Curs 2 - Farmacodinamie generala

Farmacodinamia: studiul mecanismelor de actiune ale medicamentelor si

raspunsul terapeutic sau toxic, la animale sau om
I.

Mecanismele generale de actiune ale medicamentelor:

1. Mecanisme fizico chimice simple:

protectie cutanata: unguente medicamentoase, creme medicamentoase

actiunea diureticelor si a purgativelor osmotice:
o Diuretice osmotice: Manitol
mecanism de actiune: atrag apa din spatiul interstitial in sange
determinand cresterea filtrarii glomerulare
o Purgative osmotice:
hidroxid de magneziu
sulfat de magneziu
citrat de magneziu
tartrat dublu de sodiu si potasiu
fosfat de sodiu
zaharuri: lactoza si manoza

Mecanism de aciune: atrag apa din spaiul interstiial n lumenul

intestinal:
determin creterea volumului coninutului intestinal
stimularea baroreceptorilor intestinali
stimularea peristaltismului.
Refacerea presiunii coloid-osmotice: substituenti macromoleculari de plasma (Dextran40, Dextran-70, Gelofusine)
o Indicaii: hipovolemii severe
Adsorbia: crbunele activat
Substane de contrast: Sulfatul de bariu, substanele iodate.
Aciunea antiacidelor: reacii ntre HCI gastric i antiacide neutralizante / alcalinizante.
o Clasificarea antiacidelor (medicaie indicat n boala peptic):
Antiacide neutralizante:
Carbonat de calciu
Oxid de magneziu
Peroxid de magneziu
Hidroxid de magneziu
Trisilicat de magneziu
Hidroxid de aluminiu

 Fosfat de aluminiu.
Antiacide alcalinizante: Bicarbonat de sodiu.
Modificarea tensiunii ta suprafaa membranei bacteriene: antiseptice- dezinfectante din
grupa derivailor antonici i a derivailor cationici.
Chelarea:
o prin gruprile sulfhidrice "-SH", aceti compui formeaz complexe inactive cu
metale grele (Au, Pb, Hg).
o Indicaii: antidoturi n intoxicaiile acute cu Au, Pb, Hg.
Rini schimbtoare de ioni:
Colestiramina: cedeaz ionii de clor i capteaz n toc acizii biliari liberi.
o Indicaii: hipercolesterolemii familiale

2.

Actiune pe enzime:

3.

Inhibitia enzimatica:
o reversibil: de exemplu:
Aprotinina (inhib tripsina i kalikreina, de aceea este indicat n
pancreatite acute, oc hemoragie, ca antifibrinolitic)
Ibuprofen (antiinflamator nesteroidian care inhib reversibil
ciclooxigenazele);
o ireversibil (prin legturi covalente): de exemplu, Acidul acetilsalidlic
(antiinflamator nesteroidian care inhib ireversibil ciclooxigenazele).
Competiie de substrat: de exemplu, ntre sulfonamide i acidul paraaminobenzoic.
Efect alosteric (prin modificarea situsului activ al enzimei).
Deplasarea coenzimei i cuplarea cu apoenzima: de exemplu, anticoagulantele orale
deplaseaz vitamina K de pe enzimele care intervin n sinteza protrombinei i a altor
factori ai coagulrii.
Vitamine folosite n calitate de coenzime: Bl, B6, B2.

Actiune prin intermediul receptorilor:

Ligand= substan endogen sau exogen care cupleaz cu structurile receptoare.

In structura receptorului exist dou regiuni importante, complementare cu dou zone
din structura ligandului:
o situs de afinitate (servete pentru recunoaterea ligandului);
o situs de activitate (important pentru declanarea post-receptor, n interiorul
celulei, a unui ir de evenimente care se vor concretiza n rspunsul celulei
int).
Legtura dintre ligand i receptor poate fi:
o reversibil (legturi slabe de tip ionic, puni de hidrogen, fore van der Waals):
n majoritatea cazurilor;
o ireversibil (legturi puternice de tip covalent): n puine cazuri (de exemplu,
Fenoxibenzamina se leag covalent de receptorii adrenergici alfa)

Agonist = substan cu activitate intrinseca

o cupleaz att cu situsul de afinitate, ct i cu situsul de activitate;
o ex: Acetilcolina este agonist al receptorilor muscarinici.
Antagonist competitiv pe receptor:
o cupleaz numai cu situsul de afinitate, blocnd cuplarea acestuia cu agonistul;
o ex: Atropin este antagonist competitiv al receptorilor muscarinici.

Agonist/antagonist parial = antagonist cu activitate parial intrinsec:

o cupleaz cu situsul de afinitate i, parial, cu situsul de activitate, permind un
grad de activitate intrinsec;
o ex: Acebutolol este antagonist parial selectiv al receptorilor adrenergici betal,
cu activitate simpaticomimetic intrinsec.

Agonist invers:
o cupleaz att cu situsul de afinitate, ct i cu situsul de activitate, dar determin
efecte farmacodinamice / biologice de tip invers fa de agonitii clasici;
o betacarboiinele sunt agoniti inveri ai segmentului benzodiazepinic al
receptorului GABA-A.

Conform legii aciunii maselor, agonitii i antagonitii pe acelai receptor se pot

deplasa unii pe alii de pe receptori.

Transmiterea postreceptor a semnalului biologic:

Receptorii membranari pot transmite informaia pe:

o calea adenilat/guanilat cidazei;
o calea fosfatidil-inozitidelor sau/i a acizilor grai liberi.
Calea enzimelor-receptor, de exemplu, receptorul pentru insulina.
o Acesta are dou componente:
o subunitate alfa extracelular
o subunitate beta transmembranar
Subunitatea alfa servete drept situs de recunoatere a insulinei. Dup
legarea insulinei la subunitatea alfa este activat o tlrozin-kinaz care
se gsete n subunitatea beta a receptorului. Are loc, astfel, autofosforilarea poriunii beta. Prima protein fosforilat este o protein cu
lan scurt, numit substratul 1 al receptorului insulinei (IRS-1). Dup
fosfoniarea brozimc la diferite sltusuri, IRS-1 se leag la alte kinaze,
pe care le activeaz, producnd Jn cascad" un ir de fosforilri.
Aceast serie de fosforllrl n Interiorul celulei reprezint mesagerul
secund al insulinei i are ca rezultat translocarea unor proteine, cum ar
fi transportorii pentru glucoz, sechestrate n interiorul celulei i
expunerea lor la suprafaa celulei. n final, complexul insulin-receptor
este internalizat.
Receptorii citosolici, de exemplu, receptorii pentru glucocorticosteroizi.

o Acetia se desprind cu degajare de energie de pe nite proteine de legare din

citosol numite proteinele Hsp90 sau heat shock proteins. Aceast energie sevete
pentru transportul activ al complexului GCS ~ receptor citosolic n nucleu.
Complexul se desface n dou componente: o component care se leag pe
situsurile nucleare, helixul alfa al ADN i o component ce se leag extraADN i care ntrete legarea de ADN. Astfel, este comandat sinteza unui
ARNm specifc, cu sinteza unor proteine specifice: de ex, macrocortina de
ctre macrofage, lipocortina de ctre PMN.
Receptorii mui (acceptori): n urma cuplrii specifice a agonistului, nu se produce
nici o modificare a funciilor celulare, decelabil prin metodele cunoscute n prezent.

Transmiterea postreceptorilor a semnalului biologic: cale adenilat-ciclaza:

4. Actiune de activare/blocare a canalelor ionice:

Stimulante ale canalelor de:

o K+ vasculare:
Minoxidil
Diazoxid
o CI ataate la receptorul GABA-A:
benzodiazepine
barbiturice
etanol
Blocante ale canalelor de:
o Ca2+:

 Nifedipina
Verapamil
Diltiazem
+
o Na :
anestezice locale (lidocaina)
antiaritmice de clas I: Chinidina, Procainamida, Disopiramida
+
o K : derivai de sulfoniluree (antidiabetice orale)
o Cl-: picrotoxina;

5. Actiune prin eliberarea din depozite celulare ale unor substante active:

Efedrina, Nafazolina si Fenilefrina actioneaza partial prin eliminarea noradrenalinei

Carbacol acioneaz parial prin eliberarea acetilcolinei.
D-Tubocurarina (din grupul curarizante, folosit ca miorelaxant n cadrul unei
anestezii generale) sau Morfina (din grupul opiacee) -> elibereaz histamina din
mastocite, la unele persoane, n cantitate suficient pentru a provoca bronhospasm i
o scdere a presiunii arteriale.

6. Actiune directa asupra aparatului genetic al celulei:

Aciune prin formare de legturi ntre nucleotide alturate:

o Cidofosfamida (anbneoplazic alchilant)
Alchilarea ADN-ului sub aciunea poriunii clor-etil din structura derivailor de
nitrozouree (Carmustine, Lomustine, Semustine)
Intercalare n structura lanului de nudeotide ale ADN-ului: Bleomicinele (A2 si B2)

7. Actiune prin formare de pori in membrana celulara:

Este un mecanism asemntor cu cel al activrii complementului, cnd se formeaz

un complex care realizeaz un "por" la nivelul membranei celulare microbiene,
determinnd, astfel, o deteriorare a integritii morfofuncionale celulare:
o Nistatin (anbfungic cu administrare local)
o Amfotericina B (anbfungic cu administrare sistemic) acioneaz prin
realizarea unui "por" la nivelul peretelui fungic.

8. Actiune de blocare a sintezei si eliberarii de radicali liberi si de captare

a radicalilor liberi:

Radicalii liberi (de exemplu, de bpul ionului superoxid) agresioneaz celulele,

determinnd grave distrucii celulare.
Substane care au rolul de a capta radicalii liberi:
o vitamina E
o Carvedilol

o Acid acetilsalicilic

II. Relatia structura efect:

Pornind de la o structur de baz, se pot obtine substante:

o cu acelai efect:
Acetilcolina
Metacolina
o cu efecte antagonice:
histamina
antihistaminicele
Modificarea configuraiei n zona n care o molecul sufer aciunea enzimatic se
numete mpiedicare steric

Relatia doza-efect. Indicele terapeutic:

III.

Doza = cantit. minim de substan activ care determin un efect farmacodinamic.

Relaiile dintre doz i efect:
o pot fi:
direct proporionale - rar ntlnite
proporionale cu logaritmul zecimal al dozei - frecvent ntlnite
o variaz n funcie de mecanismul de aciune al substanei cercetate.
o
Indice terapeutic sau factor de siguran = raportul DL50/ DE50 (raportul ntre doza
letal medie i doza eficient medie)
o n clinic, indicele terapeutic va rezulta din raportul DTJD/DEJO (raportul ntre
doza toxic medie i doza eficient medie).
o Indicele terapeutic trebuie s fie mai mare sau egal cu 10 (pentru ca substana
s poat fi considerat puin toxic pentru pacient)

IV. Sinergismul i antagonismul medicamentelor:

Sinergism: este relaia dintre dou substane active care:aioneaz n acelai sens
Antagonism: este relaia dintre dou substane active care acioneaz n sens contrar

Tipuri de sinergism medicamentos:

o sinergism de sumare - efectele sunt aditive (ex: atropin i butilscopolamina)
o sinergism de potenare - efectul final este mai mare dect suma efectelor
determinate de fiecare medicament n parte (ex: Sulfametoxazol i Trimetoprim)

Tipuri de antagonism medicamentos

o Antagonism competitiv:
pe receptorii muscarinici M: acetilcoiina i Atropin, acetilcolina i
Scopolamina, acetilcolina i Pirenzepina

pe receptorii opiacei: Morfina i Naloxon, Morfina i Naltrexon, Morfin

i Nalmefene;
o Antagonism necompetitiv:
antagonism alosteric: ex, Galamina (pe receptorii muscarinici M);
antagonism fiziologic: ex, NA contract muchiul neted vascular,
stimulnd receptorii cr-adrenergici, iar Histamina relaxeaz acelai
muchi, stimulnd receptorii histaminici Hj i Hj;
antagonism fizic: ex, crbunele activat adsoarbe molecule din anumite
toxice;
antagonism chimic: ex, arrtiacidele reacioneaz cu HCI gastric.
o Agonist invers: betacarboline

V.

Reactii adverse ale medicamentelor:

Reacii idiosmcrazice: sunt reacii neobinuite fe organismului, determinate genetic, care

apar la doze terapeutice de medicament
Reacii imunologice induse de medicamente: sunt reacii mediate prin procese imune:
o tip I (anafilactic): urticarie, angioedem, anafilaxie;
peniciline, aminoglicozide, sulfbnamide, lincosamide, Eritromicina, compuii cu iod, cu
brom, cu arsen, cu mercur, barbiturice, neuroleptice (Ciorpromazina), hidantoine
(Fenitoin), antitiroidiene de sintez (Metiltiouracil, Carbimazole)
o tip II (citotoxic): sindroame autoimune induse de medicamente:
o lupus eritemetos sistemic: Hidralazin, Procainamid,Cbrpromazin,
Fenitoin, Izo, D-Penicilamina
o anemie hemolitic autoimun: Metildopa, Chinidina;
o purpur trombodtopenic: Chinidin;
o miastenie: D-Penialamin, Trimetadion
o tip III (prin complexe imune): boala serului (manifestat prin erupii cutanate
urticariene, artralgii, artrite, limfadenopatii, febr) i vasculite multisistemice
complement-dependente (manifestate prin eribem multimorf)
o Sindrom Stevens Johnson (eritem multimorf, artrite, nefrite, leziuni ale
SNC, miocardite): sulfonamide, diretice de ansa (Furosemid), diuretice
tiazidice (Hidroclorotiazida), inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (Captopril);
o peniciline, sulfonamide, compui cu iod, anticonvulsivante
o tip IV (mediate celular): n timpul administrrii locale (dermatite de contact)
Obinuina: scdere a reactivitii la administrare repetat a substanei respective, pentru
meninerea efectului fiind necesar creterea dozei, de ex, la opiacee.
Tahifilaxia: este o form de obinuin care se instaleaz rapid; dac se crete doza nu se obine
efec, de ex, la Nafazolin, la Efedrin, la nitrii

Dependena psihic = cerin puternic (dar care nu este irezistibil) de a consuma

drogul respectiv
Dependena fizic stane de intoxicaie cronic sau periodic, cu tendin de cretere a
dozei, nevoia irezistibil de a lua continuu drogul respectiv i apariia sindromului de
abstinent la ntreruperea administrrii.

Mutageneza, teratogeneza, carcinogeneza

Mutageneza -> modificri ale materialului genetic din celulele organismului, care nu l
afecteaz pe purttor. Daca mutaia apare n celulele sexuale se transmite la urmai.
Daca mutaia are caracter recesiv se poate manifesta dup cteva generai.
Teratogeneza -> anomalii n cursul dezvoltrii prenatale; nu se transmit ereditar.
Citostatice, hormoni sexuali. Talidomida, Fenitoin, Alcoolul, Vitamina D n exces,
tetracidinele, glucocorticosteroizii, cotrimoxazol, derivaii de sulfoniluree,
sulfonamidele.
Carcinogeneza -> proliferare celular necontrolat, a unor celule care au suferit
transformri de tip malign.
a
Reacii adverse datorate anti bacteriene:
reacii locale: durere la locul injectrii (dup administrare im), flebit (dup
administrare iv);
dismicrobism intestinal;
reacie Herxheimer (oc endotoxinic): de ex, Penicilina G administrat n cantiti mari
n sifilis, Cloramfenicol administrat n cantiti mari n salmoneloze
Reacii adverse la nou-nscut -> datorate imaturitii enzimatice, imaturitii unor funcii
fiziologice sau structuri anatomice:
sindrom cenuiu al nou-nscutului indus de Cloramfenicol
Boala iatrogen indus de medicamente: stri patologice induse de medicamente (de ex, ulcer
gastric indus de antiinflamatoare nesteroidiene
Polimedicaia este o cauz important de inducere a efectelor adverse