteine;
- vascularizaie;
- debit sanguin etc.
10
Substanele medicamentoase pot traversa membranele biologice

prin dou modaliti, i anume:
- transfer pasiv;
- transfer specializat.
3.2.1.1. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamentoase la nivelul membranelor biologice
La acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv:
- difuziunea simpl;
- i filtrarea.
a. Difuziunea simpl
Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic
i se bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la nivelul celor
dou fee ale membranei,.Factori:
- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid);
- liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu att mai uor
cu ct coeficientul de partiie este n favoarea lipofiliei. Peste un anumit
grad de solubilitate, substana rmne absorbit la nivelul membranelor
biologice;
- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.
Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate,
dar nu pot fi traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate
i de ctre substanele legate de proteinele plasmatice.
mei ionizate;
Pentru substanele medicamentoase acide, un pH alcalin crete
procentul formei ionizate, iar pentru substanele medicamentoase bazice
un pH acid crete procentul formei ionizate.
Ca urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin
membranele biologice este dependent de pH-ul lichidului biologic n
care s-a dizolvat substana respectiv. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se
absorb bine substanele medicamentoase acide, pe cnd bazele slabe
sunt ionizate n procent foarte mare i neabsorbabile din stomac.
11
b. Filtrarea
Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i
este valabil pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic
dect 8A) hidrosolubile, care traverseaz membranele biologice la nivelul
porilor
3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat
La multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu
se poate realiza n modul prezentat anterior. Pentru astfel de substane
este nevoie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate
de substane cu anumite structuri chimice care interacioneaz cu
substanele medicamentoase, dup care traverseaz membrana biologic
odat cu substana transportoare, facilitnd n modul acesta penetrarea
prin membrane. Prin transport activ pot fi transportate transmembranar
i substane ionice.
n continuare se vor prezenta principalele modaliti de transfer
specializat transmembranar:
a. Difuziunea activ (Transportul activ)
Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care
presupune cost energetic i existena unui transportor specific. Acest
transportor leag medicamentul la una din feele membranelor biologice,
formnd complexul substan medicamentoas receptor, form sub care
traverseaz membrana i elibereaz substana pe partea opus a
membranei. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de
transport n unitatea de timp, maxim dependent de saturarea situsurilor
de legare a substanei medicamentoase pe transportor. Substanele
asemntoare din punct de vedere structural intr n competiie pentru
sediile de legare. n continuare se vor prezenta cteva modaliti de
transfer activ, i anume:
-
pompa calcic, reprezentat de ATP-aza calcic, care realizeaz

extruzia calciului din spaiul intracelular n spaiul extracelular;
12
pompa natric, care transport ionii de Na+ n afara celulei prin

schimb cu ionii de potasiu, energia necesar procesului fiind
produs de molecula de ATP;
iodul este distribuit neuniform cu predilecie n tiroid;
aminoacizii i unele monozaharide (glucoza) traverseaz bariera

hematocefalic prin transport activ;
transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intravascular
prin filtrarea glomerular n urina primar;
eliminarea pe cale biliar a unor substane medicamentoase sau

metabolii.
b. Difuziunea facilitat
Este o modalitate de transfer care se realizeaz n sensul
gradientului de concentraie, nu presupune cost energetic, dar care

necesit existena unui transportor specializat. i la aceast modalitate
de transfer exist concuren pentru un anumit situs de legare.
c. Pinocitoza
Este o modalitate de transfer care const n nglobarea unor
substane lichide sub form de picturi nvelite de membrane rezultnd
vezicule, form sub care substanele sunt transferate intracelular sau
transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar coninutul
veziculelor este eliberat n citoplasm. n acest mod sunt transferate prin
membrane n diferite compartimente hidrice vitaminele liposolubile (A, D,
E, F, K etc.).
d. Fagocitoza
Procesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c n
vezicule sunt nglobate substane semisolide sau solide.
e. Transportul prin ioni pereche
Prin aceast modalitate, membranele biologice pot fi traversate de
substane puternic ionizate. Substanele ionizate formeaz compleci cu
anumii compui endogeni (ex. mucina), n acest mod fiind facilitat
transferul prin membrane.
13
3.2.1.3. Modalitile de transfer prin membranele biologice

existente la nivelul diferitelor ci de absorbie
Unele substane medicamentoase pot fi transferate n mediul
intern al organismului n mai multe moduri, ca de exemplu: antibioticele
-lactamice pot traversa membranele biologice att prin transfer pasiv,
ct i prin transfer specializat.
n continuare vor fi prezentate modalitile de transfer existente la
nivelul anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca de exemplu:
- din cavitatea bucal substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin difuziune pasiv i filtrare;
- din stomac substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin difuziune pasiv;
- din intestinul subire substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin toate modalitile de transport;
- din intestinul gros i rect substanele sunt transferate n mediul
intern al organismului prin difuziune pasiv, filtrare i pinocitoz;
- prin tegumente substanele sunt transferate n mediul intern al
organismului prin difuziune i filtrare.
3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele

plasmatice
Un procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc n
spaiul intravascular sub dou forme i anume:
- molecule libere;
- i molecule legate de proteinele plasmatice.
Proteinele plasmatice pot lega att substane medicamentoase, ct
i anumii compui endogeni sau compui provenii din alimente.
Principalele proteine plasmatice sunt:
- albuminele care reprezint aproximativ 50% din totalul proteinelor
serice;
14
- alfa 1 acid glicoproteina;

- lipoproteinele etc.
Albuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, existnd
situsuri
pentru
acizi
grai,
bilirubin,
dar
pentru
substane
medicamentoase cu caracter acid i puternic ionizate la pH-ul plasmatic

de 7,4. Legarea substanelor medicamentoase de albumin se realizeaz
prin legturi ionice. Substanele medicamentoase cu caracter bazic i cele
neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fixarea acestora pe
proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi mai slabe, ca de exemplu:
legturi wan der Waals, legturi de hidrogen etc.
Alfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu
caracter bazic.
Formarea
complexului
substan
medicamentoas-protein
plasmatic este un proces reversibil:

SM + P = SM-P
SM = substana medicamentoas;
P = proteina plasmatic;
SM-P
complexul
format
urma
interaciunii
substanei
medicamentoase cu proteina plasmatic.

n aceast reacie ntervin dou constante ale vitezei de reacie i
anume:
K1=constanta de asociere;
K2=constanta de disociere.
Reacia prezentat anterior este reversibil, existnd un echilibru
ntre substana medicamentoas liber i cea legat plasmatic. n general,
legarea de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar
exist cazuri mai rare, cnd substana medicamentoas se leag covalent.
Legtura din complexul format, rezultat n urma interaciunii
substanei medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz
prin:
- afinitate;
- i procent de fixare.
15
Afinitatea este exprimat prin constanta Ka, care este egal cu

raportul dintre constanta de asociere(K1) i constanta de disociere (K2)
Ka=K1/K2
Substanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt
inactive biologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate traversa
membranele biologice semipermeabile.
Schimbri ale procentului de legare pot interveni n urmtoarele
situaii:
- afeciuni hepatice sau renale, cnd procentul concentraiei
plasmatice al substanei medicamentoase libere crete;
- la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur
pentru acelai situs de legare, avnd loc interaciuni de deplasare, acest
fenomen fiind prezent la medicamente acide intens ionizate n snge, ca
de exemplu: fenilbutazon, anticoagulante cumarinice, antidiabetice etc.
Medicamentele slab acide pot intra n competiie cu compui endogeni cu
structur similar etc.
Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe
proteinele serice, crescnd n modul acesta bilirubina liber cu efect
neurotoxic la nou-nscut. Cunoaterea procentului de legare seric este
important n terapie, deoarece n anumite situaii procentul formei libere
poate crete mult, rezultnd reacii adverse intense.
3.3. Etape farmacocinetice

Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd
substana medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular,
la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema absorbiei.
Etapele
ADME,
parcurse
de
substanele
medicamentoase
(exceptnd formele administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se

succed i se suprapun parial n mod specific fiecrei substane
medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic
16
propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent mare peroral,

absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv.
Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la
nivelul intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de
aproximativ 100 m2.
Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal,
ajungnd la nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic
(primul pasaj hepatic), iar cantitatea de substan neextras ajungnd n
diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasajul
pulmonar. Fraciunea de substan extras cu ocazia celor trei pasaje
este
dependent
de
proprietile
fizico
chimice
ale
acesteia.
Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici

traverseaz
uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de
administrare.
Eliminarea
substanelor
medicamentoase
hidrosolubile
metaboliilor se realizeaz predominant renal.
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie
Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor
medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n
care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale
sau ci artificiale.
3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor
Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume:
a. Factori care depind de medicament, i anume:
- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);
- proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.);
- coeficientul de partiie;
- gradul de dispersie;
17
- forma polimorf, alotopia;

- concentraia;
- forma farmaceutic;
b. Factori care depind de organism:
- calea de administrare;
- suprafaa de absorbie;
- factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);
- factori fiziopatologici (inflamaii etc.);
- timpul de contact.
3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor
Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al
organismului utiliznd diferite ci de administrare.
Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume:
- ci naturale;
- i ci artificiale.
Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i
anume:
- locul aciunii;
- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte
etc.);
- viteza de instalare a efectului;
- i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor
medicamentoase.
3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase
administrate pe diferite ci
A. Ci naturale
A.1 .Absorbia pe cale bucal (sublingual)
Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care
influeneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de
aproximativ 0,02 m2, i timpul de contact cu medicamentele este relativ
scurt, factor care influeneaz negativ absorbia.
18
Substanele
medicamentoase
absorbite
la
acest
nivel
sunt
transferate n vena cav superioar, apoi n inim, ajungnd n

continuare n mica i respectiv marea circulaie, evitnd n acest mod
primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile degradri ale
substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei
administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase,
ct i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic.
n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic
liposolubile i active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina,
izoprenalina, hormonii estrogeni etc.
La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume:
difuziunea i filtrarea.
A.2. Administrarea pe cale peroral
Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avantajul autoadministrrii.
Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat
la mai multe niveluri, i anume n:
-
stomac;
intestinul subire;
i rect.
Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este
dependent de mai muli factori, ca de exemplu:

-
factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice,

motilitate, circulaie sanguin etc.);
factori fiziologici particulari (vrst, graviditate etc.);
factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate

etc.);
asocieri medicamentoase;
form farmaceutic;
particulariti farmaceutice ale substanei;
19
momentul
administrrii
(nainte
de
mncare,
dup
mncare,
dimineaa, seara etc.) etc;.

n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor
medicamentoase la aceste niveluri.
a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac
Suprafaa
de absorbie
la
acest
nivel
este
de aproximativ
0,5- 1 m , iar pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH.

2
Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:

substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest
nivel al tractului digestiv (ex. compui barbiturici);

substane cu grad de liposolubilitate mare etc.
Anumii factori pot modifica absorbia, i anume:

-
prezena alimentelor n stomac;
administrarea de antiacide;
administrarea de alcalinizante etc.

n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase
sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.

La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea
pasiv.
b. Absorbia din intestin
Intestinul
subire
este
principalul
loc
de
absorbie
medicamentelor din tractul digestiv, avnd o suprafa de aproximativ

100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n
urmtoarele limite:
-
pH=4,8-7 n duoden;
i 7,5-8 n jejun i ileon.

Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de
exemplu:
-
produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie

al substanei medicamentoase, excipieni utilizai etc.);
factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2);
20
factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.);
circulaia sanguin local;
prezena alimentelor;
particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase;
prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.

n
general,
la
nivelul
intestinului
subire
se
absorb
bine
urmtoarele categorii de substane medicamentoase:

-
substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de

exemplu: efedrina, atropina etc.;
substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i

avnd suficient liposolubilitate.
substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui

alimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice,
baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de
transfer specializat;
ioni monovaleni;
ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni);

La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic
disociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina),

butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti
mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de exemplu:
ftalilsulfatiazolul etc.
La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.
A.3. Administrarea medicamentelor pe cale rectal
Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ
7,8.
Calea
rectal
este
utilizat
att
pentru
tratamente
topice
(antihemoroidale, laxative etc.), ct i pentru tratamente sistemice.

Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare,
clisme etc.
Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i
slab bazice, cu liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ
21
80% prin venele hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar,

evitnd n acest mod
primul pasaj hepatic. Dozele de substane
medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt aproximativ

aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.
La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie:
difuziunea, filtrarea i pinocitoza.
Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n
urmtoarele situaii:
- cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive
pentru mucoasa gastric;
- n caz de suferine gastrice evidente;
- pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide);
- cnd calea peroral nu este utilizabil etc.
Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite
categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene
(AINS), antipiretice, analgezice, aminofilina etc.
Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie
incomplet a substanelor medicamentoase.
A.4. Administrarea medicamentelor prin inhalaie
Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop
att tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i
diferite tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c
mucoasa aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenial
mai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot administra
diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc.
Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte
substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor.
Mucoasa alveolar este subire i are o suprafa total de aproximativ
100 m2, factori care favorizeaz transferul rapid al substanelor
medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli inhalatori
22
se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice, anestezice

generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.
Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung
n alveolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este
important ca aerosolii s aib o anumit dimensiune.
n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n
diferite segmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei
interne:
- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee;
- particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii;
- particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole;
- particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare;
- particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare;
- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.
A.5. Administrarea topic pe mucoase i piele
Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale.
Totui, n anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i
efecte
sistemice.
La
acest
nivel
se
administreaz
diferite
forme
farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluii apoase, soluii uleioase,

soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferena ntre piele i
mucoase
este
absena
stratului
cornos
la
mucoase,
strat
care
funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. Prin

piele se absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n
funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice.
Prin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra
urmtoarele categorii de substane medicamentoase:
- antiinflamatoare nesteroidiene;
- hormoni estrogeni;
- nitrii etc.
Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit
provocrii unei vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin
23
local. Pentru substanele hidrosolubile, absorbia sistemic este mic,

transferul acestora n mediul intern fiind realizat prin intermediul
porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rol important n
aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii.
Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival,
faringian, vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar
formele administrate sunt asemntoare celor administrate pe piele. Sunt
situaii cnd prin administrarea pe mucoase se poate urmri un efect
sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa
nazal etc.
Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales
atunci cnd epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte
sistemice nedorite sau diferite reacii adverse.
B. Ci artificiale (administrarea parenteral)
Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa
de cile naturale urmtoarele avantaje:
- biodisponibilitate superioar;
- sunt utilizabile n cazuri de urgene;
- se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii
chirurgicale, bolnavi n com etc.);
Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i
cteva dezavantaje, i anume:
- administrarea necesit personal calificat;
- formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale;
- preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii
pentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie,
sterilitate, lipsa pirogenelor etc.
Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe:
- ci intravasculare;
- i ci extravasculare.
B.1. Cile intravasculare
24
a. Calea intravenoas
Este
calea
prin
care
ntreaga
cantitate
de
substan
medicamentoas administrat ajunge direct n circulaia sanguin,

eliminndu-se prima etap farmacocinetic, i anume absorbia. Aceast
cale este utilizat cnd este nevoie de efect prompt i de atingerea rapid
a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate
intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile perfuzabile sub form de
soluii apoase sau emulsii U/A.
Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii
uleioase, substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care
precipit proteinele plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte
accidente
cu
risc
vital.
alt
cerin
legat
de
administrarea
ndeplineasc
intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent.

Formele
farmaceutice
parenterale
trebuie
urmtoarele condiii: s fie sterile, apirogene, s aib un pH ct mai

apropiat de neutralitate i izotone atunci cnd sunt condiionate n
cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste exigene sunt mai mari la
perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast form.
Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii:
- alte compartimente hidrice;
- sau este eliminat.
Modul n care descrete concentraia sanguin de substan
medicamentoas
dup
administrarea
intravenoas
este
dat
de
urmtoarea ecuaie:
C=C0 x e-Ket
C0=D0/Vd.
C0 = concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup
administrare;
D0 = doza administrat;
Vd = volumul de distribuie;
e = baza logaritmului natural;
25
t = timpul;
Ke = constanta de eliminare.
b. Calea intraarterial
Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcionale, ca de exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea
intraarterial
este o cale de referin absolut, deoarece pentru
substanele medicamentoase administrate n acest mod este eliminat att

primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar. Administrarea intraarterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial etc.
B.2. Ci extravasculare
a. Calea subcutanat
Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH
cuprins ntre 5-8. Absorbia substanelor medicamentoase administrate
n acest mod este dependent de vascularizaia zonei respective.
Moleculele de substan cu mas molecular relativ mai mic de
3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate
molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele
limfatice. Pentru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit
l are hialuronidaza, o enzim care lizeaz substana fundamental din
esutul conjunctiv.
Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat
este mic, i anume 1-2 ml.
b. Calea intramuscular
Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de
soluii medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid,
deoarece muchiul este mai puternic vascularizat.
Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de
exemplu:
- soluii apoase;
- soluii uleioase;
- emulsii;
26
- suspensii etc.
Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat
cnd se urmrete obinerea unui efect retard, substana medicamentoas dizolvndu-se treptat (lent) n lichidul interstiial, de
unde este vehiculat n snge.
c. Cile intraseroase
Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde:
administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarticular etc. n continuare se va prezenta n mod succint administrarea pe
urmtoarele ci intraseroase:
c.1. Calea intraperitoneal

Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa
peritoneal, administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc.
c.2. Calea intraarticular
Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n
anumite
situaii,
se
impune
administrarea
unor
medicamente
intraarticular i cu efect predominant local.

Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele
administrate n acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate
parenterale. Intraarticular se administreaz: soluii, suspensii etc.
d. Calea intrarahidian
Utiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lichidul
cefalorahidian, lichid care este situat ntre arahnoida i piamater.
Administrarea
subarahnoidian
se
face
printre
vertebrele
L2. - L5. Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate

exigenele care se impun formelor parenterale, plus alte cteva condiii
speciale, dintre care amintim : s nu fie iritante etc. Administrarea medicamentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale.
27
3.3.1.5. Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase

n spaiul intravascular
Substanele medicamentoase pot difuza din spaiul intravascular
n alte compartimente hidrice, un rol deosebit n acest proces avndu-l
sngele. Dup transferul substanelor medicamentoase de la locul
administrrii n spaul intravascular pot avea loc diferite interaciuni ntre
aceste substane, i anumite componente ale sngelui, cum ar fi
proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit l au albuminele.
Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt
vehiculate n spaiul intravascular sub dou forme, i anume:
- forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm;
- i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente
figurate, i anume: de eritrocite etc.
Legarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura
chimic a substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n
general legturi chimice slabe, i anume: legturi polare, legturi wan der
Waals etc.
S-a constatat c de albumin se leag n special substane cu
caracter acid, cum ar fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc.
Pe proteinele plasmatice exist anumite situsuri de legare pe care
pot concura mai multe substane medicamentoase. n legtur cu
interaciunea substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice
exist urmtoarele relaii:
- cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade
legarea plasmatic;
- cele dou forme de transport sunt n echilibru;
- o legare plasmatic puternic crete timpul de njumtire;
- numai forma liber determin efect farmacodinamic;
- numai forma liber difuzeaz n alte compartimente hidrice;
28
- pot exista interaciuni de deplasare, cnd substane cu afinitate mai

mare pentru proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte
substane;
- exist cazuri particulare de legare, i anume: la btrni, unde poate
exista hipoalbuminemie, la copii unde legarea este mic, la bolnavi cu
proteine plasmatice anormale, la gravide unde legarea este mare.
3.3.1.6. Modaliti de retardare a absorbiei
Absorbia substanelor medicamentoase poate fi retardat prin
urmtoarele modaliti:
a.Prelungirea aciunii locale prin administrare de vasoconstrictoare
(ex. adrenalin) la soluiile injectabile coninnd anestezice locale (ex.
lidocain), prelungind n acest mod timpul de stagnare a substanelor la
acest nivel.
b. Prin realizarea unui efect sistemic prelungit
Pentru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele
modaliti:
- utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer hidrofil care
cedeaz lent substana activ;
- administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai substanei, activi
numai dup hidroliz, dar care sunt convenabili de administrat datorit
avantajelor din punct de vedere farmacocinetic;
- administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii;
- administrarea de forme cu eliberare modificat (forme cu eliberare repetat,

forme cu eliberare programat, sisteme terapeutice etc.).
3.3.2. Distribuia (Difuziunea)
3.3.2.1. Definiie
Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase
sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente
periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de
exemplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular etc. Distribuia este
29
dependent
de anumii factori, i anume: substana medicamentoas
(structur chimic, doz, metabolizare, coeficient de partiie, eliminare

etc.),
ct
de
organism
(afinitate
fa
de
proteinele
tisulare,
vascularizaie, coninut n lipide etc.).

3.3.2.2. Componentele mediului intern al organismului
Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele
compartimente hidrice:
-
spaiul intravascular;
spaiul interstiial;
spaiul intracelular.
Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane
biologice semipermeabile. Apa circul ntre spaiile hidrice separate de

membrane semipermeabile n funcie de anumite condiii n dublu sens,
ntre compartimente existnd un echilibru dinamic.
Distribuia medicamentelor este dependent de anumii factori
care, la rndul lor, determin volumul aparent de distribuie i care este o
constant specific fiecrei substane medicamentoase. Volumul de
distribuie este egal cu raportul ntre doza de substan medicamentoas
administrat
pe
kg.corp
concentraia
plasmatic
substanei
medicamentoase exprimat n mg/l. Aceast afirmaie poate fi exprimat

prin urmtoarea relaie:
Vd%=[D/Co]x100, n care :
Vd=volum de distribuie;
D=doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg
corp;
C0=concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n
mg/litru.
n funcie de compartimentele n care este distribuit substana
medicamentoas, avem urmtoarele valori ale volumului de distribuie:
- Vd= aprox.3 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie
numai intravascular;
30
Vd= aprox.12 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie

intravascular i interstiial;
Vd= aprox.42 litri,cnd substana medicamentoas se distribuie

intravascular, interstiial i intracelular.
3.3.2.3. Modaliti de difuziune prin membranele biologice

Difuziunea prin membrane biologice este, n general, identic,
diferene existnd n funcie de tipul membranei. n continuare se va
prezenta succint modul n care are loc difuziunea prin diferite tipuri de
membrane semipermeabile, i anume:
a. Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine
Din spaiul intravascular substanele medicamentoase ajung n
lichidul interstiial prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele
capilarelor, apa i electroliii cu molecule mici trec uor. Prin spaiile
intercelulare ale membranei(pori) pot trece uor substane cu greutate
molecular relativ de pn la 60.000, prin mecanismul de ultrafiltrare.
Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transportul diferitelor gaze, ca de exemplu: O2, CO2 i al unor substane nutritive, ca de exemplu: glucoz, vitamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de
exemplu: aminoacizi, acizi grai, calciu etc.
Substanele liposolubile traverseaz pereii capilarelor cu o vitez
dependent de coeficientul de partiie. Transferul unor substane se poate
realiza numai prin mecanisme biochimice, care presupun un cost
energetic.
Moleculele polare pot traversa aceast barier utiliznd mecanisme
de transport active specifice unor compui endogeni sau alimentari, ca de
exemplu: glucoz, aminoacizi etc.
b. Difuziunea prin bariera hematocefalic
Prin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i
slab ionizate. Meningele inflamat este mai permeabil pentru diferite
substane dect n stare normal. Substanele polare pot traversa aceast
membran doar prin sisteme de transport active specifice. Creierul
31
dispune de mecanisme prin care compuii polari sunt eliminai n plasm

prin bariera creier-snge. Bariera hematocefalic este realizat de celulele
gliale (nevroglii), situate ntre capilarele sanguine i neuroni, care au rol
de protecie i nutriie a neuronilor
c. Difuziunea prin bariera hematoplacentar
Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens
unidirecional i anume: de la mam la ft, nu i n sens invers. In afar
de aceast stare fiziologic, ftul nu are sisteme enzimatice dezvoltate
care s-i permit s se debalaseze de substane ionizate sau de anumii
metabolii, fapt pentru care medicaia la gravide presupune anumite
restricii.
Bariera
hematoplacentar
este
reprezentat
de
membran
semipermeabil lipidic cu pori largi care permite transferul unor

substane medicamentoase de la mam la ft, ajungndu-se ca, n funcie
de anumite condiii, substane existente n organismul mamei s ating
niveluri tisulare mari la ft i cu posibile efecte toxice. Prin aceast barier
trec uor compui liposolubili i nedisociabili, substane grase nedizolvate
n snge etc. n general, prin placent trec substane uor acide sau slab
acide, cu un pKa>4,3, i substane slab bazice, cu pKa<8,5.
d. Difuziunea prin membrana celular
Substanele medicamentoase pot ajunge din spaiul extracelular n
spaiul intracelular prin strbaterea membranelor celulare, care sunt
formate din trei straturi:
-
proteic n exterior;
lipidic n mijlocul membranei;

-
i proteic n interior.
Prin membranele celulare pot difuza uor medicamente cu coeficient
de liposolubilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. Pentru ioni,

permeabilitatea este posibil numai n anumite situaii. Transferul din
spaiul extracelular n intracelular se poate realiza n dou moduri:
transport pasiv i transport activ.
32
e. Difuziunea prin capilarele ficatului

Permeabilitatea capilarelor difer n funcie de organ, contribuind
astfel la o repartizare inegal a medicamentului n diferite organe,
esuturi, sisteme
etc. Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, fapt
care uureaz schimbul de substane ntre celulele hepatice i snge.
f. Difuziunea prin capilarele glomerulare

Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi, care permit
trecerea n urina primar din spaiul intravascular a unor molecule
avnd greutate molecular relativ de pn la 50 000 u.a.m.
3.3.2.4. Tipuri de distribuie a substanelor medicamentoase n
esuturi
n organismul uman exist urmtoarele tipuri de distribuie:
a. Distribuie uniform
Cnd substanele
medicamentoase
se
distribuie
uniform
organism, organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-un singur

compartiment (model farmacocinetic monocompartimentat).
Dintre substanele care se distribuie n acest mod amintim:
alcoolul, narcoticele generale etc.
b. Distribuie neuniform
Unele substane medicamentoase se distribuie n procent mai mare
n anumite organe, ca de exemplu:
-
iodul n tiroid;
Ca2+ i ionul fosfat n oase etc.;

c. Distribuia mixt
Unele substane se distribuie iniial neuniform (n S.N.C.), dup
care sunt redistribuite n tot organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele.

3.3.2.5. Factori care influeneaz distribuia
Distribuia medicamentelor n esuturi este dependent de urmtoarele categorii de factori:
33
a. Factori dependeni de substana medicamentoas

n aceast categorie intr urmtorii factori:
- structura chimic care determin proprietile chimice ale substanei
medicamentoase;
- liposolubilitatea;
- gradul de disociere (pKa);
- greutatea molecular;
- starea de agregare a substanei;
- doza administrat;
- viteza absorbiei;
- viteza metabolizrii;
- viteza eliminrii etc.
b. Factori dependeni de legarea substanelor medicamentoase de
proteinele plasmatice
Acest factor limiteaz micarea medicamentelor n compartimentele
hidrice n urmtoarele situaii:
-
cnd legarea plasmatic este n procent mai mare dect 80%

(fenilbutazon, anticoagulante cumarinice etc.);
cnd medicamentul se acumuleaz n cantiti mari n plasm,

avnd o distribuie limitat;
Substanele medicamentoase n form legat nu pot difuza n alte
teritorii, nu pot filtra glomerular i nu se elimin renal. Chiar n condiii

de legare puternic, echilibrul este reversibil, iar forma liber poate difuza
n anumite condiii. La unele substane medicamentoase (fenilbutazon),
la doze uzuale terapeutice se realizeaz concentraii plasmatice aproape
de saturare, substana persistnd n plasm cteva zile. La doze
superioare dozelor terapeutice, cnd este depit capacitatea de legare
plasmatic, crete concentraia formei libere care poate difuza n esuturi
i care se poate elimina n cteva ore. La acest nivel al legrii substanelor
medicamentoase de proteine plasmatice, pot avea loc interaciunile de
deplasare a unor substane cu afinitate mai mic fa de proteinele
34
plasmatice, de ctre substanele cu afinitate mai mare fa de aceste

proteine.
c. Factori dependeni de esuturi
n aceast categorie de factori amintim:
-
vascularizaia, care determin diferene de concentraie ntre diferite

organe sau esuturi;
coninutul n lipide al esuturilor respective;
pH-ul compartimentelor hidrice;
afinitate pentru proteinele tisulare;
difuziunea
specific
diferitelor
membrane
care
separ
compartimentele hidrice.
3.3.2.6. Circuitul enterohepatic
n distribuia medicamentelor n organism un loc special l ocup
reinerea acestora n ficat, dup care pot fi eliminate biliar.
Dup transferul substanelor medicamentoase n bil, acestea sunt
excretate biliar, ajungnd n intestin, de unde pot urma dou trasee
diferite:
-
eliminarea prin scaun;
reabsorbie intestinal;
readucerea substanei n circulaia sistemic (circuitul enterohepatic

al substanei respective)
3.3.2.7. Circuitul enterogastric

n cadrul acestui circuit, substanele medicamentoase bazice care
nu sunt ionizate la pH-ul sanguin traverseaz mucoasa gastric ajungnd
n stomac, unde la pH acid disociaz puternic. Continund traseul n
tractul digestiv inferior, aceste substane trec din nou n form neionizat
la pH-ul uor
alcalin din intestinal subire, form uor absorbabil la
acest nivel, n acest mod realizndu-se circuitul enterogastric.

3.3.2.8. Fixarea medicamentelor n esuturi
La nivelul esuturilor, substanele medicamentoase se pot fixa n
dou moduri, i anume:
35
reversibil (majoritatea substanelor);
ireversibil (azotatul de argint);

La nivelul esuturilor pot exista, dependent de tipul substanelor
endogene tisulare de care se leag substana medicamentoas, trei

modaliti de legare, i anume:
a. Legarea de proteinele tisulare
Legarea la acest nivel se realizeaz n funcie de afinitatea
substanelor medicamentoase fa de structurile endogene amintite.
Dac legarea substanei este reversibil, forma legat poate
funciona
ca
un
depozit
care
elibereaz
treptat
substana
medicamentoas.
b. Fixarea substanelor medicamentoase pe receptori
n urma legrii substanelor medicamentoase pe receptori rezult
structuri care pot s determine un efect farmacodinamic sau s blocheze
apariia efectului farmacodinamic.
c. Stocarea medicamentelor n esuturi
Exist medicamente care se acumuleaz n anumite esuturi, ca de
exemplu:
-
medicamentele lipofile n esutul adipos;
calciu n oase etc.
3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism

3.3.3.1. Definiie. Generaliti
Metabolizarea substanelor medicamentoase este, n general,
operaia de detoxifiere prin care organismul transform aceste substane
n metabolii ca urmare a unor reacii biochimice. Compuii rezultai pot
fi inactivi farmacodinamic sau cu o alt aciune diferit fa de substana
iniial, dar care prezint o hidrosolubilitate mrit, factor important
pentru eliminarea pe cale renal. Absorbia substanelor n organism este
realizat pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe
36
principiul hidrofiliei. innd cont de aceast afirmaie, n organism, dup

absorbia unei substane medicamentoase, se creeaz premisele necesare
pentru a opri difuzia substanei n alte compartimente hidrice i totodat
de a-i grbi eliminarea pe cale renal. Procesul metabolic prin care se
realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofile n
molecula farmaconului. Sunt situaii n care metabolizarea este urmrit
din start (cazul pro-drugurilor), cnd se administreaz medicamente
inactive din punct de vedere terapeutic, sub form de esteri etc., dar care
devin active n urma metabolizrii.
Din cele afirmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu
predilecie substanele cu liposolubilitate ridicat.
3.3.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor
medicamentoase n organism
Cunoaterea
modalitilor
de
metabolizare
substanelor
medicamentoase n organism este important din urmtoarele puncte de

vedere:
-
este util din punct de vedere farmacoterapic;
prezint
importan
farmacografic
pentru
stabilirea
cii
de
administrare, ritmului de administrare etc.;

-
de
asemenea
prezint
importana
din
punct
de
vedere
farmacocinetic i farmacodinamic etc.

3.3.3.3. Diferene existente ntre diferite substane medicamentoase privind metabolizarea
Din punct de vedere a metabolizrii exist diferite categorii de
medicamente:
a. Medicamente care sunt inactivate total sau parial
Substanele medicamentoase din aceast categorie i pierd parial
sau total efectul farmacodinamic n urma metabolizrii. Aceste substane
sunt transformate n compui cu liposolubilitate mai mic i uor
eliminabili pe cale renal sub form de glucuronconjugai.
37
b. Medicamente care sunt transformate n metabolii toxici, ca de

exemplu:
-
petidina n norpetidin (compus toxic);

c. Medicamente care sunt biotrasformate n medicamente cu alt efect
terapeutic, ca de exemplu: fenilbutazona (medicament antiinflamator),

este transformat n urma metabolizrii n doi metabolii, din care
metabolitul doi are efect uricozuric .
d. Medicamente care n urma metabolizrii sunt bioactivate, ca de
exemplu:
-
diazepamul este metabolizat n oxazepam;
bromhexinul este metabolizat n ambroxol;
fenacetina este metabolizat n paracetamol etc.

La unele medicamente s-a trecut, n urma cunoaterii metaboliilor
rezultai, la fabricarea pe cale industrial a diferitelor forme farmaceutice

coninnd aceti metabolii, ca de exemplu: paracetamolul, n locul
fenacetinei, care este din ce n ce mai puin utilizat.
e. Medicamente care se transform n metabolii activi cu alt profil
farmacocinetic, ca de exemplu: diazepamul se transform n nordazepam,
care are timp de njumtire
mai lung, prelungind sau mrind astfel
efectele adverse.
f. Substane inactive farmacodinamic care n urma metabolizrii
devin active (pro-druguri), ca de exemplu: enalaprilul se transform n
enalaprilat.
g. Medicamente care se elimin neschimbate, ca de exemplu: eter,
penicilin etc.
3.3.3.4. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor
medicamentoase
Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substane
medicamentoase, ca de exemplu:
38
a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de

exemplu:
-
neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu);
trigliceridele
acidului
ricinoleic,
care
sub
influena
lipazei
pancreatice se transform n acid ricinoleic, avnd efect purgativ;

-
sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit toxic) i

mesalazin (acid 5 aminosalicilic).
Unele substane nu se administreaz digestiv, deoarece produii de
metabolizare rezultai sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu:

penicilina G etc.
Exist
medicamente
care
pun
libertate
substana
medicamentoas activ numai dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de

cloramfenicol, propionat de eritromicin etc.
b. Substane medicamentoase care sunt biotransformate n snge
La acest nivel sunt metabolizate diferite substane, dintre care
amintim urmtoarele:
-
procaina,
care
urma
hidrolizei
se
transform
acid
paraaminobenzoic i dietilaminoetanol.
c. Substane medicamentoase care se transform n esuturi (ficat,
rinichi etc.)
Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din
organism este. La acest nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri
de enzime:
-
enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase cu

structuri diferite i avnd specificitate de substrat redus;
enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamen-toase

cu structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate
de substrat nalt.
d. Substane medicamentoase transformate la locul de aciune, ca
de exemplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de

monoaminooxidaz (MAO) i catecolortometiltransferaza (COMT) etc.
39
e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de

eliminare, ca de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel
renal.
3.3.3.5. Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor
Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i anume:
a. Reacii ale stadiului I
n aceast grup sunt ncadrate reaciile de oxidare, hidroliz,
reducere,
reacii
prin
care
crete
polaritatea
i hidrosolubilitatea
produsului iniial.
b. Reacii ale stadiului II
n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu
diferite substanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina,
glutationul
etc., reacia respectiv fiind numit glucuronoconjugare,
glicinoconjugare, glutationconjugare. n urma reaciilor stadiului II

rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu capacitate redus de a
traversa membranele biologice, dar care se elimin renal.
3.3.3.6. Factori cu rol important n metabolizarea medicamentelor
Diferii factori pot influena n mod difereniat metabolizarea
substanelor medicamentoase. Dintre aceti factori amintim:
a. Structura chimic
Are rol important n biotransformri, att din punct de vedere al
nucleului, ct i din punct de vedere al substituenilor grefai pe nucleul
de baz. Uneori chiar substane cu acelai nucleu de baz pot fi
metabolizate de enzime diferite, ca de exemplu:
-
cathecolaminele
(adrenalina,
noradrenalina,
dopamina)
sunt
metabolizate att de monoaminooxidaz (MAO), ct i de ctre

catecolortometiltransferaz (COMT);
b. Specia
Unele medicamente sunt toxice la anumite specii, n schimb sunt
lipsite de toxicitate la altele, i anume:
40
- iepurii sunt rezisteni la atropin datorit existenei la aceast

specie a unei enzime numit atropinesteraza, enzim care lipsete la om.
Datorit acestor diferene din punct de vedere al sistemelor enzimatice,
exist diferene ntre efectele farmacodinamice observate la animalele de
experien, comparativ cu efectele rezultate la om.
c. Sexul
La
femei,
metabolizarea
unor
medicamente
are
loc
diferit
comparativ cu brbaii, ca de exemplu:

-
barbituricele se metabolizeaz mai lent la femei dect la brbai,

motiv
pentru
care
efectele
sunt
mai
puternice
cnd
aceste
medicamente sunt administrate n doze similare la femei.

d. Starea fiziopatologic
Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavi care
au tulburri de somn (hiposomnii), comparativ cu persoane sntoase. n
anumite stri fiziologice, ca: graviditatea, lactaia, datorit nivelurilor
crescute de hormoni estrogeni, poate fi influenat metabolizarea altor
medicamente prin conjugare, datorit competiiei pe acelai situs de
legare. n diferite stri patologice, cum sunt: ciroza, insuficiena cardiac
rezult un flux sanguinic hepatic (principalul organ epurator) sczut, cu
consecine asupra metabolizrii diferitelor substane medicamentoase.
e. Vrsta
Persoanele de vrste extreme (copii, btrni) sunt mai sensibile la
efectul
mrit
diferitelor
medicamente,
efect
rezultat
urma
supradozrii, datorit metabolizrii reduse a acestor substane.

Scderea biotransformrilor la aceste categorii de vrst poate avea
diferite cauze, ca de exemplu:
-
insuficien enzimatic la copii;
reducerea capacitii de metabolizare la vrstnici etc.

f. Perioada de nictemer
Metabolizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada din
zi n care sunt administrate, fiind mai intens n anumite ore ale zilei.
41
g. Existena unor interaciuni medicamentoase

Anumite medicamente pot influena metabolizarea altor medicamente prin urmtoarele mecanisme:
g.1. Inducie enzimatic
Unele medicamente, ca de exemplu: fenobarbitalul, fenitoina etc.,
cresc metabolizarea altor medicamente prin creterea procentului de
enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane.
g.2. Inhibiie enzimatic
Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt:
josamicin etc., scad metabolizarea altor medicamente, ca de exemplu
teofilina,
prin
scderea
procentului de enzime
microzomiale
care
metabolizeaz anumite substane.

g.3. Autoinducie enzimatic
Prin acest mecanism, unele medicamente grbesc propria lor
metabolizare
h. Reactivitatea individual
Pacieni diferii pot reaciona n mod specific la administrarea unor
medicamente. Datorit acestui motiv, este important ca tratamentul s fie
individualizat.
3.3.3.7. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura
microzomial
Enzimele microzomiale se gsesc mai ales n ficat, fiind localizate
n reticulul endoplasmatic neted, n nucleu, n corticosuprarenal, n
mucoasa intestinal
etc. Activitatea de substrat a acestor enzime este
nespecific, adaptndu-se cu mare plasticitate la metabolizarea diferitelor

structuri. Acest tip de enzime pot produce transformri att ale stadiului
I (oxidri, reduceri, hidrolize etc.), ct i transformri ale stadiului II
(conjugri).
Reaciile
de
oxidare
foarte
frecvente
se
realizeaz
intermediului citocromului P450, care se gsete n principal la nivelul
42
prin
hepatocitului.
Citocromul P450 este o hemoprotein care formeaz un complex
ternar cu substratul endogen sau exogen i oxigen. Pentru oxidarea
substanelor medicamentoase este nevoie de: oxigen, NADPH (ca surs de
electroni) i un sistem enzimatic microzomial dependent de citocromul
P450. Denumirea citocromului P450 deriv de la maximul de absorbie al
acestor enzime dup tratarea acestora cu oxid de carbon (CO). Citocromul
P450 reprezint o familie de izoenzime capabile s metabolizeze foarte
multe substane medicamentoase.
Enzimele acestui citocrom sunt mprite n familii, subfamilii, care
difer prin anumite secvene de aminoacizi. Structura general a acestor
enzime cuprinde 104 resturi de aminoacizi i o grupare prostetic
(hemul). Conform conveniilor internaionale, pentru acest citocrom se
utilizeaz urmtoarea abreviere (CYP), care este urmat de:
-
o cifr arab, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel

puin 40 de aminoacizi n comun);
o liter (majuscul), care reprezint subfamilia (aceasta cuprinde

izoenzime care au cel puin 55 de aminoacizi n comun);
o cifr arab, care individualizeaz diferitele enzime.
Ca de exemplu: CYP2A6.
Oxidarea diferitelor medicamente poate fi prezentat prescurtat
prin urmtoarea relaie:
SM + ( NADPH + H+) + O2
SM OH + NADP+ + H2O
SM = substan medicamentoas;
A.
Reacii
metabolice
ale
stadiului
catalizate
de
enzime
microzomiale
A.1. Reacii de oxidare
Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare
ale stadiului I, i anume:
43
a. Hidroxilarea alifatic
n cazul medicamentelor avnd n structura lor catene alchilice,
principala modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar n urma
acestui proces rezult alcooli primari sau secundari. Hidroxilarea alifatic
se desfoar dup urmtoarea schem general:
RH
R OH
n continuare, aceti metabolii pot s fie transformai prin oxidare

n aldehide, respectiv cetone. Ca exemple de hidroxilare alifatic prezentm biotransformarea hepatic a tolbutamidei:
[O]
CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH3
CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH2-OH
Tolbutamida
Hidroxitolbutamida
b. Hidroxilarea aromatic
Acest
tip
de
oxidare
este
frecvent
ntlnit
cadrul
biotransformrilor biochimice. Hidroxilarea aromatic se desfoar dup

urmtoarea schem general:
Ar H
Ar OH
Cnd gruparea aromatic este substituit, oxidarea are loc

majoritar
poziia
para,
ca
exemplu
prezentm
metabolizarea
fenobarbitalului prin hidroxilare aromatic, n urma acestei oxidri

rezultnd para-hidroxifenobarbital.
H
H
CH2
CH3
N
O
O
N
H
Fenobarbital
CH3
OH
N
O
CH2
para-hidroxi-fenobarbital
Figura nr.3.1. Hidroxilarea aromatic a fenobarbitalului
44
Dac n structura moleculei exist i alte nuclee aromatice,

hidroxilarea poate avea loc la fiecare din aceste nuclee, obinndu-se mai
muli metabolii n urma biotransformrii, ca de exemplu: la diclofenac.
La
substane medicamentoase n a cror structur exist att
nucleu aromatic, ct i diferii substitueni alchili, pot exista dou ci de

metabolizare: oxidarea alifatic a catenei laterale i oxidarea la nivelul
nucleului aromatic, ca exemplu: metabolizarea fenilbutazonei:
c. Dezaminarea oxidativ
n urma dezaminrii oxidative se obin aldehide sau cetone. Acest
proces are loc conform urmtoarei reacii generale:
R CH(NH2) CH3
R C
Amin
primar
CH3
O
ceton
oxidare i dezaminare
(-NH3)
Figura nr.3.2. Dezaminarea oxidativ

n continuare se va prezenta modul n care este realizat acest
proces n cazul amfetaminei i anume:
-
amfetamina
prin
dezaminare
oxidativ
este
transformat
fenilaceton;
-
iar fenilacetona prin oxidare este transformat n acid fenilacetic
CH2 CH CH3
NH2
amfetamina
H2C C
CH3
CH2 COOH
fenilacetona
45
acid
fenilacetic
Figura nr. 3.3. Metabolizarea amfetaminei prin dezaminare

d. O-dezalchilarea oxidativ a eterilor
Acest tip de oxidare decurge dup urmtoarea schem general:
R O CH3
[R O CH2 OH]
eter
R OH + HCHO
intermediar
alcool (fenol)
formaldehid
Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte

farmacodinamice superioare substanelor medicamentoase iniiale, ca de
exemplu:
-
transformarea fenacetinei n paracetamol;
OH
OC2H5
deetilare
NH C CH3
NH C CH3
fenacetina
paracetamol
acetaminofen
Figura nr.3.4. Transformarea fenacetinei n paracetamol prin deetilare

e. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare
Acest tip de oxidare are loc prin formarea unui complex
intermediar care are o grupare hidroxil legat de gruparea alifatic
grefat la atomul de azot, dup care rezult amina primar n urma
eliminrii formaldehidei. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare
i teriare are loc dup urmtoarea schem general:
R NH CH3
amin
secundar
[R NH CH2 OH]
intermediar
46
R NH2 +
amin
primar
HCHO
formaldehid
n urma acestui tip de oxidare se pot obine metabolii activi din

punct de vedere biologic, ca de exemplu la biotransformarea imipraminei
n desipramin.
Exist oxidri de acest tip prin care se obin metabolii cu o toxicitate mai mare dect produsul iniial administrat, ca de exemplu: prin
metabolizarea petidinei n norpetidin, care este un produs neurotoxic,
producnd stimulare cerebral excesiv.
Exist situaii cnd prin metabolizare de acest tip rezult mai
multe tipuri de metabolii n urma unor oxidri repetate, ca de exemplu:
prin metabolizarea diazepamului se formeaz: nordazepam, oxazepam
etc.
f. N-oxidarea aminelor teriare
Aceste
reacii oxidative sunt tipice aminelor teriare, n urma
reaciei obinndu-se N-oxidul corespunztor aminei respective. Reacia

de desfoar dup urmtoarea schem general:
R N
R N
amin
tertiar
R
N-oxid
oxidare
Figura nr.3.5. N-oxidarea aminelor teriare

Imipramina poate suferi pe lng reacia de oxidare prezentat
anterior, rezultnd demetilare i o reacie oxidativ de tipul N-oxidare.
h. S (sulf) oxidarea derivailor tiolici
Prin acest tip de oxidare crete gradul de oxidare a atomului de
sulf i implicit crete polaritatea moleculei substanei medicamentoase
47
respective. Aceast reacie de desfoar dup urmtoarea schem

general:
oxidare
1
R SR
R1 - S R2
derivat
tiolic
O
sulfoxid
n continuare vom prezenta oxidarea clorpromazinei, obinndu-se

sulfoxidul corespunztor:
Cl
CH2 CH2 CH2 N

N
CH3
Cl
CH3
CH2 CH2 CH2 N

N
CH3
CH3
Figura nr.3.6. Sulf-oxidarea clorpromazinei

n procesul de metabolizare, majoritatea compuilor care conin
sulf, sufer un proces prin care atomul de sulf este nlocuit cu un atom
de
oxigen.
Metaboliii
oxigenai
transformarea unui compus
corespunztori
pot
rezulta
prin
lipsit de efect farmacodinamic ntr-un
compus farmacologic activ, ca de exemplu: transformarea parationului n

paraoxon. Uneori poate rezulta
creterea
efectul farmacodinamic la
produsul de metabolizare, ca de exemplu: biotransformarea tiopentalului

n pentobarbital.
A.2. Reacii de reducere
La nivelul enzimelor microzomiale, n afara reaciilor de oxidare se
ntlnesc i alte tipuri de biotransformri, ca de exemplu: reacii de
reducere. n continuare se vor prezenta cteva reacii de acest tip:
a. Reacia de azoreducere
48
Printr-o reacie de azoreducere s-a transformat prontosilul rou n

sulfanilamid,
de
ctre
Domagk,
ajungndu-se
acest
mod
la
descoperirea unor substane cu efect antimicrobian. Sulfanilamida este

capul de serie al clasei sulfamidelor.
b. Reacii de nitroreducere
Prin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult metabolii la
care gruparea nitro este transformat n amin primar. O astfel de
biotransformare este metabolizarea nitrazepamului prin nitroreducere. In
continuare se va prezenta schematic reacia de nitroreducere.
R-NO2 nitroreducere R-NH2;
c. Reacii de cetoreducere
Prin reacii de acest tip, o grupare cetonic este transformat n
urma reducerii n grupare alcoolic. Ca exemplu de cetoreducere se va
prezenta transformarea corticosteriozilor care au n poziia 11 a nucleului
ciclopentanperhidrofenantrenic o grupare cetonic i care n urma acestui
tip de reacie este transformat n derivatul hidroxilat corespunztor,
rezultnd astfel o cretere a efectului farmacodinamic.
CH2 OH
H3C
O
H3C
2
11
CH2 OH
C O
47
OH
H3C
HO
13
H3C
1
2
11
C O
OH
13
cortizon
hidrocortizon
Figura nr.3.7. Transformarea cortizonului n hidrocortizon prin reacia de

cetoreducere.
49
La bolnavii cu funcie hepatic deficitar, reacia de cetoreducere

se desfoar cu dificultate, fapt care impune administrarea derivailor
11-hidroxilai corespunztori.
B.
Biotransformri
ale
stadiului
II,
catalizate
de
enzimele
microzomiale hepatice
Biotransformrile
stadiului
II
sunt:
glutation-conjugarea, sulfuron-conjugarea
biotransformri
specifice
enzimelor
glucuron-conjugarea,
etc. Dintre aceste tipuri de
microzomiale
sunt
glucuron-
conjugrile:
a. Reacii metabolice de glucuron-conjugare
Glucuron-conjugarea este biotransformarea prin care se obin
metabolii mai hidrosolubili i mai uor eliminabili renal.
Metaboliii rezultai n urma acestui tip de biotransformari au
legturi de tip: esteri sau eteri. Prin glucuron-conjugare sunt metabolizai
i compui endogeni, ca de exemplu: bilirubina, hormonii steroizi, derivai
ai colesterolului etc. Reacia de glucuron-conjugare este consumatoare de
energie, fapt ce impune o activare prealabil.
Forma
activ
glucuronil-transferazei
hepatice
este:
UDP-
glucuronil-transferaza. Pentru activare au loc urmtoarele procese

biochimice:
G 1 P + UTP
UDP G + 2NAD+
UDP G + P P
UDP-GUDP GA + 2NADH
Dehidrogenaz
UDP glucuronil-
UDP GA + Med OH
Med O GA + UDP
transferaz
UDP = uridin difosfat;
50
UTP = Uridin trifosfat;

G 1 P = glucoz 1-fosfat.
Procesului de glucuron-conjugare i sunt supuse o serie de
substane medicamentoase, ca de exemplu: diazepam, acid salicilic,
morfin,
paracetamol,
cloramfenicol.
problem
aparte
ridic
substanele medicamentoase (metabolizate n stadiul doi n acest mod

care sunt administrate la nou-nscut, deoarece la aceast categorie de
vrst UDP-glucuronil transferaza se gsete n cantiti foarte mici. Din
acest motiv, cloramfenicolul este contraindicat la nou-nscut, deoarece n
aceast deficien enzimatic antibioticul poate declana sindromul
cenuiu,
suferin
cu
risc
letal.
continuare
se
vor
prezenta
biotransformarea prin glucuron-conjugare, a acidului salicilic.

COOH
COOH
COOH
OH
HO
O
H
H HO
HO
acid salicilic
H
OH
glucuronidul acidului salicilic
Figura nr. 3.8. Metabolizarea prin glucuron-conjugare a acidului salicilic

[24];
3.3.3.8. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura
enzimatic nemicrozomial
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metabolismului
intermediar
(ciclul
Krebs)
intervin
degradrile
substanelor
medicamentoase hidrosolubile i a celor care conin structuri asemntoare
compuilor fiziologici. Acest tip de enzime se gsesc
rspndite n mod liber n plasm, ficat sau n alte esuturi.
51
A. Tipuri de reacii ale stadiului I, catalizate de enzimele

nemicrozomiale
A.1. Reacii de oxidare
a. Oxidarea alcoolilor i aldehidelor
La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc n dou faze
pn la aldehid, dup care continu pn la acid carboxilic. n
continuare se va prezenta oxidarea la acest nivel a alcoolului etilic.
CH3-CH2-OH
CH 3-CH=O
CH 3-COOH
alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acid acetic

b. Oxidarea monoaminelor
Monoaminele endogene, ca de exemplu: serotonina, noradrenalina,
adrenalina sunt biotransformate prin dezaminare oxidativ. n continuare
se va prezenta schematic metabolizarea monoaminelor biogene prin
aceast modalitate:
R-CH2-CH2-NH2
R-CH2-COOH
dezaminare oxidativ (MAO)
(-NH3)
Figura nr.3.9. Metabolizarea aminelor biogene

n afar de aceast tip de biotransformare enzimatic aminele
biogene mai pot fi transformate i n prezena unei alte enzime, cum este:
catecolortometiltransferaza (COMT).
c. Oxidarea purinelor
Nucleul purinic este ntlnit n nucleul a numeroi compui
endogeni,
cum
sunt
bazele
purinice,
materialului genetic etc.
52
care
sunt
componente
ale
n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i n

alte
substane
de
origine
exogen,
cum
sunt:
cofeina,
teofilina,
teobromina etc. Oxidarea purinelor are loc n urma demetilrii urmat de

oxidare. In cazul cofeinei se obine prin demetilare 1- metilxantina care
apoi este oxidat sub influena xantinoxidazei n acid 1N-metiluric.
A.2. Reacii de hidroliz
Exist numeroase substane medicamentoase sub form de esteri,
care n organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul
salicilic, procaina, palmitatul de cloramfenicol etc. n continuare se vor
prezenta cteva dintre aceste tipuri de hidroliz:
HOOC-C6H4-OOC-CH3
Acid acetilsalicilic
HOOC-C6H4-OH
hidroliz enzimatic
Figura nr. 3.10.
Acid salicilic
Hidroliza acidului acetilsalicilic
Uneori, se utilizeaz sub form de esteri (pro-druguri) substane

medicamentoase care neesterificate au gust neplcut. Prin esterificare, se
corecteaz caracterele organoleptice ale acestor medicamente, iar dup
absorbie sau la nivel intestinal are loc hidroliza acestor substane,
elibernd substana activ. O astfel de substan utilizat sub form de
esteri, pe baza acestor considerente, este palmitatul de cloramfenicol.
Exist substane care sunt utilizate sub form esterificat cu scopul de a
realiza un efect retard, substana medicamentoas activ eliberndu-se
lent prin hidroliza esterului respectiv, ca de exemplu: undecaonat de
testosteron, decaonat de flupentixol etc
Exist substane care sunt metabolizate sub influena esterazelor
n snge, ceea ce explic durata de aciune scurt a acestor substane
medicamentoase, ca de exemplu: procaina, suxametoniu etc.
b. Hidroliza amidelor
53
Substanele medicamentoase cu structur amidic, cum sunt:

lidocaina, procainamida, izoniazida, pot fi hidrolizate de garnitura
nemicrozomial citosolic. n continuare se va prezenta modul n care
este metabolizat izoniazida, care iniial este acetilat iar apoi este
hidrolizat de enzime specifice rezultnd un metabolit hepatotoxic
(acetilhidrazida):
C NH
O
C OH
C NH NH C CH2
NH2
N
acid
izonicotinic
izoniazida
(hidrazida acidului
izonicotinic)
acetil
izoniazida
H3C C
NH NH2
O
acetilhidrazida
Figura nr. 3.11. Hidroliza izoniazidei [24]

c. Reacii de decarboxilare
Acest tip de reacii este frecvent ntlnit la scara organismului,
fiind sursa principal pentru obinerea aminelor biogene, n acest scop
utilizndu-se L-aminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene.
Prin decarboxilarea unor substane poate avea loc activarea lor n
organism,
ca
de
exemplu:
L-dopa
este
utilizat
ca
medicament
antiparkinsonian, pentru c traverseaz bariera hematocefalic, activarea

producndu-se n sistemul nervos central, dup hidroliza acestei
substane n dopamin, substan capabil de efect farmacodinamic.
B.
Tipuri
de
reacii
ale
stadiului
II,
catalizate
de
enzime
nemicrozomiale
Reaciile biochimice corespunztoare stadiului II sunt reacii
sintetice i cuprind diferite conjugri ale produilor rezultai n urma
transformrilor din stadiul I. Dintre reaciile stadiului II amintim
54
urmtoarele:
acetil-conjugarea,
glucuron-conjugarea,
sulfuron-
conjugarea, glutation-conjugarea etc.

a. Acetil-conjugarea amidelor
Acetilarea este o reacie specific amidelor. n general, n urma
reaciilor stadiului II crete solubilitatea metabolitului acetilat. n cazul
acetilrii gruprii aminice a sulfamidelor, scade solubilitatea produsului
de reacie, determinnd n anumite situaii chiar suferine renale,
datorit cristaluriei. n cazul administrrii sulfamidelor este important s
se administreze cantiti sporite de lichid, pentru a se elimina
inconvenientele pe care le pot produce metaboliii acetilai ai sulfamidelor.
n continuare se va prezenta reacia acetilrii pe cale enzimatic a
sulfamidelor
sub
influena
acetiltransferazei
prezena
acetilcoenzimeiA:
O
H2N
SO2 NH
sulfonamid
H3C
H3C C NH
O
S
SO2 NH
+ Co A SH
derivat acetilat
Co A
Figura nr.3.12. Acetilarea enzimatic a sulfonamidelor

b. O-, S-, N-metilarea aminelor i fenolilor
Transferul de grupri metil la nivelul gruprilor hidrofile fenolice
sau aminice are loc la nivelul citosolului sub aciunea enzimatic a
metiltransferazei. Metilarea gruprii fenolice, a catecolaminelor, are loc
sub influena catecolortometiltransferazei (COMT), biotransformare care
se desfoar aproximativ concomitent cu dezaminarea oxidativ a
monoaminooxidazei (MAO].
c. Sulfuron-conjugarea fenolilor
Prin sulfuron-conjugare sunt metabolizate diferite substane, cum
sunt: alcooli, fenoli, steroizi, amine aromatice etc. Acest tip de reacii la
nivel
citoplasmatic
se
desfoar
55
sub
influena
fosfoadenozil-
fosfosulfatului (PAPS). Acest tip de biotransformare este prezentat prin

urmtoarea reacie general:
sulfo-conjugare
Ar OH
fenol
Ar O SO3 H
sulfoconjugat
PAPS
d. Aminoacid-conjugarea acizilor carboxilici

Acidul salicilic, acidul benzoic etc. sufer biotransformarea n
stadiul II, prin conjugare cu aminoacizi, ca de exemplu: glicin etc. n
urma acestui tip de conjugare, acidul salicilic este transformat n acid
saliciluric i acidul benzoic n acid hipuric. Prin aminoacid-conjugare
sunt metabolizai i unii compui endogeni, ca de exemplu acizii biliari
etc. Prin conjugarea acizilor biliari cu glicina rezult acid glicocolic iar
prin conjugarea lor cu taurina se obine acid taurocolic. n continuare se
va prezenta modul n care are loc glicin-conjugarea acizilor biliari:
O
H3C H
OH
CH3
C
H
OH
OH
CH3
H3C
O
H
HO
H2C
C
H
N
H
C
OH
H3C
NH2 OH
glicina
R
H
acid biliar
H3C H
H
HO
acid glicocolic
H (acid glicodezoxicolic)
R
Figura nr. 3.13. Glicocol - conjugarea acizilor biliari;

e. Glutation conjugarea
Prin aceast modalitate se metabolizeaz diferite substane din
stadiul II, rolul acestei biotransformri este de a realiza detoxifierea unor
epoxizi, dar i de a grbi eliminarea unor substane exogene. Un rol
important
al
acestui
tip
de
metabolizare
56
este
metabolizarea
paracetamolului, dei numai un procent de 5% din cantitatea de

medicament este supus glutation-conjugrii (cea mai mare parte fiind
glucuron-conjugat), dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea
gruprilor SH libere ale glutationului, avnd urmri toxice hepatice, ca
insuficien hepatic, necroza hepatic
etc. Antidotul n intoxicaia cu
paracetamol este acetilcisteina.

3.3.3.9. Interaciuni medicamentoase n cadrul proceselor de
metabolizare
n urma administrrii concomitente a mai multor substane
medicamentoase, pot exista
influene privind metabolizarea enzimatic
de la nivel microzomial, rezultnd, n funcie de medicament, urmtoarele

procese:
-
inducie enzimatic;
inhibiie enzimatic;
autoinducie enzimatic.
a. Inducia enzimatic
Este procesul de stimulare a
important
metabolizarea
altor
sintezei unor enzime, cu rol
substane
medicamentoase.
Sub
aciunea unei substane medicamentoase cu rol inductor enzimatic este

stimulat sinteza enzimelor microzomiale la nivelul citocromului P 450. Ca
urmare a induciei enzimatice, crete metabolizarea unor substane
medicamentoase care nu sunt nrudite structural. Prin creterea induciei
enzimatice
terapeutic,
scade
concentraia
datorit
plasmatic
biotransformrii
excesive
implicit
a
eficacitatea
medicamentelor.
Fenomenul de inducie enzimatic este dependent de mai muli factori, ca

de exemplu:
-
specie,
unele
substane
medicamentoase,
ca
de
exemplu:
tolbutamida produc inducie enzimatic la animalele de experien,

fenomenul nentlnindu-se la om;
-
este dependent de doz, inducia crescnd proporional cu creterea

dozelor de substan inductor-enzimatic;
57
poate
produce
administrrii
un
efect
substanei
variabil
ca
durat,
medicamentoase,
dup
ncetarea
cu
efect
inductor
de
acest
enzimatic.
Substanele
medicamentoase
cu
aciune
tip
sunt
numeroase i aparin la diferite grupe, ca de exemplu:

-
hipnotice sedative (barbiturice, glutetimida etc.);
tranchilizante (meprobamat);
anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina);
hormoni steroizi;
antibiotice (rifampicina);
antimicotice (griseofulvina).
Cnd n schema terapeutic se administreaz medicamente cu
efect inductor enzimatic, trebuie ajustate dozele substanelor utilizate sau

este indicat chiar monitorizarea concentraiei plasmatice a substanelor
medicamentoase cu care se administreaz concomitent. n afar de
substane medicamentoase cu rol inductor enzimatic, exist diferite
substane exogene care pot produce inducie enzimatic, ca de exemplu:
fumul de igar etc.
Exist situaii n care efectul inductor enzimatic este benefic, ca de
exemplu:
- n icterul neonatal prin administrarea fenobarbitalului are loc creterea
activitii UDP-glucuroniltransferazei, enzim care este implicat n
conjugarea bilirubinei. n alte situaii, ca de exemplu n porfiria hepatic,
inducia enzimatic este foarte duntoare.
b. Autoinducia enzimatic
Exist
substane
medicamentoase
care
dup
administrare
stimuleaz producerea de enzime care produc propria lor metabolizare.

Aceste substane sunt numite autoinductoare enzimatice.
c. Inhibiia enzimatic
58
Este efectul prin care anumite substane inhib producerea de

enzime implicate n biotransformrile altor substane. n unele situaii,
fenomenul de inhibiie enzimatic are aplicaii terapeutice, ca de exemplu:
-
medicamente IMAO (inhibitoare ale monoaminooxidazei);
inhibitoare a enzimei de conversie, a Angiotensinei I n angiotensin

II;
inhibitori de -lactamaze.
Exist
desigur
situaii
care
inhibiia
metabolizrii
unor
substane medicamentoase poate avea efecte duntoare prin creterea

concentraiei plasmatice. Pentru a preveni aceste efecte, este important ca
dozele s fie ajustate n aa mod nct concentraia plasmatic a
substanelor medicamentoase s rmn n domeniul terapeutic. Exist
multe substane cu efect inhibitor enzimatic.
n continuare se vor prezenta urmtoarele substane din aceast
categorie:
-
cimetidina
scade
metabolizarea
anticoagulantelor
perorale
benzodiazepinelor, a fenitoinei etc.;

-
eritromicina
scade
metabolizarea
hepatic
teofilinei,
carbamazepinei, ergotaminei etc.

n situaia cnd se impun n schema terapeutic asocieri de
substane
medicamentoase
care
au
influene
asupra
enzimelor
metabolizante, se impune verificarea i respectiv ajustarea dozelor.
3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism

3.3.4.1. Definiie-generaliti
Eliminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de excreie
a substanelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere al
eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte:
a. Calea de eliminare
59
Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de

exemplu: renal, biliar, salivar, piele etc.
b. Mecanismele implicate n eliminare
Acestea sunt dependente de substana medicamentoas, de calea
de administrare i de substana medicamentoas.
c. Viteza eliminrii
d. Efecte posibile la locul eliminrii
e. Posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii
f. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit)
3.3.4.2. Excreia renal
Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume:
-
starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un

clearance al creatininei sub 10-20 ml/minut);
pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH alcalin

al urinei i invers);
tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele cu

distribuie limitat se elimin mai rapid);
legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procent ridicat

de proteine se elimin mai lent).
Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:
filtrarea glomerular;
reabsorbia tubular;
secreia tubular.
a. Filtrarea glomerular
Majoritatea
substanelor
medicamentoase,
avnd
greutate
molecular relativ < dect 70.000, filtreaz glomerular. Trecerea

substanelor medicamentoase sau a metaboliilor n urina primar este
direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i cu concentraia
moleculelor nelegate de proteinele plasmatice.
b. Reabsorbia tubular
60
Este procesul prin care substanele medicamentoase filtrate

glomerular trec din urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul
interstiial sau intravascular. Transferul substanelor medicamentoase
din urina primar, n diferite spaii hidrice ale organismului, are loc prin
fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel, substanele reabsorbite
sunt substane liposolubile cu coeficient de partiie ridicat. Substanele
ionizate, ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate.
Polarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de pH.
Alcalinizarea urinei va stimula disocierea substanelor acide i totodat
va crete eliminarea.
Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va
crete eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului este foarte important din
punct de vedere toxicologic, cnd trebuie urgentat eliminarea unui toxic.
c. Secreia tubular
Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active.
La acest nivel exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau
pentru baze organice, iar substanele medicamentoase cu structur
asemntoare pot intra n competiie cu diferite substane endogene sau
exogene pentru secreia tubular, ca de exemplu: probenecidul scade
eliminarea penicilinei, crescnd
concentraia plasmatic a acesteia.
Eliminarea renal este caracterizat printr-o constant de eliminare

notat cu Ke, care se poate afla din urmtoarea relaie:
Ke = Cl / Vd
Cl = clearance renal al substanei respective;
Vd = volum aparent de distribuie.
Capacitatea
de eliminare
a rinichiului
este
dependent de
clearance-ul creatininei, care n condiii fiziologice are valori de 120-140

ml/minut. La valori mici ale clearance-ului, de 10-20 ml/minut, avem de
a face cu insuficien renal avansat.
3.3.4.3. Eliminarea pe cale digestiv
61
Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la

acest nivel, ca de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.
3.3.4.4. Eliminarea biliar
Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin
mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate n bil
n funcie de structura chimic a substanelor respective, existnd
urmtoarele sisteme de transport:
-
pentru acizi organici;
pentru baze organice;
pentru steroizi.
Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme
transportor a unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar

este dependent de fluxul biliar. Printre medicamentele care se elimin
biliar, amintim substane medicamentoase cu importan terapeutic, n
diferite afeciuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina,
tetraciclina etc., precum i alte medicamente, ca de exemplu: digoxina,
hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar se reabsorb din
intestin, realiznd circuitul enterohepatic.
3.3.4.5. Eliminarea prin saliv
Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic, fiind
desigur de importan redus. Totui, unele substane care se elimin
prin saliv pot realiza la locul eliminrii concentraii asemntoare celor
plasmatice, fiind astfel posibil dozarea lor din saliv, n situaii cnd nu
se poate recolta snge. Prin saliv se elimin substane ca de exemplu:
mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I-), bromul (Br-) etc.
3.3.4.6. Eliminarea prin secreie lactat
Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut,
deoarece medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul.
Concentraii ridicate n secreia lactat sunt realizate de substane
lipofile. Substane cu consecine grave asupra nou-nscutului i care se
elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc.
62
3.3.4.7. Eliminarea pulmonar

Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice
generale), eliminarea realizndu-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot
pulmonar se mai pot elimina i alte substane, ca de exemplu: iod,
benzoat, sruri de amoniu, eliminarea acestora realizndu-se la nivelul
glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate substanele la acest
nivel este dependent de volumul respirator, ct i de volumul secreiilor
glandelor bronhice.
3.3.4.8. Eliminarea prin piele
Prin piele, substanele medicamentoase pot fi eliminate n dou
moduri:
-
prin secreiile glandelor sudoripare;
i prin secreiile glandelor sebacee.

Uneori eliminarea la acest nivel poate fi util n farmacoterapie, ca
de exemplu: griseofulvina, utilizat
pentru tratamentul micozelor
cutanate. Prin piele se elimin substane ca arsen (As), iod (I -), brom
(Br-), metale grele, uleiuri volatile etc.
3.4. Parametri farmacocinetici

Principalii parametrii farmacocinetici sunt:
- biodisponibilitatea;
- volumul aparent de distribuie;
- clearance-ul;
- timpul de njumtire;
- i concentraia plasmatic.
3.4.1. Biodisponibilitatea
Acest parametru a fost prezentat deliat n capitolul II.
63
3.4.2. Volumul aparent de distribuie

Acest parametru evideniaz modul n care se distribuie substanele medicamentoase n organism.
Vd=D/ C0.
D = doza de substan medicamentoas
administrat exprimat n
mg/kg corp/zi.
C0 = concentraia plasmatic exprimat n mg/l.
Volumul de distribuie este exprimat n litri sau n litri/kg.
n funcie de modul de distribuie al substanei, volumul de
distribuie poate avea diferite valori, ca de exemplu:
- Vd = 3 l sau 0,041itri/kg corp cnd distribuia substanei se face
numai n spaiul intravascular;
- Vd = 14 l sau 0,2 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n
spaiul intravascular i interstiial;
- Vd = 42 l sau 0,6 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n
spaiul intravascular, interstiial, ct i intracelular.
Volumul de distribuie nu exprim un volum real, ci doar un volum
imaginar avnd o semnificaie relativ. Volumul de distribuie teoretic
exprim volumul total de lichid din organism n care se dizolv
medicamentul, presupunnd c substana la care se face referire
realizeaz concentraii egale n toate compartimentele hidrice.
n realitate, distribuia substanei n diferitele compartimente
hidrice este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: pKa, pH,
tipul de membran, structura chimic a substanei respective, coeficient
de partiie, vascularizaie, legare plasmatic etc.
Se poate concluziona c substane medicamentoase puternic
ionizate sau puternic legate plasmatic, ca: fenilbutazona etc. sau cu
greutate molecular mare, cum sunt dextranii, nu se distribuie din
compartimentul vascular n alte compartimente.
64
Alte substane, ca: acidul acetilsalicilic, gentamicina, ampicilina,

penicilina, care au un volum de distribuie de 10-20 de litri, se distribuie
i n spaiul interstiial.
Exist substane medicamentoase, ca: nitroglicerina, alcoolul,
teofilina, prednisonul, fenitoina, care au un volum de distribuie de 30-40
de litri, care se distribuie practic n toate compartimentele hidrice din
organism.
Exist i substane puternic legate de proteinele tisulare sau care
se acumuleaz preferenial n anumite esuturi (tiroid etc.), n lipide,
unde realizeaz concentraii ridicate.
La aceste substane volumul de distribuie este mai mare dect
volumul total de ap din organism, ca de exemplu:
- digoxina are un volum aparent de distribuie de 700 de litri;
- imipramina are un volum aparent de distribuie de 2100 de litri;
Volumul de distribuie pentru aceeai substan medicamentoas
poate diferi n funcie de mai anumii factori, ca de exemplu: vrst,
greutate corporal, sex, stare patologic etc.
3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor [26]

Clearance-ul
unei
substane
medicamentoase
este
cel
mai
important parametru farmacocinetic. n mod frecvent se face referire la

clearance-ul plasmatic, care este egal cu volumul de plasm epurat n
unitatea de timp i se calculeaz cu urmtoarele formule:
Clp=D/ASC
D = doza administrat n mg;
ASC = aria de sub curb a concentraiei plasmatice n mg/litru,
msurarea fcndu-se la diferite intervale de timp.
sau:
Clp=Ke x Vd
Ke = constanta de epurare specific substanei respective;
65
Vd = Volumul de distribuie.
Clearance-ul se exprim n litri/or sau n ml /minut.
Cunoaterea clearance-ului este important pentru stabilirea
dozelor, astfel nct concentraia plasmatic s fie meninut n domeniul
terapeutic pe toat perioada tratamentului. Dac se consider c
absorbia substanei medicamentoase este de 100%, doza necesar
pentru meninerea concentraiei plasmatice terapeutice se calculeaz cu
ajutorul urmtoarei relaii:
D=C x Cl x t
D= doza administrat;
C = concentraia plasmatic dorit;
Cl = clearance-ul;
t = intervalul dintre doze.
Clearance-ul plasmatic nu ine cont de eliminarea medicamentului
din organism, de aceea cleareance-ul total se calculeaz astfel:
Clt =Clh + Clr+ Clal ;
Clh =clearance-ul hepatic;
Clr = clearance-ul renal;
Clal = clearance-ul altor organe.
Clearance-ul de organ definete capacitatea intrinsec de epurare a
organului respectiv i este n strns corelaie cu debitul
circulator al
organului respectiv.
Clorg= Qs x Clint /(Q + Clint);Clorg = Q x Clint/Q + Clint
Clorg = clearance-ul de organ;
Clint= clearance-ul intrinsec;
Qs = debitul circulator al organului respectiv;
Cnd clearance-ul intrinsec este mic raportat la debitul circulator
al organului respectiv, epurarea nu este influenat de debitul sanguin
local.
66
Cnd clearance-ul intrinsec este foarte mare raportat la debitul

circulator al organului respectiv, epurarea este influenat de modificarea
debitului sanguin local.
Deoarece parametrii funcionali renali sunt mai uor de investigat
dect la alte organe, clearance-ul total se poate calcula astfel :
Cl total=Cl renal + Cl nereal
Aceast relaie permite aprecierea contribuiei rinichiului n
eliminarea medicamentului respectiv. De exemplu, dac o substan
medicamentoas are un cleareance plasmatic de 140 ml/minut si se
elimin renal 70%, atunci cleareance-ul renal se calculeaz astfel:
Cl renal=140 x 70/100 = 98 ml/minut.
n aceast situaie, cleareance-ul nerenal va fi:
Cl nerenal = 140-98=42 ml/min.
Dac se compar clearance-ul renal al unei substane medicamentoase cu clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul de eliminare renal a substanei medicamentoase respective. Dac cele dou
valori sunt egale, rezult c substana respectiv se comport ca i
creatinina n ce privete filtrarea glomerular, dar nu se secret i nici nu
se resoarbe tubular. Dac clearance-ul este diferit, intervin fie fenomene
de secreie, fie de resorbie tubular, i anume:
- dac clearance-ul substanei este mai mare dect clearance-ul
creatininei, substana respectiv filtreaz glomerular dar se secret i
tubular;
- dac clearance-ul substanei este mai mic dect clearance-ul
creatininei, substana respectiv se reabsoarbe tubular;
3.4.4. Timpul de njumtire

Este timpul necesar pentru scderea concentraiei plasmatice a
unei substane medicamentoase cu 50 %.
Timpul de njumtire depinde de volumul de distribuie i de
modalitile de epurare a substanelor medicamentoase din organism.
67
T1/2=ln 2/ Ke
Ke = constanta de eliminare;
Ke = Cl/Vd.
Cl = clearance-ul total (l/h);
Vd =volumul de distribuie (l);
T1/2 =ln 2/Cl/ Vd
-T este invers proporional cu cleareance-ul plasmatic V d = ln 2 x
Vd/Cl=0,693xVd/Cl=0,693/Ke;
n urma celor prezentate se poate afirma c:
-T este direct proporional cu volumul de distribuie;
Timpul de njumtire este dependent de vrst i este foarte
important pentru stabilirea intervalului dintre administrri, pentru a
menine o concentraie plasmatic n domeniul terapeutic;
3.4.5. Concentraia plasmatic

Este cel mai important parametru farmacocinetic primar a crui
valoare se obine prin dozarea concentraiei substanei medicamentoase
n plasma sanguin.
Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este
dependent de realizarea i meninerea concentraiei plasmatice n limitele
domeniului terapeutic.
Concentraia plasmatic depinde de urmtorii factori;
- doza administrat;
- calea de administrare;
- i de profilul farmacocinetic al substanei medicamentoase respective.
Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este
dependent de realizarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune.
Evidenierea concentraiei substanei medicamentoase la locul de
aciune este greu sau aproape imposibil de realizat, ns tim c aceast
concentraie este n echilibru cu cea plasmatic. De aceea, din punct de
68
vedere clinic este important s se cunoasc concentraia plasmatic

eficace.
Substanele medicamentoase sunt caracterizate, din
punct de
vedere al siguranei terapeutice, prin indice terapeutic. Indicele terapeutic

se calculeaz cu ajutorul urmtoarei relaii;
I ter. = D.L. 50/D.E. 50;
D.L.50=doza letal pentru 50% din animalele de experien;
D.E.50= este doza la care se manifest efectul terapeutic la 50% din
animalele de experien;
Pentru o siguran terapeutic este bine ca indicele terapeutic s
fie cel puin egal cu 10. Pentru substanele medicamentoase cu indice
terapeutic mic este necesar monitorizarea concentraiei plasmatice. n
practic se face referire la trei domenii de realizare a concentraiei
plasmatice (aa cum sunt prezentate n figura nr. 3.14.) i anume:
- domeniul subterapeutic;
- domeniul terapeutic;
- domeniul n care apar reacii adverse de tip toxic pronunate.
Domeniul
Toxic
----------------Domeniul
Terapeutic
-----------Domeniul
Subterap.
Figura nr. 3.14. Concentraii plasmatice realizate dup administrarea unui

medicament n diferite doze.
69
3.5. Tipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor

din organism [26]
Etapele ADME se deruleaz dup o cinetic care este dependent
de mai muli factori, i anume
-
substana medicamentoas;
cantitatea de substan medicamentoas;
forma farmaceutic;
calea de administrare etc.

Majoritatea acestor procese se deruleaz conform unei cinetici de
ordinul 1 sau 0.
n toate aceste etape, viteza este egal cu variaia concentraiei de
substan n unitatea de timp.
v
dQ
dt
dQ = variaia cantitii de medicament;

dt = unitatea de timp.
Prin msurtori experimentale s-a constatat c aceast vitez poate fi
exprimat prin relaia:
v
dQ
K Cn
dt
K = constant;
C = concentraia medicamentului;
n = ordin al ecuaiei (prin extrapolare ordin al reaciei).
70
Dac n = 0 o cinetic de ordinul 0 i v
dQ
K C 0 K 1 K
dt
Dac n = 1 o cinetic de ordinul 1 i v
dQ
K C1 K C1 K C
dt
n cazul cineticii de ordin 0, viteza este constant n unitatea de

timp i nu depinde de cantitatea de medicament existent la locul
absorbiei (cinetic neliniar).
De exemplu, absorbia cu o cinetic de ordinul 0 se poate realiza n
condiiile administrrii preparatelor retard sau prin administrarea
perfuziei i.v. cu ritm constant.
n cazul cineticii de ordinul I (liniar), viteza procesului (absorbie,
distribuie,
metabolizare,
eliminare)
variaz
liniar
de
concentraia
substanei respective.
Majoritatea substanelor medicamentoase se elimin dup o
cinetic de ordinul I.
Continund argumentarea, se ajunge la concluzia c atingerea C max
plasmatice se realizeaz dup 4 x T 1/2, iar epurarea se realizeaz tot dup
4 x T1/2.
Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de relaia:
Ke
ln 2 0,693
T1 / 2
T1 / 2
Epurarea dup o cinetic de ordinul 0 apare la puine

medicamente, ca de exemplu la metabolizarea etanolului, care este
limitat la capacitatea alcooldehidrogenazei.
Exist ns un numr relativ mic de medicamente care la doze
terapeutice mari realizeaz concentraii care depesc capacitatea de
71
epurare. n aceste situaii, cinetica de eliminare trece de la cinetic de

ordinul I la cinetic de ordinul 0, ca de exemplu: dicumarol, salicilai etc.
Datorit rezultatelor experimentale, s-a impus crearea unor modele
teoretice care s caracterizeze cinetica medicamentelor n funcie de
compartimentul n care se realizeaz distribuia i de unde are loc
eliminarea.
3.6.
Modele compartimentale
3.6.1. Modelul monocompartimental

n mod convenional, pentru acest tip de model se consider
organismul ca un singur compartiment, deziderat realizat la substane
medicamentoase care se distribuie uniform n toate compartimentele
hidrice.
Acest compartiment este caracterizat prin doi parametri:
volumul compartimentului (volumul de distribuie.);
i concentraia substanei medicamentoase n interiorul compartimentului.

Dac organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci
epurarea este singurul proces prin care scade concentraia medicamentului. Aceast afirmaie este prezentat n figura nr. 3.15.
Absorbie
Ka
Compartiment
central
Ke
72
Eliminare
Figura nr.3.15. Model farmacocinetic monocompartimental;
3.6.2. Modelul bicompartimental

Majoritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru
care este necesar un model mai complex dect cel monocompartimental.
Distribuia n snge i esuturi nu este instantanee.
Modelul bicompartimental are un compartiment central (spaiul
i.v.) + unele esuturi n care substana medicamentoas difuzeaz rapid i
un compartiment periferic format din restul esuturilor, cu care
compartimentul central este n echilibru.
Absorbie
Ka
Compartiment
central
K1;2
Ke
Compartiment
Periferic
K2;1
Eliminare
Figura nr.3.16. Modelul farmacocinetic bicompartimental
ntre compartimentul central i cel periferic pot exista, din punct

de vedere al instalrii echilibrului, dou situaii, i anume:
73
echilibrare rapid (n acest caz fiind vorba de un compartiment

periferic superficial),
echilibrare lent (n acest caz fiind vorba de un compartiment

periferic profund).
3.6.3. Modelul multicompartimental
Pentru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau

pentru evidenierea eliminrii substanei medicamentoase n secreia
lactat se utilizeaz modelul multicompartimental pentru studiul cineticii
acestora n diferite esuturi.
74
CAPITOLUL IV
FARMACODINAMIE GENERAL
4.1. Generaliti
4.1.1. Definiie
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz
mecanismul de aciune a substanei medicamentoase asupra structurilor
receptoare i evalueaz efectul, adic totalitatea modificrilor rezultate n
urma interaciunii substanei medicamentoase cu receptorii de la diferite
niveluri, efect produs n urma administrrii medicamentului i transferul
acestuia n compartimentele mediului intern al organismului pentru a
ajunge la locul de aciune.
75
4.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice

produs de substanele medicamentoase
Medicamentele nu creeaz funcii noi, ci modific n sens pozitiv
sau negativ funciile existente. Legat de aciunea farmacodinamic, se vor
prezenta succint urmtoarele aspecte:
4.1.2.1. Sensul aciunii
Efectul unei substane medicamentoase poate fi:
a. STIMULANT la nivelul unei funcii, ca de exemplu:
- stimulante S.N.C.;
- parasimpatomimetice;
- simpatomimetice.
Aciunea
stimulant
poate
rezulta
prin
creterea
tonusului
funcional al unor organe sau prin deprimarea unor funcii antagoniste.

b. INHIBITOR cnd substana medicamentoas acioneaz ca
inhibitor al unei funcii, de exemplu:
- simpatolitice;
- parasimpatolitice;
- deprimante S.N.C.
4.1.2.2. Potena aciunii - este parametrul care definete capacitatea
substanei medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic. Cu
ct efectul este atins la doze mai mici, cu att potena este mai mare.
Efectul farmacodinamic este dependent de doz! Prin mrire dozei poate
crete efectul pn ntr-un anumit punct, numit efect maxim, care nu
poate fi depit. Grafic, aceast funcie se poate reprezenta astfel:
76
Figura nr. 4.1. Reprezentarea grafic a relaiei doz/efect [26]

Matematic, aceast relaie doz/efect poate fi exprimat prin
urmtoarea relaie:
E max C
; [26]
C DE 50
E = efect;
C = doz;
Emax = efect maxim;
DE50 = doza care produce 50 % din efectul maxim.

Aceasta se datoreaz faptului c exist n organism receptori,
efectul fiind produs n urma interaciunii medicament + receptor. Efectul

maxim se produce la saturarea receptorilor.
Med + R
K1
K2
MedR
Efect farmacodinamic
Conform relaiei, reacia este reversibil, avnd 2 constante de

vitez:
K1 = constanta vitezei de formare a complexului MedR;
K2 = constanta vitezei de desfacere a complexului MedR.

Capacitatea unei substane medicamentoase de a interaciona cu
un receptor depinde de afinitate, i anume de Ka (constanta de afinitate).

Cu ct aceast constant este mai mare, cu att afinitatea
mare:
Ka
77
K1
K2
este mai
Raportul invers este dat de Kd (constanta de disociere):
K2
K1
Kd
Minimul
curbei
doz/efect
este
dependent
de
sensibilitatea
receptorilor, iar maximul este dependent de numrul total de receptori.

n mod obinuit, graficul curbei doz/efect se exprim prin
reprezentarea efectului farmacodinamic n funcie de logaritmul dozei,
rezultnd o curb sigmoid. Deoarece se utilizeaz logaritmul n baza 2,
se numete curb semilogaritmic.
ntre diferite substane medicamentoase, care acioneaz pe aceeai
populaie de receptori, pot exista diferene n privina potenei, adic a
dozei de substan care produce acelai efect farmacodinamic.
Diferena de poten ntre dou
substane a i b poate fi
reprezentat grafic aa cum se poate vedea n figura nr. 4.3.
Figura nr. 4.2. Diferena de potena a sbstanelor medicamentoase a i b.

[26]
Substana a are potena mai mare dect substana b.
Uneori se poate determina potena unei substane T comparativ cu
alt substan de referin R la DE50:
78
T = substana de testat;
R = substana de referin;
In acest mod se obine potena relativ PR:
PR=DE50(T)/DE50(R);
Comparnd curbele, se ajunge la urmtoarea concluzie:
- sunt prezentate dou substane care acioneaz pe aceeai populaie

de receptori (pentru c au acelai minim, acelai maxim, aceeai
pant);
- sunt prezentate dou substane la care aciunea pe aceeai populaie
de receptori este dependent de doz. La substana a, efectele se obin
la doze mai mici dect la substana b.
4.1.2.3. Eficacitatea este parametrul prin care se face distincie ntre
dou substane care acioneaz pe aceeai populaie, dar difer din punct
de vedere al efectului maxim posibil. n figura nr. 4.4. se reprezint grafic
modul de aciune a dou substane a i b.
Figura nr. 4.3. Prezentarea grafic a curbelor eficacitate n funcie de

logaritmul n baza 2 a dozei pentru dou substane cu eficacitate diferit.
Substana b este mai eficace dect substana a.
79
Exemplu: furosemidul produce un efect maxim superior hidroclorazidei.

4.1.2.4. Selectivitatea
De preferat ar fi ca o substan medicamentoas s acioneze ntr-o
anumit zon-int i s nu influeneze fiziologic
alte organe, aparate,
sisteme etc.
Acest deziderat poate fi atins ns n foarte puine cazuri, i anume
n cazul sistemelor terapeutice utilizate n terapia la int. Totui, cnd
vorbim
despre
selectivitate,
ne
referim
la
aciunea
substanei
medicamentoase pe un teritoriu ct mai restrns, acionnd benefic n

teritoriul afectat i fr a influena defavorabil funciile altor organe, ca de
exemplu: medicamentele care acioneaz asupra tiroidei s acioneze doar
la nivelul acestui organ. Selectivitatea este legat i de densitatea
cmpului receptorial n anumite organe, ca de exemplu:
substanele
care
acioneaz
pe
sistemul
nervos
simpatic
acioneaz predominant pe aparatul cardiovascular;
substanele care acioneaz predominant pe S.N.V. parasimpatic,

acioneaz predominant pe tractul digestiv etc.
Substanele medicamentoase acioneaz n funcie de structura
endogen (receptor) afectat de pe un anumit teritoriu, avnd n acest

mod un spectru de aciune. n cazul antibioticelor i chimioterapicelor,
spectrul de aciune se refer la germenii afectai de aceste substane.
4.1.2.5. Latena reprezint intervalul de timp necesar de la
administrarea unui medicament pn la apariia efectului
farmacodinamic. Latena este dependent de mai muli factori, ca de
exemplu:
substana medicamentoas;
forma farmaceutic;
profilul farmacocinetic, farmacologic, al substanei medicamentoase;
calea de administrare etc.;
80
Pentru substanele medicamentoase administrate intravenos,

latena
este
mai
scurt,
deoarece
este
eliminat
un
parametru
farmacocinetic, i anume absorbia.

4.1.2.6. Timpul efectului maxim i durata aciunii
a. Timpul efectului maxim este timpul n care substana medicamentoas este capabil s produc un efect maxim terapeutic, aceast
aciune fiind dependent de mai muli factori, ca de exemplu:
proprietile farmacocinetice;
proprietile farmacodinamice etc.

Acest parametru este foarte important pentru a se putea evalua n
mod corect valoarea prescrierii unei anumite doze.

b. Durata aciunii este intervalul de timp n care se menine efectul
farmacodinamic al substanei medicamentoase.
Durata
aciunii
este
dependent
de
semiviaa
substanei
medicamentoase n organism, adic de timpul de njumtire.

Durata aciunii este dependent de mai muli factori:
Ka constanta de afinitate a substanei medicamentoase fa de

receptor;
tipul de legtur (covalent, van der Waals etc.);
forma farmaceutic;
timpul de njumtire i ali parametrii farmacocinetici;
calea de administrare etc.
4.1.2.7. Tipul de aciune

Medicamentele pot fi clasificate n funcie de tipul de aciune, pe
baza urmtoarelor criterii:
a) Dup intensitatea efectelor:
aciune principal;
aciune secundar.
b) Dup modul de administrare:
utilizare topic;
utilizare sistemic.
81
c) Dup modul de aciune farmacodinamic:
direct (agoniti);
indirect (substane medicamentoase care stimuleaz biosinteza

mediatorului etc.).
d) Dup selectivitate:
selective (specifice), substane care acioneaz pe un teritoriu ct

mai limitat;
neselective (nespecifice), substane care acioneaz pe un teritoriu

ct mai larg.
e) Dup gradul de legtur medicament receptor:
reversibil, majoritatea complexelor medicament receptor au o

via limitat;
ireversibil foarte puine, ex. AgNO 3.
f) n funcie de tipul de terapie:
etiotrop;
simptomatic;
de substituie;
patogenic etc.
g) Dup tipul de receptor acionat de substana medicamentoas:
adrenergic;
colinergic;
histaminergic;
dopaminergic;
serotoninergic;
purinergic etc.
h) Dup mecanismul de aciune:
h1 mecanism fizic (adsorbante ale secreiei gastrice);

- h2 mecanism chimic (neutralizante ale aciditii gastrice, ca de
exemplu: NaHCO3);
h3 mecanism biochimic (interaciunea medicament-receptor);
82
h4 aciune asupra unor enzime: IEC (inhibitoare ale enzimei de

conversie Angiotensin I n Angiotensin II).
4.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei

medicamentoase n organism
Substanele medicamentoase acioneaz n organism la diferite
niveluri, i anume :
-
molecular;
celular;
la nivel de organ, esut, aparat, sistem sau la scara ntregului
organism.
4.1.3.1. Aciunea substanei medicamentoase (S.M.) la nivel
molecular
4.1.3.1.1. Generaliti
La nivel molecular, substanele medicamentoase pot aciona prin
dou modaliti:
a. Mecanisme nespecifice (neselective) care implic procese de
ordin fizic sau fizico-chimic, ca de exemplu:
efectul antiacidelor n gastrite hiperacide,
sau a substanelor utilizate n corectarea dezechilibrului acidobazic etc.

b. Mecanisme specifice (selective) cnd substana acioneaz n
mod specific asupra unor structuri biologice sau intervin n diferite

procese biochimice.
cnd:
n funcie de modul specific de aciune, avem urmtoarele situaii,

b.1. Substanele medicamentoase intervin n anumite procese
biochimice care pot avea loc la diferite niveluri, i anume:

o
la nivelul canalelor ionice (blocani de calciu etc.);
prin stimularea activitii unor enzime membranare;
prin creterea sau scderea biosintezei mediatorilor etc.
83
b.2. Substana medicamentoas interacioneaz cu anumite structuri

biologice, numite receptori. Receptorii sunt macromolecule proteice care
au anumite situsuri, structuri care leag n mod specific un mediator
fiziologic sau o substan medicamentoas, legturile formate ntre
substana medicamentoas i receptor (S.M. R) sunt legturi de tipul:
legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi Van der Waals etc., i mai
rar legturi de tip covalent.
Formarea legturii ntre substana medicamentoas i receptor are
cteva caracteristici, i anume:
saturabilitate (legare limitat);

stereoselectivitate (un ligand cu o anumit structur spaial se
poate lega de receptor chiar dac difer ca structur brut de ligandul

endogen, ca de exemplu: nicotina se poate lega de receptorii
colinergici, iar ca structur chimic difer de acetilcolin);
substana medicamentoas poate fi deplasat de pe receptori de

ctre compui cu afinitate mai mare;
sensibilitate la variaii de pH, temperatur etc.
4.1.3.1.2. Etape ale interaciunii substan medicamentoasreceptor

Acest tip de interaciune presupune cteva etape i anume:
- legarea substanei medicamentoase de receptor;
-
activarea receptorului receptorul sufer o modificarea struc-
turii capabil s transmit un semnal;

- amplificarea semnalului biologic, care poate fi realizat de
mesageri secunzi, care pot fi diferite enzime sau ioni, rezultnd reacii
metabolice de tip cascad;
- obinerea efectului farmacodinamic, care poate fi:
stimulant (contracie, hipersecreie, stimularea proceselor metabolice etc.,
sau inhibitor (relaxare, hiposecreie, inhibarea proceselor metabolice etc.).
4.1.3.1.3. Tipuri de liganzi
84
Substane medicamentoase exogene care ndeplinesc rol de agonist

sau antagonist ct i mediatorii fiziologici endogeni sunt mesageri primi.
Dependent de relaia existent ntre diferitele tipuri de liganzi i receptor,
exist urmtoarele situaii: mediator biogen, agonist i antagonist.
Capacitatea substanei medicamentoase de a se lega de o structur
se numete afinitate.
Substanele medicamentoase pot determina diferite efecte n urma
legrii de receptori, efecte n strns corelaie cu structura substanei i
cu structura complexului format etc. Cnd n urma legturii efectul
rezultat este asemntor efectului mediatorului fiziologic, substana
medicamentoas are activitate intrinsec.
Dependent
mediatorul
de
biologic,
relaia
dintre
substanele
substana
medicamentoas
medicamentoase
se
mpart
i
n
urmtoarele grupe:
agoniti (deplini, pariali etc.);
antagoniti.
a. Substane medicamentoase de tip agonist
Aceste substane sunt mprite n mai multe subgrupe, i anume:
agoniti deplini;
agoniti pariali;
agoniti inveri;
agoniti antagoniti etc.
a1 Agoniti deplini
Sunt substane medicamentoase care au afinitate fa de receptori
i activitate intrinsec, adic au capacitatea de a imita aciunea
fiziologic a mediatorului endogen.
Foarte des sunt ntlnite asocierile medicamentoase.
n figura nr. 4.4. se reprezint grafic curbele rezultate n urma asocierii a
doi agoniti deplini comparativ cu curba rezultat la administrarea doar a
unuia dintre agoniti. Cnd se utilizeaz doi agoniti deplini (a, b), n
combinaie se obine acelai efect, dar la doze mai mici. Curbele rezultate
85
au: acelai minim, aceeai pant, acelai maxim, dar n urma asocierii
curba este deplasat spre stnga, deoarece prin asociere scade latena.
Figura nr. 4.4.

Figura nr.4.4. Curbele reprezentnd asocierea a doi agoniti (a+b) deplini
comparativ cu un agonist deplin (a).
a2 Agoniti pariali
Exist substanele medicamentoase care acioneaz ca agoniti,
dar care produc efecte submaximale.
La asocierea unei asemenea substane cu un agonist deplin apar
urmtoarele situaii: la doze mici agonistul parial se comport ca
agonist, iar la doze mari se comport ca antagonist.
Reprezentnd grafic asocierea unui agonist deplin cu agonist
parial, se obin urmtoarele curbe:
86
Figura nr. 4.5. Curbele reprezentnd asocierea a unui agonist deplin

(a) cu un agonist parial (b), comparativ cu un agonist deplin (a).
La doze mici curba, doz/efect este deplasat spre stnga (efectul
este obinut la doze mai mici). Explicaia pentru acest fenomen este
urmtoarea: substana b are afinitate pentru receptorii farmacologici ai
substanei a, dar activitatea intrinsec este intermediar ntre a i 0
(activitatea unui blocant). La doze mici, o parte dintre receptori vor fi
ocupai de substana a, iar o parte din receptori vor fi ocupai de
substana b, care va produce un efect mai mic dect substana a. (Efectul
substanelor a + b va fi mai mare dect al substanei a, de aceea curba
este deplasat spre stnga.
La doze mari, substana b deplaseaz substana a de pe unii
receptori, efectul maxim fiind mai mic dect dac ar fi administrat
numai substana a. Substana b acioneaz la doze mici ca agonist, iar la
doze mari ca antagonist. Efectul antagonist al substanei b se manifest
doar n prezena substanei a.
a3. Agoniti inveri
Sunt substane medicamentoase cu afinitate pe receptor, dar cu
activitate
intrinsec
medicamentoase
din
negativ,
grupa
ca
de
carbolinelor
exemplu:
stimuleaz
substanele
receptorii
benzodiazepinici, rezultnd efecte opuse benzodiazepinelor.

Att efectul agonitilor, ct i efectul agonitilor inveri sunt blocate
de antagoniti, ca de exemplu: flumazenil.
a4. Agoniti antagoniti
Unele substane medicamentoase pot avea afinitate pe mai multe
subtipuri de receptori, avnd activitate intrinsec numai pe unele din
aceste subtipuri Astfel de substane medicamentoase acioneaz ca
agonist pe un receptor i ca antagonist pe ali receptori. Un astfel de
87
exemplu este: pentazocina, care acioneaz agonist pe receptori K i , dar

antagonist pe receptori .
b. Substane medicamentoase cu efect antagonist
Substanele medicamentoase care au afinitate pe receptor, dar nu
posed activitate intrinsec, blocnd receptorul, acesta nefiind disponibil
pentru legarea agonistului sau mediatorului fiziologic se numesc
antagoniti. Substanele antagoniste se mpart n dou grupe:
b1. Antagoniti competitivi
Sunt agoniste substanele care posed afinitate pe receptor, se
leag la acelai situs ca i mediatorul fiziologic, dar nu prezint activitate
intrinsec. Dac se administreaz o asemenea substan n prezena
unui agonist, se obine o curb cu aceiai parametri ca la administrarea
agonistului, dar deplasat spre dreapta.
Explicaia deplasrii curbei spre dreapta (ceea ce presupune
acelai
efect
obinut
la
doze
mai
mari
de
agonist
prezena
antagonistului) este urmtoarea: substana b se fixeaz pe receptorii

farmaceutici ai substanei a, mpiedicnd fixarea acesteia i, desigur,
neavnd activitate intrinsec. Totui, la doze mari, substana a deplaseaz substana b de pe receptori, efectul obinndu-se doar la concentraii mai mari din agonist. Acest tip de antagonism, n care agonistul
intr n competiie cu antagonistul, se numete antagonism competitiv.
b2. Antagoniti necompetitivi
Substanele medicamentoase care au afinitate fa de receptori,
dar se leag pe un alt situs nvecinat situsului pe care se leag
mediatorul endogen, producnd modificri sterice care mpiedic legarea
acestuia, se numesc antagoniti necompetitivi.
Dac se reprezint grafic curba doz/efect pentru un agonist
competitiv i asocierea agonist + antagonist necompetitiv, se obine
urmtoarea situaie:
88
Figura nr. 4.6. Curbele reprezentnd asocierea a unui agonist deplin (a) cu un
antagonist necompetitiv (b), comparativ cu un agonist deplin (a).
n urma asocierii substanei a + b, curba se deplaseaz spre
dreapta, nu este paralel cu curba doz/efect a agonistului i are un efect
maximal inferior substanei a, ceea ce arat c cele dou
substane
acioneaz pe cmpuri receptoriale diferite.

Substanele a i b sunt antagoniti necompetitivi.
4.1.3.2.
Aciunea la nivel celular

Majoritatea substanelor medicamentoase acioneaz la nivel
celular, unde structurile, int sunt situate la 3 nivele:

A. La nivelul membranei celulare unde se gsesc receptori sau
enzime care au rol important n starea membranei. Membrana celular
este polarizat n urmtorul mod: pozitiv pe faa exterioar i negativ pe
faa interioar a membranei:
Ca urmare a aciunii substanelor medicamentoase, la nivelul
membranelor pot rezulta diferite efecte:
modificri de permeabilitate;
translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice;
traversarea ionilor prin mecanisme transportoare specifice, ca de

exemplu pompe ionice:
o
pompa protonic: H+, K+ ATP-aza;
pompa calcic; Ca2+/K+ ATP -aza;
pompa sodic: Na+/K+ ATP- aza etc.
89
B. Aciunea la nivel citoplasmatic sau la nivelul organitelor

citoplasmatice. n acest mod acioneaz:
unele antibiotice (macrolide, tetraciclin, cloramfenicol), care
influeneaz sinteza proteic la nivel ribozomal;

corticosteroizi, care stabilizeaz membrana celular, protejnd
celula de autoagresiune etc.

C. Aciunea la nivel nuclear unde se gsete materialul genetic
AND i ARN. La acest nivel acioneaz substane ca:
medicamente anticanceroase (alchilante, antimetabolii etc.);
hormoni steroizi;
hormoni tiroidieni etc.
4.1.3.3. Aciunea medicamentelor asupra diferitelor aparate,

sisteme sau la scara ntregului organism
Aciunile de la nivelul moleculelor i celulelor sunt transmise i la
niveluri superioare, la nivelul unui organ, sistem sau aparat, ca de
exemplu:
-
SNV;
SNC;
autacoizilor;
la nivelul mecanismelor cu reglare hormonal;
la nivelul unor organe efectoare etc.
Aceste rspunsuri la nivel superior sunt, n final, nregistrate la
scara ntregului organism.
4.2. Tipuri de receptori

Prin descoperirea receptorilor s-a putut demonstra c exist o
relaie
ntre
concentraia
medicamentului,
efectul
farmacologic
selectivitatea acestuia.
n funcie de localizare, receptorii pot fi:
receptori membranari (cu structur glicoproteic);
i receptori cu alte localizri (nucleu, citoplasm etc.).
90
4.2.1. Receptori membranari

Receptorii membranari sunt foarte numeroi, deseori acelai mediator fiind activ pe mai multe tipuri de receptori, ca de exemplu acetilcolina:
pe receptorii muscarinici, cu toate subtipurile lor;
i pe receptori nicotinici, de asemenea cu toate subtipurile lor.

Receptorii membranari pot fi mprii n 4 grupe:
4.2.1.1. Receptori cuplai cu proteine G

Sunt cei mai rspndii n organism. Acest tip de receptori sunt
transmembranari i traverseaz membrana citoplasmatic de apte ori,
fiind numii i receptori n serpentin. Aceti receptori sunt cuplai cu
proteine GTP dependente
(proteine G), care sunt formate din 3
subuniti: , i . Subunitile
i sunt nespecifice, ele fiind
caracteristice ntregului grup de proteine G, n schimb subunitatea

difer de la o protein la alta. n forma inactiv, proteina G este legat de
GDP, iar n forma activ de GTP.
GDP = guanozindifosfat;
GTP = guanozintrifosfat.
Transmiterea semnalului biologic, prin acest tip de receptori
presupune urmtoarele componente :
un semnal extracelular indus de ligandul endogen sau exogen;
receptorul
membranar
care
interacioneaz
cu
ligandul
extracelular;
proteina G o protein fixat pe suprafaa intern a membranei

citoplasmatice care este activat de receptorul membranar stimulat
i care pune n lucru o serie de efectori. Proteina G, n stare
inactivat, este legat de GDP.
i efectori, care pot fi: o enzim catalitic membranar, o enzim

catalitic
intracitoplasmatic (care poate forma un mesager
91
secund, ca : AMP ciclic, GMP ciclic etc.) sau un canal ionic (Ca, Na,
K, Cl etc.).
Dup fixarea agonistului pe receptor se modific conformaia
steric a complexului Receptor - Protein G n aa fel nct subunitatea a
proteinei G se desprinde de subunitile i . Dup desprinderea
subunitii de celelalte dou subuniti ale proteinei G, acesta
dobndete capacitatea de a se lega de o molecul GTP. n urma aceste
fixri, molecula de GTP furnizeaz energia necesar pentru activarea
unor enzime intracelulare, rezultnd o amplificare multietajat.
Subunitatea proteic are
proprietatea de a se desprinde prin
hidroliz de pe molecula de GTP de care a fost fixat, transformnd GTP

n GMP, iar subunitatea se recupleaz cu subunitile i , moment n
care nceteaz efectul stimulator intracelular. Proteina G realizeaz o
adevrat amplificare a efectului rezultat n urma stimulrii receptorului
(efectul este mai lung dect fixarea medicamentului pe receptor i anume
fixarea medicamentului de receptor este de ordinul milisecundelor, iar
efectul rezultat de aproximativ 10 secunde).
De asemenea, se constat i o autolimitare a efectului i aceasta
datorit vitezei cu care subunitatea a proteinei G hidrolizeaz de pe
GTP.
Latena efectului substanelor medicamentoase care se fixeaz pe
receptor cuplat cu protein G este mai lung dect a celei cuplate cu
canale ionice, i anume de ordinul secundelor un minut.
Latena efectului la substanele medicamentoase care se fixeaz pe
receptor cuplat cu canale ionice este de ordinul milisecundelor, cel mult o
secund.
Aciunea efectorului enzimatic are, n general, mai multe etape, i
anume:
etapa I stimularea receptorului care la rndul lui activeaz mai

multe molecule de proteina G;
92
etapa II stimularea enzimelor care formeaz un numr mare de

mediatori secunzi;
etapa III aciunea mesagerilor secunzi asupra unor proteinkinaze,

care activeaz la rndul lor un numr mare de enzime;
etapa IV transformarea unui numr mare de molecule de

substrat de ctre enzimele stimulate, fiecare enzim transformnd
un mare numr de molecule de substrat.
Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt din punct de
vedere structural glicoproteine care cuprind secvene de 300 800

aminoacizi, la care:
captul N terminal este ntotdeauna extracelular;
capul C terminal este intracelular;
iar cele 7 domenii transmembranare au caracter hidrofob.

n funcie de subunitatea , avem urmtoarele tipuri de proteine G:
- Gs (s = stimulator) sunt proteine G care modific prin fraciunea s

funcia adenilatciclazei prin stimulare, rezultnd ca mesager secund
AMPc, care ulterior este metabolizat de ctre fosfodiesteraz la AMP
inactiv;
GI (i = inhibitor) sunt proteine G care prin fraciunea proteic I

asigur
cuplarea
negativ
receptorilor
membranari
cu
adenilatciclaza (AC), reducnd astfel cantitatea acestei enzime i

scznd implicit cantitatea de AMPc;
Gq proteine la care q n forma activat se leag de GTP

stimulnd
fosfolipaza C(PLC), care la rndul ei hidrolizeaz PIP 2
(fosfatidilinozitol difosfatul) n doi
mesageri secunzi, i anume:
DAG (diacilglicerol) i IP3 (inozitoltrifosfat), fenomen care duce la

urmtoarele dou efecte:
contracia muchilor netezi;
i hipersecreia glandelor exocrine.
Go (o = other = alte tipuri de proteine G) o clas foarte rspndit

n SNC. Prin stimularea receptorilor membranari o + GTP conduce
93
la nchiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente, ionul Ca2+ fiind

mesager secund cu rol important n excitaie, contracie etc.
n continuare vom da exemple de receptori cuplai cu proteine G:

a. Receptori membranari cuplai cu proteina Gq: receptorii 1
adrenergici, receptorii M1 i M3 colinergici, receptori angiotensinergici AT1,
receptorii endotelinici (ETA, ETB, ETc), receptorii histaminici H1, receptorii
purinergici P2y;
b.
Receptori membranari cuplai cu proteina Gs:
receptorii
dopaminergici D1, receptorii beta - adrenergici, receptorii histaminergici

H2, receptorii purinergici P2y(A2a, A2b, A3)
c. Receptori membranari cuplai cu proteina Gi: receptorii
adrenergici presinaptici, receptorii M2 colinergici, receptori serotoninergici

5- HT1, receptorii opioizi, receptorii purinergici P1(A1) etc.
4.2.1.2. Receptori enzimatici
Acest tip de receptori sunt de natur polipeptidic i au o poriune
transmembranar de dimensiuni mai mici prin care este unit partea
extracelular a mediatorului cu partea intracelular a acestuia. Situsul
receptor este prezent n exterior, iar partea celular are proprieti
enzimatice. n urma legrii agonistului pe receptor au loc modificri
sterice datorate acestei interaciuni, fiind activate enzimele de la partea
intracelular a receptorului, ca de exemplu: tirozin-kinaze, serin-kinaze
etc.
Liganzi endogeni pot fi hormoni endogeni de structur proteic, ca
de exemplu: insulin etc.
4.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice
Acest tip de receptori au structur transmembranar format din 4
5 uniti care nconjoar un canal ionic (por) prin care poate ptrunde
n mediul specific din spaiul extracelular n intracelular o singur specie
de ioni. La captul extracelular, pe subunitatea receptoare care
94
nconjoar porul, sunt situsuri de legare specifice pentru anumite

structuri endogene sau agoniti, legare care determin schimbri sterice,
care determin nchiderea sau deschidere canalelor ionice.
n momentul deschiderii canalelor ionice, pot avea loc migrri
intra- i extracelulare ale unor ioni, avnd diferite consecine:
-
ioni Na+, Ca2+ migreaz intracelular;

ioni Cl- migreaz intracelular;
Ioni K+ migreaz extracelular.
Dac avem de-a face cu un receptor cuplat cu un canal de sodiu,
la deschiderea, acestuia Na+ ptrunde din exterior n interior i produce

depolarizarea membranei. Membrana biologic este n mod normal
polarizat pozitiv pe partea exterioar a membranei i negativ pe partea
interioar.
Prin depolarizare se schimb polarizarea membranei, devenind
pozitiv n interior i negativ n partea exterioar.
Depolarizarea poate deschide canale de calciu, rezultnd o cretere
intracelular a acestui ion, iar efectele rezultate sunt: contracie,
hipersecreie etc.
Ca urmare a deschiderii canalelor ionice, apar ntotdeauna efecte
intracelulare. Ceea ce caracterizeaz canalele ionice este c efectul produs
de deschiderea acestora se produce foarte rapid (milisecunde secunde).
Dup depolarizarea produs de Na, canalele ionice rmn blocate, o
deschidere a canalului presupune o hiperpolarizare care este provocat
de efluxul extracelular al K+. Transmiterea semnalului prin fibrele
nervoase are loc prin depolarizarea unui canal Na nvecinat, totdeauna
impulsul se deplaseaz anterograd, nu retrograd.
Deschiderea canalelor de Cl- are proprieti inhibitoare.
Exemple de receptori cuplai cu canale ionice:
receptorii N-colinergici, cuplai cu canale ionice de sodiu;
receptorii serotoninergici 5-HT3, cuplai cu canale ionice de sodiu;
receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic etc.)

cuplai cu canale ionice de sodiu;
95
receptorii GABAA cuplai cu canale ionice de Cl-;
receptorii glicinergici cuplai cu canale ionice de Cl-;

Exist i antagoniti ai receptorilor cuplai cu canale ionice,
substane prin care este blocat deschiderea acestor canale, ca de

exemplu:
- antagoniti nicotinici N2 (curarizante);
- antagoniti nicotinici N1 (ganglioplegice) etc.
Receptorii GABA sunt cuplai cu canale de clor (Cl -) au structur
foarte variat, avnd patru substructuri: , , , , care au mai multe
subtipuri. Dup legarea agonistului de receptor, acesta este activat, se
deschid canale Cl-, rezultnd hiperpolarizare i inhibiie.
n complexul receptorial GABA se gsesc situsuri specifice pentru
diferii agoniti GABA, ca de exemplu:
pentru fixarea barbituricelor;
pentru fixarea benzodiazepinelor etc.

Barbituricele
benzodiazepinele
acioneaz
prin
stimularea
afinitii GABA pentru acest tip de receptori.

4.2.1.4. Receptori cu structuri diverse
n aceast categorie ntr receptori cu structur monomeric ale
cror mecanisme de aciune sunt mai puin cunoscute. Mediatorii
fiziologici ai acestor receptori aparin unor clase diferite, ca de exemplu:
polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi etc.
Aceste tipuri de receptori pot fi grupai n mai multe grupe, i
anume:
receptori pentru imunoglobuline (receptorii pentru fraciunea Fc a

anticorpilor etc.);
receptori pentru citokine, care sunt o familie eterogen avnd ca

liganzi mediatori peptidici, ca de exemplu: prolactina, eritropoetina,
interleukinele, hormonul somatotrop etc.;
receptori pentru lecitine, care au funcii specifice, ca de exemplu:

endocitoza glicoproteinelor etc.;
96
receptorii factorului de cretere a nervilor.
4.2.2. Receptori cu alt localizare

4.2.2.1. Receptorii citosolici pentru steroizi
Sunt structuri intracelulare formate din dou pri:
- o parte efectoare;
- i o parte inhibitoare.
n mod obinuit, cele dou subuniti (pri) sunt legate, n aceast
stare receptorul fiind inactiv. Dup legarea agonistului pe un situs
existent pe subunitatea receptoare, are loc desprinderea celor dou
subuniti.
Complexul format ntre substana medicamentoas i subunitatea
efectoare migreaz n nucleu, unde are loc modificarea proceselor de
sintez n sens cresctor sau descresctor a unor proteine cu rol catalitic
(enzimatic), aceast modificare fiind transmis la nivel ribozomal de ctre
ARN mesager, unde are loc sinteza unor proteine specifice. Modificarea
cantitativ i funcional a enzimelor d efect farmacologic. Cnd
substana medicamentoas se leag de acest tip de receptori, latena este
mare datorit faptului c procesele de stimulare a sintezei enzimatice, ct
i de inhibiie, necesit timp (aproximativ 2 ore).
De asemenea, trebuie subliniat faptul c efectul farmacologic al
medicamentului este mult mai lung dect timpul n care substana
medicamentoas este legat de receptor.
Explicaia
fenomenului
se
datoreaz
faptului
proteinele,
respectiv enzimele sintetizate persist n timp (au o durat de via), timp

n care se menine efectul farmacodinamic.
Exemple de substane medicamentoase care acioneaz pe acest tip
de
receptori
sunt:
hormonii
tiroidieni etc. Penetraia
steroidieni
acestor
(corticosteroizii),
hormoni n
liposolubilitii ridicate a acestora.
97
hormonii
celul se datoreaz
Proteinele sintetizate n cazul hormonilor steroizi sunt numite

lipocortine, care pot fi de diferite feluri, i anume:
macrocortine, cnd sunt produse n macrofage;
lipomoduline, cnd sunt produse n granulocitele neutrofile etc.

Lipocortinele au rolul de a inhiba fosfolipaza A 2, care este o enzim
calciu-dependent.
Fosfolipaza A2 catalizeaz hidroliza unor fosfolipide membranare
ca: fosfatidilcolina, rezultnd acid arahidonic.
Din acid arahidonic pornete o cascad de reacii metabolice
catalizate de diferite enzime, ca de exemplu:
ciclooxigenaza, transform acidul arahidonic n: prostaglandine,

prostacicline i tromboxani;
lipooxigenaza, transform acidul arahidonic n leucotriene;
citocromul P450 transform acidul arahidonic n derivai epoxi.
4.2.2.2. Receptori pentru oxidul de azot (NO);

Monoxidul de azot are efect relaxant pentru endoteliul vascular i
este un compus endogen sintetizat sub aciunea NO sintetazei din Larginin. Datorit lipofiliei ridicate, oxidul de azot poate difuza din
celulele endoteliale n celulele muchiului neted al vaselor sanguine, unde
poate aciona liber sau legat de gruprile SH ale cisteinei, activnd
guanilat-ciclaza. Aceast enzim n stare activat stimuleaz producerea
GMPc, care determin extruzia calciului din celul sau sechestrarea n
depozitele intracelulare, rezultnd ca efect relaxare vascular.
4.2.3. Mesageri secunzi

Att substanele medicamentoase de tip agonist, ct i mediatorii
fiziologici se comport ca mesageri primi n transmiterea semnalului
biologic n urma cuplrii acestora pe receptori specifici. Amplificarea
semnalului biologic primar este realizat de sisteme intermediare ntre
receptor i efector, sisteme numite mesageri secunzi.
98
n continuare se vor prezenta mesagerii secunzi, ct i procesele

fiziologice de la nivel celular rezultate n urma activrii acestora.
4.2.3.1. Ionul de Calciu
Ionul de calciu are rol important n diverse procese fiziologice la
nivel celular. Creterea cantitii de calciu la nivel citoplasmatic poate fi
realizat n dou moduri, i anume:
prin deschiderea canalelor membranare dependente de voltaj n

urma depolarizrii, cnd rspunsul este rapid;
sau eliberarea calciului din depozitele intracelulare (reticul endoplasmatic
etc.)
urma
stimulrii
unor
receptori
specifici,
eliberarea fcndu-se mai lent, ca de exemplu: n urma activrii

sistemului fosfatidil inozitidic.
Procesele fiziologice rezultate la nivel celular n urma creterii
concentraiei de calciu citosolic n urma depolarizrii membranei sunt:
eliberarea
unor
mediatori
(acetilcolin,
noradrenalin)
din
formaiunile presinaptice prin exocitoz n urma legrii calciului de

o
protein
numit
calmodulin,
favoriznd
astfel
exocitoza
veziculelor cu mediatori n fant;
contracia muchilor striai ai miocardului.

Acest proces, rezultat n urma creterii concentraiei citosolice de
calciu, este realizat de dou proteine, i anume:

-
tropomiozina;
i troponina, care are trei subuniti, i anume:
troponina C, care detecteaz creterea concentraiei de calciu

citosolic;
troponina I, care, n urma legrii de actin, inhib interaciunea

acesteia cu miozina;
troponina T, care, prin legare de tropomiozin, menine integritatea

complexului troponin-tropomiozin.
99
n afar de favorizarea interaciunii actin-miozin, ionii de calciu

activeaz ATP-aza care hidrolizeaz ATP-ul, furniznd astfel energia
necesar procesului contractil.
Ionii de calciu se leag de troponina C, formnd un complex care
se leag de troponina I, eliberndu-se n acest mod actina, care se va lega
de miozin, rezultnd contracie muscular. n muchiul cardiac,
procesul contractil este similar, deoarece fibra muscular cardiac este de
tip striat.
4.2.3.2. AMPc i calea efectoare a Adenilatciclazei
AMPc(adenozin-3,5 monofosfat ciclic) se obine din ATP (adenozintrifosfat), sub aciunea adenilat-ciclazei i n prezena ionilor de
magneziu.
Adenilat-ciclaza este activat n urma aciunii pe receptori
membranari cuplai cu protein Gs a unor mediatori endogeni, hormoni
ca de exemplu:
catecolamine;
hormonii hipofizei anterioare(ACTH,LH,FSH );
hormonii hipofizei posterioare(vasopresina pe receptorii V2);
hormoni hipotalamici;
glucagon;
hormoni
cu
rol
metabolismul
mineral
(calcitonina,
parathormonul);
histamina prin receptorii histaminergici H2.

Creterea concentraiei citosolice de AMPc determin activarea
unor protein-kinaze care au efecte complexe n procesele fiziologice de la

nivel celular, i anume:
stimularea funciilor cordului prin receptorii 1 adrenergici;
relaxarea sistemului muscular neted de la nivelul vaselor sanguine,

al arborelui bronhic i al miometrului;
homeostazia hidric prin vasopresin;
homeostazia calciului prin parathormon;
100
mobilizarea rezervelor energetice (hidroliza glicogenului hepatic,

lipoliza n esutul adipos prin catecolamine).
In unele situaii n care, n urma stimulrii receptorului de ctre
ligandul endogen sau de agonist, rezult cuplarea acestuia cu proteina

Gi, avnd ca efect inhibarea adenilatciclazei, respectiv scderea cantitii
celulare de AMPc, i anume: n cazul receptorilor alfa 2-adrenergici i M 2
colinergici.
n continuare se va prezenta modul n care decurg procesele
fiziologice la nivel celular n urma stimulrii receptorilor beta 1-adrenergici situai predominant la nivel cardiac.
Prin fixarea unui agonist sau a noradrenalinei de receptorii beta 1
adrenergici, are loc activarea adenilat-ciclazei prin intermediul proteinei
Gs i creterea concentraiei citoplasmatice de AMPc. Acest mediator
secund activeaz protein-kinaza A care fosforileaz diferite proteine, ca
de exemplu: calciductina, care devine capabil s deschid canalele
calcice, elibernd calciul din depozite dnd ca rezultat contracia
muscular prin creterea numrului de interaciuni actin-miozin.
Efectele rezultate n urma acestor procese la nivelul cordului sunt:
efect batmotrop pozitiv;
efect inotrop pozitiv;
efect tonotrop pozitiv;
efect cronotrop pozitiv;
efect dromotrop pozitiv.

Prin stimularea receptorilor beta 2-adrenergici de ctre mediatori
fiziologici sau de ctre agoniti este activat adenilat-ciclaza care, prin

intermediul protein-kinazei A, declaneaz procese de fosforilare care au
ca rezultat inhibarea influxului de calciu la nivelul canalelor calcice
dependente de potenial i activarea pompei calcice, care scoate calciul n
afara celulei sau l sechestreaz n depozitele intracelulare.
Efectele rezultate n urma acestor procese sunt:
101
relaxarea musculaturii netede la nivelul: bronhiilor, uterului,

vaselor sanguine etc.;
stimularea secreiei de renin;
stimularea gliconeogenezei n ficat;
stimularea glicogenolizei n muchi.

Creterea concentraiei intracelulare de AMPc poate fi realizat pe
dou ci, i anume:
prin stimularea adenilat-ciclazei;
i inhibarea fosfodiesterazei (enzime care metabolizeaz AMPc la 5AMP inactiv).

Dintre medicamente care inhib fosfodiesteraza utilizate n terapie,
amintim:
cafeina;
teofilina;
pentoxifilina.
Exist medicamente mai nou utilizate n insuficiena cardiac care
inhib numai fosfodiesteraza tip III, i anume:
milrinona;
amrinona.
4.2.3.3. Sistemul Fosfatidil - Inozitidic

Acest sistem funcioneaz ca un mesager secund care se interpune
ntre semnalul biologic primar i mecanismele calcice implicate n
rspunsul celular.
Sistemul este activat prin stimularea receptorilor caracteristici de
ctre agoniti sau mediatori fiziologici a unor receptori, ca de exemplu:
receptorii alfa 1 adrenergici, rezultnd contracia musculaturii

netede vasculare etc.;
receptorii M1 i
M3 colinergici, rezultnd contracia musculaturii
netede a tractului digestiv, a vezicii urinare, a musculaturii netede

bronhice etc. i hipersecreia glandelor exocrine;
102
receptorii 5-HT2 serotoninergici, rezultnd contracia musculaturii

netede vasculare i inducerea agregrii plachetare;
receptorii angiotensinici AT1, rezultnd creterea secreiei de

aldosteron etc.
Procesele fiziologice n care este implicat acest sistem sunt
declanate n urma acionrii prin agoniti sau mediatori ai unor

receptori specifici cuplai cu protein Gq care activeaz fosfolipaza C
(PLC). Aceast enzim scindeaz fosfatidil-inozitolul n doi mesageri
secunzi, i anume: IP3 (inozitol-trifosfat) i DAG (diacilglicerol).
Inozitol-trifosfatul are rolul de a mobiliza calciul sechestrat n
depozitele celulare care se leag de calmodulin, formnd un complex
care activeaz urmtoarele enzime:
enzima care fosforileaz lanul uor al miozinei;
protein-kinaza calmodulin dependent care fosforileaz
caldesmonul, care
n aceast
form
disociaz de actin, fcnd-o
capabil s interacioneze cu miozina, rezultnd astfel contracia

muscular.
Diacilglicerolul are rolul de a activa protein-kinaza C, care
determin meninerea rspunsul contractil n timp.
4.2.3.4. GMPc i calea efectoare a guanilatciclazei
GMPc (guanozin -3,5-monofosfat ciclic) este un mesager secund
obinut din GTP sub influena guanilat-ciclazei i a ionilor de magneziu.
Guanilat ciclaza este activat de eicosanoide, de medicamente
coronarodilatatoare de tipul nitriilor etc.
Ca urmare a creterii concentraiei de GMPc, are loc fosforilarea
lanului uor al miozinei i activarea pompei calcice care scote calciul n
afara celulei sau l sechestreaz n depozite, rezultnd vasodilataie pe
sistemul muscular neted. GMPcul este metabolizat de fosfodiesteraz la
5-GMP inactiv. Cantitatea de GMPc poate crete i prin inhibarea
fosfodiesterazei.
103
Ca exemplu de substane medicamentoase care acioneaz prin

inhibarea fosfodiesterazei tip V amintim: sildenafil, tardenafil etc.
4.2.4. Interaciuni medicamentoase

Polimedicaia este foarte des ntlnit n terapie i desigur unul
dintre factorii care pot determina apariia de interaciuni medicamentoase. n urma unor studii s-a constat c bolnavilor tratai ambulatoriu li s-a prescris un numr mediu de 4,6 medicamente.
Interaciunile care apar sunt diverse i pot afecta calitatea
medicamentelor, eficacitatea tratamentului, ct i favorizarea apariiei de
reacii adverse.
n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni care pot
aprea la administrarea medicamentelor, i anume:
4.2.4.1. Interaciuni de ordin farmacocinetic
Acest tip de interaciuni pot aprea la nivelul diferitelor etape
farmacocinetice i pot avea influen asupra biodisponibilitii substanelor medicamentoase.
n continuare se vor prezenta tipuri de interaciuni la nivelul
diferitelor etape farmacocinetice.
4.2.4.1.1. Interaciuni la nivelul ci de administrare
La acest nivel pot fi prezente urmtoarele tipuri de interaciuni cu
repercusiuni asupra cantitii de substan absorbit i asupra vitezei de
absorbie.
La nivelul tractului digestiv pot exista urmtoarele tipuri de
interaciuni:
interaciuni medicament-medicament (tetraciclin cu ionii de

calciu sau magneziu etc.);
104
interaciuni medicament-alimente (tetraciclin cu produse lactate

etc.);
influenarea
disocierii
unor
substane
medicamentoase
cu
repercusiuni asupra absorbiei datorit pH-ului, sau fluctuaiilor

de pH de locul absorbiei;
competiii la nivelul proceselor de transfer activ;
influene datorit administrrii concomitente a unor medicamente

care
afecteaz
peristaltismul,
ca
de
exemplu:
propulsive,
antipropulsive etc.
4.2.4.1.2. Interaciuni la nivelul distribuiei
La
nivelul
distribuiei
pot
avea
loc
urmtoarele
tipuri
de
interaciuni:
deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice, ca de

exemplu: fenilbutazona deplaseaz de pe proteinele plasmatice
substane
medicamentoase
antidiabeticele
orale,
ca:
anticoagulantele
mrindu-le
concentraia
cumarinice,
plasmatic
implicit riscul de reacii adverse;
deplasri de pe locurile de legare de la nivel tisular, ca de exemplu:

verapamil,
amiodarona
pot
deplasa
digoxina,
mrindu-i
concentraia plasmatic i crescnd riscul de reacii adverse.
4.2.4.1.3. Interaciuni la nivelul procesului de metabolizare

La nivelul procesului de metabolizare pot exista urmtoarele tipuri
de interaciuni:
inducia enzimatic;
105
inhibiia enzimatic;
i autoinducia enzimatic etc.
4.2.4.1.4. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare

n procesul eliminrii pot exista diferite tipuri de interaciuni, ca de
exemplu: competiie la nivelul proceselor de transport activ. Astfel,
probenicidul inhib eliminarea penicilinei, intrnd n competiie la acest
nivel, crescndu-i concentraia plasmatic.
Prin modificarea pH-ului renal se poate influena eliminarea unor
substane prin stimularea sau inhibarea reabsorbiei tubulare.
4.2.4.2. Interaciuni de ordin farmacodinamic
Prin asocierea diferitelor substane medicamentoase pot rezulta
interaciuni prin care crete eficacitatea, respectiv intensitatea efectului
farmacodinamic, fiind vorba n acest caz de sinergism medicamentos sau
interaciuni prin care scade intensitatea efectului farmacodinamic, n
aceast situaie fiind vorba de antagonism medicamentos.
4.2.4.2.1. Sinergismul medicamentos
Prin sinergism se nelege fenomenul de cretere al rspunsului
farmacodinamic prin asocierea a dou substane medicamentoase. n
funcie de procentul de cretere, exist dou feluri de sinergism, i
anume:
- Sinergism de adiie, cnd efectul rezultat este egal cu suma efectelor
celor dou substane medicamentoase. Matematic, aceast afirmaie
poate fi exprimat n urmtoarea relaie:
EAB = EA + EB
EAB = suma efectelor celor dou substane :A i B;
106
EA = efectul farmacodinamic al substanei A;
EB = efectul farmacodinamic al substanei B.

Exist substane medicamentoase care n urma asocierii dau un
efect farmacodinamic superior sumei substanelor administrate separat.

Matematic, aceast afirmaie poate fi prezentat prin urmtoarea
relaie, i anume:
EAB > EA + EB
Utilizarea asocierilor este important cnd efectele farmacodinamice se obin la doze mai mici dect dac substanele ar fi administrate separat i, de asemenea, reaciile adverse sunt de intensitate mai mic
sau chiar absente.
Exist situaii cnd efectele sinergice nu sunt utile din punct de
vedere clinic, ca de exemplu: asocierea tranchilizantelor cu alcool etilic,
aminoglicozidelor ntre ele etc., datorit efectelor toxice pronunate.
4.2.4.2.2. Antagonismul medicamentos
Este fenomenul prin care, n urma administrrii concomitente a
dou medicamente, unul din ele reduce sau anuleaz efectul celui de al
II-lea medicament.
Exist mai multe tipuri de antagonism, i anume:
a. Antagonism fizic i chimic
n cadrul acestor tipuri de interaciuni, amintim urmtoarele:
absorbia anumitor substane, ca de exemplu: alcaloizi pe crbune

activ n cazul administrrii concomitente;
107
formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii unor metale grele i

EDTA (etilendiaminotetraacetic), antagonism cu aplicabilitate n
toxicologie n intoxicaii cu metale grele;
formarea
de
compleci
neabsorbabili
ntre
ionii
de
fier
deferoxamin, antagonism cu aplicabilitate n toxicologie n

intoxicaii cu fier;
- formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii de CN i edetatul de
sodiu, antagonism cu aplicabilitate n toxicologie etc.
b. Antagonismul funcional
Acest tip de interaciuni rezult cnd dou substane acioneaz
asupra acelorai structuri biologice, dar efectul lor farmacodinamic este
opus ca sens.
La aceast categorie de interaciuni prezentm urmtoarele
exemple, i anume:
-
asocierea stimulantelor S.N.C. cu substane inhibitoare S.N.C.;
asocierea stimulantelor S.N.V. simpatic cu substane stimulatoare

ale S.N.V. parasimpatic;
c. Antagonismul farmacologic
Acest tip de antagonism este de dou feluri, i anume:
c1. Antagonism competitiv

Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se, administreaz dou
substane care i anuleaz reciproc efectele ca de exemplu: la
administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii receptori i
activitate intrinsec mpreun cu un antagonist competitiv care se leag
pe acelai situs datorit afinitii, dar este lipsit de aciune intrinsec.
108
Ca exemplu concret de asociere amintim: asocierea acetilcolinei cu

atropina.
c2. Antagonism necompetitiv
Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se administreaz dou
substane care, de asemenea, i anuleaz efectele reciproc i anume: la
administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii receptori i
activitate intrinsec mpreun cu un antagonist necompetitiv care nu se
leag pe acelai situs, dar datorit conformaiei spaiale a complexului
format substan medicamentoasreceptor este mpiedicat legarea
agonistului sau a mediatorului biologic endogen pe situsul receptorial
corespunztor acestora, rezultnd n acest mod blocarea efectului de tip
agonist. Ca exemplu concret de asociere amintim: antagonizarea efectului
spastic al acetilcolinei prin papaverin.
109
CAPITOLUL V
MODALITI DE ACIUNE
FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE SAU A
SUBSTANELOR BIOGENE CU ACIUNE
ASUPRA SINAPSELOR
5.1. Generaliti
Sinapsa este o formaiune care cuprinde cteva componente
sinaptice prin care are loc conexiunea ntre dou celule i are rolul de
transmitere a impulsurilor nervoase intercelular, interneuronal sau ntre
un neuron i o celul a unui organ efector.
La nivelul S.N.C., fiecare neuron formeaz un numr mare de
sinapse cu ali neuroni, numrul mediu de astfel de sinapse pentru
fiecare neuron fiind egal cu 103. Sinapsele au rolul de a asigura
110
transmiterea informaiei i activitatea complex la nivelul S.N.C. i a

ntregului organism.
n funcie de natura substratului material care asigur
transmiterea diferitelor impulsuri nervoase i declanarea potenialului
de aciune trans-sinaptic, avem urmtoarele dou categorii de sinapse:
sinapse electrice;
sinapse chimice.
5.1.1. Sinapsa electric

n cadrul acestui tip de sinapse transmiterea intercelular se
realizeaz
prin
intermediul
canalelor
ionice
voltaj
dependente
transmisia este caracterizat prin vitez mare.

Sinapsa electric are urmtoarele componente [9]:
-
membranele celor dou celule;

fanta simpatic (de aproximativ 2 4 mm);
i canalele ionice voltaj dependente intercelulare care traverseaz
fanta sinaptic, facilitnd astfel trecerea ionilor intercelular.
Acest tip de sinaps este bidirecional i permite transmiterea
influxului nervos n ambele sensuri (ascendent sau descendent).

Sinapsa electric este foarte rspndit n esutul muscular neted,
esutul striat miocardic i rar n S.N.C.
Nu sunt cunoscute medicamente care se administreaz la nivelul
acestui tip de sinapse
5.1.2. Sinapsa chimic

n cadrul sinapsei chimice, neurotransmisia sinaptic este realizat
prin intermediul unor substane chimice numite neurotransmitori sau
neuromediatori chimici. Acest tip de sinaps este unidirecional,
impulsul transmindu-se de la componenta presinaptic, care conine
depozitele de neuromediatori, la componenta postsinaptic, care conine
receptorii i care poate fi neuron sau organ efector.
111
Sinapsa chimic este foarte larg rspndit n S.N.C., unde este

tipul de sinaps majoritar.
ntre afeciunile patologice de tip neuropsihic, un loc l ocup bolile
(dereglrile) sinapselor [9], ca de exemplu:
schizofrenia;
depresiunea (depresia);
miastenia gravis;
demena Alzheimer (deficit de receptori nicotinici) etc.

Sinapsa chimic are urmtoarele componente:
formaiunea presinaptic;
fanta sinaptic;
formaiunea postsinaptic.
112
Figura nr. 5.1. Structura sinapsei

Fanta sinaptic
Membrana postinaptic
Membrana presinaptic
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
- +
- +
- - R1
+
- -R1+
-
- - +
+
+ -
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+ - R2
+ + + -
R1 = receptori presinaptice
R2 = receptori postinaptici
Formaiunea presinaptic
Ea poate fi reprezentat, n majoritatea cazurilor, de terminaii axonice, dar n acelai timp
poate fi vorba i despre dendride sau corp neuronal.
Componenta presinaptic conine vezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endoplasmatic etc.
Veziculele cu neuromediatori sunt rspndite n cadrul citoplasmei sau aderente de
membrana presinaptic. ntre mrimea veziculelor i tipul de neuromediator exist urmtoarele
relaii:
- n vezicule cu diametrul mic ( 40 nm) se gsesc neuromediatori nepeptidergici;
- n vezicule cu diametrul mare ( 200 nm) se gsesc neuromediatori peptidergici.
Pe membrana presinaptic se gsesc receptori care regleaz concentraia de neurotransmitori n fant, ca de exemplu: receptorii 2 i 2 pentru sinapsa adrenergic etc. Aceti receptori declaneaz prin mecanism cibernetic feed back (+) sau feed back (-) i anume 2 sti-
113
114
muleaz eliberarea neuromediatorului n fant, iar 2 recaptarea n

depozitele presinaptice.
Neuromediatorii chimici, din punct de vedere de vedere structural
pot fi: amine, aminoacizi, purine, peptide, lipide, steroizi.
n funcie de efectul asupra componentei postsinaptice exist:
neuromediatori stimulatori (acid glutamic, subst. P);
neuromediatori inhibitori (GABA, glicin etc.);
neuromediatori inhibitori sau stimulatori n funcie de celula

postsinaptic, ca de exemplu: adrenalina, acetilcolina etc.
i neuromediatori modulatori, ca exemplu: adenozina.

Neuromediatorii sunt biosintetizai n anumite poriuni ale celulei
neuronale, n funcie de structura lor chimic, i anume:
citoplasma
componentei
presinaptice
neuromediatorii
nonpeptidici;
sau n ribozomi neuromediatorii peptidici etc.
Fanta sinaptic
Este spaiul capilar cu o lime de 20 - 40 nm care conine
lichidul interstiial i anumite substane extracelulare tipice pentru
sistemul nervos: glicoproteine, proteoglicani, colagen etc.
Fanta sinaptic este delimitat de cele dou membrane (pre- i
postsinaptic) i de nevroglii (celule gliale).
Formaiunea postsinaptic
Este format dintr-o poriune mai ngroat a membranei citoplasmatice a celulei postsinaptice, care conine:
c1 receptori postsinaptici, care pot fi: receptori membranari,
intracitoplasmatici sau nucleari;
c2 alte componente post-sinaptice, ca de exemplu:
proteine membranare ce formeaz canale ionice;
proteine G (dependente de GTP);
enzime membranare, responsabile de biosinteza mediatorilor

secunzi;
115
enzime care controleaz fosforilrile i defosforilrile intracelulare.
5.1.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice

Transmisia prin sinapse chimice cuprinde urmtoarele etape:
a. Biosinteza neurotransmitorului n componenta presinaptic;
b. Depozitarea neurotransmitorilor n anumite formaiuni ale
componentei presinaptice;
c.
Eliberarea neuromediatorului n fant, proces care se desfoar
n urmtorul mod:
- depolarizarea componentei presinaptice n urma declanrii
potenialului de aciune;
creterea
concentraiei
Ca2+
citoplasma
componentei
presinaptice datorit deschiderii canalelor de Ca2+;
deplasarea
veziculelor
cu
neuromediatori
spre
membrana
sinaptic, unde are loc exocitoza moleculei de neuromediator n

fant.
d.
Interaciunea
neuromediatorului
cu
receptorii
post-sinaptici
rezultnd complexul mediatorreceptor, avnd ca rezultat activarea

receptorului, inducnd un semnal n fibra post-sinaptic;
e. Declanarea reaciilor care amplific semnalul primar;
f.
Inactivarea
neuromediatorului,
proces
care
poate
implica
urmtoarele aspecte:
recaptarea neurotransmitorului n depozitele presinaptice;
metabolizarea mediatorului de ctre enzime specifice aflate n fant

sau n citoplasma celulelor interconectate;
difuziunea neurotransmitorului n spaiul interstiial etc.
g. Repolarizarea membranei postsinaptice, fiind astfel capabil pentru

o nou depolarizare.
Neurotransmisia are loc i n stare de repaus, cnd cantiti mici
de mediator (coninutul unei vezicule care conine 10 000 molecule)
sunt eliberate n fant prin exocitoz, rezultnd efecte n miniatur ale
116
neurotransmitorului
respectiv,
dar
care
sunt
suficiente
pentru
meninerea unui normotonus.
5.1.4. Clasificarea sinapselor chimice

Sinapsele chimice se pot clasifica dup mai multe criterii:
a) Dup tipul de celule interconectate
Din acest punct de vedere avem:
a1. Sinapse interneuronale
Dup felul jonciunii aceste sinapse pot fi:
- axo-dendritice;
- neuro-dendridice;
- neuro-axonice;
- axo-somatice;
- axo-axonale;
Dup locul unde sunt situate sinapsele pot fi:
- centrale (S.N.C.)
- periferice (ganglionare) S.N.V
a2 sinapse neuro-efectoare care se formeaz ntre un neuron i o
celul efectoare, i anume:
sinapse vegetative (simpatice i parasimpatice);
sinapse somatice.
b) Dup efectul asupra componentei postsinaptice
b1- Sinapse care produc stimulare n componenta postsinaptic, ca
de exemplu: sinapsele n neurotransmisia glutamatergic, nicotinergic la

care mecanismul neurotransmitor are loc prin deschiderea unor canale
ionice Na+, Ca2+, avnd ca rezultat depolarizare (stimulare).
b2 Sinapse care produc postsinaptic inhibiie
In urma deschiderii canalelor ionice de Cl- sau K+ crete influxul
de Cl- i crete efluxul de K+, avnd ca efect hiperpolarizarea (inhibiia).
Exemple de sinapse inhibitoare sunt: sinapsele GABA-ergice sau
glicinergice.
117
c) Dup modul de participare la sistemul transmisional sinaptic

Din acest punct de vedere sunt:
c1 Sinapse principale (autosinapse), care sunt situate pe cile
principale de transmitere ascendente sau descendente;
c2 Sinapse secundare (heterosinapse) Acest tip de sinapse sunt
nespecifice i sunt situate la nivelul unei sinapse principale, realiznd
legturi cu segmentul presinaptic sau postsinaptic, fiind de dou feluri:
heterosinapse presinaptice, care moduleaz eliberarea neurotransmitorului din componenta presinaptic principal;
heterosinapse postsinaptice, care moduleaz starea de polarizare a

segmentului postsinaptic principal.
d. n funcie de felul i numrul neurotransmitorilor care particip

la transmisia sinaptic exist:
d1
Sinapse
simple,
care
conin
un
singur
tip
de
tipuri
de
neurotransmitor i receptori;
d2
Sinapse
complexe,
care
conin
dou
neurotransmitori i receptori ca de exemplu, sinaps adrenergic care

are:
- un neuromediator adrenergic i un neuromediator purinergic;
- i receptori adrenergici 1 i 2 i receptori purinergici P1 i P2.
5.1.5. Mecanisme de aciune farmacodinamic

n cadrul sinapselor chimice
n cadrul sinapsei chimice pot fi influenate de ctre substanele
medicamentoase urmtoarele procese:
biosinteza neuromodulatorului;
golirea depozitelor de neuromodulator (neurosimpatolitice);
aciunea
pe
receptori
(ca
de
adrenolitice etc.);
118
exemplu
adrenomimetice
sau
favorizarea recaptrii din fant (ex. stimularea receptorilor 2

presinaptici de ctre clonidin);
inhibarea
recaptrii
(ex.
inhibarea
recaptrii
serotoninei
noradrenalinei din fant n cazul antidepresivelor triciclice);
inhibarea degradrii neuromodulatorului, ca de exemplu: inhibitori

MAO
tip
(antidepresive),
inhibitori
MAO
tip
(antiparkinsoniene), anticolinesterazice etc.
5.2. Fiziologia i farmacodinamia neurotransmisiilor

5.2.1. Generaliti
Neurotransmisiile sunt clasificate dup tipul de mediator chimic (dup structura chimic a
acestuia). Din acest punct de vedere,
avem diferite tipuri de neurotransmisii.

n continuare se vor prezenta n mod succint principalele
neurotransmisii, grupele chimice la care aparin mediatorii, receptori
specifici ai acestora, dup care se vor prezenta mai detaliat cteva
neurotransmisii mai importante din punct de vedere farmacologic.
5.2.2. Tipuri de neurotransmisii,

mediatori i receptori specifici [9]
a. Neurotransmisiile aminergice
n
cadrul acestor
tipuri de neurotransmisii
se vor aminti
urmtoarele:
a1)
Neurotransmisia
Adrenergic,
care
are
ca
mediatori
chimici:
Adrenalina, Noradrenalina, iar ca receptori: 1, 2, 1, 2 i 3;

a2) Neurotransmisia Dopaminergic are ca mediator chimic Dopamina,
iar ca receptori: D1, D2, D3, D4, D5;
119
a3) Neurotransmisia Serotoninergic are ca mediator Serotonina (5-HT),

iar ca receptori: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7;
a4) Neurotransmisia Melatoninergic - are ca mediator Melatonina, iar ca
receptori, receptorul ML1;
a5) Neurotransmisia Histaminergic are ca mediator Histamina, iar ca
receptori: H1, H2, H3.
b. Neurotransmisiile Aminoacidergice
Aceste categorii de neurotransmisii au ca mediatori diferii
aminoacizi, ca de exemplu:
b1) Neurotransmisia GABA-ergic are ca mediator Acidul aminobutiric,
iar ca receptori GABA (GABAA, GABAB, GABAC).
b2) Neurotransmisia Glutamatergic
are ca mediatori aminoacizi
stimulatori, ca de exemplu: acidul glutamic, acidul aspartic etc., iar ca

receptori, receptori cuplai cu :
- canale ionice;
- sau proteina G.
b3) Neurotransmisia Glicinergic are ca mediatori aminoacizi inhibitori,
ca de exemplu: glicina, taurina, alanina etc., iar ca receptori, receptori
cuplai cu canale ionice.
c. Neurotransmisia Colinergic (derivai cvaternari de amoniu)

Acest tip de neurotransmisii are ca mediator acetilcolina, iar ca
receptori: receptorul N1 2 (nicotinic) sau M1 5 (muscarinic).
d. Neurotransmisia Purinergic
120
are ca mediatori Adenozina, ATP, AMPc, GTP, GMP ciclic, iar ca

receptori: receptorii P1, P2, cu diferite subtipuri de receptori.
e. Neurotransmisiile peptididergice:
e1) Neurotransmisia Opioidergic, care are mediatori opioizi endogeni ca:
enkefalinele, endorfinele, dinorfinele etc., iar ca receptori: 1 2, 1 2 i K1 - 2
e2) Neurotransmisia MSHergic are ca mediator Melanostimulator
hormon (MSH,,), iar ca receptori AC(1 5) R.
e3) Neurotransmisia Kininergic are diverse variante de neurotransmisii
n funcie de neurotransmitorul endogen, ca de exemplu:
e3.1) Transmisia Tahikininergic are ca mediator substana P cu
receptorii NK1, Neurokinina A cu receptor NK2 i Neurokinina B cu
receptor NK3;
e3.2) Transmisiile kininergice vasoactive, care au ca variante de
transmisii:
- Transmisia Angiotensinergic, cu mediator Angiotensina II
(AT) i receptori AT1 i AT2;
- Transmisia Bradikinergic, ce are ca mediator Bradikinina
(BK), iar ca receptori BK1 i BK2;
-
Transmisia
Neurotensinergic,
ce
are
ca
mediator
Neurotensina (NT);
e4) Neurotransmisia Endotelinergic, ce are ca mediator Endotelina (ET),
cu:
- mediator ET1 i receptor ETA;
- mediator ET2 i receptor ETB;
- mediator ET3 i receptor ETC etc.
e5) Neurotransmisia Peptidergic Neurohipofizar, care are ca mediatori
Vasopresina i Ocitocina;
e6) Neurotransmisia Peptidergic hipotalamic, ce are ca mediatori
neurohormonii hipotalamici;
121
e7) Neurotransmisia Peptidergic hormonal, cu urmtoarele tipuri de

mediatori
Hormoni hipofizari;
Hormoni pancreatici;
Calcitonina;
Hormoni gastro-intestinali.
f. Transmisia Lipidergic, care are mai multe variante de transmisii, ca de

exemplu:
f1) Transmisia eicosanoidergic, care are ca mediatori, derivai rezultai n
urma transformrii enzimatice a acidului arahidonic, i anume:
Prostaglandine: PGE2, PGF2a, PGI2;
Leucotriene LTCA-F;
Tromboxani etc.
f2)
Transmisia
Anandaminergic
(canabinoidergic),
cu
mediator
anandamina, iar ca receptor CB1-2 (canabinol-receptor);

g. Transmisia Hormon-ergic
Aceast transmisie are ca mediatori chimici diferii hormoni, care
n funcie de structura chimic se mpart n mai multe subgrupe i
anume:
g1) Transmisia Peptidergic, cu urmtoarele variante de mediatori:
Hormon hipofizar (ACTH, TSH, LH etc.);
Hormon hipotalamic (somastatina etc.);
Hormoni pancreatici (glucagon, insulina);
Hormoni gastro-intestinali (gastrina, colecistokinina);
Calcitonina.
g2) Transmisia Tiroxinergic, avnd ca mediator hormoni tiroidieni, ca de

exemplu: tiroxina.
122
g3) Transmisia Steroidergic, avnd ca mediatori:
Hormoni corticosteroizi (hidrocortizon, corticosteron, aldosteron);
Hormon androgen (testosteron);
Hormoni estrogeni (estradiol);
Hormoni progestogeni (progesteron).
h. Transmisii proteinergice, avnd ca mediatori proteine active, ca de

exemplu:
interleukine;
interferoni etc.
i. Alte transmisii:
transmisii imidazolin-ergice, avnd ca mediator, de asemenea

liganzi farmacologici, ca de exemplu clonidina, iar ca receptori,
receptori imidazolinici, I1 i I2;
transmisii
octopamin-ergic,
avnd
ca
mediator
liganzi
farmacologici, ca de exemplu: fentolamina, metoclopramidul,

ciproheptadina, mianserin etc.
Dintre toate transmisiile prezentate, cele mai studiate sunt
transmisiile colinergic i adrenergic, ele avnd o larg rspndire n
organism, formnd adevrate domenii, i anume:
domeniul colinergic;
domeniul adrenergic.
n continuare vor fi prezentate transmisii cu o importan

farmacologic mare.
5.2.3. Neurotransmisia colinergic
123
Domeniul colinergic are o larg rspndire, att la nivel central, ct

i periferic. Sinapsele domeniului colinergic se mpart n urmtoarele
grupe:
- sinapse vegetative, care pot fi mprite n dou grupe:
sinapse neuroefectoare (parasimpatice) i sinapse interneuronale.
- sinapse neuroefectoare somatice la nivelul sistemului muscular
striat.
- sinapse interganglionare, parasimpatice i simpatice.
- sinapse centrale la nivelul S.N.C.
a. Ligand endogen: mediatorul chimic n domeniul colinergic este
acetilcolina.
b. Biosinteza acetilcolinei
Este realizat la nivelul formaiunilor nervoase preganglionar.
Biosinteza
mediatorului
are
loc
prin
reacia
dintre
colin
acetilcoenzima A n prezena colinacetiltransferazei, reacie prezentat n

figura numrul 5.2.
CH3
CH3
HO
CH3 C O CH2 CH2 NH CH3
CH2 CH2 NH CH3

colin
CH3
H3C C
S Co A
Acetilcolin (Ach)
CH3
Figura nr. 5.2. Biosinteza acetilcolinei

c. Depozitarea neurotransmitorului
Acetilcolina este stocat n veziculele presinaptice, mpreun cu
moleculele de ATP.
d. Eliberarea acetilcolinei (Ach)
124
Eliberarea mediatorului este realizat prin spargerea veziculelor n

momentul n care potenialul de aciune ajunge la nivelul terminaiilor
nervoase presinaptice, cnd o cantitate de Ca 2+ ptrunde n vezicule,
realizeaz contracia i ,respectiv, eliminarea n fant a sute de cuante de
mediator.
e. Metabolizarea mediatorului.
Acetilcolina este inactivat n fant, sub aciunea colinesterazei
rezultnd colin i acid acetic. Modalitatea de inactivare a mediatorului
este prezentat n urmtoarea reacie:
CH3
CH3
CH3 C
CH2 CH2 NH CH3
HO
CH3
CH2 CH2 NH CH3

colin
Acetilcolin (Ach)
CH3
+ CH -COOH
3
Figura nr. 5.3. Inactivarea acetilcolinei

f. Reglarea eliberrii mediatorului
Reglarea eliberrii acetilcolinei este realizat de:
f1) autoreceptori, ca de exemplu:
receptori M2 presinaptici, inhib eliberarea Ach;
receptori N1 presinaptici, stimuleaz eliberarea Ach.
f2) i de heteroreceptori, ca de exemplu:
receptori adrenergici, inhib eliberarea Ach;
iar receptorii histaminergici i serotoninergici stimuleaz eliberarea

Ach.
g. Receptori colinergici
Acetilcolina acioneaz pe receptorii postsinaptici, stimulnd
aceti receptori i mecanismele efectoare celulare de producere a

mesagerilor secunzi care amplific semnalul iniial. Receptorii colinergici
sunt mprii n dou grupe, i anume:
125
Receptori M muscarinosensibili, fa de care are afinitate i

muscarina, un alcaloid din ciuperca toxic Amanita muscaria i
se produc efecte parasimpatomimetice.
N-nicotinosensibili
care
prin
stimulare
produc
efecte
nicotinomimetice, efecte la nivelul plcii neuromusculare i la

nivelul ganglionilor vegetativi.
n tabelul urmtor nr. 5.1. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia colinergic.
126
Tabel nr. 5.1. Prezentare sintetic a neurotransmisiei colinergice
127
Tip de
receptori
Localizare
Receptori
membranari
M1
Receptori
membranari
M2
- S.N.C.
- Ganglioni
vegetativi
Miocard
Muchi neted
(sfinctere)
Autoreceptor
Receptori
membranari
M3
Glande
exocrine
Muchi neted
Receptori
membranari
M4
Receptori
membranari
N1
Receptori
membranari
N2
Component
sinaptic
activat
Proteina Gq
Enzim celular
influenat
Mesageri secunzi
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
IP3 + DAG
(stimulare)
Stimulare
Stimulare
Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)
Neuroefectoare
parasimpatic
Inhibare
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
parasimpatic
Stimulare
Inhibarea cordu
Inhibarea eliber
mediatorului;
Relaxarea
sfincterelor
Hipersecreie
Hipertonie
Proteina Gq
S.N.C.
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Inhibare
S.N.C.
Ganglioni
vegetativi
Medulosuprarenal
S.N.Somatic
(muchi
striat)
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Neuroefectoare
somatic
Stimulare
Hipertonie a
muchiului stria
Proteina Gi
h. Modaliti de influenare a neurotransmisiei colinergice

Neurotransmisia colinergic poate fi influenat n urmtoarele
moduri:
h.1. Prin stimulare
Aceasta poate fi realizat prin urmtoarele modaliti:
stimularea
receptorilor
colinergici
prin
colinomimetice
(parasimpatomimetice), centrale i periferice;
inhibarea metabolizrii mediatorului prin medicamente, blocante

de colinesteraz;
prin stimularea receptorilor nicotinici (prin nicotinomimetice);
Ionii de Ca2+ cresc eliberarea acetilcolinei.
128
h.2. Prin inhibare

Inhibarea acestei neurotransmisii poate fi realizat prin
urmatoarele modaliti:
blocarea receptorilor M colinergici postsinaptici (parasimpatolitice);
blocarea receptorilor N1 colinergici (ganglioplegice);
inhibarea receptorilor N2 colinergici (curarizante);
blocarea eliberrii acetilcolinei (toxina botulinic, veninul de arpe,

aminoglicozide, ioni de Mg2+);
blocarea canalelor de Na+ prin anestezice locale.
i. Boli rezultate ca urmare a dereglrii nurotransmisiei colinergice

Anomaliile neurotransmisiei colinergice genereaz diferite patologii
att la nivel central, ct i la nivel periferic.
n continuare se vor prezenta patologii rezultate n urma dereglrii
neurotransmisiei colinergice la nivel central, i anume:
- tulburri de nvare i memorare spaial, rezultate pe fondul
hipofunciei colinergice;
- demena tip Alzheimer datorat hipofunciei colinergice, rezultat n
urma distrugerii masive a neuronilor colinergici din cortex i hipocamp;
- boala Parkinson datorat hiperfunciei colinergice etc.
n urma dereglrii transmisiei colinergice la nivel periferic, pot
rezulta diferite afeciuni, ca de exemplu:
- miastenie, datorat hipofunciei colinergice, prin distrugerea receptorilor
colinergici la nivelul plcii
neuromusculare, datorit unor reacii
autoimune (formare de anticorpi antireceptori);

- spasm bronic, astm bronic, datorat hiperfunciei colinergice;
- bradicardie, hipotensiune, colaps, datorit hiperfunciei colinergice;
- colici viscerale, ileus mecanic, datorate hiperfunciei colinergice;
- hiperaciditate gastric, ulcer gastroduodenal, datorate hiperfunciei
colinergice;
- tulburarea vederii de aproape, datorat hipofunciei colinergice.
129
5.2.4. Neurotransmisiile aminergice

5.2.4.1. Neurotransmisia adrenergic
a. Liganzi endogeni
n neurotransmisia adrenergic, neurotransmitorii implicai sunt
adrenalina i noradrenalina.
Adrenalina acioneaz selectiv pe receptorii 1, 2 i 1, 2, iar
noradrenalina pe receptori 1, 2 i 1.
b. Biosinteza
Biosinteza acestor mediatori se realizeaz n urmtoarele moduri,
i anume:
-
noradrenalina este biosintetizat din tirozin n citoplasma axonilor
adrenergici, att centrali, ct i periferici, pn la dopamin. Procesul

continu n vezicule, unde dopamina este transformat n noradrenalin;
-
adrenalina
este
sintetizat
din
noradrenalin,
neuronii
adrenergici centrali i n medulosuprarenale.

c. Depozitarea
Noradrenalina este stocat n form liber sau granular n
vezicule, sub influena ATP-azei i a ionului de magneziu.
d. Eliberarea
Noradrenalina este eliberat din vezicule la apariia impulsului
nervos i a potenialului de aciune prin exocitoz n urma ptrunderii n
celul a ionilor de Ca2+. Reglarea eliberrii catecolaminelor este realizat
de autoreceptori 2 presinaptici.
e. Factori care intervin n reglarea, eliberarea i recaptarea
noradrenalinei
n reglarea eliberrii neurotransmitorilor adrenergici intervin:
e1 Autoreceptori: - 2 stimuleaz eliberarea mediatorului din
veziculele presinaptice;
- 2 stimuleaz recaptarea din fant n
depozitele presinaptice;
130
e2 Heteroreceptori: - enkefalinergici, care inhib eliberarea din

depozitele presinaptice;
- GABA-ergici,
care inhib eliberarea
din
depozitele presinaptice.
e3 Medicamente cu efect pe receptori :
-
clonidina stimuleaz recaptarea;
morfinomimeticele inhib eliberarea;
antidepresive triciclice inhib recaptarea;
amfetaminice (anorexigene, cocaina etc.) stimuleaz eliberarea;
f. Recaptarea catecolaminelor
Procesul recaptrii catecolaminelor este realizat de receptorii 2
adrenergici presinaptici.
g. Biotransformarea mediatorului
Biotransformarea catecolaminelor este realizat de ctre unele
enzime, i anume de:
-
MAO (monoaminooxidaza A) mitocondrial n neuron;
i COMT (catecol O metiltransferaz) n fanta sinaptic.

Metabolitul final principal este acidul vanilmandelic, care se
elimin renal.
g. Localizarea neurotransmisiei catecolaminergice
Transmisia adrenergic este ntlnit att central n sinapsele
interneuronale cerebrale, ct i periferic, n sinapse neuroefectoare
simpatice.
Receptorii ct i sunt ntlnii periferic i central, i anume:
-
1 n neuronii cerebrali;
2 n celulele gliale;
2 sunt rspndii postsinaptic n creier;
i 2 presinaptic periferic.
131
h. Aciunea pe receptori
n tabelul numrul 5.2. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia adrenergic
Tabel nr. 5.2. Prezentare sintetic a neurotransmisiei adrenergice

Tip de
receptori
Receptori
membranari
1 (A-D),
postsinaptici
Receptori
membranari
2 (A-D),
pre i
postsinaptic
(S.N.C.)
Receptori
membranari
1
-postsinaptic
Receptori
membranari
-2 pre i
postsinaptic
Receptori
membranari
-3
postsinaptici
Localizare
-S.N.C.
-S.N.V. Simpatic
(vase sanguine,
sfinctere, uter, ochi,
ficat
Muchi neted (tract
diges-tiv), adenohipofiz, pancreas
endocrin, S.N.C.
S.N.C.,
miocard,
retrohipofiz,
lipocite, aparatul
juxtaglomerular
renal
S.N.C.(nevroglie),
vase sanguine,
bronhii, uter,
muchi netezi
tract digestiv, renal,
ficat ochi, colecist
Lipocite
Component sinaptic
activat
Proteina Gq
Enzim
celular
influenat
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Proteina Gi
Adenilatciclaza (AC)
-inhibare
Proteina Gs
Proteina Gs
Proteina Gs
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare
simpatic
Sensul
aciunii
Efecte
Stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-inhibare
Neuroefectoare
simpatic
Inhibare
-stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare
Neuroefectoare
Simpatic
Interneuronal
Stimulare
-stimulare,
scade
calciul
intracelular
Adenilatcicl
aza (AC)
-stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc) )
scade calciul
intracelular
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
Interneuronal
Neuroefectoare
Simpatic
Stimulare
Neuroefectoare
Simpatic
Stimulare
Stimulare S.N.C.,
midriaz, vasoconstricie, hiperglicemie(ficat), contracie
muchi neted
Relaxarea
muchiului neted,
hiposecreie
hormonal,
inhibarea eliberrii
mediatorului
Hipersecreie ADH,
renin,
antidepresiv,
lipoliz,
stimularea funciilor
cordului
Relaxarea muchiului
neted
(bronhodilataie,
vasodilataie
etc.),
gicogenoliz
(hiperglicemie)
Lipoliz
IP3 + DAG
(stimulare)
132
-stimulare
133
i. Stri patologice rezultate n urma dereglrii transmisiei

adrenergice.
n urma dereglrii acestei transmisii la nivel central pot aprea
urmtoarele afeciuni, i anume:
-
manie
prin
hiperfuncie
adrenergic
nsoit
de
scderea
numrului de receptori adrenergici;

-
depresiune
prin
hipofuncie
adrenergic
urma
creterii
numrului de receptori -adrenergici.

La nivel periferic, pot aprea urmtoarele afeciuni n urma
dereglrii neurotransmisiei adrenergice:
-
glaucom prin hiperfuncie adrenergic;
hipertensiune arterial prin hiperfuncie adrenergic;
cardiopatie ischemic prin hiperfuncie adrenergic;
boala Raynaud prin hiperfuncie adrenergic;
aritmii, tahicardie, prin hiperfuncie adrenergic etc.

j. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei
adrenergice
Neurotransmisia adrenergic poate fi stimulat prin:
-
aciunea agonitilor pe receptorii i adrenergici postsinaptici

(simpatomimetice);
favorizarea eliberrii mediatorilor (neurosimpatomimetice);
prin inhibarea recaptrii mediatorilor (neurosimpatomimetice,

antidepresive triciclice);
prin inhibarea enzimelor metabolizante (MAO i COMT);

prin stimularea autoreceptorilor care favorizeaz eliberarea;
prin stimularea heteroreceptorilor care favorizeaz eliberarea etc.
Neurotransmisia adrenergic poate fi blocat de ctre urmtoarele
categorii de medicamente:
-
blocante ale receptorilor adrenergici ( i blocante adrenergice);
stimulani ai receptorilor 2 presinaptici;
134
stimulani ai heteroreceptorilor cu rol inhibitor al eliberrii

catecolaminelor;
inhibani ai sintezei mediatorilor adrenergici;
golirea stocurilor de mediatori din depozitele presinaptice prin

utilizarea de neurosimpatolitice etc.
5.2.4.2. Neurotransmisia dopaminergic

a. Ligand endogen
Mediatorul chimic al acestei neurotransmisii este dopamina.
Structural, dopamina este asemntoare adrenalinei i noradrenalinei,
avnd nucleu de -feniletilamin.
Dopamina este neuromediator ntlnit predominant central n:
mezolimb, substana neagr, mezencefal, hipotalamus etc., iar periferic,
dopamina este ntlnit la nivelul tractului digestiv (stomac, intestin).
b. Biosinteza
Dopamina nu trece prin bariera hematocefalic. Biosinteza este
realizat n citoplasma neuronilor dopaminergici, pornind de la tirozin.
c. Depozitarea
Dopamina este stocat n veziculele presinaptice prin intermediul
ATP-azei dependent de Mg2+. n vezicule se afl n form granular,
legat de o protein.
d. Eliberarea i recaptarea
Dopamina este eliberat sub influena potenialului de aciune i a
ionilor de Ca2+, iar modularea eliberrii este realizat de autoreceptori sau
heteroreceptori presinaptici.
Acidul glutamic stimuleaz eliberarea dopaminei din vezicule, iar
GABA inhib eliberarea dopaminei din vezicule.
Dup eliberarea mediatorului n fant acesta acioneaz pe receptori
specifici, este recaptat sau biotransformat etc.
Recaptarea dopaminei din fant are loc prin transport activ.
135
e. Biotransformarea
Dopamina este biotransformat de enzimele:
- MAO n 3-metoxi-tiramin i apoi n acid homovalinic;
- i COMT n acid dihidroxifenilacetic i n continuare n acid
homovalinic.
f. Receptorii dopaminergici
n tabelul numrul 5.3. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia dopaminergic.
136
Tabel nr. 5.3. Prezentar sintetic a neurotransmisiei dopaminergice

Tip de
receptori
Localizare
Receptori
membranari
D1A
-S.N.C., aparatul
urinar, vase
sanguine, muchi
neted
postsinaptic
Receptori
membranari
D1B
postsinaptic
Receptori
membranari
D2
Component sinaptic
activat
Proteina Gs
Enzim celular
influenat
Mesageri secunzi
Tipul de sinaps
influenat
Sensul
aciunii
Efecte
Adenilatciclaza
(AC)-stimulare
(AMPc)
Interneuronal
Stimulare
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Stimulare
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Menine o stare
normotimic,
stimulare
S.N.C.,
vasodilataie
renal
Vasoconstrici,
inhibarea
eliberrii de
acetilcolin
Efect
antipropulsiv
Emez
S.N.C.,
Hipofiz
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Normotonie a
muchiului
striat
S.N.C. (cortex,
etc)
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Inhibare S.N.C.
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
(AMPc)
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
-S.N.C.,
aparatul urinar,
vase sanguine,
muchi neted
Autoreceptor
-S.N.C.
pre i postsinaptic
Receptori
membranari
D3
pre i postsinaptic
Receptori
membranari
D4
pre i postsinaptic
Receptori
membranari
D5
S.N.C.,
(hipotalamus etc)
Proteina Gs
postsinaptici
137
g. Rolul fiziologic al dopaminei, respectiv ale neurotransmisiei dopaminergice

Funciile fiziologice ale acestui mediator sunt de dou tipuri:
g1 La nivel central: motricitate, stare timic, plcere, termoreglare,
secreie de prolactin, inhibarea eliberrii acetilcolinei, vom etc.
g2 La nivel periferic: vom, reducerea peristaltismului tractului
digestiv (gastrointestinal) etc.
h. Implicaii patologice n dereglri ale neurotransmisiei
dopaminergice
Patologiile rezultate n cazul dereglrii neurotransmisiei
dopaminergice sunt:
-
boala Parkinson, rezultat n deficiena de Dopamin, ca urmare a

morii masive a neuronilor dopaminergici;
psihoze (schizofrenie, delir, accese maniacale), rezultate prin

hiperfuncie dopaminergic;
i. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei dopaminergice
i1) Stimularea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin:

-
stimularea receptorilor formaiunilor postinaptice prin agoniti, ca

de exemplu: antiparkinsoniene, emetice etc.;
activarea heteroreceptorilor care stimuleaz eliberarea mediatorilor

din veziculele presinaptice;
inhibarea metabolizrii mediatorului;

utilizarea de neurosimpatomimetice care stimuleaz eliberarea
dopaminei i noradrenalinei;
utilizarea de precursori ai dopaminei care difuzeaz prin bariera

hematocefalic etc.
i2) Inhibarea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin:

-
utilizarea de antagoniti postsinaptici periferici i centrali, ca de

exemplu: neuroleptice, antivomitive etc.;
prin inhibarea sintezei dopaminei;
138
prin
stimularea
heteroreceptorilor
care
inhib
eliberarea
mediatorului din vezicule;

-
prin golirea stocurilor de mediator etc.
5.2.4.3. Neurotransmisia Serotoninergic

a. Ligand endogen
Mediatorul chimic endogen al neurotransmisiei serotoninergice
este serotonina.
Serotonina are urmtoarea structur chimic:
HO
H2C CH2 NH2
NH
serotonina
(5-hidroxitriptamina)
Transmisia Serotoninergic este larg rspndit att la nivel
central (ca neurotransmisie), ct i periferic.
Importana acestei transmisii este att din punct de vedere al
conexiunilor interneuronale (neurotransmisii), ct i din punct de vedere
umoral, fiind mediator chimic al inflamaiei.
b. Biosinteza
Biosinteza are loc n neuroni serotoninergici la nivel central din
aminoacidul esenial triptofan, care provine exclusiv prin aport alimentar
exogen. Triptofanul este transformat sub influena 5-triptofan hidroxilazei
n 5-hidroxi-triptofan
care n prezena 5-hidroxi-triptofan decarboxilazei
este biotransformat n serotonin (5-hidroxitriptamin).
139
La
nivel
periferic,
serotonina
este
biosintetizat
celulele
enterocromafine intestinale.
c. Depozitare
Serotonina este stocat n vezicule presinaptice alturi de ali
mediatori (subst. P) i n trombocite (plachete sanguine).
d. Receptori serotoninergici
aspecte legate de neurotransmisia serotoninergic.
140
Tabel nr. 5.4. Prezentar sintetic a neurotransmisiei serotoninergice

Tip de receptori
Localizare
Receptori
membranari
5-HT1 (A-F)
Pre i postsinaptici
-S.N.C.
(hipotalamus,
sistem limbic,
ganglioni
bazali etc.)
Receptori
membranari
5-HT2 (A-C),
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT3
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT4
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT5,6,7,
postsinaptici
Component
sinaptic
activat
Proteina Gi
Enzim celular
influenat
Mesageri
secunzi
Tipul de sinaps Sensul

influenat
aciunii
Efecte
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
(scade
con-centraia)
Interneuronal
Inhibiie
Miocard
Muchi neted
(vase sanguine,
bronhii)
Plachete
sanguine
S.N.C.(cortex,
sistem limbic)
S.N.Periferic
(terminaii
senzitive)
S.N.C., muchi
neted
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Deprimare S.N.C.,
Vasoconstricie,
inhibarea eliberrii
acetilcolinei
(heteroreceptori) i
5-HT
(autoreceptori),
antimigrenos
Stimulare S.N.C.,
contracie muchi
neted,
agregare
plachetar
Interneuronal
Stimulare
(depolarizare)
Stimularea
eliberrii acetilcolinei i NA,
stimularea emezei.
Proteina Gs
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Interneuronal
Stimulare
Stimulare S.N.C.,
hipersecreie exocrin, hipertonie
S.N.C.
Proteina Gs
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Interneuronal
Stimulare
Stimulare S.N.C.
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
-stimulare.
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc
-stimulare
141
e. Eliberarea i recaptarea
Eliberarea serotoninei este indus de declanarea potenialului de aciune
n urma depolarizrii membranei neuronale care determin influx de
Ca2+, factor important n exocitoza veziculelor, procesul fiind controlat de
autoreceptorii 5-HT1B.
Subst. P stimuleaz eliberarea serotoninei.
Recaptarea serotoninei din fant este realizat de ctre un sistem
transportor special cu mare afinitate fa de receptorii 5-HT1B , dependent
de ionul de sodiu i de temperatur. Procesul este similar i la
acumularea mediatorul n trombocite.
Eliberarea serotoninei la nivel periferic are loc sub influena unor
factori tisulari (inflamaii etc.)
f. Rolul fiziologic al transmisiei serotoninergice
La nivel central, aceast transmisie moduleaz urmtoarele funcii
importante, i anume:
-
tonus psihic afectiv, anxietate, antidepresie, agresivitate etc.;
antinocicepie, analgezie spinal;
anorexie, vom etc.

Periferic, aceast transmisie intervine n:
hemostaz prin vasoconstricie provocat de serotonin, n urma

eliberrii acesteia din trombocite;
regleaz tonusul vascular;
regleaz motilitatea tractului digestiv;

g. Boli rezultate n urma dereglrii neurotransmisiei
serotoninergice
Dereglarea neurotransmisiei serotoninergice poate da urmtoarele
stri patologice:
-
prin deficien rezult depresie;
prin excesul serotoninei rezult anxietate

h. Biotransformarea mediatorului
Inactivarea serotoninei este realizat de enzimele MAO i acetil
142
transferaza.
i. Modaliti de influenare a neurotransmisiei serotoninergice prin medicamente
i1.
Favorizarea
transmisiei
serotoninergice
este
realizat
de
urmtoarele grupe de medicamente i anume:

-
agoniti serotoninergici care acioneaz pe receptorii postsinaptici,

ca de exemplu: analgezice, antimigrenoase, anorexigene etc.;
inhibarea recaptrii serotoninei (antidepresive);
inhibarea biotransformrii serotoninei (IMAO);

favorizarea
eliberrii
serotoninei
(anorexigene
centrale,
neurosimpatomimetice de tip amfetamin etc.).

i2. Inhibarea neurotransmisiei serotoninerigce poate fi realizat prin:
-
blocante ale receptorilor postsinaptici, ca de exemplu: inhibitorii

5HT2
(antihipertensive,
antiagregante
plachetare,
orexigene
centrale etc.);
-
inhibante ale receptorilor 5HT3 (antiemetice utilizate n voma

produs de chimioterapice);
inhibarea sintezei serotoninei;
inhibarea eliberrii serotoninei;
depleia stocului de serotonin.
5.2.4.4. Neurotransmisia histaminergic

a. Ligand biogen
Este o transmisie de tip umoral predominant periferic. Mediatorul
chimic endogen este histamina, care acioneaz la distan de locul
biosintezei (autacoid), fiind implicat n reaciile imunoalergice i n
procesele
inflamatorii.
afar
de
acest
rol,
histamina
este
neuromediator n sinapsele histaminergice centrale. Histamina are

urmtoarea structur chimic:
H2C
N
CH2 NH2
NH
Histamina
143
b. Biosinteza
Histamina este biosintetizat n citoplasma celular din L-histidin
prin decarboxilare sub aciunea enzimei corespunztoare. n S.N.C.
histamina este biosintetizat n neuroni, iar periferic n mastocite,
leucocite bazofile, celule enterocromafine. Diminuarea biosintezei este
realizat de autororeceptorii H3 i heteroreceptori
2 adrenergici
presinaptici. Stimularea biosintezei este realizat de heteroreceptori ca:

NMDA i . Histamina este biosintetizat din histidin n prezena
histidin decarboxilazei.
c. Depozitarea
n S.N.C., histamina este depozitat n veziculele presinaptice ale
neuronilor, iar periferic este depozitat sub form granular inactiv
legat de ATP i heparin n mastocite i granulocite bazofile etc.
d. Eliberarea histaminei
Histamina este eliberat la nivelul S.N.C. n urma depolarizrii, iar
inhibarea eliberrii este reglat de autoreceptorii presinaptici H3.
Histamina este eliberat periferic este prin:
-
mecanism
imunoalergic
de
tip
mastocitar
sub
aciunea
complexului antigen- anticorp (imunoglobuline de tip E) cnd are

loc eliberare masiv de histamin, rezultnd reacii alergice minore
sau majore, ca de exemplu: oc anafilactic etc.;
-
prin agresiuni de ordin fizic, chimic i mecanic asupra esuturilor;
prin
aciunea
exemplu:
unor
morfina,
substane
polimixinele,
histaminoeliberatoare,
dextroz,
ca
de
D-tubocurarin,
substana P etc.;
-
sub aciunea unor substane endogene, ca de exemplu: acetilcolina

i gastrina, care determin stimularea eliberrii histaminei la
nivelul celulelor enterocromafine.
Recaptarea histaminei nu a fost evideniat.
144
Inhibarea eliberrii histaminei din mastocite este realizat de

diferite substane endogene, care cresc concentraia mastocitar de AMP C,
procesul este realizat prin urmtoarele modaliti:
-
activarea adenilat-ciclazei (exemplu: -adrenomimetice);
inhibarea fosfodiesterazei (teofilina).

Periferic, esuturi foarte bogate n histamin sunt: mucoasa
gastric i esutul pulmonar.

n S.N.C., neurotransmisiile histaminergice sunt ntlnite mai ales
hipotalamus.
e. Biotransformarea histaminei
Histamina este metabolizat n funcie de localizare, i anume:
-
la nivel central este inactivat de metiltransferaz i de MAO;

- iar la nivel periferic, histamina este biotransformat de
diaminoxidaz;
145
f. Tipuri de receptori histaminergici

n tabelul numrul 5.5. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia
histaminergic.
Tabel nr. 5.5. Prezentar sintetic a neurotransmisiei histaminergice

Tip de recep- Localizare
tori
Componen- Enzim celular

t sinaptic influenat
activat
Proteina Gq Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Receptori
membranari
H1
postsinaptic
-S.N.C.,
muchi
netezi,
vase
sanguine
Receptori
membranari
H2
postsinaptic
Miocard
Proteina Gs
Muchi neted
(stomac,
miocard),
mastocite
Receptori
membranari
H3
presinaptic
Autoreceptor
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Tipul de sinaps
influenat
Sensul
aciunii
Efecte
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal,
neuroefectoare
Stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Stimulare S.N.C.,
bronhocostricie,
efect dromotrop
negativ,
creterea permeabilitii
capilare,
vasodilataie, hipersecreie
salivar
i lacrimal, hipotensiune,
crete eliberarea de
eicosanoide
Efecte: inotrop i
cronotrop
pozitiv, hiperaciditate,
hipersecreie de
prolactin etc.
Neuroefectoare
Interneuronal
Inhibare
Proteina Gi
146
Inhibarea eliberrii
histaminei
i a altor mediatori
prin heteroreglare
g. Modaliti farmacologice de influenare a neurotransmisiei

histaminergice
g1. Stimularea neurotransmisiei histaminergice este realizat de
histamin sau diferii agoniti. Utilizarea acestor substane este
limitat, i anume n explorri funcionale i n tratamentul
sindromului Meniere.
g2.
Inhibarea
neurotransmisiei
histaminergice
este
realizat
de
urmtoarele categorii de farmaconi:

- blocante ale receptorilor H1 postsinaptici (antihistamina H1,
antialergice);
- blocante ale receptorilor H2 postsinaptici (antiulceroaseantihistaminice H2);
- inhibitoare ale degranulrii mastocitare (antiastmatice de
fond).
5.2.4.5. Neurotransmisia purinergic
a. Liganzi endogeni
Acest tip de neurotransmisie are rol de neuromodulator att la
nivelul S.N.C, ct i periferic. Ca liganzi endogeni utilizeaz nucleotide ca:
ATP; ADP; AMP, ct i nucleozide purinice, ca de exemplu: adenozina.
Neurotransmisia purinergic are rol de modulator la nivelul altor
neurotransmisii,
special
cea
catecolaminergic,
unde
purinele
acioneaz n calitate de co-transmitori.

b. Biosinteza
Biosinteza acestor neurotransmitori poate avea loc prin ciclul
biogenetic
purinic
cu
formare
de
inozitol-monofosfat,
care
este
transformat n continuare n adenozin-monofosfat AMP.

Nucleotidele purinice se pot transforma unele n altele prin reacii
de transfosforilare. Structura principalelor purine este prezentat n
figura nr. 5.4
147
NH2
NH2
N
N
O
H
H2C
OH
O
H
OH OH
OH OH
AMP
(adenozinmonofosfat)
Adenozina
(adenin-ribonucleozid)
NH2
NH2
HO
P
HO
O
O H2C
OH
H
HO P O P
O
H
N
O
O
HO
HO H2C
OH
HO
O H2C
OH
O
H
OH OH
ADP
(adenozindifosfat)
ATP
(adenozin
trifosfat)
H
H
OH OH
Figura nr. 5.4. Purine endogene

c. Depozitare
n cadrul neurotransmisiei purinergice, adenozina este
stocat sub form de ATP, care este depozitat n terminaiile nervoase
adrenergice i colinergice.
d. Eliberarea purinelor
Purinele sunt eliberate prin exocitoz din neuronii adrenergici,
unde acioneaz n calitate de co-transmitori, alturi de catecolamine.
e. Tipuri de receptori purinergici
aspecte legate de neurotransmisia purinergic.
148
Tabel nr. 5.6. Prezentar sintetic a neurotransmisiei purinergice

Tip de
receptori
Localizare
Receptori
membranari
P1(A1-A3)
S.N.C.,
aparat
cardiovascular
etc.
Receptori
membranari
P1 (A2)
Arterele
coronare,
trombocite,
aparatul
juxtaglomerular
renal
Vase sanguine
Receptori
membranari
P2 (x-z-t)
Receptori
membranari
P2 (y-u)
Vase sanguine,
plachete
sanguine
Component
sinaptic
activat
Proteina Gi
Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Proteina Gs
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare
IP3 + DAG
-stimulare
149
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare
Sensul
aciunii
Efecte
Inhibare
Deprimant S.N.C.,
deprimant cardiac,
Inhibarea secreiei
de renin etc.
Neuroefectoare
Stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Coronarodilataie,
Stimularea
eliberrii
reninei,
Efect antiagregant
plachetar
Hipertonie
Neuroefectoare
Stimulare
Efect agregant
plachetar,
Vasodilataie
f. Metabolizarea purinelor endogene

Purinele endogene sunt inactivate prin dezaminare, oxidare
enzimatic etc., pn la acid uric, care este eliminat urinar.
g. Neurotransmisii dependente de neurotransmisia purinergic
Purinele inhib eliberarea catecolaminelor, a serotoninei, acidului
-aminobutiric, aminoacizilor (acid glutamic, acid aspartic etc.);
Eliberarea purinelor este dependent de alte neurotransmisii n
urmtorul mod, i anume:
- stimularea adrenergic determin o stimulare a eliberrii
purinelor;
- eliberarea purinelor este modulat de receptori 2;
- eliberarea purinelor mai este controlat de receptorii purinici
P1 presinaptici.
h. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei
purinergice
Adenozina are urmtoarea aciune farmacodinamic:
-
inhibarea S.N.C., sedare, somn;
anticonvulsivant;
coronarodilatator (antianginos);
efect dromotrop negativ;
reglarea tonusului vascular;
inhibarea agregrii trombocitelor;
la nivel pulmonar, poate stimula eliberarea histaminei etc.

Neurotransmisia purinergic poate fi influenat n urmtoarele
moduri:
h1. Favorizarea neurotransmisiei
poate avea loc n urmtoarele
moduri:
-
stimularea receptorilor purinergici prin agoniti;
inhibarea recaptrii adenozinei prin derivai benzodiazepinici,

antianginoase de tip: dipiridamol, carbocromen etc.
h2. Inhibarea neurotransmisiei purinergice poate fi realizat prin:
150
inhibarea receptorilor purinergici (alcaloizi xantinici, excitante

centrale, antiastmatice etc.);
blocarea situsurilor ADP dependente a receptorilor plachetari prin

antiagregante plachetare moderne de tip: ticlopidin, clopidogrel
etc.
5.2.4.6. Neurotransmisia aminoacidergic

Aminoacizii au rol important n neurotransmisiile centrale, avnd
att rol stimulant (acid aspartic, acid glutamic), ct i rol inhibitor
(GABA, glicina, taurina, -alanina etc.).
5.2.4.6.1. Neurotransmisia GABA-eric
a. Ligand endogen
Aceast neurotransmisie are ca mediator chimic acidul -aminobutiric (GABA), avnd urmtoarele funcii la nivel S.N.C.:
-
inhibarea S.N.C, fiind rspndit larg n ganglionii bazali i n

cerebel;
neuromodularea negativ a altor neurotransmisii, ca de exemplu:

neurotransmisia dopaminergic, glutamatergic, serotoninergic,
adrenergic etc.
b. Biosinteza
GABA
(-acidul aminobutiric)
este
biosintetizat
din acid
glutamic, prin decarboxilare, sau aciunea enzimelor caracteristice, n

prezena glutamat decarboxilazei n citoplasma neuronilor presinaptici.
Procesul biosintezei este prezentat n urmtoarea reacie:
O
HO
O
C
CH
CH2 CH2 C
NH2
H2N CH2 CH2 CH2 C
OH
OH
Acidul - aminobutiric (GABA)
Acid glutamic
(Glu)
Figura nr. 5.5. Biosinteza acidului -aminobutiric

c. Depozitare
GABA este stocat n vezicule presinaptice, unde este transportat
din citoplasm sub influena pompei protonice, ATP dependent.
151
d. Eliberarea
Din veziculele presinaptice, GABA este eliberat n fant, ca urmare
a stimulrii neuronilor GABA-ergici, procesul fiind dependent de Ca 2+.
Eliberarea
este
reglat
prin
feed-back
negativ,
sub
influena
autoreceptorilor presinaptici GABAB.

e. Metabolizarea
Are loc n mitocondrii, unde mediatorul este transformat n acid
succinic, n prezena acidului -cetoglutaric i a dou enzime specifice (GABA-transaminaza i aldehid-semisuccin-dehidrogenaza).
152
f. Receptori GABA-ergici
n tabelul numrul 5.7. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate
de neurotransmisia gabaergic.
Tabel nr. 5.7. Prezentar sintetic a neurotransmisiei gabaergice
Tip de
receptori
Localizare
Component
sinaptic
activat
Canale anionice
( Cl-)
Enzim
celular
influenat
Receptori
membranari
GABAA
postsinaptic
Receptori
membranari
GABAB
postsinaptic
presinaptic
Receptori
membranari
GABAC
postsinaptic
S.N.C.
S.N.C.
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
S.N.C.
Canale anionice
( Cl-)
Mesageri
secunzi
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
inhibare
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Inhibare
Inhibare
S.N.C.,
(hiperpolarizare)
Interneuronal
Inhibare
Relaxarea
musculaturii
striate
Interneuronal
Inhibare
Inhibare S.N.C.
g. Rspndirea mediatorului GABA n organism

Aceast substan se gsete n S.N.C. (neuroni i celule gliale), unde se gsete n cantiti mai
mari dect n periferie. Fa de ali mediatori, GABA se afl n concentraii de 2001000 de ori mai
mari, n S.N.C. n S.N.C., 30% din cantitatea de GABA se afl n sinapse.
La periferie, GABA este ntlnit n:
- tubul digestiv;
- endoteliul vaselor;
153
- n medulosuprarenale;
- insulele langherhans etc.
154
h. Modaliti de influenere farmacologic a neurotransmisiei

gabaergice
h1. Favorizarea transmisiei GABA-ergice poate fi realizat n urmtoarele
moduri:
-
prin agoniti postsinaptici GABA (antiepileptice);
prin utilizarea de agoniti ai situsului benzodiazepinic (anxiolitice,

hipnotice, sedative, antiepileptice, miorelaxante centrale etc.);
agoniti ai situsului ciclopironic al complexului receptoral GABAA,

ca de exemplu: anxiolitice, hipnotice, sedative;
agoniti ai situsului barbituric din complexul receptorial GABA

(anestezice generale steroidice);
agoniti ai receptorilor GABAB1 postsinaptici (miorelaxante);
inhibarea GABA-transaminazei (antiepileptice).
h2. Inhibarea neurotransmisiei GABA-ergice

Aceasta poate fi realizat prin urmtoarele tipuri de medicamente,
i anume:
-
antagoniti
ai
situsului
benzodiazepinic
din
complexului
receptorial
-
GABAA (antidot-flumazenil.);
antagoniti ai situsului barbituric al aceluiai complex receptorial
(stimulante centrale);
agoniti ai situsului picrotoxinic din complexului receptorial GABA A

(analeptice).
5.2.4.6.2. Neurotransmisia glicinergic

Glicina, -alanina i taurina sunt mediatori chimici care se gsesc
n concentraie mare la nivelul mduvei spinrii (interneuronii spinali),
bulbului rahidian, n cerebel, diencefal i n emisferele cerebrale. Aceti
mediatori chimici au efect inhibitor la nivelurile unde mediaz transmisia
interneuronal.
Glicina este localizat n terminaii nervoase diferite de GABA (aminobutiric). Glicina se fixeaz de receptori cuplai cu canale de Cl -,
155
avnd ca rezultat hiperpolarizarea componentelor nervoase postsinaptice

i inhibarea segmentului nervos respectiv.
aspecte legate de neurotransmisia glicinergic.
156
Tabel nr. 5.8. Prezentar sintetic a neurotransmisiei glicinergice

Tip de
receptori
Localizare
Component
sinaptic activat
Receptori
membranari
glicinergici
S.N.C.
Canale ionice de
Cl-
Enzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Inhibiie
Inhibiie
S.N.C.
La nivelul receptorilor glicinergici se pot fixa anumite substane medicamentoase, ca:

stricnina, blocnd aceste situsuri, rezultatele fiind stimulare medular.
5.2.4.6.3. Neurotransmisii stimulatoare S.N.C.
Aceste neurotransmisii au ca mediatori aminoacizi, ca de exemplu:
-
acid aspartic;
acid glutamic etc.

Aminoacizii stimulani sunt prezeni n concentraii mari n S.N.C, unde au rol att de
neurotransmitori, ct i rol n metabolismul cerebral.
Aminoacizii stimulatori se pot fixa pe dou tipuri de receptori, i anume:
receptori cuplai cu canale ionice (cationice), numii receptori ionotropi, ca de exemplu
(Na+ > K+ > Ca2+);

-
i receptori cuplai cu proteine G, numii receptori metabotropi.

Subtipurile receptoriale sunt numite n funcie de agonitii fa de care au afinitate,
ca de exemplu:
subtipul NMDA care are ca mediator acidul N-metil-D-aspartic;
subtipul KAI care are ca agonist acidul kainic;
subtipul QVIS care are ca agonist acidul quisquqlic etc.
157
n tabelul numrul 5.9. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.
158
Tabel nr. 5.9. Prezentar sintetic a neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.

Tip de
receptori
Localizare
Component
sinaptic
activat
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Enzim
Celular
influenat
Receptori
membranari
NMDA
-S.N.C.
Receptori
membranari
KAI
-S.N.C.
Receptori
membranari
QUIS
(AMPA)
-S.N.C.
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Receptori
membranari
mGlu 1; 5
-S.N.C.
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Receptori
membranari
mGlu 2- 6
presinaptic
(autoreceptori)
-S.N.C.
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Mesageri
secunzi
Tipul
de sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Stimulare
Stimulare
S.N.C.
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
S.N.C.
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
S.N.C.
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
Interneuronal
Inhibiie
Control
asupra
reglrii
mediatorilor
chimici
Neurotransmisia prin acizii stimulatori este important pentru desfurarea normal a

proceselor cognitive, ca de exemplu: memorare, nvare, etc.
Neurotransmisia glutamatergic funcioneaz n corelaie cu alte neurotransmisii, ca
de exemplu cu: neurotransmisia dopaminergic, unde este stimulat producerea de dopamin etc.
159
5.2.4.7. Neurotransmisia peptidergic

Acest tip de neurotransmisie are ca neurotransmitor diferite
peptide endogene, rezultate din precursori proteici cu molecule mari, prin
scindare.
Dintre peptidele endogene, care acioneaz ca neurotransmitori,
amintim:
-
subst. P;
tahikinine;
opioide endogene;
somastatina;
colecistokinina;
neurotensina etc.
5.2.4.7.1. Neurotransmisii prin Tahikinine

a. Liganzi endogeni
Tahikininele sunt un grup de peptide care au n comun din punct
de vedere structural poriunea C-terminal a lanului peptidic i au efecte
farmacodinamice similare prin stimularea rapid a musculaturii netede.
Dintre tahikininele importante din punct de vedere fiziologic, amintim:
-
subst. P;
neurokinina A;
neurokinina B etc.
b. Biosinteza
Acest tip de mediatori sunt biosintetizai la nivel ribozomal.
Scindarea acestor polipeptide are loc n veziculele sinaptice.

c. Depozitare
Tahikininele sunt depozitate n veziculele presinaptice n care nu
exist amine biogene, dar n care pot fi: acetilcolina, serotonina sau
peptide opioide.
d. Eliberare
Eliberarea acestor mediatori n fant, are loc n urma stimulrii
repetate a componentei presinaptice, care conine att acest tip de
160
mediator, ct i amine biogene.

e. Tipurile de receptori
aspecte legate de neurotransmisia prin tahikinine.
161
Tabel nr. 5.10. Prezentar sintetic a neurotransmisiei prin tahikinine

Tip de receptori
Localizare
Componen- Enzim
t sinaptic Celular
activat
influenat
Proteina Gq Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Receptori
membranari
NK1,
pentru
substana P
-S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular
Receptori
membranari
NK2
pentru:
neurochinina A
i neurochinina B
Receptori
membranari
NK3
pentru:
neurochinina A
i neurochinina B
Sensul
aciunii
Efecte
IP3 + DAG
(stimulare)
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.
Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.
Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.
S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular
Proteina Gq
-S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular
Proteina Gq
f. Metabolizarea tahikininelor
Aceti mediatori sunt degradai (inactivai de diferite peptidaze ), ca de exemplu: enkefalinaza,
colinesteraza n peptide cu mas molecular mai mic sau n aminoacizi etc.
g. Importana din punct de vedere farmacologic a neurotransmisiei prin tahikinine
Neurotransmisia prin subst. P i alte tahikinine endogene este important n procesul
de nocicepie. Aceast neurotransmisie funciuneaz ca un sistem algic endogen.
162
Senzaia dureroas este transmis prin fibre mielinice tip A i

amielinice tip C.
Sinapsa acestor neuroni se realizeaz la nivelul cordoanelor
posterioare ale mduvei spinrii, iar corpul celular este la nivelul
ganglionilor spinali. Diferitele substane, ca de exemplu capsaicina,
acioneaz pe receptori specifici, ca de exemplu: VR 1 inducnd eliberare
de subst. P i avnd ca efect iniial hiperalgia.
Stimularea repetat a acestei transmisii duce la golirea depozitelor
de subst. P, avnd consecine antialgice.
5.2.4.7.2. Neurotransmisia opioidergic
Este o transmisie modulatoare (heterotransmisie), pentru alte
transmisii, ca de exemplu: adrenergic, dopaminergic, serotoninergic,
GABA-ergic, peptidergic etc.
Sistemul peptidelor opioide endogene reprezint un mecanism
fiziologic de adaptare la durere prin contracararea hiperalgiilor provocate
de substane algogene, ca de exemplu: substana P etc.
Procesul de transmitere i percepie a impulsurilor dureroase este
reglat de trei sisteme:
a. Sistemul algic endogen (subst. P);
b. Sistemul antalgic endogen (peptide, opioide endogene);
c.
Sistemul
modulator
al
durerii,
reprezentat
de
sistemul
monoaminergic spinal care este format din:

- sistemul noradrenergic;
- sistemul serotoninergic;
- i sistemul canabinoid endogen.
a) Tipuri de neuromediatori opioidergici
Aceast categorie de mediatori au urmtorii reprezentani:
- enkefaline care au ca precursori proenkefaline (neuropeptide cu
g.m.r. mare) din care rezult mediatorul prin scindare enzimatic;
- endorfine care sunt de trei tipuri: ; ; i , care au ca precursor
proopiomelanocortin;
163
- dinorfinele, care au ca precursor prodinorfinele.

b) Biosinteza precursorilor
Precursorii sunt biosintetizai la nivelul S.N.C.: n ribozomii
neuronali i n dendrite. Proenkefalina este biosintetizat n mduva
spinrii. Propiomelanocortina este biosintetizat n principal n hipofiz.
Stocarea acestora are loc n veziculele reticulului endoplasmatic.
Scindarea precursorilor n peptide opioide are loc n corpul
neuronal, n timpul transportului axonal i n terminaiile axonale sub
aciunea unor enzime ca: aminopeptidaze, carboxipeptidinaze etc.
Stocarea peptidelor opioide active are loc n veziculele formate din
aparatul Golgi sub form granular.
c) Eliberarea
Eliberarea acestor mediatori n fant are loc prin exocitoz, sub
influena potenialului de aciune, prin creterea concentraiei Ca 2+
intracelular.
d) Metabolizarea peptidelor opioide
n biotransformarea acestor neurotransmitori intervin enzime ca:
enkefalinaza, aminopeptidaza etc.
e) Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei
opioidergice
e1. Favorizarea acestei neurotransmisii este realizat n urmtoarele
moduri i anume prin:
- stimularea receptorilor , utiliznd agoniti, ca de exemplu:
analgezice majore (morfina etc.);
- stimularea receptorilor , prin agoniti slabi, ca de exemplu:
antitusive centrale, analgezice tip agonist-antagonist etc.;
- stimularea cu predilecie a receptorilor periferici cu:
antidiareice
(loperamid),
reglatoare
motilitii
(trimebutin- agonist periferic ) etc.

e2 Inhibarea transmisiei opioidergice poate fi realizat prin:
164
digestive
antagonitii
receptorilor
centrali,
prin
utilizarea
de
medicamente antidot, ca de exemplu: naloxon, nalorfina

(agonist K i antagonist );
f. Receptori opioizi
aspecte legate de neurotransmisiei opioidergice.
165
Tabel nr. 5.11. Prezentar sintetic a neurotransmisiei opioidergice

Tip de receptori
Localizare
Component
sinaptic
activat
Proteina Gi;
Proteina Go
(canale de K+)
-crete influxul.
Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Mesageri
secunzi
Receptori
membranari
1-2 cu urmtorii
liganzi
endogeni:
--endorfine;
-enkefaline.
-S.N.C. i periferic
(aparat
cardiovascular,
medulosuprarenal,
ochi, plmni, tract
digestiv etc.)
Receptori
-S.N.C. i periferic
membranari
(aparat
k1-2 cu urmtorii cardiovascular,
liganzi
S.N.V. etc.)
endogeni:
-dinorfine.
Proteina Gi;
Proteina Go
(canale de K+)
-crete influxul.
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
inhibare.
Receptori
membranari
cu urmtorii
liganzi
endogeni:
--endorfine;
-leu-enkefaline;
-dinorfine.
Proteina Go
(canale
de Ca2+);
-scade influxul
de Ca2+.
S.N.C. i periferic
(aparat
cardiovascular,
hipofiz,
S.N.V.
etc.)
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
inhibare.
166
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal,
neuroefectoare
Sensul
aciunii
Efecte
Inhibare
Interneuronal,
neuroefectoare
Inhibare
Analgezie
supraspinal,
mioz,
deprimare
respiratorie,
uforie,
farmacodepend
en,
hipertonie pe
muchii netezi
circulari,
diminuare
peristaltism.
Analgezie
spinal,
stimularea
STH,
hipotensiune
etc.
Interneuronal,
neuroefectoare
Inhibare
Hipersecreie,
Hipertonie.
5.2.4.8. Neurotransmisia angiotensinergic

a) Generaliti
Sistemul Renina-Angiotensina-Aldosteron are importan mare n
controlul tensiunii arteriale.
Renina este o enzim proteolitic, care este sintetizat la nivelul
aparatului
juxtaglomerular
renal
prin
stimularea
receptorilor
adrenergici. Renina transform Angiotensinogenul n Angiotensin I

(decapeptid) inactiv.
Sub
influena
enzimei
de
conversie,
Angiotensina
este
transformat n Angiotensin II, care este cel mai puternic vasoconstrictor

cunoscut.
Angiotensina
II
mai
determin
stimularea
secreiei
de
aldosteron, care favorizeaz retenia Na , crescnd n acest mod volemia.

+
b) Modul de influenare farmacologic a sistemului ReninAngiotensin-Aldosteron

Acest sistem poate fi influenat n urmtoarele moduri:
- prin inhibarea secreiei de renin (-blocante, AINS);
- inhibitori ai enzimei de conversie (Captopril, Enalapril);
- antagoniti ai receptorilor de Angiotensinei II, prin substane
medicamentoase din grupa sartanilor.
- prin administrarea de antialdosteronice competitive, ca de
exemplu spironolactona etc.
5.2.4.9. Neurotransmisia endotelinergic
Endotelinele sunt factori vaso-reglatori cu structur peptidic, care
sunt biosintetizate n endoteliul vaselor sub aciunea enzimei specifice
endotelin-peptidaza. Sunt cunoscute trei tipuri de endoteline, care
167
acioneaz pe urmtoarele tipuri de receptori: ETA, ETB, ETC, care sunt

localizate n vasele sanguine, rinichi, intestin, miocard, nevrax i plmn.
Acest tip de receptori sunt cuplai cu proteine G q i au rolul de a
menine tonusul vaselor prin favorizarea vasoconstriciei.
5.2.5. Neurotransmisiile lipidergice

5.2.5.1. Neurotransmisia cannabinoidergic
Cannabinoidele
sunt
neurotransmitori
lipidergici,
care
moduleaz transmiterea durerii, fiind un sistem antalgic, endogen,

asemntor sistemului opioidergic, dar cu rol modulator. n afar de
aceste aciuni, acest sistem mai are i rol antiemetic i de scdere a
presiunii intraoculare.
a) Biosinteza cannabinoidelor
Biosinteza acestor mediatori are loc prin transformarea unor acizi
grai, polinesaturai, n special acidul arahidonic.
Cele mai importante cannabinoide endogene sunt:
-
anandamida;
i 2-arahidonil glicerol.
Anandamida se poate biosintetiza prin hidroliza fosfolipidelor iar 2-
arahidonil glicerolul se obine din fosfolipide membranare obinuite, prin

biotransformri n mai multe etape.
b) Depozitare
Mediatorii cannabinoidici sunt stocai presinaptic mpreun cu ali
mediatori care au rol neuromodulator.
c) Metabolizarea cannabinoidelor endogene
Inactivarea se face n dou moduri:
- recaptare;
- sau metabolizare.
d) Importana farmacologic
168
Primul agonist canabinoid cunoscut a fost THC (tetrahidrocannabinolul) care nu prezint importan terapeutic, datorit efectelor
halucinogene i psihosomatice pe care le are.
Exist cannabinoide de sintez, care se utilizeaz datorit efectului
antiemetic, ca de exemplu: nabilolul, nabilona etc.
e) Tipuri de receptori cannabinoidici
aspecte legate de neurotransmisia canabinoidergic.
169
Tabel nr. 5.12. Prezentar sintetic a neurotransmisiei canabinoidergice

Tip de recep- Localizare
tori
Component
sinaptic
activat
Enzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
Tipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
Efecte
Receptori
membranari
CB1
-S.N.C.,
organe
sexuale
masculine
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
Interneuronal,
neuroefectoare
Inhibare
Receptori
membranari
CB2
Limfocite,
macrofag,
mastocite
Proteina Gi
Proteina Go
(canale de
Ca2+); scade
influxul de
Ca2+
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
Neuroefectoare
Inhibare
Efect analgezic,
antiemetic,
hipotermie, scade
presiunea
intraocular,
efect halucinogen
Efect analgezic,
antiemetic,
hipotermie, scade
presiunea
intraocular,
efect halucinogen
5.2.5.2. Transmisia eicosanoidergic

a) Generaliti
Acest tip de transmisie este distribuit predominant periferic, unde acioneaz ca o transmisie
local, la distan mic, avnd ca mediatori eicosanoidele, care sunt derivai rezultai n urma metabolizrii unor acizi grai nesaturai cu 20 de atomi de carbon.
Mediatorii acestei transmisii sunt:
- Prostaglandine (PG), care au mai muli reprezentani, ca de exemplu:
- PGA2; PGD2; PGF2; FGF2; PGG2; PGH2 etc.;
- Prostacicline (PGI), dintre care amintim PGI2;
- Tromboxani (TX), ca de exemplu: TXA2 ;
170
- i Leucotriene(LT), i anume: LT(A-F)4 etc.
171
Cifrele indic numrul dublelor legturi existente n molecul,

reprezentanii clasei diferind n funcie de poziia acestora n catena
alifatic.
Aceti mediatori sunt ntlnii predominant n periferie, unde
controleaz anumite funcii fiziologice, ca de exemplu hipertensiunea,
inflamaia, nocicepia etc.
n afar de rolul lor ca mediatori periferici, icosanoidele sunt i
neuromodulatori S.N.C.
a) Biosinteza eicosanoidelor
Aceste substane sunt obinute din acid arahidonic n urma
aciunii fosfolipazei A2 asupra fosfolipidelor membranare. Biosinteza
presupune dou etape:
- o prim etap, cnd sub aciunea fosfolipazei A 2 se obine
acidul arahidonic
- i a doua etap, cnd sub aciunea unor enzime specifice ca:
ciclooxigenazei, lipooxigenazei sau epoxigenazelor se obin
aceti mediatori de tip eicosanoidic.
c) Metabolizarea eicosanoidelor
Eicosanoidele sunt rspndite predominant periferic n diferite
organe, esuturi, ca de exemplu: plmni, rinichi, muchi neted,
endoteliul vaselor, trombocite, leucocite etc.
Viteza biotransformrii acestor mediatori este foarte mare.
Eicosanoidele sunt metabolizate prin diferite modaliti, ca de
exemplu:
- oxidare i reducere enzimatic;
- i hidroliza neenzimatic.
Biotransformarea eicosanoidelor are loc predominant n: ficat,
plmni, rinichi.
172
d) Receptori eicosanoidergici
aspecte legate de transmisia eicosanoidergic.
173
Tabel nr. 5.13. Prezentare sintetic a transmisiei eicosanoidergice
174
Tip
de receptori
Localizare
Component
sinaptic
activat
Proteina Gs
Receptori
membranari
DP
pentru
PG din seria
D
Receptori
membranari
EP1 (Gq),
EP2;4 (Gs),
EP3 (Gi),
pentru PG
din seria E
Receptori
membranari
FP pentru PG
din seria F
-S.N.C.
Receptori
membranari
IP
pentru
Prostacicline
Receptori
membranari
TP
pentru
Tromboxani
Receptori
membranari
CysLT1
pt.
leucotriene
Vase
Proteina Gs
sanguine,
plachete
sanguine
Vase
Proteina Gq
sanguine,
bronhii,
trombocite
Bronhii,
Proteina Gq
leucocite etc.
Muchi neted, Proteina Gq

glande
Proteina Gs
endocrine,
vase sanguine
etc.
Muchi neted, Proteina Gq
vase sanguine
etc.
Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Mesageri secunzi
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Stimulare
Stimulare
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc)
Neuroefectoare
Stimulare,
Inhibare
Efect uterotonic,
Efect antiulceros
gastric,
vasodilataie
bronhodilataie,
hipertermie
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
Stimulare
Vasoconstricie,
efect
uterotonic,
bronhoconstricie etc.
Adenilatciclaza
(AC)-stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Efect
antiagregant plachetar,
Vasodilataie
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
Stimulare
Vasoconstricie,
agegare plachetar,
bronhoconstricie
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
Stimulare
Procese inflamatorii,
Bronhoconstricie etc.
175
e) Implicaiile fiziopatologice ale eicosanoidelor

Aceti mediatori intervin n multe procese fiziopatologice, ca de
exemplu:
- tonusul muchilor netezi;
- agregarea plachetar;
- metabolismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic
- reglarea nivelelor circulante ale hormonilor implicai n
metabolismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic;
- hipertermie;
- efect algic;
- analgezie etc.
f) Modaliti de influenare farmacologic a transmisiei icosanoidice periferice
f1. Prin utilizarea de agoniti:
- prostaglandinele din seria E, au efecte: citoprotectoare
gastrice, abortive, vasodilatatoare;
- prostaglandine din seria F sunt utilizate ca avortive, inducerea
travaliului etc.
- prostacicline sunt utilizate ca antiagregante plachetare, ca de
exemplu: epoprostenol.
f2 . Substane medicamentoase care inhib sinteza icosanoidelor sau
interfereaz cu mecanismele efectoare celulare, ca de exemplu:
- inhibarea fosfolipazei A2 prin glucocorticoizi antiinflamatori,
antialergice, antiastmatice, imunosupresive etc.;
- inhibarea ciclooxiogenazei (COX1 sau COX2) prin AINS;
- inhibarea 5-lipooxigenazei prin antiastmatice;
-
prin
blocarea
receptorilor
antiastmatice.
176
pentru
leucotiene,
prin
5.2.6. Neurotransmisia hormonergic

a) Generaliti
Hormonii sunt produi de secreie ai glandelor endocrine, care au
un rol foarte important n organism, acionnd la diferite niveluri,
predominant la distan de amplasarea anatomic a glandei respective.
Hormonii acioneaz asupra receptorilor n moduri diferite, i
anume:
- hormoni care acioneaz pe receptorii membranari, acionnd
adenilat-ciclaza, i care utilizeaz ca mediator secund AMPC;
- hormoni care acioneaz pe receptori membranari i activeaz
fosfolipaza C utiliznd ca mediator secund ionul de Ca2+;
- hormoni care se fixeaz pe receptorii intracitoplasmatici, cu
care formeaz un complex care migreaz n nucleu, se leag de
ADN,
induce
formarea
ARN-ului
care,
deplasndu-se
la
ribozomi, comand biosinteza unei proteine specifice. n

aceast categorie intr hormoni:
-
steroidieni
(sexuali,
mineralocorticoizi,
glucocorticoizi etc.), hormoni tiroidieni etc.

- hormoni care acioneaz pe receptorii enzimatici
membranari,
care
au
poriune
exterioar
membranei celulare, ca situs de legare, i o poriune

intracitoplasmatic, cu rol de a induce procese
biochimice catalizate enzimatic, ca de exemplu:
receptorii pentru insulin.
Reglarea secreiei hormonale se realizeaz la trei niveluri prin
feed-back negativ sau feed-bach pozitiv, i anume:
o
hipotalamus
(somastatin),
care
regleaz
secreia
hormonilor hipofizari;
o
hipofiza anterioar, care prin STH i ACTH regleaz funcia

glandelor periferice;
177
gland periferic, care este controlat fiziologic prin feedback de hipotalamus i hipofiza anterioar.
Hormonii circulani, desigur, sunt dirijai pe traseul sanguin la

esuturi-int, unde rezult diferite efecte.
b) Importan farmacologic
Din punct de vedere farmacologic, hormonii sunt utilizai ca:
b1. Medicamente de substituie;
b2. Pentru testarea funciei unor glande endocrine;
b3. Pentru efecte farmacologice, ca de exemplu:
- efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor, limfolitic:
hormoni glucocorticoizi;
- efecte diverse n diferite patologii, ca: acromegalie, sindrom
carcinoid, sindrom Zollinger-Ellison etc.;
- medicamente antidot n intoxicaii acute cu -blocante;
-
inducerea
fertilitii
prin
administrarea
ciclic
gonadorelinelor;
- castrare chimic administrarea continu a gonadorelinelor;
- osteoporoza calcitonina;
- medicamente contraceptive.
b4. Inhibarea secreiei hormonale.
Hipersecreia hormonal a unor glande favorizeaz anumite
procese tumorale sau alte dereglri metabolice, inhibarea funciei glandei
respective fiind foarte important din punct de vedere farmacologic.
5.2.7. Alte transmisii

5.2.7.1. Neurotransmisia Imidazolin-ergic
nainte de a fi cunoscut aceast neurotransmisie, au fost
descoperite substane antihipertensive cu structur imidazolinic, cu
aciune central, ca de exemplu: clonidina, moxonidina, rilmentidina etc.
Aceste descoperiri au condus la ideea c trebuie s existe receptori
178
specifici, i respectiv liganzi endogeni. Exist dou tipuri de receptori

imidazolinici notai cu I1 i I2.
n urma cercetrilor s-a descoperit ligandul endogen endozolina
totui receptorii au fost denumii dup structura agonitilor utilizai.
Liganzii imidazolinici endogeni scad tonusul sinaptic, prezentnd
avantaje fa de farmaconi, care acioneaz prin stimularea receptorilor 2
adrenergici presinaptici, ca de exemplu:
- lipsa efectului sedativ;
- efect antiaritmic;
- nu au efect de ricoeu rezultat prin up-regulation.
BIBLIOGRAFIE
1. Alexandrescu Lygia Elemente de semiologie i farmacologie, Editura
Fundaiei Romnia de Mine, 2007 ;
2. Alecu M., Alecu Silvia, Reacii alergice la medicamente, Ed. Medical,
2002;
3. Benga Gh., Biologie celular i molecular, Editura Didactic i
pedagogic Bucureti,1976;
4. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul
medicamentelor Vol.1, Editura Intelcredo Deva, 2002
5. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul
medicamentelor Vol.2, Editura Intelcredo Deva, 2003
6. Cinca Rodica, Popovici Marinela i colab., Curs de Farmacologie,
Editura Mirton, Timioara, 2006
179
7. Cotru M., Stan T.,
Popa Lidia, Preda I.,
Kincsesz-Ajtay Maria,
Toxicologie, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1991;

8. Cristea Aurelia-Nicoleta,Teodorescu Simona, Paraschiv-Bucur Laura,
Petril-Ciobanu
Alexandra, Darie Viorica -
Cercetri farmacologice
experimentale privind aciunea diluiilor homeopate de Chamomilla la

nivelul sistemului nervos central - Farmacia, Bucureti, 1994, 62 (1-2), p.
12-15.
9. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie general, Editura Didactic i
Pedagogic, Bucureti, 1998
10. Cristea
Aurelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, Editura
Medical, Bucureti, 1999

11. Cristea
Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Ediia 1, Editura
Medical, Bucureti, 2005

12. Cristea I., Terapia durerii, Editura Medical, Bucureti,1996;
13. Cucuiet Sorina - Farmacologie, 2007 ISBN 978-973-7665-43-0 UMF
- TG. MURES
14. Cuparencu B., Pleca Luminia Actualiti n farmacologie i
fiziopatologie, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1995;
15. Cuparencu B., Timar M., The farmacological receptors, 2nd edition,
Gloria Publishing House, Cluj-Napoca, 1998;
16. Danciu Felicia, Kory M., Lupuiu Georgeta, Structur chimic, Editura
Dacia, Cluj-Napoca,1983;
17. Diaconu E. i Nechifor M., Antibiotice betalactamice, Ed. Poligrafic,
Cluj, 1988
18. Diaconu E., Nechifor, M., Antibiotice betalactamice, Editura Tehnic,
Bucureti, 1985
19. Dinu,V., Popa-Cristea E. Truia,E., Popescu, A., Biochimie medical,
Ed. Medicala Bucureti, 1996;
20. Dobrescu. D., Farmacodinamie, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti,1977;
180
21. Dobrescu, D., Farmacoterapie, Ed. Medical, Bucureti, 1983

22. Dobrescu, D., Farmacoterapie practic, vol.I i II , Ed. Medical,
Bucureti, 1989
23. Dobrescu, D., Gerontofarmacologie, Editura Mondan, Bucureti 1995;
24. Dogaru T. Maria, Vari C.E., Compendiu de farmacologie general,
Editura University Press, 2003;
25. Dogaru T. Maria Feszt G., Vari C.E., Mruteri M., Farmacologie
Experimental, U.M.F. Tg-Mure, 1998;
26. Fulga, I., Farmacologie, Editura Medical, Bucureti, 2004
27.Fontaine Janine, Travaux pratiques de pharmacologie, Universite Libre
de Bruxeles, Institute de Pharmacie, Edition 1995-1996;
28. Gligor Virginia,
Tudor Rodica,
Popovici Marinela, Curs de farma-
cologie, vol. I. Lito UMF 1993.

29. Gligor Virginia, Curs de farmacologie, vol. II Lito UMF 1994 ;
30. Hulic I., Fiziologie uman, Editura medical,Bucureti,1996
31. Haieganu Elena, Dumitrescu Elena, Stecoza Camelia, Moruciag L.,
Chimie terapeutic, vol.I., Editura Medical, Bucureti, 2006 ;
32. Ionescu C., Biotransformarea medicamentelor, Editura Medical
Universitar Iuliu Haieganu Cluj Napoca, 2002;
33. Ionescu-Varo, M., Biologie celular, Editura Didactic i Pedagogic
Bucureti, 1976;
34. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, eight ed., 2000, 754803
35. Klaasen C.D.,(edited by), Casaret and Doull s Tosicology-The Basic
Science of Poisons, 6th Editions, McGraw Hill, 2001;
36. Landry, Y., Gies J.P., Pharmocologie molculaire-Mcanismes daction
des mdiateurs et des mdicaments. Edition Arnette, Paris, 1993;
37. Leucua, S., Introducere n biofarmacie, Editura Dacia, ClujNapoca,1975;
181
38. Leucua, S., Pop, R.D., Farmacocinetic, Editura Dacia, ClujNapoca,1981;

39. Leucua, S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Editura
Medical, Bucureti, 1989;
40. Leucua, S., Medicamente Vectorizate, Editura Medical, Bucureti,
1996;
41. Leucua,S., Tehnologie farmaceutic industrial, Ed. Dacia, 2001;
42. Leucua Sorin, Biofarmacie si farmacocinetica, Ed. Dacia 2002
43. Loghin Felicia, Toxicologie general, Editura
Medical Universitar
Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, 2002;

44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VIIth edition, Appleton &
Lange, Stamford Press, Connecticut,USA, 1998;
45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti, 1984;
46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medical, Editura Medical,
Bucureti,1986;
47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrie, A., Milica Enoiu,
Biotehnologii utilizate n prepararea medicamentelor, vol. I. Editura
Medical,2001;
48. Mooc, I., Structura moleculelor i activitatea biologic, Editura Facla,
Timioara, 1984;
49.Mungiu ,O.C., Algeziologie general, Editura Polirom, Iai, 1999;
50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare
farmacologic, Editura Polirom, Iai, 1999;
51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamental, Editura
U.M.F. Gr.T.Popa, Iai, 1995;
52. Murean Ana, Medicaia n boli cardiovasculare, Ed. Medical
Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2005;
53. Mycek H., Farmacologie ilustrat, Editura Callisto, 2000.
54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala Bucuresti, 1978;
182
55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celular, Edit.Univ. Carol Davila
Bucureti, 1996
56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutic, Ed. Polirom,
Iai, 2001;
57. Popovici, L., Hulic, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ, Editura
Medical, Bucureti, 1982;
58. Popovici Marinela, Ghid de studiu n Farmacologie, Editura Mirton,
Timioara, 2006;
59. Popovici Marinela, Dumitracu,V., D. Ana, Ioana Ana, Cheverean
Adelina, uta,N., ipo Simona, Lengyel Dana, Malia Ioana, Barac
Beatrice, Ghid practic de farmacologie, Ediia a III-a, Editura Mirton,
Timioara, 2004;
60. Raicu, P., Genetica general i uman, Editura Humanitas, Bucureti,
1997 ;
61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology,
2nd
edition.Churchill
Livingstone,1991 ;
62. Restian,A., Medicina cibernetic, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ;
63. Rosetti-Coloiu Matilda, Oeleanu, D., Biocatalizatorii n practica
medical i farmaceutic,Editura Medical Bucureti,1980 ;
64. Rusu, V., Baran, T., Brteanu ????,D.D.,Biomembrane i patologie.
Editura Medical Bucureti,vol.I 1988,vol.II 1991 ;
65.
Simionovici,
M.,
Crstea,
Al.,
Vladescu,V.,
Cercetarea
Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti,

1983;
66. Schorderet, M., Pharmacologie- Des concepts fondamentaux aus
applications therapeutiques, Edition Frision Roche,Paris, Slatkine Geneve,
1992;
67. Rcz Istvn, Gygyszerformulls, Medicina Knyvkiad, Budapest,
1984;
183
68. San-Marina, I., Danciu, I., Nedelcu, Al., Anatomia i Fiziologia

Omului, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1979;
69. Saragea ,M., Tratat de fiziopatologie, Editura Academiei, Bucureti,
vol. I,1985,vol. II,1987, vol.III 1994;
70. Stnescu,V., Savapol E., Incompatibiliti medicamentoase, Editura
Medical, Bucureti,1980;
71. Stroescu,V., Constantinescu Cociovei I., Fulga I., Ciubotaru, R.,
Indreptar pentru prescrierea medicamentelor, Editura All, Bucureti, 1997;
72.Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed. Medicala,
Bucuresti, 1998.
73. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medical,
Bucureti, 1999, Ediia a 6-a
74. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a,
Ed.Medical, Bucureti, 2001
75. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. Curs si lucrri practice pentru
Medicina Generala, Stomatologie si Farmacie, vol. I, II, Ed. Ex Ponto,
Constanta, 1997.
76. Simionovici,M., Carstea, Al., Vladescu, C., Cercetarea Farmacologica
si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983;
77. Simiti,I.,(red.), Elemente de farmacie clinic, Editura Dacia,ClujNapoca,1984;
78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red), Fiziologia i fiziopatologia sistemului
endocrine, Editura Medical, Bucureti, 1989;
79. Vizi E. Sz., Human farmakologia, Medicina Konyvkiado, Budapest,
2000;
80. Voicu, V. A., Toxicologie clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997;
81. Voicu, V. A., Mircioiu, C., Mecanismele farmacologice la interfee
membranare, Editura Academiei Romne, Bucureti, 1994;
82. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Drug
Intelligence Publications, Hamilton, 1971;
184
83. Zgrean, L., Elemente de neurobiology, Editura Universitar Carol

Davila,Bucureti, 1996;
84. xxxx Agenda Medical 2006-2007, Ed. Med., Buc., 2006
85. xxxx Agenda Medical 2005-Ediia de buzunar, Ed. Med., Buc., 2005
86. xxxx British Pharmacopoeia, Commission Office: London, 2004
87.
xxxx European Pharmacopoeia, 4th, Council of Europe, Strasbourg,
2001
88.
2004
89.
2007
90. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a IX-a,Editura Medical Bucureti
1976
91. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a X-a, Editura Medical Bucureti
1993
92. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2006;
93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2007;
94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2007;
95. xxxx Revista terapeutic, farmacologie i toxicology clinic, nr. 3, vol.
7 2003
96. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville
97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville
98. xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul Sntii, titlul
XVII: Medicamentul, Monitorul Oficial partea I nr. 372/2006
99. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor,
substanelor i preparatelor stupefiante i psihotrope Monitorul Oficial
partea I nr. 1095/2005
100. xxxx Hotrrea Guvernului Romniei nr. 1915/2006 pentru
aprobarea normelor metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr.
185
339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanelor i preparatelor

stupefiante i psihotrope, Monitorul Oficial partea I nr. 18/2007.
Cuprins
CAPITOLUL I
INTRODUCERE N FARMACOLOGIE...........................................................1
1.1. GENERALITI................................................................................................1
1.1.1. Definiie...............................................................................................1
1.1.2. Istoric...................................................................................................1
1.1.3. Ramurile farmacologiei........................................................................2
1.2. NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT. SUBSTAN MEDICAMENTOAS.
FORM FARMACEUTIC.........................................................................................5
1.2.1. Definiie.................................................................................................5
1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor...............................................5
1.3. ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT DE LA ADMINISTRARE PN LA
ELIMINAREA DIN ORGANISM...................................................................................7
186
C A P I T O L U L II
NOIUNI DE BIOFARMACIE...........................................................................9
2.1. GENERALITATI.................................................................................................9
2.2. BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR.....................................................10
2.2.1. Definiie...............................................................................................10
2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena
medicamentelor.............................................................................................10
2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct
de vedere farmacoterapic...............................................................................11
2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii..............13
2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate......................................18
2.3. FACTORI CARE INFLUENEAZ BIODISPONIBILITATEA....................................18
2.3.1. Factori dependeni de medicamente....................................................19
2.3.2. Factori dependeni de organism..........................................................22
2.3.3 Factori dependeni de alte condiii.......................................................30
C A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERAL................................................................33
3.1. GENERALITI..............................................................................................33
3.2. PROCESELE DE BAZ PRIVIND CINETICA MEDICAMENTELOR N ORGANISM.....33
3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice34
3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice.......39
3.3. ETAPE FARMACOCINETICE.............................................................................41
3.3.1. Absorbia..............................................................................................42
3.3.2. Distribuia (Difuziunea)......................................................................53
3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism.......................................59
3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism...........................................79
3.4. PARAMETRI FARMACOCINETICI......................................................................82
3.4.1. Biodisponibilitatea...............................................................................82
3.4.2. Volumul aparent de distribuie.............................................................82
3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor............................................................84
3.4.4. Timpul de njumtire.........................................................................86
3.4.5. Concentraia
plasmatic ......................................................................86
3.5. TIPURI DE CINETIC.....................................................................................88
3.6. MODELE COMPARTIMENTALE........................................................................90
3.6.1. Modelul monocompartimental.............................................................90
3.6.2. Modelul bicompartimental..................................................................91
3.6.3. Modelul multicompartimental.............................................................91
187
CAPITOLUL IV
FARMACODINAMIE GENERAL.................................................................93
4.1. GENERALITI..............................................................................................93
4.1.1. Definiie...............................................................................................93
4.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice produs de substanele
medicamentoase.............................................................................................93
4.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase n
organism........................................................................................................99
4.2. TIPURI DE RECEPTORI................................................................................106
4.2.1. Receptori membranari.......................................................................106
4.2.1.1. Receptori cuplai cu proteina G.....1096
4.2.1.2. Receptori enzimatici.......................................................................109
4.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice.................................................109
4.2.1.4. Receptori cu structuri diverse..........................................................109
4.2.2. Receptori cu alt localizare...............................................................111
4.2.3. Mesageri secunzi...............................................................................113
4.2.4. Interaciuni medicamentoase.............................................................117
CAPITOLUL V
MODALITAI DE ACIUNE FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE SAU SUBSTANE BIOGENE CU ACIUNE
ASUPRA SINAPSELOR...................................................................................123
5.1. GENERALITI............................................................................................123
5.1.1. Sinapsa electric................................................................................123
5.1.2. Sinapsa chimic.................................................................................124
5.1.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice.....................126
5.1.4. Clasificarea sinapselor chimice.........................................................127
5.1.5. Mecanisme de aciune farmacodinamic n cadrul sinapselor chimice..
.....................................................................................................................129
5.2. FIZIOLOGIA I FARMACODINAMIA NEUROTRANSMISIILOR.............................129
5.2.1. Generaliti........................................................................................129
5.2.2. Tipuri de neurotransmisii, mediatori i receptori specifici...............130
5.2.3. Neurotransmisia colinergic.............................................................133
5.2.4. Neurotransmisiile aminergice............................................................138
5.2.5. Neurotransmisiile lipidergice.............................................................166
5.2.6. Neurotransmisia hormonergic.........................................................170
5.2.7. Alte transmisii....................................................................................172
CAPITOLUL VI
188
FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL....................................................173
6.1. EFECTE SECUNDARE...................................................................................174
6.2. EFECTE TOXICE..........................................................................................175
6.3. REACII ADVERSE DE TIP MUTAGEN............................................................178
6.4. REACII ADVERSE DE TIP TERATOGEN.........................................................179
6.5. EFECTE ADVERSE DE TIP CANCERIGEN........................................................183
6.6. REACII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC (INTOLERAN MEDICAMENTOAS)183
6.6.1. Intolerana congenital.....................................................................184
6.6.2. Intolerana dobndit........................................................................191
6.7. REACII ADVERSE PRODUSE DE MEDICAMENTE IMUNOSUPRESIVE...............194
6.7.1. Generaliti........................................................................................194
6.7.2. Tipuri de reacii adverse produse de imunosupresive.......................195
6.7.3. Modaliti de profilaxie e reaciilor adverse de tip imunodepresiv...196
6.8. TOLERANA (TAHIFILAXIA)..........................................................................197
6.8.1. Tolerana nnscut...........................................................................197
6.8.2. Tolerana dobndit...........................................................................198
6.9. FARMACODEPENDENA (DEPENDENA MEDICAMENTOAS).........................199
6.9.1. Generaliti........................................................................................199
6.9.2. Faze ale farmacodependenei...........................................................199
6.9.3. Substane care pot provoca farmacodependen...............................201
6.9.4. Norme legislative privind farmacodependena..................................201
6.10. INTOXICAIILE MEDICAMENTOASE.............................................................202
6.10.1. Generaliti......................................................................................202
6.10.2. Simptomatologia n intoxicaii acute medicamentoase...................202
6.10.3. Modaliti de intervenie a personalului medical n intoxicaii acute
cu diferite substane.....................................................................................204
6.11. DOPAJUL MEDICAMENTOS.........................................................................205
6.12. REACII ADVERSE REZULTATE LA NTRERUPEREA.............................................
FARMACOTERAPIEI.............................................................................................205
6.12.1. Generaliti......................................................................................205
CAPITOLUL VII
FARMACOGRFIE GENERAL.....................................................................209
7.1. DEFINIIE..................................................................................................209
7.2. NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT..................................................209
7.2.1. Definiie.............................................................................................209
7.2.2. Denumirea medicamentelor...............................................................210
7.2.3. Clasificarea medicamentelor.............................................................210
7.2.4. Forme Farmaceutice.........................................................................214
189
7.2.5. Modul de prescriere a medicamentelor. Reeta. Pri componente...226

7.2.6. Reglementri privind prescrierea i eliberarea medicamentelor......229
7.3. MODUL DE STABILIRE A SCHEMELOR FARMACOGRAFICE..............................230
7.3.1. Factori care influeneaz stabilirea schemei farmacografice..........230
7.3.2. Momentul optim al administrrii medicamentelor............................231
7.4. NOIUNI DE BAZ PRIVIND POSOLOGIA MEDICAMENTELOR.........................232
7.4.1. Generaliti........................................................................................232
7.4.2. Doza...................................................................................................233
7.4.3. Indicele terapeutic.............................................................................234
7.4.4. Verificarea i calcularea dozelor maxime terapeutice.......................234
CAPITOLUL VIII
FARMACOTERAPIE GENERAL................................................................241
8.1. GENERALITI............................................................................................241
8.1.1. Definiie.............................................................................................241
8.1.2. Locul farmacoterapiei n ansamblul metodelor terapeutice.............241
8.1.3. Tipuri de farmacoterapie...................................................................241
8.1.4. MEDICAMENTE ESENIALE..................................................................243
8.1.5. Tipuri de produse farmaceutice utilizate sub form de asocieri fixe de
substane medicamentoase..........................................................................244
8.1.6. Tipuri de atitudini ale diferitelor persoane n legtur cu
administrarea medicamentelor....................................................................246
8.1.7. Principiile unei farmacoterapii fundamentat tiinific....................246
8.2. PARTICULARITI ALE SUPRAVEGHERII FARMACOTERAPEUTICE...................249
8.2.1. Particularitile supravegherii n funcie de medicament.................249
8.2.2. Particularitile supravegherii n funcie de pacient........................250
8.2.3. Modaliti de supraveghere terapeutic............................................250
CAPITOLUL IX
FARMACOEPIDEMIOLOGIA.......................................................................253
9.1. GENERALITI............................................................................................253
9.2. PREZENTAREA DIN PUNCT DE VEDERE STATISTIC A REZULTATELOR UNOR STUDII
PRIVIND PREVALENE I INCIDENA REACIILOR ADVERSE..................................254
9.3. ELEMENTE (ASPECTE) DE STUDIU ALE PROCESULUI EPIDEMIOLOGIC.........255
9.3.1. Definiie.............................................................................................255
9.3.2. Etapele procesului epidemiologic......................................................255
9.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic medicamentos....256
9.3.4. Factori care declaneaz procesul epidemiologic medicamentos.....256
9.4. FORMELE ACTIVITII FARMACOEPIDEMIOLOGIE........................................257
9.4.1. Activitatea profilactic......................................................................257
190
9.4.2. Activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos..259

9.5. SISTEMUL DE FARMACOVIGILEN..............................................................259
Bibliografie..........................................................................................................261
191

Curs 1farmacocinetica An II

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs 1farmacocinetica An II

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

-

1.3. Etapele parcurse de medicament de la

trei faze importante

eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceuticdezintegrare, dezagregare;

i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul

administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.

a. Faza farmacocinetic (ADME)

absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);

metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);

eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din

2.3.1. Factori dependeni de medicament

a. Gradul de dispersie a substanei medicamentoase

alcaloizii sunt transformai n sruri prin combinare cu acizi n

substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se transform

a diferitelor sruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilin

pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi);

pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat).

b.2.3. Prin modificarea valenei

pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe,

creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei

scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei

2.3.2.1. Tipul de membran biologic

bariera snge / lichid cefalorahidian;

bariera snge / S.N.C.;

epiteliul tubular renal.

b. Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofile i

mucoasa intestinului subire;

mucoasa colonului i a rectului;

mucoasa vezicii urinare;

bariera snge / lapte.

c. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile i

capilarele din piele i muchi;

bariera lichid cefalorahidian / snge;

bariera S.N.C. / snge;

bariera snge / ficat;

bariera ficat / bil.

d. Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase

2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase aflate n contact cu membranele

pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului

pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2;

pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0;

pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2;

pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0;

pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5;

pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5.

b. pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase:

pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2;

pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0;

pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0;

pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5.

2.3.2.3. Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra

pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume: la

pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal;

exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de

pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul

2.3.2.4. Numrul de membrane traversate

2.3.2.6. Existena membranelor biologice subiri

2.3.2.7. Timpul de contact

la nivelul cii sublinguale, secreiile salivare;

la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal;

la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.;

b. Factori care prelungesc timpul de contact

2.3.2.9. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar)