Fiziopatologia insuficienei cardiace (III)

Mecanisme compensatoare n insuficiena cardiac

Clasificarea mecanismelor compensatoare
1. Mecanisme compensatoare cardiace
* Dilataia ventricular
* Hipertrofia ventricular excentrica
- concentrica
2. Mecanisme compensatoare extracardiace
* Creterea activitii simpatoadrenergice
* Hipervolemia - a. modificrile hemodinamice intrarenale;
b.activarea sistemului reninangiotensin
reninangiotensin -aldosteron;
c. creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH);
d. scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA).
* Creterea extraciei tisulare de oxigen
* Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob
* Activarea citokinelor proinflamatorii, responsabile de remodelarea cardiac
(Braunwald s Heart Disease, 8th ed, 2007)
2007)
I. Dilataia ventricular
Dilataia ventricular sau mecanismul diastolic este un mecanism compensator cardiac de
urgen care nu are efect compensator de durat.
Mecanism compensator eficient n suprancrcri acute
- cord pulmonar acut (suprancrcare de rezisten)
rezisten)
-insuficiena mitral/tricuspidian
/tricuspidian
acut,
insuficiena
mitral
(suprancrcare de volum)
volum)

aortic acut

n suprancrcrile cronice, alungirea fibrei miocardice nu se face prin elongaie ci prin

adugarea de noi sarcomere legate n serie (hipertrofie excentric, nsoit de dilataie).
Avantajele dilataiei ventriculare
1. La nivel microscopic, prin alungirea diastolic a sarcomerului creterea VTD utilizarea
rezervelor de presarcin i creterea forei de contracie a fibrelor miocardice (debit sistolic normal
sau chiar crescut)
2. La nivel macroscopic, creterea VTD efect geometric: un ventricul dilatat se contract mai
puin pentru a ejecta acelai volum de snge debitul sistolic poate fi meninut la un nivel
corespunztor necesitilor metabolice tisulare cu o scurtare mai redus a fibrelor miocardice
Dezavantajele dilataiei ventriculare
1. Creterea razei cavitii ventriculare creterea TIM travaliu crescut al fibrelor
miocardice creterea consumului de ATP i a necesarului de oxigen care nu poate fi asigurat,
deoarece:
-reeaua coronarian nu se dezvolt proporional cu
gradul dilataiei;
-creterea TIM scderea perfuziei coronariene.

2. Alungirea excesiv a sarcomerului > 2,2 m epuizarea rezervei de presarcin i scderea

forei de contracie a miocardului.
3. Apariia insuficienelor valvulare funcionale - dilatarea inelului fibros pe care se inser
valvele atrio-ventriculare.
II. Hipertrofia ventricular
Suprasolicitrile hemodinamice (de presiune sau de volum) cu evoluie ndelungat induc
hipertrofie miocardic, mecanism compensator ce caracterizeaz IC cronic.
Hipertrofia ventricular (HV) reprezint creterea masei miocardice prin sinteza de noi uniti
contractile (noi sarcomere) care se adaug la cele preexistente.
Prin creterea sintezei de proteine contractile i a numrului de sarcomere, crete fora de contracie
ventricular.
Hipertrofia ventricular
Mecanismul hipertrofiei
- Stres-ul tensional al miocitelor (creterea TIM ) deschiderea unor
canale lente de Ca sensibile la distensie (canale strech) crete Ca
intracitoplasmatic activarea unor proteinkinaze activarea de
factori transcripionali stimularea transcrierii genelor responsabile
de sinteza factorilor de cretere (PDGF, FGF, TGF, EGF, ILGF).
- Suprasolicitarea prin presiune a ventriculului este nsoit de
creterea ARNm care conine codul de sintez a proteinelor contractile
miocardice.

Hipertrofia ventricular
HV poate fi:
- HV primar,
primar, asociat cu scderea primar a contractili-tii;
- HV secundar,
secundar, aprut n condiiile unei suprasolicitri cronice de volum sau de presiune;
- HV fiziologic,
fiziologic, dac n timp nu se asociaz cu scderea contractilitii miocardice (la
sportivi: adaptare fiziologic a cordului pentru a putea susine perfuzia sanguin necesar efortului
muscular i respiratiei);
- HV patologic,
patologic, dac se asociaz n evoluie cu scderea contractilitii miocardice.
Hipertrofia ventricular excentric
HV excentric apare, mai ales, n suprasolicitri de volum:
-VS (insuficien mitral, insuficien aortic);
-VD (defect
(defect septal ventricular).
Caracteristicile HV excentrice sunt:
- grosimea peretelui ventricular este puin crescut;
- masa total ventricular este puin crescut;
- diametrul cavitii ventriculare este crescut.
Mecanism de producere: suprasolicitarea are loc predominant n diastol (suprasolicitarea de

volum) se adug noi sarcomere dispuse n serie, (datorit suprasolicitrii de volum, conform
legii Laplace, este necesar creterea compensatorie a diametrului ventricular, prin dispunerea
noilor sarcomere n serie) lungimea fiecrui sarcomer fiind < 2,2 m.
Hipertrofia ventricular concentric
HV concentric apare,
apare, mai ales, n suprasolicitri de presiune ale:
- VS (HTA sistolic, stenoza aortic, coarctaia de aort);
- VD (hipertensiune pulmonar, primar sau secundar).
Caracteristicile
Caracteristicile HV concentrice sunt:
- grosimea peretelui ventricular este crescut;
- diametrul cavitii ventriculare este sczut;
- masa total ventricular este considerabil crescut.
Mecanismul
Mecanismul de producere: suprasolicitarea ventricular are loc predominant n sistol
(suprasolicitarea de presiune) se adug noi sarcomere dispuse n paralel (datorit
suprasolicitrii presionale, conform legii Laplace, este nevoie de creterea compensatorie a grosimii
peretelui ventricular care se produce prin dispunerea noilor sarcomere n paralel).
Adaptat dupa Colucci WS. Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction, 2nd ed, 1999
Adaptat dupa Hunter JJ, Chien KR: Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure N.
Engl. J. Med., 2000
Avantajele HV
1. Prin creterea numrului de sarcomere, poate fi meninut fora de contracie miocardic n
limite normale.
2. Creterea GPV (grosimea peretelui ventricular) determin scderea TIM (tensiune
intramiocardic), n conformitate cu legea Laplace:
TIM = (PIV x R) / GPV
Dezavantajele HV
Hipertrofia concentric hipoxie miocardic relativ
Creterea masei musculare nu este nsoit de o dezvoltare proporional a reelei
coronariene.
Hipertrofia miocardic nu intereseaz proporional subcomponentele celulare; cel mai mult se
dezvolt compartimentul contractil acto-miozinic creterea necesarului de ATP (acest necesar
crescut nu poate fi asigurat, deoarece, componenta mitocondrial nu se dezvolt echivalent cu cea
contractil).
Ischemia miocardic leziuni structurale mitocondriale
(scderea numrului de cripte) scderea produciei de ATP dezechilibru ntre cererea
i oferta de ATP.
Dezavantajele HV
HV sinteza unor forme particulare de miozin, cu afinitate mai mic pentru ATP
(incapacitatea conversiei energiei chimice n energie mecanic afecteaz inotro-pismul).
n miocitele hipertrofiate, apar modificri ale numrului de puni actomiozinice, cu afectarea

cuplrii excitaiei cu contracia i scderea performanelor contractile mio-cardiace.

Peretele ventricular hipertrofiat induce scderea complianei, cu scderea umplerii ventriculare (a
VTD) i a forei de contracie.
Mecanisme compensatoare extracardiaceI. Creterea activitii simpatoadrenergice
Stimularea simpatic este declanat de stimularea baroreceptorilor vasculari, prin reducerea
VSCE, dar i de ali factori, printre care, hipoxia tisular (stimularea simpatic este mecanism
adaptativ pentru condiiile de hipoxie, prin centralizarea circulaiei).
Stimularea simpatic induce eliberarea de noradrenalin (NA) de la nivelul sistemului nervos i de
adrenalin (A) de la nivelul suprarenalelor.
Stimularea simpatic determin creterea nivelului plasmatic de angiotensin II i vasopresin
(ADH).
Creterea activitii simpatoadrenergice
Stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic creterea inotropismului i cronotropismului
cardiac creterea debitului sistolic i a debitului cardiac.
n condiii de IC, scderea DC stimuleaz baroreceptorii arteriali arterioloconstricie periferic
selectiv, n zone n care exist receptori adrenergici (esut muscular, esut adipos, tegumente,
rinichi, viscere abdominale).
Prin acest mecanism (centralizarea circulaiei), debitul cardiac este dirijat spre organele vitale
(creier i miocard) unde nu se produce vasoconstricie.
Creterea activitii simpatoadrenergice
E = epinefrina; NE = norepinefrina, Ach - acetilcolina
Sursa: Braunwalds Heart Disease, 8th ed. 2007
Creterea activitii simpatoadrenergice
Alte substane
substane vasoconstrictoare (pe lng NA) ce contribuie la meninerea homeostaziei
circulatorii sunt:
- endotelina;
- angiotensina II;
- neuropeptidul Y;
- urotensina II;
- arginin-vasopresina.
Neurohormonii vasoconstrictori activeaz
activeaz sistemul contrareglator vasodilatator (rspuns
vasodilatator endotelial) constituit din:
- peptidul natriuretic atrial;
- NO;
- bradikinina;
- adrenomedulina;
- apelina.
apelina.
Pe msur
msur ce IC se agraveaz, s-a demonstrat c se pierde capacitatea de rspuns
vasodilatator endotelial vasoconstricie arterial periferic excesiv.

Creterea activitii simpatoadrenergice

Circulaia coronarian este bogat inervat simpatoadrenergic, cu receptori (efect
vasoconstrictor) i . Receptorii predomin, iar stimularea lor are efect vasodilatator:
- efect direct (stimularea receptorilor -2 prin catecolamine, n

special dopamin);
dopamin);

- efect indirect (activarea receptorilor -1 are efect inotrop pozitiv creterea

consumului miocardic de oxigen i apariia n circulaia coronarian a unor metabolii cu efect
vaso- dilatator (bradikinin, prostaciclin, PGE2, NO).
Circulaia cerebral (n absena inervaiei simpatoadrenergice) este controlat metabolic.
Creterea activitii simpatoadrenergice
RAS = sistemul Renin Angiotensin - Aldosteron
Creterea activitii simpatoadrenergice
Venoconstricia induce mobilizarea sngelui din depozite, cu creterea ntoarcerii venoase, a
presarcinii i a performanelor contractile ale miocardului.
Tahicardia (pn la o anumit limit, aproximativ 180 bti/minut) poate determina creterea DC,
chiar n condiiile unui DS sczut.
DC = frecvena cardiac x debitul sistolic (DS)
Creterea activitii simpatoadrenergice- dezavantaje 1. n evoluia IC, scderea concentraiei de catecolamine la nivelul miocardului (cu
reducerea efectelor favorabile ale acestora) poate fi explicat prin:
- fenomenul de diluie a terminaiilor nervoase

simpatice n masa muscular

hipertrofiat;
- scderea capacitii de secreie a terminaiilor
nervoase simpatice
intramiocardice (scade
activitatea tirozin hidroxilazei miocardice,
ce
miocardice, enzim
stimuleaz sinteza NA).
Creterea activitii simpatoadrenergice- dezavantaje 2. Scderea rspunsului cardiac la aciunea stimulatoare a catecolaminelor poate fi explicat
i prin scderea numrului de receptori adrenergici cardiaci. Aceast scdere poate fi:
- relativ (sinteza receptorilor adrenergici nu este proporional cu evoluia
hipertrofiei cardiace);
- absolut (scade sinteza receptorilor adrenergici prin mecanism de feed-back
negativ).
Creterea activitii simpatoadrenergice- dezavantaje 3. Stimularea excesiv cardiac (prin tahicardie i creterea forei de contracie miocardic),
indus prin nivelul crescut de catecolamine, duce la creterea necesarului de oxigen care nu poate fi
asigurat prin creterea debitului coronarian.
4. Tahicardia indus de catecolamine poate duce la scurtarea diastolei,
diastolei, cu scderea umplerii
diastolice (scade
(scade VTD)
VTD) i a performanelor cardiace.
Creterea activitii simpatoadrenergice- dezavantaje 5. Cantitile crescute de noradrenalin glicoliza anaerob n miocard (Noradrenalina
crete contractilitatea creste consumul de oxigen efectul catecolaminic pe metabolismul
glucidic va fi de tip glicoliz anaerob)
anaerob) crete acidul lactic acidoz metabolic lactic (scade

contractilitatea cardiac, prin scderea afinitii proteinelor contractile pentru Ca)

6. Stimularea adrenergic creterea excitabilitii miocardice tulburri de ritm i de
conducere (chiar tahicardie ventricular si moarte subit cardiac); acestea cresc consumul de
oxigen i scad eficiena contraciei cardiace.
7. Cantitile crescute de noradrenalin scderea sintezei de proteine contractile,
contractile, precum
i moarte celular (necroz
(necroz i apoptoz); activarea adenilatciclazei deschidere canale Ca
activarea endonucleazei,
endonucleazei, a unor enzime litice (ex. sistemul caspazelor) apoptoza, necroza)
Creterea activitii simpatoadrenergice- dezavantaje 8. Eliberarea
Eliberarea sistemic de catecolamine vaso-constricie periferic intens i prelungit
creterea postsarcinii (suprancrcarea de presiune a VS)
9. Vasoconstricia periferic determin hipoxie tisular, cu acidoz metabolic lactic.
lactic.
10. Vasoconstricia periferic prelungit creterea tensiunii n pereii vasculari stimul
pentru hipertrofia musculaturii netede vasculare rol n apariia HTA
Creterea activitii simpatoadrenergice
- Astfel, activarea sistemului nervos vegetativ simpatic n IC are efecte
benefice pe termen scurt, dar, cu potenial de nocivitate pe termen
lung.
- La pacienii cu IC moderat, nivelul plasmatic al NA este de 2-3 ori mai mare
dect la subiecii normali.
- Cordul normal preia NE din sngele arterial.
- Cordul cu IC moderat: concentraia NE la nivelul sinusului
coronar este mai
mare dect concentraia arterial ceea ce arat
existena unei stimulri adrenergice crescute
cardiace.
- Pe masur ce IC se agraveaz, concentraia miocardic de NE scade
semnificativ (fenomen de epuizare rezultat din activarea adrenergic
prelungit).
!! Se consider c nivelul plasmatic al NA reprezint un indice de
motalitate n IC. (Braunwalds Heart Disease, 8th ed.)
II. Hipervolemia
Hipervolemia mbuntirea performanelor contractile cardiace prin utilizarea rezervei de
presarcin
Hipervolemia poate fi un element de decompensare cardiac prin:
- scderea debitului sistolic;
- staz pulmonar i sistemic.
Hipervolemia poate determina o umplere diastolic ventricular mai bun i se realizeaz prin
retenie hidro-salin la nivel renal.
Hipervolemia
Retenia hidrosalin este rezultatul reducerii eliminrilor
renale de ap i sare, prin mai multe mecanisme:
a. modificrile hemodinamice intrarenale;
b. activarea sistemului renin angiotensin aldosteron;
c. creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH);

d. scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA).

a. Modificrile hemodinamice intrarenale
Vasoconstricia selectiv centralizarea circulaiei scade fluxul
sanguin renal sub valoarea normal (aproximativ 25% din DC).
Vasoconstricia renal apare mai accentuat n arteriola eferent
(densitatea receptorilor pentru AT II este mai mare la acest nivel)
creterea fraciei de filtrare (FF):
- cantitatea de urin primar se poate menine n limite

normale;

- creterea concentraiei proteinelor n capilarele peritubulare

reabsorbiei de ap din nefroni.
nefroni.

creterea

Vasoconstricia are loc predominant n zona cortical (datorit densitii

mai mari de receptori 1 adrenergici, cu efect vasoconstrictor)
sngele este deviat spre nefronii juxtamedulari cu ans Henle lung i
capacitate mare de reabsorbie a apei i a Na.
b. Activarea sistemului renin angiotensin - aldosteron
Scderea fluxului sanguin n arteriola aferent glomerular stimularea aparatului
juxtaglomerular, cu eliberare de renin
Renina transform angiotensinogenul n angiotensin I.
Angiotensina I este transformat de ctre enzima de conversie n angiotensina II secreie de
Aldosteron ce stimuleaz reabsorbia sodiului i, secundar, a apei la nivelul tubilor renali.
Activarea sistemului renin angiotensin - aldosteron
ECA = enzima de conversie a Angiotensinei
Adaptat dupa Weber KT: Aldosterone in congestive heart failure, N. Engl. Med, 345: 1689, 2001
Angiotensina II (AT II) i exercit efectele legndu-se de 2 receptori cuplai cu proteine G, de tip 1
(rec. AT1) i de tip 2 (rec. AT2); la nivel vascular predomin receptorii de tip AT1, iar la nivel
miocardic cei de tip AT2 (localizai n fibroblati i n interstiiu).
Receptorii AT II cuplai cu proteine G structur:
structur: capt NH2-terminal extracelular, 7
helixuri transmembranare, capt COOH- intracelular
Sursa: www. med.monash.edu
Activarea sistemului renin angiotensin - aldosteron
Aciunea AT II asupra receptorilor de tip AT1 vasoconstricie, cretere celular, secreie de
Aldosteron, eliberare de catecolamine
Aciunea AT II asupra receptorilor de tip AT2 vasodilataie, inhibarea creterii celulare,
natriurez, eliberare de bradikinin
Studii recente au artat c, n IC, receptorii tip AT1 sunt supresai, n timp ce, densitatea celor de tip
AT2 este crescut sau neschimbat (crescut relativ prin scderea receptorilor AT1) predomin
efectele caracteristice stimulrii receptorilor de tip AT2.
Stimularea ndelungat, prin AT II, este nociv i duce la fibroz cardiac i renal (prin stimularea
sintezei de endotelin care produce fibroz).

Activarea sistemului renin angiotensin - aldosteron

Eliberarea de Aldosteron susine funcia cardiac pe termen scurt, dar, pe termen lung, are efecte
nocive:
- determin fibroz i hipertrofie miocardic;
- provoac disfuncii ale celulelor endoteliale i ale baroreceptorilor.
Mecanismul de aciune a Aldosteronului implic o cretere a stresului oxidativ ceea ce determin
inflamaie n esuturile int.
Surse de RLO la nivel cardiac:
- mitocondriile
- xantin-oxidaza
- ciclooxigenaza
- NADPH-oxidaza
- sintetaza NO (NOS)
Anionul superoxid (O2) reactioneaza cu NO si formeaza peroxinitrit (RLO puternic) efecte:
- inactiveaza capacitatea vasodilatatoare a NO;
- inhiba sintetaza PGI2 (prostaciclina
cu efect vasodilatator);
- oxideaza tetrahidrobiopterina (BH4)
consum energetic;
- dereglari ale ADN activarea
enzimei de reparare a ADN = poli- ADP-ribosepolimeraza (PARP)
consum energetic de la nivel de
substrat.
Sursa: Costantino Iadecola
Nature Reviews Neuroscience 5, 347-360 (May 2004)
Activarea sistemului renin angiotensin - aldosteron
RLO pot modula activitatea unor proteine intracelulare, inclusiv a celor implicate n procesele
excitaie - contractilitate cardiac (canale ionice, canale de eliberare a Ca din RE, miofilamente),
precum i a unor ci de semnalizare intracelulare = ci de semnalizare redox sensibile
ex. calea MAPK (mitogen activated protein-kinase),
protein-kinase),
implicate n apariia hipertrofiei (slide-ul urmator, calea kinazelor).
Oxidative stress in heart failure. More than just damage, David J. Grieve, Ajay M.
Shah, European Heart Journal (2003) 24, 21612163
Stress-ul oxidativ apare cnd producia de RLO depete capacitatea de tamponare a sistemelor de
antioxidani (mangan superoxid dismutaza, MnSOD, glutation peroxidaza).
Activarea sistemului renin angiotensin - aldosteron
Recent, s-a demonstrat c n IC stress-ul oxidativ este crescut (sistemic i la nivel miocardic),
datorit stimulrii prelungite neurohormonale (prin AT II, Aldosteron, endotelina-1, citokine
inflamatorii TNF 1, IL1).
Efectele RLO la nivel miocardic:

- hipertrofie miocitar (prin activarea cascadei

kinazelor ;
- apoptoz celular (prin activarea cascadei caspazelor ).
Cascada kinazelor
Endotelina-1 stimuleaz cascada kinazelor la nivel miocardic n final - activarea MAPK
(mitogen activated protein-kinase)
MAPK = familie de kinaze (13 ) de tip serina-treonina care rspund la stimuli extracelulari
(mitogeni, citokine proinflamatorii) i regleaz mitozele, diferenierea, proliferarea, hipertrofia
MAPKK = familie de 7 kinaze
MAPKKK = familie de 14 kinaze
Sursa: www.biochem.arizona.edu
Cascada caspazelor
Caspazele = grup de enzime intracelulare cu structur cisteinic ce au rol n distrugerea unor
proteine eseniale celulare, inducnd, astfel, moarte celular programat (apoptoz)

Caspazele iniiatoare (8, 9) sunt activate prin stimuli pro-apoptotici i activeaza caspazele efectorii
(3, 6, 7), care produc apoptoza celulara.
Sursa: www.researchapoptosis.com
Modificat dupa : Sawyer DB, Siwik DA, Xiao L: Role of oxidative stress in myocardial
hypertrophy and failure, J Mol Cell Cardiol. 34:379, 2002.
2002.
c. Creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH)
n condiii normale, ADH eliberat din hipofiza posterioar stimuleaz reabsorbia renal a apei.
Stimularea receptorilor sinocarotidieni, prin hipervolemie, inhib secreia de ADH.
n insuficiena cardiac, dei exist hipervolemie, nu apare o inhibiie a secreiei de ADH.
Stimularea ndelungat, prin hipervolemie, a receptorilor sino-carotidieni duce la pierderea
sensibilitii acestora.
Adaptat dupa: Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart failure, N. Engl.
Med., 341:577, 1999
d. Scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA)
# Peptidul natriuretic atrial (PNA) este sintetizat de celulele cardiace atriale. Stimulul cel mai
important este distensia atrial. Ali stimuli sunt: stimularea simpatic (prin receptorii 1A ),
endotelinele, ADH, glucocorticoizii.
# Peptidul natriuretic cerebral (BNP) este sintetizat de celulele cardiace ventriculare i are
efecte similare PNA.
# Peptidul natriuretic de tip C este sintetizat la nivelul SNC, are activitate natriuretic i diuretic
redus, dar este un vasodilatator puternic.

Efectele PNA
PNA crete excreia renal de Na prin:
- creterea ratei de filtrare glomerular;
- scderea reabsorbiei sodiului la nivelul tubilor proximali;
- inhibarea aciunii aldosteronului la nivelul
tubilor renali;
- inhib secreia de renin, aldosteron i
ADH;
- vasodilataie, cu scderea TA.
Efectele PNA
n IC, n care atriile sunt destinse datorit stazei retrograde, secreia insuficient de PNA poate fi
explicat prin mai multe ipoteze:
- scderea sensibilitii receptorilor din pereii atriali,

n condiiile distensiei

cronice;
- producia unor molecule de PNA cu structur
modificat, inactive;
- exist o secreie normal de PNA, dar,
mecanismele de retenie hidrosalin
predomin;
- scade sensibilitatea tubilor renali la efectul PNA.
Dezavantajele hipervolemiei
Hipervolemia poate determina o suprasolicitare ventricu-lar de volum anuleaz efectul
de cretere a debitului sistolic printr-o umplere diastolic mai bun.
Retenia hidrosalin favorizeaz apariia edemelor periferice i a edemului pulmonar acut.
III. Creterea extraciei tisulare de oxigen
Mecanism compensator tisular aprut ca adaptare la hipoperfuzia tisular.
n condiii de hipoperfuzie tisular, aceeai cantitate de oxi-hemoglobin cedeaz esuturilor mai
mult oxigen dect n condiii de oxigenare normal, cu creterea diferenei arterio-venoase de
oxigen.
n mod normal, sngele arterial conine aproximativ 18% oxigen - transportat de
hemoglobin. n condiii de repaus, esuturile absorb oxigen cu o vitez care scade procentul de
18% oxigen n sngele arterial la aproximativ 12% n sngele venos. Aceasta este diferena arteriovenoas = 6 ml oxigen la 100 ml snge).
Hipoxia stimuleaz glicoliza n hematie producere n exces de 2,3-difosfoglicerat (2,3 DPG)
acesta scade afinitatea Hb pentru oxigen (devierea la dreapta a curbei de disociere a oxiHb).
Sursa: The Merck Manual, 18th. ed, 2008
III. Creterea extraciei tisulare de oxigen
Hipoxia tisular acidoz metabolic lactic deplaseaz curba de disociere a
oxihemoglobinei spre dreapta scderea afinitii Hb pentru oxigen.
Creterea concentraiei H+ (acidoza) stimuleaz centrii respiratori hiperventilaie alveolar

global, cu hipo-capnie i alcaloz respiratorie modificri funcionale eritrocitare (creterea 2,3

DPG intra-eritrocitar, deplasa-rea curbei de disociere a oxihemoglobinei spre dreapta i creterea
ofertei de oxigen la nivelul esuturilor hipo-perfuzate).
IV. Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob
Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant
anaerob apare la pacieni cu DC mult sczut, de obicei, n
condiii de efort.
Prin acest mecanism, scade consumul de O2 n esuturile
Periferice i se poate asigura necesarul de oxigen acelor
esuturi care nu folosesc metabolism anaerob (cord,
creier).
Dezavantaj: producerea de acid lactic acidoz
metabolic lactic scderea afinitii proteinelor
contractile pentru Ca++ scderea capacitii contractile
a miocardului.
IV. Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob
Mecanismele neurohormonale descrise pot duce n timp la apariia fenomenelor de remodelare
cardiac.
Se pune ntrebarea: modelul neurohormonal este adecvat pentru a explica progresia IC?
S-a demonstrat c modelul curent neurohormonal compensator n IC nu poate explica n ntregime
progresia bolii.
Exist dovezi recente c remodelarea VS poate duce la agravarea IC, indiferent de status-ul
neurohormonal al pacientului.
REMODELAREA VENTRICULAR STNG
S-a demonstrat c remodelarea progresiv a VS este legat n mod direct de deteriorarea
performanelor VS i determin o evoluie clinic nefavorabil la pacienii cu IC.
Remodelarea cardiaca este un proces complex care cuprinde modificri la nivel genetic, molecular
i celular n diferite compartimente miocardice, inclusiv miocitele i interstiiul. Aceste modificari
se exprim prin alterri structurale i funcionale ce pot conduce la dilatare cardiac, modificare a
geometriei ventriculare, fibroz interstiial i scderea funciilor inotrop i lusitrop (funcie de
ameliorare a relaxrii i complianei).
Remodelarea VS are un efect important n:
a. arhitectura miocitului;
b. modificrile
modificrile de volum ale miocitelor cardiace;
c. geometria VS.
REMODELAREA VENTRICULAR
a. Alterri in arhitectura miocitului:
- alterri ale cuplrii excitaiei cu contracia;
- alterri n expresia genic a lanurilor miozinei;
- desensibilizare beta-adrenergic;
- hipertrofie;
- miocitoliz;
- alterri ale proteinelor citoscheletale.
REMODELAREA VENTRICULAR

Alterarea mecanismelor de cuplare excitaie contracie

Stadiul final al IC se caracterizeaz
caracterizeaz prin alungirea anormal a potenialelor de actiune,
scderea forei de contracie i alterarea relaxrii miocardice.
Reticulul endoplasmic (RE) n IC
Activitatea SERCA 2a este supresat
supresat n IC scderea prelurii Ca2+ n RE scderea Ca
2+ n depozitele RE.
n IC, receptorii ryanodinici sunt hiperfosforilai de ctre PKA deschiderea acestora
eflux persistent al Ca2+ din RE.
REMODELAREA VENTRICULAR
Hipertrofia miocitelor determin modificri n fenotipul miocitar, secundare reactivrii unor gene
care, n mod normal, nu sunt exprimate postnatal (programul genelor fetale)
ex:
ex: lanurile miozinei - reversie la izoforma fetal.
Activarea programului genelor fetale determin disfuncii contractile caracteristice IC.
Stimulii pentru reprogramarea genetic miocitar sunt:
- ntinderea mecanic;
- neurohormonii (NA, AT II);
- citokinele inflamatorii (TNF1, IL6);
- factorii de cretere;
- RLO (superoxid, NO).
REMODELAREA VENTRICULAR
Desensibilizarea beta-adrenergic
n IC se constat:
- scderea marcat a densitaii receptorilor beta-adrenergici,
beta-adrenergici,
crescut de NA din proximitatea acestora (down
(down - regulation);
regulation);
- crete expresia kinazei receptorului beta-adrenergic (kinaza
proteina G), bARK.

datorit nivelului
cuplat cu

bARK fosforileaz segmentul citoplasmatic al receptorilor 1 si 2 i crete afinitatea

acestora pentru -arestin.
Legarea -arestin receptor produce decuplarea receptorilor de pe proteina G i
internalizarea, apoi transportul acestora ctre lizozomi, unde sunt degradai.
Efectele
Efectele desensibilizrii beta-adrenergice:
- scade contractilitatea VS (dezavantaj);
(dezavantaj);
- scade consumul energetic i protejeaz miocitul de efectele
stimulrii adrenergice prelungite (avantaj).
REMODELAREA VENTRICULAR
Modificat dupa : Braunwalds Heart Disease, 8th ed, 2007
REMODELAREA VENTRICULAR
b. Alterrile miocardice n IC apar:
- n volumul miocitelor (pierderi miocitare)
- n volumul i compoziia matricei extracelulare.
REMODELAREA VENTRICULAR

nefavorabile ale

Pierderea miocitar (prin necroz, apoptoz, autofagie) disfuncie cardiac progresiv i

remodelarea VS.
Necroza form accidental de moarte celular, care apare n urma unei injurii miocitare extreme;
activarea neurohormonal intens din IC poate duce la necroza celular; ruperea membranelor
celulare inflamaie intens atragerea macrofagelor cicatrice fibroas alterarea
proprietilor structurale i funcionale ale miocardului.
Apoptoza moarte celular programat; permite ndeprtarea selectiv a anumitor celule, printr-un
proces sofisticat de distrugere celular, mediat de sistemul enzimatic al caspazelor; celulele se
transform n fragmente mici, cu membran proprie, care mpiedic eliberarea coninutului celular
nu apar fenomene inflamatorii.
Autofagia proces celular homeostatic n care organitele celulare sunt sechestrate ntr-o vezicul
cu membran dubl (autofagozom), de unde coninutul este transmis ctre lizozomi pentru
degradare.
REMODELAREA VENTRICULAR
La nivelul matricei extracelulare apar modificri n sinteza i dispunerea reelei de colagen.
Fibroblatii cardiaci controleaz secreia majoritii componentelor matricei EC (colagen I, III, IV,
laminin, fibronectin).
Stress mecanic i/sau activare neurohormonal o parte din fibroblati se transform n
miofibroblati (conin o cantitate mare de actin i au activitate secretorie crescut) crete
secreia colagenic.
Studii clinice n IC exist o pierdere progresiv a interconectivitii fb de coloagen, ct i a
conexiunilor dintre fb de colagen i miocite modificri semnificative n structura i funcia
miocardic (remodelare).
Relaia (normal) dintre fibrele de colagen din matricea extracelular (ECM) i miocitele cardiace
Modificat dup : Deschamps AM, Spinale FG: Extracellular matrix. In Walsh RA [ed]: Molecular
Mechanisms of Cardiac Hypertrophy and Failure. Boca Raton, Fla., Taylor & Francis, 2005
REMODELAREA VENTRICULAR
c. Alterri n geometria VS n IC
Remodelarea cardiac determin creterea n dimensiuni (dilataia), dar mai ales transformarea
formei VS, (din eliptic n sferic) creterea stress-ului parietal meridional al VS, crete
postsarcina, consum energetic suplimentar pentru cordul insuficient (un ventricul de form sferic
se va contracta mai mult pentru expulzia aceleiai cantiti de snge dect cel de form eliptic)
Subierea pereilor VS (datorit creterii presarcinii la nivelul VS)
REMODELAREA VENTRICULAR
Remodelarea VS este un proces care se autoamplific. Dou dintre
efectele cele mai importante ale acestui proces sunt:
-creterea
-creterea postsarcinii crete consumul energetic
energetic a cordului;

miocardic deprivare
deprivare

-stimuleaz
-stimuleaz creterile celulare prin activarea factorilor de cretere (datorit
ntinderii fibrelor miocardice) contribuie la
progresia remodelrii (hipertrofie miocitar,
remodelarea matricei extracelulare); activitatea susinut a factorilor de cretere determin, n
final, instalarea proceselor de apoptoz,
fibroz miocardic progresia remodelrii cardiace.
Modificat dupa Katz AM: Heart Failure, 2000
ROLUL CITOKINELOR PROINFLAMATORII N REMODELAREA CARDIAC
S-a demonstrat c citokinele proinflamatorii (TNF, IL1, IL6) contribuie la remodelarea progresiv
din IC.
Nivelul plasmatic al citokinelor proinflamatorii este crescut n IC.
Nivelul plasmatic al citokinelor antiinflamatorii (IL10) este sczut.
Acest dezechilibru ntre expresia citokinelor pro i anti-inflamatorii contribuie la progresia IC.
EFECTELE MEDIATORILOR INFLAMAIEI ASUPRA REMODELRII VS