Descoperirea si autorizarea medicamentelor pentru punerea pe piata

De-a lungul istoriei s-au descris proprietati curative pentru anumite plante si parti
anatomice ale unor animale:
-

Coaja de salcie efect antipiretic

Patlagina efect antitusiv, antiinflamator

Rame invelite in miere pentru gastrite

Creier de oaie pentru insomnie

Creier de bufnita pentru cefalee.

Tratamentele populare nu au nicio eficacitate dovedita dar uneori pot corespunde unor

efecte terapeutice reale: din coaja de salcie s-a extras acidul salicilic, precursorul acidului
acetilsalicilic. Traditiile trebuie luate in serios deoarece este posibila descoperirea unor
medicamente eficace in diferite boli.
La sfarsitul sec.XVIII a inceput dezvoltarea metodelor de extractie, izolare si purificare a
constituentilor chimici din surse naturale. In 1806, Sertuner a raportat pentru prima data izolarea
unui alcaloid vegetal: morfina, urmata imediat de identificarea codeinei si papaverinei. Pana la
mijlocul secolului XIX, utilizarea plantelor ca atare a fost inlocuita pe scara larga de utilizarea
extractelor vegetale, mai ales a alcaloizilor.
De la mijlocul sec XIX a inceput descoperirea multor substante cu diferite efecte
terapeutice urmarindu-se 2 directii principale: descoperirea si dezvoltarea analgezicelor si a
anestezicelor (chirurgia nu putea evolua datorita absentei anestezicelor).
-

1844 oxidul nitric

1846 eterul etilic

1847 cloroformul utilizate ca anestezice

1879 nitroglicerina ca antianginos

1869 cloralhidratul ca sedativ-hipnotic

1886 acetanilidul antipiretic

Astfel, treptat industria chimica a inceput sa intre in domeniul farmaceutic, permitand

dezvoltarea companiilor farmaceutice multinationale cu o mare capacitate de sinteza a diferite

molecule organice si anorganice.

Descoperirea acidului acetilsalicilic

Felix Hoffman, un chimist angajat la firma Bayer cauta un medicament care sa
amelioreze durerile reumatice ale tatalui sau. Pana in acel moment se folosise salicilatul de
sodiu ca antiinflamator dar aceasta substanta determina leziuni importante la nivelul mucoasei
bucale si gastrice. Salicilatul de sodiu, substan cu efect analgezic si antiinflamator, era obtinut
din acidul salicilic extras din coaja de salcie.
Hoffman pornit de la premiza ca aciditatea salicilatului de sodiu era responsabil de
leziunile mucoasei bucale si gastrice. A preluat cercetarile efectuate de Gerhardt care incercase
sa sintetizeze diferiti salicilati si a imbunatatit calea de sinteza a acidului acetilsalicilic astfel
incat in 1897 a reusit punerea la punct a caii de sinteza a acestuia. Cercetatorii de la Bayer au
observat ca acidul acetilsalicilic are mai putine reactii adverse si ca este mai eficace decat
salicilatul de sodiu in tratamentul durerii, inflamatiei si in scaderea febrei.
In 1899 Bayer a inceput comercializarea acidului acetilsalicilic sub forma de pulbere iar
din 1900 sub forma de comprimate solubile in apa. In momentul de fa, in fiecare an sunt
vndute 50 de miliarde de comprimate de acid acetilsalicilic. In ultimii ani, s-a extins utilizarea
acidului acetilsalicilic in tratamentul bolilor cardiovasculare. Dupa descoperirea medicamentului,
Bayer a vrut sa-i atribuie o denumire mai comoda decat cea chimica si astfel a aparut
denumirea de ASPIRINA a de la acetil iar spir de la Spirea ulmania, numele plantei din care sa izolat acidul salicilic.
Descoperirea altor medicamente
In 1930 s-a descoperit sulfanilamida un antibiotic eficace in infectiile streptococice.
Sulfonamidele au fost folosite ca antibiotice pana in 1940 cand a inceput productia masiva de
penicilina.
Din 1940 companiile farmaceutice din SUA au inceput productia de steroizi dupa ce se
observase ca acestia amelioreaza simptomatologia pacientilor cu poliartrita reumatoida. Treptat
procesul de sinteza al steroizilor s-a imbunatatit dar totodata au fost observate si reactiile
adverse ale acestora.
In 1950 a fost produsa prima pilula contraceptiva care continea progesteron care avea o
rat de succes de 60%. Treptat s-au sintetizat analogi de progesteron iar in 1960 a fost pusa pe
piata prima pilula contraceptiva ce contine un analog progesteronic si un estrogen sintetic.
Se observa ca pentru descoperirea unui medicament sunt parcursi succesivi mai multi
pasi:

1) descoperirea unui efect terapeutic al unui produs vegetal sau animal

2) izolarea si identificarea principiului activ
3) stabilirea relatiei structura-activitate
4) sinteza de derivati ai principiului activ cu proprietati farmacodinamice si farmacocinetice
imbunatatite.
Folosirea ca atare a produselor vegetale sau animale are mai multe dezavantaje:
1) produsul vegetal/animal mai contine si alte substante care pot fi daunatoare
2) concentratia substantei active este variabila functie de conditiile de mediu, perioada
anului in care a fost recoltata planta, de partea plantei utilizata:radacina, tulpina, etc.
Chiar daca se folosesc extractele vegetale, dezavantajele se pastreaza.
In prezent, screeningul pentru noi medicamente pleaca de la produsi naturali.
40% din medicamentele autorizate intre 1983-1994 erau derivate din produse naturale.
60-80% din medicamentele cu proprietati antibiotice sau anticanceroase sunt derivati de
produsi naturali, in special vegetali.
Dupa identificarea unui compus cu posibile proprietati terapeutice urmeaza etapa de
studii non-clinice realizate pe animale de laborator.
Studiile non-clinice functie de scopul urmarit sunt de mai multe tipuri:
1) studii de farmacodinamie daca substanta are sau nu un efect ce ne intereseaza: de
ex. daca are efect analgezic sau antiinflamator sau anticonvulsivant, etc.
2) studii de farmacocinetica care stabilesc posibilele cai de administrare ale substantei,
masoara parametrii farmacocinetici: Bd, concentratie plasmatica, clearance, identifica
metabolitii substantei
3) studii de toxicologie : acuta, cronica, studii de mutagenitate, teratogenitate,
cancerogenitate.
Fara aceste studii, un posibil medicament nu poate trece in etapa de studii clinice (pe
om), in care, din motive evidente, nu se verifica datele de toxicitate si mecanismul de actiune.
Studiile clinice urmaresc evaluarea eficacitatii clinice a medicamentului, siguranta
acestuia si a farmacocineticii.

Eficacitatea clinica reprezinta masura in care o boala evolueaza favorabil sub efectul
unui medicament. Se verifica eficacitatea clinica doar pentru acele indicatii pentru care exista
argumente ca ar putea exista un beneficiu care sa depaseasca riscurile previzibile.
Siguranta clinica reprezinta riscurile pe care le presupune expunerea unei persoane la
substanta de cercetat.
Farmacocinetica studiaza absorbtia, evolutia concentratiei plasmatice, eliminarea,
biodisponibilitatea,

comportamentul

substantei

la

pacientii

cu

IH/IR,

interactiunile

medicamentoase intre substanta cercetata si diferite inductoare sau inhibitoare enzimatice.

Evaluarea clinica se realizeaza in 3 faze:
1. faza 1 studii pe voluntari sanatosi se studiaza siguranta si farmacocinetica
substantei; pentru medicamentele anticanceroase studiile de faza 1 se realizeaza pe
pacienti voluntari
2. faza 2 studii pe pacienti voluntari care sufera de o boala susceptibila sa beneficieze de
pe urma substantei de cercetat este o evaluare preliminara a eficacitatii substantei
3. faza 3 studii pe un numar mare de pacienti voluntari obligatoriu se utilizeaza loturi
martor sunt studii de evaluare certificationala a eficacitatii si sigurantei.
Dupa terminarea acestor cercetari compania farmaceutica depune la autoritatea de
reglementare in domeniul medicamentului o cerere de autorizare si documentatia stiintifica
completa care cuprinde:
1. date administrative ale producatorului
2. documentatia farmaceutica date privind sinteza chimica, proprietatile fizico-chimice ale
substantei, forma farmaceutica utilizata
3. documentatia farmacologica si toxica rezultatele cercetarilor non-clinice
4. documentatia clinica rezultatele studiilor clinice efectuate.
Daca beneficiul depaseste riscul,

atunci autoritatea competenta in domeniul

medicamentului acorda APP-ul.

In general descoperirea unui nou medicament dureaza 10-15 ani. Din 10,000 de
molecule studiate cam 5 ajung medicamente autorizate.
Genericele
Dupa disparitia drepturilor de exclusivitate asupra unui medicament, acesta poate fi
produs de orice alta companie farmaceutica cu conditia efectuarii unor studii clinice de

bioechivalenta studii de farmacocinetica comparata, care sa demonstreze ca produsul generic

atinge aceleasi concentratii plasmatice, are acelasi T1/2 si clearance. Produsul generic trebuie
sa fie interschimbabil cu cel original.
Dupa punerea pe piata, cercetarile pot continua urmarindu-se:
1. reevaluarea eficacitatii studii de faza 4
2. eficacitatea pentru alte indicatii terapeutice neautorizate faza 3b
3. comportamentul medicamentului utilizat in terapie fara niciun fel de interventie pentru
decelarea unor noi reactii adverse studii de farmacovigilenta.

******